JPH0725777A - 神経栄養因子合成促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 杏仁、麻黄、桂枝、人参、当帰、川きゅう、
乾姜、甘草及び石膏、又はこれらの抽出物を有効成分と
して含有する神経栄養因子合成促進剤。 【効果】 ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等の神経栄養因子の生合成
を促進させ、アルツハイマー型痴呆症、パーキンソン病
等の神経変性疾患に有効な薬物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アルツハイマー型痴呆
症、パーキンソン病を代表とする神経変性疾患の治療に
有用な神経栄養因子合成促進剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】高齢化社会への移行に伴い老年型痴呆の
患者が増加しており、非常に大きな社会問題となってき
ている。老年型痴呆の原因となる疾患は数多くあり、大
別すると脳器質性障害による痴呆、脳以外の臓器疾患に
付随した痴呆、ストレスによる身体疾患に起因する痴呆
が考えられる。特に、その原因の大半を占める脳器質性
障害による痴呆は、原因の違いから、脳血管性痴呆症と
アルツハイマー型痴呆症に分けられる。

【０００３】現在、脳血管性痴呆症に対しては、脳血管
拡張薬等がある程度の効果を示すことが知られている
が、アルツハイマー型痴呆症に対しては、その発症原因
が今なお不明である故に、発症はもとよりその進行を阻
止する適切な薬物療法や治療方法はない。それ故に、脳
器質性障害による痴呆、特にアルツハイマー型痴呆症に
対して有用な医薬の開発が望まれている。

【０００４】近年は神経細胞から分泌される神経成長因
子（以下「ＮＧＦ」という。）や脳由来神経栄養因子
（以下「ＢＤＮＦ」という。）等の神経栄養因子がアル
ツハイマー型痴呆症、パーキンソン病を初めとする神経
変性疾患に対して示す治療効果が注目されている。ＮＧ
ＦやＢＤＮＦは脳損傷時の神経細胞の変性を防ぐ作用を
有することから、脳器質性障害による痴呆、特にコリン
作動系の異常が顕著に見られるアルツハイマー型痴呆症
に対して有用な医薬と成り得ることが示唆される。また
最近、ＢＤＮＦが黒質ドパミン神経細胞に対して生存維
持効果を示すこと、１−メチル−４−フェニル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）のドパ
ミン神経細胞に対する細胞毒性がＢＤＮＦ添加によって
軽減されることが証明され、ＢＤＮＦのパーキンソン病
への応用に期待がかかってきた。

【０００５】しかし、ＮＧＦやＢＤＮＦは蛋白性因子で
あるため、血液脳関門を通過しないため、脳室内投与を
行わねばならないこと、大量調製の困難性等大きな問題
点を持つ。そのため、ＮＧＦやＢＤＮＦそのものを臨床
で用いるのは非常に困難であるとされている。一方、杏
仁、麻黄、桂枝、人参、当帰、川きゅう、乾姜、甘草及
び石膏からなる漢方処方である続命湯は、脳溢血や脳軟
化症による半身不随や言語障害をはじめとする脳血管障
害後遺症を対象に用いられているが、アルツハイマー型
痴呆症、パーキンソン病等の神経変性疾患に用いられた
例はなく、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等の神経栄養因子の生合成
を促進させるか否かについての報告もない。

【０００６】また、脳溢血、脳軟化症等の脳循環障害
と、特定の神経細胞の変性、脱落を伴うアルツハイマー
型痴呆症、パーキンソン病等の神経変性疾患とは、その
発症機構及び病態が全く異なり、理論的にも脳血管拡張
薬のように脳循環障害を改善する薬物では、アルツハイ
マー型痴呆症、パーキンソン病等神経変性疾患への効果
を期待することは難しい。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＮＧＦ、Ｂ
ＤＮＦ等の神経栄養因子の生合成を促進させ、アルツハ
イマー型痴呆症、パーキンソン病等の神経変性疾患に有
効な薬物を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、脳器質性
障害による痴呆、特にアルツハイマー型痴呆症、パーキ
ンソン病の治療に有用な薬物を見出すべく、鋭意研究を
重ねた結果、杏仁、麻黄、桂枝、人参、当帰、川きゅ
う、乾姜、甘草及び石膏、又はこれらの抽出物からなる
処方がＮＧＦ及びＢＤＮＦの生合成を促進させる効果を
有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】即ち、本発明は、杏仁、麻黄、桂枝、人
参、当帰、川きゅう、乾姜、甘草及び石膏、又はこれら
の抽出物（以下「本発明の有効成分」という。）を有効
成分として含有する神経栄養因子合成促進剤である。本
発明の神経栄養因子合成促進剤における各生薬の配合割
合は、好ましくは杏仁１〜７重量部、麻黄１〜８重量
部、桂枝１〜５重量部、人参１〜５重量部、当帰１〜５
重量部、川きゅう１〜３重量部、乾姜１〜３重量部、甘
草１〜３重量部及び石膏４〜８重量部である。

【００１０】かかる好ましい配合割合の各生薬からなる
漢方処方としては、例えば続命湯が挙げられる。上記続
命湯の処方は、漢方処方の古典（金匱等）に記載されて
おり、若干の差異があるが、各生薬の配合範囲は一般に
次の通りである。 ［続命湯］ 杏仁 ４重量部 麻黄 ３重量部 桂枝 ３重量部 人参 ３重量部 当帰 ３重量部 川きゅう ２重量部 乾姜 ２重量部 甘草 ２重量部 石膏 ６重量部 上記生薬の抽出物としては、各種水系溶剤抽出物が挙げ
られるが、水抽出物を用いることが好ましい。具体的な
抽出物の調製例としては、上記組成の生薬混合物を１０
〜２０倍量の熱水で抽出し、得られた抽出液を濾過する
方法が挙げられる。この抽出物は必要に応じて乾燥さ
せ、乾燥粉末として用いることができる。

【００１１】本発明の有効成分の製造の具体例を示すと
次のごとくである。 具体例１ 杏仁４ｇ、麻黄３ｇ、桂枝３ｇ、人参３ｇ、当帰３ｇ、
川きゅう２ｇ、乾姜２ｇ、甘草２ｇ及び石膏６ｇ（続命
湯：２８．０ｇ）の混合生薬に２８０ｍｌの蒸留水を加
え半量になるまで煎じ、得られた抽出液を濾過した後、
凍結乾燥させ、５．５ｇの乾燥エキスを得た。

【００１２】具体例２ 杏仁４００ｇ、麻黄３００ｇ、桂枝３００ｇ、人参３０
０ｇ、当帰３００ｇ、川きゅう２００ｇ、乾姜２００
ｇ、甘草２００ｇ及び石膏６００ｇの混合生薬（続命
湯：２．８ｋｇ）に２８Ｌの精製水を加え、加熱し、１
００℃になってから１時間抽出した。得られた抽出液を
遠心分離機にかけ、残渣を分離して溶液を得た。

【００１３】この溶液を０．３μｍのメンブランフィル
ター（東洋濾紙社製）により無菌清澄濾過した。得られ
た濾液をダイアフィルターＧ−１０Ｔ（バイオエンジニ
アリング社製：分画分子量１００００）を用いて限外濾
過した。この限外濾過は、内容積２．０Ｌの容器の下面
に直径１５２ｍｍの膜をセットし、圧力３ｋｇ／ｃｍ ²
で行い、容器内の液が濃縮されるにつれ精製水約２Ｌを
添加するというように実施した。この結果、限外濾過液
を得た。

【００１４】次に、本発明の有効成分がＮＧＦ及びＢＤ
ＮＦの生合成を促進させる効果を有することを実験例を
挙げて説明する。 実験例 ウイスター系雄性ラット（体重２８０〜３２０ｇ）を用
いて、次の分類に従って、処置をした。

【００１５】虚血群：４血管閉塞による一過性前脳虚血
モデル又は偽手術群を作成した。つまり、予め両側椎骨
動脈を電気メスで焼灼した動物の両側総頸動脈を杉田ク
リップで２０分間閉塞することにより前脳虚血を加え
た。 偽手術群：両側総頸動脈処置以外はすべて虚血群と同じ
処置を行った。 更に、虚血群を２つの群に分け、その一方を投与群とし
て、蒸留水に溶かした本発明の有効成分（具体例１で得
た乾燥エキス）を虚血処置の６．５時間及び１．５時間
前に３ｇ／ｋｇを経口投与した。

【００１６】次に、上記処置をしたラットを用いて、２
０分虚血再灌流の１日後に、海馬を取り出しホモジェナ
イズしてＲＮＡを抽出し、ノーザンブロットによりＮＧ
Ｆ、ＢＤＮＦのｍＲＮＡの発現（フィルムの黒化度を測
定）を指標に、本発明の有効成分がＮＧＦ及びＢＤＮＦ
の生合成を促進させる効果を検討した。結果を表１に示
す。

【００１７】

【表１】

【００１８】表１に示したように、偽手術群に比べ虚血
群ではＮＧＦｍＲＮＡ発現が１．３４倍、ＢＤＮＦｍＲ
ＮＡが０．９８倍であったが、本発明の有効成分を虚血
前に処置した投与群は、偽手術群に比べＮＧＦｍＲＮＡ
が１．７３倍、ＢＤＮＦｍＲＮＡが１．４３倍に増加し
た。上述の結果より、本発明の有効成分がＮＧＦ及びＢ
ＤＮＦの生合成を促進させる効果を有することが確認さ
れた。従って、本発明の神経栄養因子合成促進剤は、脳
器質性障害による痴呆、特にアルツハイマー型痴呆症、
パーキンソン病に有用であることが確認された。

【００１９】次に、本発明の有効成分である続命湯の経
口投与での急性毒性試験をｄｄＹ系雄性マウス及びウィ
スター系雄性ラットを用いて行ったところ、具体例１で
得た乾燥エキスは、１５ｇ／ｋｇ（限界投与）の経口投
与においても、死亡例の発現は見られなかった。このよ
うに、本発明の神経栄養因子合成促進剤は、極めて毒性
の低いものである。

【００２０】次に、本発明の神経栄養因子合成促進剤の
製剤化及び投与量について説明する。本発明の神経栄養
因子合成促進剤は、上記配合の各生薬をそのまま、又は
その抽出物を公知の医薬用担体と組合せて製剤化するこ
とができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。

【００２１】所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の有効成分の重量として０．９〜１５ｇを、１日数回
に分けての服用が適当である。経口剤は、例えばデンプ
ン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロ
ース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従っ
て製造される。

【００２２】この種の製剤には、適宜上記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、活沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。 ［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

【００２３】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。 ［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチ
ン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０。

【００２４】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。

【００２５】また、本発明の神経栄養因子合成促進剤
は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル
剤としても投与することができ、これらの各種剤形に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。一方、非経
口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物
油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防
腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安
定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結
乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物か
ら液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて
適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えて
もよい。

【００２６】

【実施例】以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれにより何ら制限されるものでは
ない。 実施例１ 具体例１で得た乾燥エキス２００ｇを乳糖８９ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム１ｇと混合し、この混合物を単
発式打錠機にて打錠して、直径２０ｍｍ、重量約２．３
ｇのスラッグ錠を作り、これを、オシレーターにて粉砕
し、整粒し、識別して２０〜５０メッシュの粒子の良好
な顆粒剤を得た。

【００２７】この顆粒剤は、症状に合わせて１回量０．
５〜４．５ｇ（本発明の有効成分の乾燥エキス重量とし
て０．３４〜３．１０ｇに相当）を１日３回服用する。 実施例２ 具体例１で得た乾燥エキス２００ｇを微結晶セルロース
２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、こ
の混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径７ｍｍ，重
量２２５ｍｇの錠剤を製造した。本錠剤１錠中には本発
明の有効成分の乾燥エキスを２００ｍｇ含有する。本錠
剤は、症状に合わせて１日量２〜１６錠を１日３回服用
する。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等の
神経栄養因子の生合成を促進させ、アルツハイマー型痴
呆症、パーキンソン病等の神経変性疾患に有効な薬物を
提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 尾山 力 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 杏仁、麻黄、桂枝、人参、当帰、川きゅ
   う、乾姜、甘草及び石膏、又はこれらの抽出物を有効成
   分として含有する神経栄養因子合成促進剤。
2. 【請求項２】 有効成分が続命湯又はその抽出物である
   請求項１記載の神経栄養因子合成促進剤。