KR100382564B1 - 치매병 예방 및 치료용 생약조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중량비로 인삼 30 내지 80, 남성 6 내지 24, 천마 6 내지 24, 석창포 5 내지 15, 강황 5 내지 15, 죽여 5 내지 15, 백강잠 5 내지 15, 지실 5 내지 15, 백복령 5 내지 15, 반하 5 내지 15, 진피 3 내지 9, 감초 3 내지 9부를 혼합하고 열수 또는 알콜로 추출하여 제조된 추출물 및 그 추출물을 유효성분으로 하는 치매병 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

치매병 예방 및 치료용 생약조성물
본 발명은 노인성 치매병 예방 및 치료용 생약조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)이란 노인성 치매로서 이에 대해 생화학적, 유전적, 의학적인 많은 연구가 이루어지고 있다. 치매증상은「직업적 일이나 통상의 사회활동 또는 대인관계에서 유의한 장애가 있을 정도의 인지 기능 및 지적능력의 감소」로 정의될 수 있다. 즉, 인지 기능 장애와 언어, 판단, 추상력, 공간시간적 능력(visuospatial ability) 및 기타 새로운 기술 습득의 장애 등을 포함하며 성격변화, 정서적 불안정 등의 증세가 나타나며 종국적으로는 사망에 이르게 된다. 치매는 여러 가지 원인에 의해 발생된 뇌의 기본적인 장애로부터 야기되는 특유의 증상으로서 대뇌의 고유활동에 심각한 장애가 생긴 증후군이다. 뇌실질의 소실로 인해 육안적으로 전반적인 뇌위축의 소견을 보이고 때때로 전두엽과 측두엽이 더 심하게 위축된 소견을 보이기도 하며 대개 뇌실의 확장이 동반되게 된다. 대뇌피질 세포뿐아니라 소뇌의 퍼킨제(Purkinje) 세포나 척수의 진학세포도 상당수 없어진다. 그 원인이나 치료방법이 정확히 알려지지는 않았으나 알츠하이머병으로 사망한 사람의 뇌를 해부하여 본 결과 신경전달물질(neurotransmitter)인 아세틸콜린의 농도가 특히 감소하였다는 보고가 있다. 아직 연구단계에 있기는 하지만, 치매증상의 치료용으로 [1] 인지기능(cognitive function)을 개선시킬 수 있다는 약물 [2] 치매환자에게서 나타나는 불안, 망상, 초조, 불면, 행동장애 등 이차적 정신증상을 경감시키는 약물들이 개발되고 있다. 그중 시판되고 있는 몇 개 안되는 치료제로서 미국 FDA에서 허가된 상품으로는 코넥스(Cognex)가 있으며, 최근에는 일본에서 도네 페질(Done Pezyl)이란 약품이 FDA에 허가를 받아 상품화되고 있다. 이들 약품 모두가 중추신경전달계에 중심적인 역할을 하는 아세틸콜린 에스터라제(AChE) 효소의 활성억제를 통해 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 치매병을 예방 및 치료하는 방법이다. 실제로 뇌에 있는 시냅스간극(synaptic cleft)에서 AChE 활성을 억제하는 약제를 이용함으로써 기억력 향상효과를 얻었다는 보고도 있다.
그러나, 지금까지 개발된 치매병 치료제로서 AChE 억제제인 약품들은 대부분 이 말초신경의 콜린성 부작용이 있고, 반감기가 너무 짧으며, 간독성 등의 심각한 부작용이 나타난다는 문제가 있다(참조: Br. J. Psychiatry, 138, 46, 1981). 또한, 가장 널리 사용되고 있는 약품으로서 앞에서 언급한 코넥스(Cognex)의 성분화합물은 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(THA)인데 실제 AD 환자에게 경구 투여한 경우 상당한 지각능력의 향상결과를 얻을 수 있었다(참조: N. Engl. J. Med., 315, 1241, 1986). 그러나, 이 제품은 떨림증, 어지럼증, 간독성 등의 심각한 부작용을 수반하고 있어 성공적인 제품이라 할 수 없다.
이에 본 발명자는 AChE 억제작용을 가지면서도 상기 언급한 바와 같은 부작용이 없는 약물을 개발하고자 예의 연구하던중 생약재를 원료로 한 약물이 부작용을 최소화할 수 있으리라는 판단하에 AChE 억제작용을 나타낼만한 생약성분을 선택하고, 그 각 성분약재에 대해 상호보완작용을 가진 다른 약재들을 선택조성하여 약효확인 실험과 독성실험을 반복한 결과 본 발명에 따른 한약제 조성물이 치매에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명을 더욱 구체적으로 설명하면, 중량비로 인삼 30 내지 80, 남성 6 내지 24, 천마 6 내지 24, 석창포 5 내지 15, 강황 5 내지 15, 죽여 5 내지 15, 백강잠 5 내지 15, 지실 5 내지 15, 백복령 5 내지 15, 반하 5 내지 15, 진피 3 내지 9, 감초 3 내지 9부를 혼합조성하여 열수에서 6 내지 8시간 추출하거나 알콜류, 예를들어 에탄올 등으로 추출하여 여과한 다음, 필요에 따라 엑기스 액제 또는 산제 상태로 복용하거나 환제, 과립제, 침제, 전제, 정제 또는 캅셀제로 할 수도 있고 주사용 증류수에 용해하여 주사제로 사용할 수도 있다.
생약제는 그 성질상 각 원료생약중 어느 성분이 AChE 억제작용을 나타내는지 확인할 수는 없지만 여러 가지 다른 조성의 생약제를 제조하여 비교실험을 반복해본 결과 상기 생약성분과 조성비율 범위에서 최적의 치료효과를 나타내는 것으로 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 조성물을 경구로 투여하여 소기의 효과를 나타내고자 할 경우에, 조성물은 추출엑기스 분말을 기준으로 하여 60㎏의 성인에게 1회 0.15 내지 0.5g, 바람직하게는 0.25 내지 0.35g을 투여하며, 이러한 양을 하루 3회까지 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 효과를 제조실시예와 시험예로서 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예 또는 시험예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 수추출엑기스제의 제조
인삼 50g, 남성 15g, 천마 15g, 석창포 10g, 강황 10g, 죽여 10g, 백강잠 10g, 지실 10g, 백복령 10g, 반하 10g, 진피 6g, 감초 6g을 1ℓ의 물에 넣고 서서히 가열하여 6 내지 8시간동안 환류시켰다. 그 후, 액상용액을 여과지를 사용하여 여과한 후 여액은 냉동증기건조기에서 수분을 완전히 제거하여 갈색분말 2.7g을 수득하였다.
실시예 2: 알콜추출엑기스제의 제조
상기 실시예 1과 동일한 성분 및 조성비를 가진 생약재 혼합물을 1ℓ의 에탄올로 3시간동안 추출하였다. 여과지를 사용하여 여과한 후 여액중의 에탄올 성분을 냉동증기건조기에서 완전히 제거하여 갈색분말 3.0g을 수득하였다.
시험예 1: 본 발명에 따른 추출엑기스의 AChE 효소억제 효과시험
AChE 효소 억제효능 검색을 수행하기 위하여, 먼저 전기뱀장어에서 추출한 효소(AChE; Sigma Cat. No. C-2888) 1000 유닛을 1㎖의 PBS(phosphate buffer; 0.1M, pH 7.3)에 용해시킨 후 여기에 상기 실시예 1에서 제조한 엑기스 분말을 각각 0.025g, 0.05g 또는 0.1g씩 용해시켰다. 그 후, 각각의 샘플에 대해 Ellman's coupled 효소효능 검색방법에 따라 효소의 속도상수계수 Km (미카엘리스 상수) 및 Vmax (최대속도)를 5,5-디티오-비스-(2-니트로벤조산)(DTNB)를 커플링제로 이용하여 visible 흡광계 460nm에서 측정하였다. 본 발명의 엑기스에 의한 AChE 억제효능은 하기 표 1에서 보는 바와 같이 0.05g/㎖를 사용한 경우 효소의 활성이 21.0% 감소했으며 0.1g/㎖ 사용할 때 59.8% 감소되는 것을 확인하였다.
한약제 사용량(g/㎖) Vmax 효소활성감소(%)
0 4.275×10-3 0
0.025 3.693×10-3 13.6%
0.05 3.382×10-3 21.0%
0.1 1.849×10-3 59.8%
위와같은 본 발명품의 AChE 효소 억제효과(59.8%)는 시판중인 THA(상품명 Cognex)가 최고 40%의 AChE 억제효과를 갖는 점을 고려해볼 때(참고: Keio J. Med., 36, 381, 1987) 놀랄만한 효과로 볼 수 있다.
시험예 2: 랫트 뇌에서의 AChE 억제효능검색
본 발명에 따른 엑기스의 생체 내에서의 AChE 억제효능을 검색하기 위해 20주령의 랫트를 7마리씩 대조군과 시험군으로 나누어 대조군에는 본 발명의 엑기스를 투여하지 않고 시험군에는 실시예 1에서 제조된 분말 0.5g을 증류수 100㎖중에 용해시킨 용액을 1일 3㎖씩 10일간 경구투여하였다. 10일이 지난 후, 랫트의 뇌를 적출하여 뇌의 총무게를 측정하고 여기에 인산염완충용액(0.1M, pH 7.3) 5㎖를 가하고 완전히 분쇄하였다. 3 내지 5시간동안 서서히 진탕하였다. 다시 2㎖의 인산염완충용액(0.1M, pH 7.3)을 가하고 진탕한 후 4℃에서 10분간 원심분리기(Hettich Rotina 48R)를 이용하여 1000rpm으로 분리하고 필터(CAMEO 25ES 니트로셀룰로오스 Pore size: 0.45㎜)를 사용하여 정제하였다.
정제된 뇌의 AChE 효소활성은 UV-visible 흡광기를 이용하여 412nm에서 Ellman's coupled assay 방법(참조: Ellman, G. L., Biochem. Pharmacol., 7, 88, 1961)에 의해 측정하였는데, 이때 모든 기질의 변화에 대한 시간대별 효소 반응속도 측정은 미카엘리스-멘텐 반응식(Michaelis-Menten equation)에 의거하여 구하였다. 1㎖ 용량의 석영큐벳안에 인산염 완충용액(0.1M, pH 7.3) 790㎕, 기질(ATCh; 아세틸티오콜린) 5mM 용액 60㎕, 커플링제로는 DTNB(디티오니트로벤조산) 5mM 용액 120㎕를 넣고 약 3분간 인큐베이션한 다음 대조군과 시험군의 뇌에서 추출한 용액 10㎕를 각각 넣고 AChE의 활성을 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
랫트의 뇌에서 추출한 AChE 활성도
랫트분류 평균 AChE 초기속도(AU/s) AChE 활성도감소(%)
정상랫트 3.100×10-3 0
한약제를 경구투여한 랫트(3㎖/day) 2.384×10-3 23.1
위 결과로부터 알 수 있듯이, 실제 생체내에서 본 발명에 따른 엑기스를 랫트에게 10일간 투여하였을 경우 투여하지 않은 랫트의 뇌에서의 AChE 활성도에 비해 23.1% 감소하는 결과를 나타내었다. 따라서, 이로부터 본 발명에 따른 엑기스의 신경전달물질 분해효소 억제효능을 뚜렷하게 알 수 있다.
시험예 3: 랫트의 뇌에서 신경전달물질 아세틸콜린의 농도증가효과
스프라그-도울리(Spague-Dawley) 3주령 암컷 랫트(pyrogen test free)를 분양받아 18℃에서 명암을 구별하여 사육함으로써 20주령(250-350g)의 랫트로 사육하여 실험에 사용하였다. 실험랫트는 7마리를 한군으로하여 본 발명에 따른 실시예 1의 한약제를 시험예 2에서와 동일한 방법으로 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후 랫트를 해부하여 뇌의 무게를 측정한 후, 0.2% 트리톤 X-100을 함유하는 인산염 완충용액(0.1M, pH 7.3) 10㎖를 사용하여 균질화시켰다. 균질화된 뇌세포용액을 4℃에서 원심분리(1000rpm)하여 아세틸콜린을 분리하였다. 분리된 아세틸콜린은 전극(electrode) 검출기가 부착되어 있는 HPLC를 통해 정량분석하였다. 즉, 먼저 정확한 농도의 아세틸콜린 표준그래프를 작성한 후 랫트의 뇌에서 추출한 시료 20㎕를 똑같은 조건하에 분석하였다. 이때, 분석조건은 유속 10㎖/분, 검출범위 3.9062nA, 용리제: 인산염 완충용액(0.1M, pH 7.3)이었다. 시간대별로 7마리의 랫트를 한 군으로하여 한약제를 투여한 랫트의 뇌에서 생화학적 방법으로 아세틸콜린을 분리하여 정상 랫트에서의 아세틸콜린양과 비교한 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
시간(일) 아세틸콜린 양(μM) 아세틸콜린 증가비율(%) 랫트 군의 수(마리)
0 (정상 랫트)510 107.7139.6193.4 029.679.6 777
상기 결과는 본 발명에 따른 한약제를 투여한 랫트에서 실제 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도가 증가하는 것을 보여주고 있으며, 이는 AChE 억제효능이 실제로 생체에서 나타나고 있음을 입증한다. 상기 결과를 보면, 한약제를 투여한지 5일이 경과하면 약 29.6%의 아세틸콜린 증가량을 나타내고 있으며 10일 후에는 79.6%의 증가가 나타난다. 이러한 효능은 실제 다른 천연물 종류에 의한 약효능보다 훨씬 우수한 것으로 일본에서 발표된 특허(참조: 일본특허 제 25760 호)와 비교할 때 5배이상 우수하다. 그밖에 천연 AChE 억제제가 아닌 화합물에 의한 치매치료제보다도 최소 3배 이상 그 효능이 우수한 것으로 강력한 치매치료 및 예방효능이 있다(참조: Keio J. Med., 36, 381, 1987). 또한, 본 실험에서 사용된 천연물 한약제는 임상에서 다른 용도로 수천년동안 사용되어왔던 치료제로서 화합물에 의한 치매치료제에서 나타나는 것과 같은 부작용은 전혀 없었다(시험예 11 참조).
시험예 4: 환제의 제조 및 그의 효능검색
실시예 1에서 수득한 한약제 분말 100g에 봉밀 5g을 혼합하여 환제모양으로 만든 뒤 건조기에서 건조시켰다. 이 환을 매일 1g씩 10㎖의 물에 녹여 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 5: 산제 및 그의 효능검색
실시예 1에서 수득한 한약제 분말 100g을 미세하게 갈아서 18호 체(850㎍)을 통과시킨 후 부형제로서 유당 200g을 가하여 산제로 제조하였다. 제조된 산제를 매일 0.7g씩 10㎖의 물에 녹여 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 6: 정제 및 그의 효능검색
실시예 1에서 수득한 한약제 분말 100g, 유당 25g 및 전분 5g을 혼합하고 탈크 5g을 가하여 다시 혼합하였다. 혼합물을 타정기로 타정하고 필름코팅하여 정제를 제조하였다. 제조된 정제를 매일 0.7g씩 10㎖의 물에 녹여 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 7: 과립제 및 그의 효능검색
실시예 1에서 수득한 한약제 분말 100g, 유당 25g 및 전분 5g을 혼합하여 조립한 후 정립(12-45호체)함으로써 과립제를 제조하였다. 제조된 과립제를 매일 1.0g씩 10㎖의 물에 녹여 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 8: 캡슐제 및 그의 효능검색
실시예 1에서 수득한 한약제 분말 100g을 캡슐(3호, 0.3㎖)에 충진시켰다. 제조된 캡슐제를 매일 0.7g씩 10㎖의 물에 녹여 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 9: 침제 및 그의 효능검색
실시예 1에서 사용한 것과 같은 성분과 조성비를 가진 생약혼합물을 세절하여 정제수를 200㎖ 가하고 3시간동안 침출하였다. 여기에 열정제수 700㎖를 가하고 수회 혼합한 다음 냉각시키고 포로 여과하였다. 여기에 향미제로 봉밀을 50g 가하였다. 수득된 침제를 매일 3㎖씩 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 10: 전제 및 그의 효능검색
실시예 1에서와 같은 성분과 조성비를 가진 생약혼합물에 정제수 900㎖를 가하여 수차례 혼합하고 30분이상 가열하여 따뜻할 때 여과하였다. 여기에 향미제로 봉밀을 50g 가하였다. 수득된 전제를 매일 3㎖씩 20주령 스프라그-도울리 랫트에 10일간 경구투여하였다. 10일이 경과한 후, 시험예 2 및 3에서와 동일한 방법으로 뇌중의 AChE 효소 활성 및 아세틸콜린량을 측정하였다. 실험결과, 환제의 형태에서도 시험예 2 및 3에서와 동일하게 우수한 AChE 억제효능 및 아세틸콜린 농도증가효과가 나타남을 확인하였다.
시험예 11: 혈청중 간기능검사
20주령 스프라그-도울리 랫트를 위약군(8마리) 및 실험군(9마리)로 나누어 실시예 1에서 수득한 한약제 분말 500㎎을 정제수 100㎖에 용해시킨 용액 3㎖를 경구로 매일 10시에 10일간 투약하였다. 10일이 경과한 후 실험동물을 도살하여 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액을 4℃, 1500rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 취하고 이에 대해 공지의 방법에 따라 간기능 검사를 실시하였다. 그 결과, 하기 표 4로부터 알 수 있듯이, 위약군과 실험군에서 AST, ALT, ALP, BUN의 수치는 거의 유사한 것으로 나타났으며, 따라서 본 발명에 따른 한약제는 일차적인 간독성이 없는 것으로 확인되었다.
혈청중 AST, ALT, ALP, BUN의 농도
AST(IU/L) ALT(IU/L) ALP(IU/L) BUN(IU/L) n
위약군 171.3±26.6 56.4±14.8 433.3±181.3 21.2±3.0 8
실험군 112.2±38.1 58.1±14.8 421.3±101.1 22.3±2.3 9

Claims (5)

  1. 중량비로 인삼 30 내지 80, 남성 6 내지 24, 천마 6 내지 24, 석창포 5 내지 15, 강황 5 내지 15, 죽여 5 내지 15, 백강잠 5 내지 15, 지실 5 내지 15, 백복령 5 내지 15, 반하 5 내지 15, 진피 3 내지 9, 감초 3 내지 9부를 혼합한 조성물의 열수 또는 알콜 추출물.
  2. 제 1 항에 있어서, 알콜이 에탄올인 추출물.
  3. 제 1 항에 있어서, 열수로 6 내지 8시간동안 추출하여 제조된 추출물.
  4. 제 1 항 내지 3 항의 추출물을 유효성분으로 하는 치매병 예방 및 치료용 의약조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 엑기스 액제, 산제, 환제, 과립제, 침제, 전제, 정제, 캅셀제 또는 주사제 형태로 제형화된 조성물.
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