KR100413963B1 - 쿠마린 유도체의 항치매제로서의 용도 및 이 화합물을유효성분으로 함유하는 약학적 제제 - Google Patents
쿠마린 유도체의 항치매제로서의 용도 및 이 화합물을유효성분으로 함유하는 약학적 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 다음 일반구조식 (I) 또는 (II)의 화합물의 항치매제로서의 용도 및 이들 화합물에서 선택된 1종이상의 쿠마린 유도체 또는 이를 포함하는 당귀추출물을 유효성분으로 함유하고, 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 부형제와 혼합하고 통상의 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 제제로 제제화시켜서 제조된 제제에 관한 것이며, 본 발명의 제제는 탁월한 항치매효과를 가진다.
(I) (II)
상기식에서 R은 수소원자,또는기를 나타내며,
R1은 수소원자 또는기를 나타내며,
R2은 수소원자, 하이드록실기 또는 OR4기(여기에서 R4는 저급알킬기를 나타낸다.)를 나타내며,
R3는기를 나타내며,
Description
본 발명은 쿠마린 유도체의 항치매제로서의 용도 및 이 화합물을 유효성분으로함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 항치매효과를 가지는 다음 일반구조식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 용도 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
(I) (II)
상기식에서 R은수소원자또는기를 나타내며,
R1은 수소원자 또는기를 나타내며,
R2은 수소원자, 하이드록실기 또는 OR4기(여기에서 R4는 저급알킬기를 나타낸다.)를 나타내며,
R3는기를 나타내며,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
최근 노인성 치매가 퇴행성 중추신경계 질환으로 인정되고 그 환자의 수가 날로 증가됨에 따라 커다란 사회적인 문제로 대두되면서 이의 예방이나 개선, 치료에대한 중요성이 새롭게 부각되고 있다. 치매를 유발시킬 수 있는 질환으로는 알쯔하이머씨 병, 혈관질환, 파킨슨씨 병, 저갑상선증 및 알코올성 치매 등이 알려져 있으나 실제적으로 노인성 치매를 앓고 있는 환자의 50% 이상이 알쯔하이머씨 병을 앓고 있는 것으로 밝혀졌다. 알쯔하이머씨 병 환자의 중추신경계는 전반적으로 손상되어 있으며, 특히 콜린성 신경의 손상이 가장 심각하다는 사실이 알려지면서 콜린성 신경의 기능을 개선시킬 수 있는 방향으로 치료제 개발이 활발히 이루어져 왔다 (Smith, C. M.: Alzheimer's Disease. In Neurotransmitters, Drugs and Disease (eds Webster, R. A. and Jordan, C. C.), Blackwell Scientific Publ. Co., London, p. 428 (1989); and Lang, W. and Henke, H. (1983) Cholinergic receptor binding and auto- radiography in brains of non-neurological and senile dementia of Alzheimer-type patients.Brain Res.,267: 271).
손상된 콜린성 신경의 기능을 개선시키는 방법으로는 콜린성 수용체의 효능제를 투여하거나, 콜린성 신경 전달물질인 아세틸콜린 (ACh)의 분해를 억제시키므로써 시냅스에서의 ACh의 농도를 유지시키는 아세틸콜린에스터라제 (AChE) 저해제를 투여하는 방법이 있다. 그러나 콜린성 효능제는 생체 내에서 쉽게 분해가 되는 단점을 가지고 있어 실제적으로는 AChE 저해제를 이용하는 방법이 주를 이루고 있다. 즉, AChE 저해제는 ACh을 분해시키는 효소인 AChE의 활성을 억제시킴으로써 ACh의 분해를 막아 시냅스에서의 ACh의 농도를 유지시켜 콜린성 수용체를 매개하는 일련의 반응들을 지속시키므로써 노인성 치매의 증세를 완화시킬 수 있다. 알쯔하이머씨 병의 치료제로 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있거나 임상실험단계에 있는대부분의 약물들이 AChE 저해제라는 것이 이를 뒷받침하고 있다 (Benzi, G. and Moretti, A. (1998) Is there a rational for the use of acetylcholinesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer's disease?Eur. J. Pharmacol.346: 1-13).
AChE 저해제로 합성되어 치매 치료제로서 최초로 미국 FDA의 공인을 받은 THA (tetrahydroaminoacridine: Tacrine)이나 THA 계열의 물질인 velnacrine은 임상에서 응용되고 있다. 그러나 이들 AChE 저해제들의 간독성, 짧은 반감기 및 낮은 생체 내 이용률 등의 문제가 제기되면서 ( Antuono, P. G. (1995) Effectiveness and safety of velnacrine for the treatment of Alzheimer's disease - A double-blind, placebo-controlled study.Arch. Int. Med.,155: 1766-1772; and Siegfried, K. (1995) The Efficacy of Cholinergic Drugs in Patients with Alzheimers Disease - Focus on the Aminoacridines. Human Psychopharmacology,Clin. Exp.10: 89-96) 새로운 AChE 저해제의 개발에 많은 노력들이 경주되고 있다.
이에 본 연구진들은 전승약물이나 민간약으로서 오랫동안 질병치료에 사용되어 온 천연물로부터 AChE 저해활성을 가지는 물질을 찾고 그 효능을in vivo실험모델을 이용하여 확인 규명하고자 다양한 천연물들을 대상으로 AChE 저해활성을 검색하였다 ( Kim, S. R., Hwang, S. Y., Jang, Y. P., Park, M. J., Markelonis, G. J., Oh, T. H. and Kim, Y. C. (1999) Protopine from Corydalis ternata has anticholinesterase and antiamnestic activities.Planta Med.65: 218-221;Hwang, S. Y., Jang, Y. P., Byun, S. J., Jeon, M. H. and Kim, Y. C. (1996) An acetylcholinesterase inihibitor isolated from Corydalis Tuber and its mode of action,Kor. J. Pharmacogn.27: 91-95; and Kim, H. J., Jang, Y. P., and Kim, Y. C. (1995) A constituent from Evodiae Fructus having inhibitory effect on acethylcholinesterase,Seoul Nat. J. Pharmaceu. Sci. 20: 1-11). 그 결과, 당귀 지하부의 메탄올 추출물이 유의성 있는 활성을 나타내었다.
당귀는 진정, 진통, 정혈(穴), 강장의 목적으로 이용되고 있으며, 특히 진정, 통경 작용에 의하여 빈혈증과 부인병 등에 産後要藥으로 쓰이는 생약이다. 우리나라에서는 참당귀Angelica gigasNakai의 건조된 뿌리를 당귀로 사용하며 대한약전에서도 당귀의 기원식물로 수재되어 있다. 참당귀의 주된 화학성분은 쿠마린(coumarin)으로 전초에 1.38%, 뿌리에 2-3% 함유되어 있다. 뿌리에서 디쿠신(decursin) (C19H20O5), 디쿠시놀(decursinol)(C14H14O4)과 같은 피라노쿠마린
(pyranocoumarin)과 노다케네틴(nodakenetin)(C14H14O4),움벨리페론(umbelliferone),
노다케닌(nodakenin)등이 분리되었다. 이외에도 7-메틸수베로신(7-methylsubero
sin), 이소핌피넬린(isopimpinellin), 콜룸비아네틴(columbianetin), 더쿠시놀 안젤레이트(dercursinol angelate), 기가솔(gigasol)의 쿠마린(coumarin) 계열 물질과 6-아세틸노다케닌(6-acetylnodakenin), 콜룸비아네틴-D-글로코사이드(colum-
bianetin- D-glucoside), 이소아피오실스킴닌(isoapiosylskimmin)등의 쿠마린
(coumarin) 배당체들도 보고되고 있다. 또한 정유와 수지 성분의 존재도 알려져 있다. 열매에도 더쿠르시놀(dercursinol)이 있으며 전초에는 뿌리에서와 같은 정유와 쿠마린(coumarin)류가 약 1% 정도 들어있는데 주성분은 역시 디쿠시놀(decursinol)이다. 당귀의 정유 성분은 동물실험에서 진정, 진경 작용이 있으며, 뿌리의 수침액도 진정 진경 작용이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 작용 성분은 정유뿐만 아니라 쿠마린(coumarin)성분에 의한 것으로 생각된다. 그것은 이소핌피넬린(isopim-pinellin), 움벨리페론(umbelliferone)을 비롯한 많은 루라노쿠마린(furano
coumarin)들이 높은 진경 활성이 있는 것으로 알려졌기 때문이다. 또한 수침액과 쿠마린(coumarin) 성분은 혈압강하작용도 있다 ( Han, D. S. (1992)Pharmacognosy,
4th ed.; Dongmyungsa Press: Seoul, p.201-202).
그러나, 지금까지 당귀 및 그 성분의 AChE 저해제로서의 작용 및 항치매작용과 관련된 연구는 수행된 바가 없었으므로, 본 연구에서는 당귀 지하부 추출물과 추출물로부터 분리한 단일 성분들을 항치매제로의 개발을 위한 기초연구로서 AChE 저해활성 및 항치매활성을 측정하고 이들을 항치매제의 개발을 위한 후보물질로서 제시하고자 하였다.
이에 본 발명자들은 일반구조식 (I) 및 (II)로 표시되는 화합물의 항치매제로서의 사용가능성에 관하여 연구를 행하여 왔다.
도 1은 화합물 1의 AChE의 저해작용을 나타낸 그래프이며,
도 2는 당귀의 총메탄올 추출물과 CH2Cl2분획물의 anti-amnestic activity를 나타낸 그래프이며(AG T: total methanolic extract ofA. gigas; AG C: CH2Cl2fraction ofA. gigas; Values represent mean ±S.D. ;*Significantly different from value of group of scopolamine 1.5 mg/kg,P< 0.05),
도 3a 내지 도 3c는 화합물 6의 water maze test결과를 나타낸 그래프이다(Values represent mean ±S. D. ; Significantly different from value in trial 1, *:P< 0.05; ***:P<0.001).
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항치매효과를 가지는 다음 일반구조식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물에서 선택된 1종 이상의 쿠마린 유도체 또는 이를 포함하는 당귀추출물을 유효성분으로 함유하고, 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 부형제와 혼합하고 통상의 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 제제로 제제화시켜 제조된 항치매효과를 가지는 제제를 제공한다. (I) (II)상기 식에서 R은 수소원자,또는기를 나타내며,R1은 수소원자 또는기를 나타내며,R2은 수소원자, 하이드록실기 또는 OR4기(여기에서 R4는 저급알킬기를 나타낸다.)를 나타내며,R3는기를 나타내며,는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 추출물은 마우스에 투여하였을 때 전혀 독성을 나타내지 않았다.본 발명에서는 당귀의 뿌리를 저급알코올로 추출하고, 이 추출물을 분획하고, 각각의 분획물을 순수하게 분리하고 분석하여 화합물의 구조를 동정하고 항치매제로서의 효능을 검증하여 본 발명을 완성하였다.
다음에 실시예 및 실험예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실험예 1
1. 실험 방법
1) 콜린에스터라제 저해활성 측정
AChE 또는 BuChE에 대한 저해활성은 Ellman의 방법 ( Ellman, G. L., Courtney, K. D., Andres, V. and Featherstone, R. M. (1961) A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem. Pharmacol.7: 88-95)을 이용하여 측정하였다. 발색시약 (5,5-dithiobis-2-nitrobenzoic acid)과 시료를 넣은 시험관에 인산완충액으로 균질화시킨 AChE (Electric eel Type V-S, Sigma) 또는 BuChE를 가한 후 각각25℃ 또는 37℃에서 5분간 반응시키고 다시 각 효소의 기질인 아세틸콜린 아이오다이드(acetylthiocholine iodide) 또는 부티릴티오콜린 아이오다이드( butyrylthiocholine iodide)를 가하여 25℃ 또는 37℃에서 3분간 더 반응시켰다. 각각 네오스티그민 브로마이드(neostigmine bromide) 또는 TPPA (tetraisopropylpyrophosphoramide)를 가하여 반응을 종결시킨 후 412nm에서 흡광도를 측정하였다(Ellman, G. L., Courtney, K. D., Andres, V. and Featherstone, R. M. (1961) A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem. Pharmacol.7: 88-95). 동일한 조건에서AChE만 가하지 않은 것을 공시험으로 하고, 시료를 넣지 않은 것을 대조군으로 하였다.
2) 실험동물
서울대학교 실험동물 사육실에서 충분한 물과 사료로 사육한 25-30g 웅성 ICR계 생쥐를 공급받아 1주일 동안 실험실 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
3) 수동적 회피반응 측정 (Passive avoidance test)
하단에 두께 3mm의 스테인레스 막대가 0.5cm 간격으로 설치된 회피상자(40 X 20 X 20 cm)를 밝은 방과 어두운 방으로 나누고 밝은 방에 넣은 생쥐가 어두운 방으로 들어갔을 때 스테인레스 막대를 통하여 0.1 mA/10g body weight의 전기자극을 주는 훈련을 시켰다. 24시간 후 동일한 시험을 실시하여 생쥐가 밝은 방에 머무르는 시간을 측정하여 전일의 훈련을 기억하는 지표로 하여 약물투여군과 비교하였다. 스코폴라민(scopolamine)을 생리식염수에 녹여 1.5 mg/kg의 용액을 제조하여 훈련시행 30분전에 피하주사하여 치매를 유발시키며, 스코폴라민(scopolamine) 투여 1시간 전에 당귀로부터 분리한 AChE 저해활성물질을 복강 내 주사하여 scopolamine에 의해 유도된 치매에 어떤 영향을 미치는지를 관찰하였다.
Christensen, H., Maltby, N., Jorm, A. F., Creasey, H. and Broe, G. A. (1992)Cholinergic 'Blockade' as a model of the cognitive deficits in Alzheimer' disease,Brain115: 1681-1699).
4) 수미로 측정 (water maze test)
Morris의 방법 ( Morris, R. G. M. (1989) Synaptic plasticity and learning: Selective impairment of learning in rats and blockade of long-term potentiation in vivo by theN-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5.J. Neruosci.9: 3040-3057)에 따라 원형의 pool (직경: 90cm, 높이: 45cm)에 우유를 섞은 물(수온: 18±1℃)을 채워 높이를 약 30cm정도로 되게 하였다. 여기에 흰색의 platform (직경 : 6cm, 높이 : 29cm)을 pool의 사등분 중 한 부분 (SW(남서) 부분)의 중앙에 배치하고 platform이 약 1cm정도 잠기게 하여 수면에서 보이지 않게 하였다. 실험의 첫째 날에는 platform 없이 60초간 수영연습만 시키고 둘째 날부터 platform을 배치한 pool에서 4일간 매일 두 번의 훈련 (간격 : 약 15-20분)을 실시하여 약물을 투여한 mouse가 platform의 위로 도피하는데 걸리는 시간 (escape latency)을 측정하였다. 만일 120초 내에 platform로 도피하지 않는 mouse는 실험자가 직접 platform의 위로 올려 주어 10초 동안 도피상태에 있게 하였다. platform의 위치는 4일간 고정시키고 mouse의 입수 위치는 다르게 하였다. 약물투여는 둘째 날부터 4일간 매일 실시하였고, scopolamine을 생리식염수에 녹여 1.5 mg/kg의 용액을 제조하여 훈련시행 30분전에 피하주사하여 치매를 유발시키며, scopolamine 투여 1시간 전에 당귀로부터 분리한 AChE 저해활성물질을 복강 내 주사하여 scopolamine에 의해 유도된 치매에 어떤 영향을 미치는지를 관찰하였다.
trial 1의 매일의 escape latency의 감소는 long-term memory에 대한 지표로 그리고 매일의 trial 1과 2사이의 감소는 short-term memory에 대한 지표로 사용하였다. (Morris, R. G. M. (1989) Synaptic plasticity and learning: Selective impairment of learning in rats and blockade of long-term potentiation in vivo by theN-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5.J. Neruosci.9: 3040-3057; Morris, R. G. M. (1989) Synaptic plasticity and learning: Selective impairment of learning in rats and blockade of long-term potentiation in vivo by theN-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5.J. Neruosci.9: 3040-3057; and Corina, B., Wang, R. H. and Weinstock, M. (1999) Effects of rivastigmine on scopolamine-induced memory impairment in rats.Eur. J. Pharmacol.383: 231-240).
실시예
1) 추출 및 분획
건조된 당귀 5kg을 세말한 후 MeOH로 초음파 추출하여 MeOH엑스 (350 g)를 얻었다. 이를 물에 현탁시켜서 CH2Cl2로 분획하여 CH2Cl2엑스 (220 g)를 얻었다.
(Scheme 1).
Scheme 1. Extraction and fractionation ofA. gigas
2) 단일 성분 분리 및 구조결정
당귀의 CH2Cl2분획을 silica gel CC (n-Hexane:CHCl3:MeOH)를 실시하여 7개의 분획 (Fr. 1∼7)으로 나누었다. 이 중 가장 높은 활성을 나타낸 Fr. 4에 대하여 step gradient silica gel chromatography (n-Hexane:EtOAc=5:1→EtOAc:MeOH→MeOH) 및 RP-HPLC (reverse phase-high pressure liquid chromatography)를 수행하여 compound 1 (120 mg), 2 (170 mg)및 3 (10 mg)을 분리하였다. 또한 Fr. 2의 step gradient silica gel colum chromatography(n-Hexane:EtOAc=50:1→5:1)를 통하여compound 4 (85 mg)를 분리하였고 Fr. 6의 step gradient silica gel colum chromatography (Hexane:EtOAc=2:1→EtOAc:MeOH=2:1)로부터 compound 5 (914 mg)를 분리하였다. Compound 6은 Fr. 3으로부터 EtOH를 사용한 재결정법에 의하여 순수하게 분리되었다. Compound 1∼6의 각각의 이화학적 및 분광학적 분석결과를 문헌치와 비교하여 각각을 compound 1: decursinol( Konoshima, M., Chi, H. J., Hata, K. (1968) Coumarins from the root of Angelica gigas Nakai.Chem. Pharm. Bull.16: 1139-1140; and Seong, B. W., Woo, W. S. and Yook, C. S. (1988) Studies on the constituents of the roots ofAngelica flaccidaKommarov.Kor. J. Pharmacogn.19: 233-238); compound 2: marmesin (Saiki, Y., Morinaga, K., Okegawa, O., Sakai, S., Amaya, Y., Ueno, A. and Fukushima, S. (1971) On the coumarins of the roots ofAngelica dahuricaBenth. et Hook); compound 3: xanthotoxin (Elgamal, M. H. A., Elewa, N. H., Elkhrisy, E. A. M. and Duddeck, H. (1979)13C NMR chemical shifts and carbon-proton coupling constants of some furocoumarins and furochromones.Phytochemistry18: 139-143; and Steck, W and Mazurek, M. (1972) Identification of natural coumarins by NMR spectroscopy.Lloydia, 35: 418-439); compound 4:isoimperatorin ( Woo, W. S., Lee, C. K. and Shin, K. H. (1982) Isolation of drug metabolism modifiers from roots ofAngelica koreana. Planta Med.45: 234-236); compound 5: nodakenin ( Kim, S. H., Kang, S. S. and Kim, C. M. (1992) Coumarins glycosides from the roots ofAngelica dahurica.Arch. Pharm. Res.15:73-77); compound 6: decursin (Ahn, K. S., Sim, W. S. and Kim, I. H. (1996) Decursin: A cytotoxic agent and protein kinase C activator from the root of Angelica gigas.Planta Med. 62: 7-9)으로 동정하였다.
Compound 1(디쿠르시놀: decursinol)
Colorless needles
C14H14O4
EIMS(m/z) (rel. int.); 246 [M+] (80), 213 (11), 188 (19), 176 (100), 175 (100), 147 (27)
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.34(3H, s, gem-CH3), 1.37 (3H, s, gem-CH3), 2.81(1H, m, H-4'), 3.09 (1H, m, H-4'), 3.85 (1H, t, J= 5.0 Hz, H-3'), 6.20 (1H, d, J=9.5, H-3), 6.76 (1H, s, H-5), 7.16 (1H, s, H-8), 7.56 (1H, d, J=9.5, H-4) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3):δ22.0 (gem-CH3), 25.0 (gem-CH3), 30.6 (C-2'), 69.1 (C-4'), 78.1 (C-3'), 104.7 (C-8), 112.9 (C-10), 113.3 (C-3'), 116.4 (C-6), 128.9 (C-5), 143.1 (C-4), 154.1 (C-9), 156.4 (C-7), 161.2 (C-2) ppm
Compound 2(마메신: marmesin)
White powder
C14H14O4
EIMS (m/z) (rel. int.); 246 [M+] (69), 213 (24), 188 (85), 187 (100), 175 (23), 160 (27), 131 (14), 59 (25)
1H NMR (300MHz, CD3OD):δ 1.22 (3H, s, gem -CH3), 1.28 (3H, s, gem-CH3), 3.25 (2H, d, J=9.0, H-3'), 4.77 (1H, t, J=9.0, H-2'), 6.19 (1H, d, J=9.5, H-3), 6.70 (1H, s, H-8), 7.38 (1H, s, H-5), 7.84 (1H, d, J=9.5, H-4) ppm
13C NMR (75MHz, CD3OD):δ23.87 (gem-CH3), 23.93 (gem-CH3), 28.8 (C-2'), 70.8 (C-4'), 91.1 (C-3'), 96.7 (C-8), 110.7 (C-3), 112.6 (C-10), 123.5 (C-5), 125.8 (C-6), 144.8 (C-4), 155.4 (C-9), 162.3 (C-2), 163.8 (C-7) ppm
Compound 3(크산토톡신: xanthotoxin)
white powder
C12H8O4
EIMS (m/z) (rel. int.) ; 216[M+] (100), 201 (25), 188 (11), 173 (40), 145 (15), 89 (16)
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ4.25 (3H, s, -OCH3), 6.36 (1H, d,J=9.6 Hz, H-3), 6.80 (1H, d,J=2.2 Hz, H-2'), 7.34 (1H, s, H-5), 7.67 (1H, d,J=2.2 Hz, H-3'), 7.75 (1H, d,J=9.6 Hz, H-4) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3) :δ61.8 (-OCH3), 107.1 (C-3'), 113.3 (C-5), 115.2 (C-3), 116.9 (C-10), 126.5 (C-6), 133.3 (C-8), 143.2 (C-9), 144.7 (C-4), 147.0 (C-2'), 148.1 (C-7), 160.8 (C-2) ppm
Compound 4 (이소임페라토린: isoimperatorin)
Pale yellow prisms
C16H14O4
EIMS (m/z) (rel. int.) ; 270 [M+] (18), 203 (55), 202 (100), 201 (27), 174 (63), 173 (21), 145 (37), 118 (15), 89 (30), 69 (80)
1H NMR (300MHz, CDCl3) :δ 1.68 (3H, s, H-5''), 1.78 (3H, s, H-4''), 4.91 (2H, d,J=6.8 Hz, H-1''), 5.55 (1H, tt,J=7.0, 1.0 Hz, H-2''), 6.27 (1H, d,J=9.8Hz, H-3), 6.94 (1H, dd,J=2.4, 1.0 Hz, H-2'), 7.14 (1H, s, H-8), 7.58 (1H, d,J=2.4 Hz, H-3'), 8.16 (1H, d,J=9.8 Hz, H-4) ppm
Compound 5(노다케닌: nodakenin)
white powder
C20H24O9
EIMSm/z(rel. int.): 408 [M+] (23), 246 (16), 229 (64), 213 (30), 188 (100), 187 (95), 131 (10).
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ):δ1.12 (3H, s, gem-CH3), 1.30 (3H, s, gem-CH3), 4.39 (1H, d, J=7.6 Hz, Glc H-1), 4.88 (3H, overlap of H-2' and H-3'), 6.21 (1H, d, J= 9.3 Hz, H-3), 6.81 (1H, s, H-8), 7.60 (1H, s, H-5), 7.93 (1H, d, J=9.3 Hz, H-4) ppm
13C NMR (75MHz, DMSO-d 6 ):δ20.6 (gem-CH3), 23.2 (gem-CH3), 61.2 (Glc C-6'), 70.3 (Glc C-4'), 73.5 (Glc C-2'), 76.6 (Glc C-3' ), 76.9 (Glc C-5'), 77.0 (C-11), 89.7 (C-10), 96.8 (C-8), 97.2 (Glc C-1'), 111.3 (C-3), 112.2 (C-10 ), 123.9 (C-5), 125.5 (C-6), 144.7 (C-4), 155.0 (C-9), 160.4 (C-2), 163.1 (C-7) ppm
Compound 6(디쿠르신: decursin)
Colorless prism
C19H20O5
EIMS (m/z) (rel. int.); 328[M+] (0.7), 228 (21.4), 213 (100.0), 83 (24.7), 55 (20.1)
1H NMR (300MHz, CDCl3) :δ1.31 (3H, s, CH3-2'), 1.33 (3H, s, CH3-2'), 1.83 (3H, d,J=1.2Hz, CH3-4'') 2.09 (3H, d,J=1.2 Hz, CH3-3'') 2.85 (1H, dd,J=4.9, 17.3Hz, H-4'), 3.18 (1H, dd,J=4.9, 17.3Hz, H-4'), 5.04 (1H, t,J=4.9Hz, H-3'), 5.61 (1H, m, H-2''), 6.19 (1H, d,J=9.5Hz, H-3), 6.74 (1H, s, H-5), 7.11 (1H, s, H-8), 7.56 (1H, d,J=9.5Hz, H-4) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3) :δ20.3 (3"-CH3), 23.1(2'-CH3), 25.0 (2'-CH3), 27.5 (C-4"), 27.9 (C-2'), 69.1 (C-4'), 76.6 (C-3'), 104.7 (C-8'), 112.8 (C-10'), 113.2 (C-3), 115.5 (C-2"), 115.9 (C-6), 128.6 (C-5), 143.1 (C-4), 154.1 (C-9), 156.4 (C-7), 158.5 (C-3"), 161.3 (C-2), 165.7 (C-1")
구조식 (I)의 화합물중 R이이고, R1및 R2가 각각 수소원자이고가 단일결합인 화합물이 마메신(화합물 2)이며, R 및 R1이 각각 수소원자이고, R2가 메톡시기이며,이 이중결합인 화합물이 크산토톡신(화합물 3)이며, R 및 R2가 각각 수소원자이고, R1이이고,이 이중결합인 화합물이 이소임페라토린(화합물 4)이며, R1및 R2가 각각 수소원자이고, R이이며,가 단일결합인 화합물이 노다케닌(화합물 5)이다.
구조식 (II)의 화합물중 R3가 하이드록시기인 화합물이 디쿠르시놀(화합물 1)이며, R3가인 화합물이 디쿠르신(화합물 6)이다.
결과 및 고찰
1) 활성지향적인 분획에 의한 AChE 저해활성 물질의 분리
유의성 있는 AChE 저해 활성을 보이는 당귀의 총 메탄올 추출물을 탈이온수로현탁시킨 후 CH2Cl2를 가하여 CH2Cl2분획과 H20 분획을 얻어 이들 분획의 AChE 저해 활성을 측정하였다(Scheme 1 및 Table 1). 유의성 있는 AChE 저해 활성을 나타낸 CH2Cl2분획을n-Hexane : CHCl3: MeOH의 혼합용매를 용출용매로 하여 step gradient silica gel column chromatography를 시행하여 7 개의 소분획(Fr.１∼７)을 얻었고 이들의 AChE 저해 활성을 측정하였다 (Table 2). 이들 소분획 중 가장 강한 AChE 저해 활성을 나타낸 Fr. 4에 대하여 step gradient silica gel chromatography (n-Hexane:EtOAc=5:1→EtOAc:MeOH→MeOH) 및 RP-HPLC (reverse phase-high pressure liquid chromatography)를 수행하여 compound 1 (120 mg), 2 (170 mg)및 3 (10 mg)을 분리하였다. Ｃompound 1, 2 및 3의 분광학적 data를 문헌치와 비교하여 이들을 각각 pyranocoumarin 계열의 decursinol (1) (Konoshima, M., Chi, H. J., Hata, K. (1968) Coumarins from the root of Angelica gigas Nakai.Chem. Pharm. Bull.16: 1139-1140; and Seong, B. W., Woo, W. S. and Yook, C. S. (1988) Studies on the constituents of the roots ofAngelica flaccidaKommarov.Kor. J. Pharmacogn.19: 233-238)과 furanocoumarin계열인 marmesin (2) (Saiki, Y., Morinaga, K., Okegawa, O., Sakai, S., Amaya, Y., Ueno, A. and Fukushima, S. (1971) On the coumarins of the roots ofAngelica dahuricaBenth. et Hook) 및 xanthotoxin (3) (Elgamal, M. H. A., Elewa, N. H., Elkhrisy, E. A. M. and Duddeck, H. (1979)13C NMR chemical shifts and carbon-proton coupling constants of some furocoumarins and furochromones.Phytochemistry18: 139-143)으로 동정하였다. 또한 AChE 저해 활성을 나타내는 또 다른 분획인 Fr.２ 및 Fr. 6으로부터 compound 4와 compound 5를 분리하였고 이들의 분광학적 data를 문헌치 (Woo, W. S., Lee, C. K. and Shin, K. H. (1982) Isolation of drug metabolism modifiers from roots ofAngelica koreana. Planta Med.45: 234-236; and Kim, S. H., Kang, S. S. and Kim, C. M. (1992) Coumarins glycosides from the roots ofAngelica dahurica.Arch. Pharm. Res.15:73-77)와 비교하여 이들을 각각 furanocoumarin 계열인 isoimperatorin (4) 및 furanocoumarin 배당체인 nodakenin (5)로 동정하였다
Compound 1∼5는 AChE에 대하여 각각 ２．８×１０－５M (1), 6.7×１０－５M (2), 5.4 ×１０－５M (3), 6.9×１０－５M （４），6.8 ×１０－５M （５)의 IC50를 나타내었다 (Table 3). 이상의 결과로부터 pyranocoumarin 또는 furanocoumarin 즉, C-6 위치에 cyclized isoprenyl기를 갖는 coumarin 유도체들이 AChE에 대하여 저해 활성을 가짐을 알 수 있었다.
2) Decursinol (1)의 AChE 저해작용의 기전
가장 강한 AChE 저해 활성을 나타낸 decursinol (1)의 AChE 저해작용의 기전을 알아보기 위해 kinetic analysis를 실시하였다. AChE에 대한 decursinol (1)저해작용은 반응시간에 관계없이 일정하여 (60분까지 측정; 결과는 제시하지 않음.),decursinol (1)이 가역적으로 AChE를 저해하였음을 알 수 있었다. 또한 AChE에 대한 decursinol (1)의 농도에 따른 저해효과를 기질인 acetylthiocholine (ASCh)의 농도를 달리하여 측정한 후 Lineweaver-Burk plot을 실시하여 Km 및 Vmax 값을 구하였다. 이 결과를 제 1도에 나타내었다. 제 1도에서 알 수 있는 바와 같이 [ASCh]에 대한 AChE의 Vmax값은 decursinol (1)의 농도가 증가함에 따라 현저히 감소된 반면, Km값에는 변화가 없었다. 이러한 결과로부터 decursinol (1)은 기질과는 비경쟁적으로 즉, noncatalytic site에 작용하여 AChE의 활성을 저해함을 알 수 있었다. 뿐만 아니라, decursinol (1)의 이와 같은 AChE에 대한 저해작용의 선택성의 여부를 알아보기 위하여 BuChE에 대한 저해활성이 측정되었다 (Table 5). BuChE는 주로 serum중에 존재하며 중추신경계에서는 glia에 분포하는 것으로 알려져 있고, AChE 저해 활성을 갖는 항치매제의 경우 BuChE에 대한 교차반응으로 인한 부작용이 문제시 되어왔다. Table 5에 나타난 바와 같이 decursinol (1)의 AChE에 대한 IC50과 BuChE에 대한 IC50의 비율은 약 14.6으로, 임상적으로 사용중인 velnacrine (0.12)에 비해 AChE의 활성을 선택적으로 저해함을 알 수 있었다.
3)In vivoanti-amnestic activity
당귀의 총메탄올 추출물과 CH2Cl2분획물이 유의성 있는in vitroAChE 저해활성을 나타내어, 이들 추출물들의in vivo에서의 학습 및 기억력에 대한 영향을scopolamine으로 치매를 유발한 생쥐에 대하여 passive avoidance test를 실시하여 알아보았다. 그 결과를 제 2도에 나타내었다. 제 2도에서 나타난 바와 같이, scopolamine에 의하여 유도된 기억력 저하로 인하여 급격히 감소된 step-through latency가 당귀의 총메탄올 추출물 (100mg/kg, ip)과 CH2Cl2분획물 (10, 50mg/kg, ip)에 의해 유의성있게 증가한 것으로 나타났다. 특히, CH2Cl2분획물이 50mg/kg의 농도로 투여된 경우의 step-through latency는 87.9±9.9 sec로서 약 45%의 회복율을 나타내었다.
이에, CH2Cl2분획으로부터 분리된 coumarin들 중in vitro에서 가장 강한 AChE 저해효과를 나타낸 decursinol (1)과 CH2Cl2분획의 가장 주된 화학적 구성 성분의 하나인 decursin (6)에 대하여 passive avoidance test를 실시하여 그들의 효능을 알아보았다.
각각 3가지의 농도로 투여한 결과 (Table 5), decursinol (1)의 경우, 1mg/kg 및 5mg/kg의 농도로 투여되었을 때, scopolamine에 의해 현저하게 감소된 step-through latency를 약간 증가시키는 것으로 나타났고, 이에 비해 decursin (6)의 경우, 1mg/kg의 농도에서 가장 탁월한 효과를 나타내어 step-through latency를 108.6±15.0 sec까지 증가시켰다. 이상과 같은 decursin (6)의 passive avoidance test에서의 효과는 positive control로 사용한 velnacrine (1mg/kg, step through latency: 73.4±6.4 sec)보다 우수한 것으로 나타났다. 또한 CH2Cl2분획물의passive avoidance test에서의 높은 효과는 위와 같이 나타난 이 분획의 주된 화학적 구성 성분의 하나가 효과가 탁월한 decursin (6)이기 때문인 것으로 설명될 수 있을 것이다. 또한 decursin (6)의 공간 기억력에 대한 영향을 측정하기 위하여 Morris의 방법에 따라 water maze test를 실시하였다. 그 결과를 제 3도에 나타내었다.
제 3도에서 나타나 바와 같이 생리식염수만 투여한 군은 platform의 위치를 빠르게 학습하여, 훈련 1일째부터 trial 1과 2사이의 Escape latency의 감소가 유의성 있게 나타났고 3일째부터는 10∼20 sec 정도의 거의 안정된 Escape latency를 나타내어 전 4일의 훈련 과정 후 현저히 감소된 Escape latency를 나타내었다. 이에 비해 scopolamine을 1.5mg/kg 농도로 투여하여 치매를 유발시킨 군에서는 4일 동안의 전 훈련 과정에서 유의성 있는 Escape latency의 감소를 나타내지 않았다. 이러한 scopolamine에 의한 생쥐의 공간 기억력 손상은 decursin을 1mg/kg 농도로 투여하였을 때 거의 정상수준으로 개선되는 것을 관찰할 수 있었다 (도 3). 즉, 훈련 1일과 2일째에 trial 1과 2사이의 Escape latency의 감소가 현저하게 나타났고 3일째부터는 5∼10sec 정도의 정상수준의 Escape latency를 나타내었다. 이상의 결과는 decursin이 long-term memory 뿐 아니라 short-term memory를 개선시키는 작용도 있음을 시사한다.
이상의 결과는 decursinol (1)과 decursin (6)의in vitro상의 AChE에 대한 저해효과 (Table 3)로부터 예상할 수 있는 결과와는 반대의 경향을 나타낸 것으로 이는 decursin (6)의 물리화학적인 특징으로 설명될 수 있는 것으로 생각된다. 화학 구조면에서 decursin (6)은 C-3'에서 decursinol (1)의 -OH 대신 IP unit이 ester결합을 이루며 추가된 형태이다. 이렇게 추가된 IP unit으로 인해 지용성이 증가되어 blood brain barrier에 대한 투과성이 높아질 것이다. 이러한 현상은 몇몇 coumarin 유도체들이 IP unit의 추가로 인하여 지용성의 증가되어 cellular uptake가 더욱 효과적으로 이루어졌다 (Murakami, A., Gao, G., Kim, O. K., Omura, M., Yano, M., Ito, C., Furukawa, H., Jiwajinda, S., Koshimizu, K. and Ohigashi, H.(1999) Identification of coumarins from the fruit of Citrus hysterix DC as inhibitors of nitric oxide generation in mouse macrophage RAW 264.7 cells. J. Agri. Food Chem. 47: 333-339) 는 보고로부터도 추정할 수 있다. 또한 ester 결합은 쉽게 가수분해가 되므로 효과적으로 흡수된 decursin (6)이 가수분해되어 decursinol (1)로서 작용하였을 가능성이 있다. 한편 decursin은 이미 PKC에 대한 activator로서 작용한다는 보고가 있으며, 또한 학습과 기억활동에 중요한 작용기전으로서 보고되어있는 다양한 신경전달물질의 수용체에 대한 영향도 배제할 수 없으므로 이에 대한 연구가 더 수행되어져야 할 것이다.
결론
1) 당귀 지하부의 총메탄올 추출물 및 CH2Cl2분획물은 AChE에 대하여 유의성 있는 저해작용을 나타내었다.
2) 활성지향적인 분획법에 의해 AChE에 대한 유의성 있는 저해 활성을 갖는 5종의 coumarin 유도체, decursinol (1), marmesin (2), xanthotoxin (3), isoimperatorin (4), nodakenin (5)을 분리하였다.
3) 유의성 있는 AChE 저해활성을 갖는 coumarin 유도체들 중에서 decursinol (1)이 in vitro에서 가장 높은 AChE 저해작용을 하였으며 이는 가역적이며 선택적이고 비경쟁적인 저해제로 작용하였다.
4) 당귀 지하부의 총메탄올 추출물 및 CH2Cl2분획물은 scopolamine으로 치매를 유도한 생쥐의 passive avoidance test에서 유의성 있는 효과를 나타내었다.
5) CH2Cl2분획물의 주된 화학적 구성성분인 decursin (6)은 1mg/kg의 농도에서 scopolamine으로 치매를 유도한 생쥐의 passive avoidance test에서 step through latency를 55.4 (%)까지 증가시켜 positive control로 사용한 velnacrine (1mg/kg)의 효과 보다 우수한 것으로 나타났고, water maze test에서는 공간 기억력을 거의 정상수준으로 개선시키는 효과를 나타내었다.
이상의 결과들은 당귀 지하부의 추출물 및 coumarin 유도체들의 항치매제로서의 개발 가능성을 제시한다고 할 수 있겠다.
Table 1. The inhibitory activities on AChE of fractions of underground parts ofA. gigas
(concentration: 100 μg/ml)
| Fractions | Inhibition (%) |
| Total MeOH | 42.1 |
| CH2Cl2 | 49.3 |
| H2O | 19.7 |
Table 2. The inhibitory activities on AChE of subfractions of CH2Cl2fraction
(Concentration : 100 ug/ml)
| Fraction | Inhibition (%) |
| Fr. 1 | 14.5 |
| Fr. 2 | 35.5 |
| Fr. 3 | 25.0 |
| Fr. 4 | 56.0 |
| Fr. 5 | 28.8 |
| Fr. 6 | 30.5 |
| Fr. 7 | 21.2 |
Table 3. IC50values of AChE inhibitory coumarins isolated fromA. gigas
| Compound | IC50value |
| Decursinol (1) | 2.8×10-5M |
| Marmesin (2) | 6.7×10-5M |
| Xanthotoxin (3) | 5.4×10-5M |
| Isoimperatorin (4) | 6.9×10-5M |
| Nodakenin (5) | 6.8×10-5M |
| Decursin (6) | 4.0×10-4M |
Table 4. The comparisons of IC50values of decursinol (1) and velnacrine on AChE or BuChE
| Compounds | IC 50 on AChE | IC 50 on BuChE |
| Decursinol (1) | 2.8×10-5M | 4.1×10-4M |
| Velnacrine | 4.0×10-7M | 4.8×10-8M |
Table 5. Effects of decursinol and decursin on scopolamine-induced impairment in passive avoidance test
| Treatment (mg/kg) | Step through latency (sec) |
| Sal. | 172.0 ±16.0 |
| Scop. 1.5 | 29.7 ±2.8 |
| Scop. 1.5 + decursinol 1 | 52.1 ±8.8* |
| decursinol 5 | 54.4 ±10.6* |
| decursinol 10 | 43.2 ±7.7 |
| Scop. 1.5 + decursin 0.5 | 32.1 ±13.4 |
| decursin 1 | 108.6 ±15.0** |
| decursin 5 | 96.5 ±18.2* |
| Scop. 1.5 + velnacrine 1 | 73.4 ±6.4** |
Values represent mean ±S.D.
*Significantly different from value of group ofscopolamine 1.5 mg/kg,
P< 0.05
이상의 실험에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물(I) 및 (II)는 항치매효과를 가지고 있으며, 따라서, 항치매제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물은 일일 1.0mg 내지 100mg/kg을 1 내지 3회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물은 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 부형제와 함께 약제학 또는 식품학적으로 통상으로 허용되는 제제, 예를들면 경구 또는 비경구적 투여형태인 주사제, 액제, 시럽제, 정제, 캡슐제 등으로 제제화하여 약학적 또는 식품학적 제제를 제조할 수 있다.
다음에 제제실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제제실시예 1
마메신 10mg
주사용 멸균증류수 적량
pH조절제 적량
당귀 엑스를 주사용 증류수에 용해하고 pH 조절제로 pH약 7.6로 조절한 다음 전체를 2ml로 한후 2ml용량의 앰플에 충진하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제 실시예 2
화합물 I 2mg
주사용 멸균증류수 적량
pH조절제 적량
화합물 I을 주사용 멸균증류수에 용해하고 pH조절제로 pH약 7.2로 조절하고 전체를 2ml로 한다음 2ml용량의 앰플에 충진하여 주사제를 제조한다.
제제실시예 3
크산토톡신 20mg
유당 100mg
전분 100mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제실시예 4
화합물 II의 혼합물 10mg
유당 100mg
전분 50mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제실시예 5
화합물 1의 혼합물 20mg
유당 50mg
전분 50mg
탈크 2mg
스테아린산마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
제제실시예 6
화합물 I 5mg
유당 100mg
전분 93mg
탈크 2mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
제제실시예 7
화합물 I 및 II의 혼합물 100mg
설탕 20g
이성화당 20g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라서 혼합하고 100ml 의 갈색병에 충진하고 멸균시켜서 액제를 제조한다.
제제실시예 8
화합물 I 100mg
설탕 20g
이성화당 20g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라서 혼합하고 100ml 의 갈색병에충진하고 멸균시켜서 액제를 제조한다.
본 발명은 다음 일반구조식 (I) 또는 (II)의 화합물은 탁월한 항치매효과가 있으며, 따라서 이들 화합물은 항치매제로서 사용될 수 있다.
(I) (II)
상기식에서 R은 수소원자,또는기를 나타내며,
R1은 수소원자 또는기를 나타내며,
R2은 수소원자, 하이드록실기 또는 OR4기(여기에서 R4는 저급알킬기를 나타낸다.)를 나타내며,
R3는기를 나타내며,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다
Claims (2)
- 삭제
- 다음 일반구조식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 선택된 1종이상의 쿠마린 유도체 또는 이를 포함하는 당귀추출물을 유효성분으로 함유하고, 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 부형제와 혼합하고 통상의 약제학 또는 식품학적으로 허용되는 제제로 제제화시켜서 제조된 항치매효과를 가지는 제제.(I) (II)상기 식에서 R은 수소원자,또는기를 나타내며,R1은 수소원자 또는기를 나타내며,R2은 수소원자, 하이드록실기 또는 OR4기(여기에서 R4는 저급알킬기를 나타낸다.)를 나타내며,R3는기를 나타내며,는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
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