JP2017043572A - ヘリピロンaを有効成分とするbdnf産生促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、BDNF遺伝子の発現制御系の解析から、BDNF遺伝子の発現制御系はシナプス活動の種類や強さと深く関わっており、神経回路を伝わってきた環境情報を遺伝情報に変換する上で根幹的な役割を果たしていることが明らかになってきている。
特許文献1(WO99/038534国際公開公報)にはNOドナーを有効成分とするBDNF分泌促進剤が開示されている。特許文献2(特開平7−25777号公報)には、杏仁、麻黄、桂枝、人参、当帰、川弓、乾姜、甘草、石膏などの生薬を有効成分とするBDNFの合成促進剤が記載されている。特許文献3(特開2009−084271号公報)には、アセチレン型ピレスノイド化合物を有効成分とするBDNF誘導剤が記載されている。
また、ヘリピロンAの化学合成技術が公開されている(非特許文献1:Esahak Ali, et al., Phytochemi
stry,1982,21,243−244)。
すなわち、本発明の主な構成は、次のとおりである。
(1)ヘリピロンAを有効成分とするBDNF産生促進剤
(2)経口剤である(1)に記載のBDNF産生促進剤
(3)(1)又は(2)に記載のBDNF産生促進剤を有効成分とする神経の伝達改善剤
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いるヘリピロンAは化学的に合成される。あるいは植物から抽出することができる。合成方法は公知であるが、以下に概要を示す。
[ヘリピロンA(Helipyrone A)の化学合成]
ヘリピロンA(Helipyrone A)の化学合成については、上述したように非特許文献1(Esahak Ali, et al., Phytochemistry,1982,21,243−244)、に開示されている。
例えば、本発明では、次のように合成した。
400mLのヘキサン溶媒を用いて、四塩化チタンの存在下で化合物1 ジエチルケトン(3−pentanone)172gと化合物2 テトラヒドロ−1,4−オキサジン(terahydro−1,4−oxazine(morpholine))1,000gを4℃で、3時間で反応させ、蒸留処理で精製し、化合物3(N−イソプロペニル)−テトラヒドロ−1,4−オキサジン((N−isopropenyl)−terahydro−1,4−oxazine)503.57g(収率81.1%)を得た。
200mLのトルエン溶媒を用いて、化合物3(N−イソプロペニル)−テトラヒドロ−1,4−オキサジン((N−isopropenyl)−terahydro−1,4−oxazine)167gを化合物4 エチルマロニルクロライド(ethyl malonyl chloride)81gとメタノール−氷冷(−17℃〜−11℃)条件で反応させ、一般式(2)で表される化合物5を合成した。
この溶液にPPA(ポリリン酸)1kgを加え、110℃〜118℃で環化して化合物5を合成した。化合物5は室温に冷却し、クロロホルム抽出で回収し、硫酸マグネシウム乾燥処理後に真空エバポレーターでクロロホルムを除去した。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1(v/v))で橙色固形の化合物5を45.7g得た。本反応の収率は18.3%であった。
外観:白色結晶
NMRスペクトル(400MHz,溶媒;CDCl3)
1H−NMR
δ=a 1.231,b 1.969,c 2.554,d 3.616,e 11.199
13C−NMR(400MHz,溶媒;CDCl3)
δ=I→169.335(t),H→168.499(m),G→160.160(m),F→108.709(m),E→101.592(t),D→24.368(qt),C→19.176(t),B→11.689(qt),A→9.476(q)
このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
なおヘリピロンAをBDNF産生促進剤としてヒトに投与する場合は、経口投与が好ましく、成人1日当たり1mg〜10gを投与すればよい。
BDNF産生促進試験としてラット胎仔から調製した初代培養神経細胞を用いて試験を
行った。
1.試験方法
妊娠17日目のSDラット(日本エスエルシー)から胎仔を取り出し、大脳皮質と海馬を単離した後、神経細胞分散液キット(住友ベークライト)を用いてキットに添付の説明書に従い、初代神経細胞を調製した。調製したラット初代神経細胞を2% B27(Gibco)、0.5mM L−グルタミン(Gibco)、1% ペニシリン−ストレプトマイシン(Sigma)を含むニューロベイサル培地(Gibco)で4×105 cells/mlの濃度になるように懸濁し、ポリ−L−リジンコートの48ウェルプレート(IWAKI)に350μlずつ播種し、37℃、5% CO2環境下で10日間培養した。
次いで、各ウェル当たり最終濃度1、3、10μMになるようにヘリピロンAを添加した。ヘリピロンAの添加後24時間培養後上清を除去し、PBS(Gibco)で細胞を洗浄後、プロテアーゼ阻害剤(Roche)を加えたRIPA溶液(50mM Tris−HCl(pH8.0)、150mM NaCl、0.1% SDS、0.5% DOC、1% NP−40)150μlを加え細胞抽出液を調製した。調製した細胞抽出液中のBDNF量を、BDNF Emax ImmunoAssay System(Promega)を用いて説明書に従って測定した。得られたBDNF量は、BCA assay(Pierce)により測定した各サンプルのタンパク質濃度で補正を行った。
試験結果を図1に示す。BDNF量は、ヘリピロンA無添加の場合の測定結果を100%とする相対値で表示した。図に示すように、ラット胎仔から得た初代神経細胞において、ヘリピロンAの添加により神経細胞のBDNF量の増加が確認された。また産生量は3μMをピークとしていた。
以上の試験結果から、ヘリピロンAは神経細胞のBDNFの産生を促進することが明らかとなった。したがって、ヘリピロンAは、BDNFが低下することに伴う神経障害や記憶障害に有用である。また遺伝子組換法によりBDNF産生における培養液中の成分としてヘリピロンAを用いることができる。
Claims (3)
- ヘリピロンAを有効成分とするBDNF産生促進剤。
- 経口剤である請求項1に記載のBDNF産生促進剤。
- 請求項1又は2に記載のBDNF産生促進剤を有効成分とする神経の伝達改善剤。
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