SE448094B - Beta-laktonderivat av 2-hydroxi-cyklopentan-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner, vilka som aktiv komponent innehaller dessa foreningar - Google Patents

Description

448 094 II' vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, med ett reagens för framställning av funktionella syraderivat, valt från den grupp, som består av tosylklorid, alkylklorformiaten, dicykloalkylkarbo- diimiderna, dialkylkarbodiimiderna ooh tionylklorid.

Det erhållna funktionella derivatet reagerar därefter med hydr- oxylgruppen och bildar laktonringen i den önskade produkten.

Enligt en föredragen.utförin§sform av förfarandet ovan är det rea- gens för framställning av funktionella syraderivat, med vilket man omsätter föreningen med formeln II, tosylklorid, för framställning av ett funktionellt derivat, som är den sammansatta anhydriden- Man arbetar således företrädesvis i närvaro av en bas så som ett alkalimetallkarbonat eller en organisk bas såsom metylmorfolin, pyridin, en trialkylamin såsom trietylamin eller diazabicyklooktan.

Man arbetar även företrädesvis i närvaro av en bas, vald från sam- ma drupp,-när.man_framställer ett funktionellt derivat med använd- ning av ett alkylklorformiat, såsom isobutylklorformiat, eller när man använder tionylklorid. Z ' I Z Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för förenin- gar med formeln I, definierad ovan, vilket förfarande kännetecknas av att man omsätter föreningen med formeln III Iïflï Ål 448 094 III vari THP betecknar en tetrahydropyranylgrupp, med ett reagens för framställning av funktionella syraderivat för framställning av en förening med formeln IV Û* OTHP IV vilken förening omsättes med en syra för framställning av en för- ening med formeln V' “-°\/° \\//mf vilken förening omsättes med ett oxidationsmedel för framställning" av en förening med formeln VI VI CHO vilken förening omsättes med et;-fosfonat med formeln 44s094i 4 R i sg(ag1_k-o)2=1:-cn2_-_s-ç-32 a = io_ o 121 vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, och alk betecknar en=' alkylgrupp med 1-4 kolatomer, i närvaro av en stark bas, för fram- ställning av en förening med formeln VII VII vilken förening omsättes med ett reducerande medel för framställ- ning av en förening medfformeln_I.

Omvandlingen av föreningen med_forme1n III till föreningen med for- meln VI utföres nnder samma betingelser som omvandlingen av för- eningarna med formeln II till föreningarna med formeln I. Man an- vänder företrädesvis den sammansatta anhvdrid, som erhålles med tosylklorid i närvaro av diazadicyklooktan.

- Den syra, som företrädesvis användes för att överföra föreningar- na med formeln IV till föreningar med formeln V, är företrädesvis oxalsyra§ Man kan emellertid använda saltsyra, ättiksyra eller svavelsyra. ¿ I " f ' V Det oxidationsmedel, som företrädesvis användes för att överföra föreningarna med formeln V till föreningarna.med formeln VI är kromoxidkomplex i pyridin. Man kan emellertid använda kromoxid i trietylamin eller i en kollidin. d ' d De fosfonater, som användes för framställning_av föreningarna med. formeln VII utgående ifrån föreningarna med formeln VI, är före- trädesvis de, vari substituenten alk betecknar en metylgrupp..

Man kan emellertid använda de, vari alk betecknar en etyl-, pro- pyl- eller butylgrupp. ha) ao n m* g44s 094 5 iDen starka bas, som företrädesvis användes, är natriumhydrid, men man kan även använda natriumamid, natrium-tert.-amylat eller butyllitium.

Det reduktionsmedel, som användes för att omvandla föreningarna_ med formeln VII till föreningar med formeln I, är företrädesvis zinkborhydrid. Man kan emellertid använda natriumborhydrid, nat~ rium-trismetoxi-borhydrid eller natrium-tris(sek.-butyl)-borhydrid, Föreningarna med formeln I och II, som innehåller en hydroxylgrupp, kan föreligga i den ena eller den andra av de möjliga d- och ß- ställningarna vid den kolatom, till vilken denna grupp är bunden och föreligger således i form av en blandning, som kan separeras med vanliga fysikaliska metoder, isynnerhet med kromatografi.

Föreningarna med formeln I kan föreligga i racemiska eller optisktk aktiva former, och isomererna kan separeras med metoder, som vana 'ligen användes.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en hypotensiv far- makologisk aktivitet.

Nedan i den experimentella delen återfinns farmakologiska resultat, erhållna med föreningarna enligt uppfinningen. i De farmakologiska egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinnin-. gen gör dem lämpliga att användas som läkemedel, isynnerhet vid behandling av hypertension och cirkulationsrubbningar. t _Föreliggande uppfinning avser även användning av de terapeutiskt aktiva föreningarna med formeln I, definierad ovan, såsom läkemedel¿ Uppfinningen avser i synnerhet användning som läkemedel av (ms, zsn, sas, rsm (vn) z-nydroxi-s-/ß'mydroxi-fr-fenyloxi- -1'-butenyl]-cyklopentan-1-karboxylsyralakton och (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxi-5-Åš'-hydroxi-4'-fenyloxi-1'-butenyl]-cyklo- pentan-1-karboxylsyralakton. Z Uppfinningen avser farmaceutiska kompositioner som, såsom aktiv huvudbestândsdel, innehå1ler.minst ett av läkemedlen, definierade enligt ovan. '448 094 6 Dessa farmaceutiska kompositioner kan administreras oralt, rek- talt, parenteralt, lokalt» " De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i form av de farma- ceutiska former, som ofta förekommer inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, kapslar, granulat, suppo- sitorier,,injicerbara beredningar. De framställes med de vanliga förfarandena. Den aktiva beståndsdelen eller de aktiva beståndsde- larna kan inkorporeras däri med vanliga utdrygningsmedel, som an- vändes_i farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vatten- haltiga eller ej. I V I I I Den administrerade_dosen varierar beroende på den behandlade åkom- man, individen ifråga, administreringssättet och de ifrågakommande föreningarna. Den kan t.ex. ligga mellan 0,5 mg och 200 mg, admi-- nistrerade t.ex; genom injektion till människa.

De föreningar med formeln ll, som användes så som utgângssubstan- ser vid förfarandet enligt uppfinningen, kan framställas på följan- de sätt: g i e ' ' man omsätter en förening med formeln IX IX vari alkï betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, med ett oxi- dationsmedel, så som kromoxid i pyridin, för framställning av en förening med formeln X ' om; af: CO2alk1 Cnc. ' X t u 7 . aa o 448694 :;nl vilken förening omsätteš med ett fošfonat med formeln , 12-1 i I _ (alu-o) z-ï-cuz-cš-ofnz ío o 1:1 vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, och alk netecknar en alkylgrupp med 1~4 kolatomer, i närvaro av en stark bas såsom natriumhydrid, för framštällning av en förening med formeln XI o xIo 0 R vilken förening benandlab med ett reducerande medel, såsom zink- borhydrid, för framställning av en förening med formeln XII xI-i vilken förening eventuellt spaltaš l sina isomerer, och vilken bland-f n W ning eller separerade produkter behandlas med en syra; såsom oxal-¿o syra, för framställning av en förening med formeln XIII XIII l a “ f 44sg094 ~ i e vilken förening omsättes med ett reducerande medel, såsom natri- um-tris¥(sek.7butyl)-borhydridj för framställning av en förening med formeln XIV f I - ” _ R2 i XIV vilken förening omsättes med en bas, så som natriumhydroxid, och, därefter med en syra, såsom utspädd saltsyra} för framställning av en förening med formeln II.

Föreningarna med formeln III framställdes genom omsättning av en förening med formeln XV f"f' o i _ rama? xv _vari alkz betecknar en alkvlgrüpp med 1-Ä kolatomer, och THP be- tecknar en a-tetrahydropyranylgrupp, med ett reducerande medel så- som litium-tris(sek.-butyl)~borhydrid för framställning av en förening med formeln XVI I { QH - ¿ « /cogalka \\v//OTHPQ nu XVI *il som omsättes med en bas, såsom natriumhydroxid, och därefter med en syra, såsom.utspädd saltsyra, för framställning av en förening med formeln III.f 'Rx 3 448 094 Föreningarna med formlerna IX och XV beskrives i det franska pa- tentet 2 332 971.

Exempel på sådana beredningar återges nedan i den experimentel- lafdelen.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den,f Exempel 1 (1RS, ZSR, SRS, 3'SR-RS) (1FE) 2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-4',4'- -dimetyl-6'-oxa-1'-oktenyl)-cyklopentankarboxylsyralakton Steg A: (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxi-5-(d-tetrahydropyranyloxi)-me- ÉYl§YÉl9EÉEÉëEkarb°§XÃ5Yralakton 3,5 g (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxi-5-(a-tetrahydropyranyloxi)-metyl- -cyklopentankarboxylsyra löses i 70 ml kloroform, varefter 6,43 g diazabicyklooktan och 3,277 g tosylklorid tillsättes. Den erhåll- ina lösningen omröres i inert atmosfär under 2% timmar, varefter den hälles i en vattenlösning, mättad med mononatriumfosfat. Där- efter extraheras med kloroform, tvättas med vatten, torkas och bringas till torrhet. Återstoden renas genom kromatografi på si- lika med användning av en blandning av cyklohexan och etylaçetat (6-4) såsom elueringsmedel, varvid 1,694 g av den önskade produk- ten erhålles. _ IR-spektrum (kloroform) . - C = O _ 1818 cm_1 komplex NMR-spektrum (CDCl3 60 M Hz) (a) = 5,88 pip m (tripleft J = 5 Hz) (b) = 5,02 p p m (tripletf J = 5 Hz) (fe) (e) = š-Lßppm (d) = 4,55 P p m 04485094 10 "Steg B: (1RS, 2SR, SSR) 2-hydroxi-5-hydroximety1-cyklopentan- Ka§ë9§xl§x§alaë§92__ _____________ __ ________________________ __ D 1,66 g av den produkt, som erhölls i steg A, löses i 32 ml etanol och 3,2 ml vatten. Därefter tillsättes 555 mg oxalsyra, och reak- tionsblandningen värmes under 4š timmar och under inert atmosfär.

Därefter bringas till torrhet genom indunstning, återstoden för-f _sättes med vatten, extraheras med kloroform, torkas och bringas till torrhet under sänkt tryck, Återstoden renas genom kromatogra- fi på silika med användning av en blandning av cyklohexan-etylace- tat (4-6) såsom elueringsmedel, och man erhåller 542 mg av den önskade èrodukten med ett Rf-värde av 0,14.

IR-spektrum (kloroform) närvaro av -OH och ß-lakton _ NMR-spektrum (CDCl3 60 M Hz) (b) oh H .'\/9=<> (d) H Ca) = 5,90 P n m (dublett J = 5,5 Hz), (b) = 5,05 Q p m (triplett J = 5,5 Hz) (c) = 1,5 - 2,83 p p m (Ö) I 5,45 p p m Steg C: (1RS, 2SR, SRSY (1'E) Zfhydroxi-5-(3'-oxo-4',4'-dimetyl- -6'~oxa-1'-oktenyl)-cyklogentan-karboxylsyralakton _________._______ ...___ _...- ,..___......___._...._ ..._ ____...._.._________..___..__ -I 60 ml metylenklorid satsas under omröring 3,4 ml pyridin och 2,11 g kromsyraanhydrid i små fraktioner. Den erhållna suspensio- nen omröres under 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter tillsätc tes 500 mg av den produkt, som erhölls i steg B, i lösning i 2 ml metylenklorid, varefter omröres under 30 minuter vid rumstempera- tur. Därefter filtreras, filtratet indunstas och man erhåller 1,070 g aldehyd. Z UI n; fp- xx .IX 448 0941 11 Till en suspension av 202 mg natriumhydrid, 50-procentig i olja, och 12 ml dimetoxietan sättes under omröring 1,064 g 2-oxo-3,3- -dimetyl-5-ora-heptanyl-dimetylfosfonat i lösning i 12 ml dimet- oxietan. Därefter omröres 1 timma vid rumstemperatur, och under 20 minuter nälles den erhållna lösningen, kyld till -35°C, i en lösning innehållande 1,070 g av den aldehyd, som erhölls ovan, och 12 ml dimetoxietan. Därefter omröres 30 minuter, blandningen' hälles i'en vattenlösning, mättad med mononatriumfosfat, varefter gextraheras med etylacetat, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet. Återstoden renas genom kromatografi på silika med användning av en blandning av cyklohexan-etylacetat (7-3) såsom 7 elueringsmedel, och man erhåller 394 mg av den önskade produkten med ett.Rf-värde av 0,4. ' šgïågektrgm (kloroform) 1828 cm-1 lakton 5 tröskel 1810 cm"1 konjugeraddketon _r_ 1693 cm'1 - 1626 cm"1_- NMR-spektrumV(CDCl3 60 M Hz) »H5 (h) girl (ä) = 5,84 p p m (aubletr J = 5 Hz) (b) ; 5,05 p p m (triplett J = 5 Hz) (0) : 6,77 p p m (dublett J : 5 Hz) (d) : 6,42 p p m (dublett J : 4 Hz) (e>7/Is/|5PPÜ1 I (f) = 5,42 P P m ' g 5 1 (g) : 5,46 p p m (kvadruplett J : 7 Hz) p m (triplett J :e7 Hz)' ' (h) 2 4,75 P 44¶8 094 12' Ü f steg; D= (ms, zsa; sas, 3-(s3-}Rs)/(1'E) z-hyaroxi-s-(w-hyaroxi- w u: N a .

GJ SD <1 Q: . (D 23 'U , H O 0- .E W rf' __ 01 O 3 (D H D' O: F' |-^ UI IJ- UI rf' (D La .

O H 0: UI (D m F.

N _! L1 E? H 01 F.

I a: metoxietan, iskyld till OOC, och droppvis tillsättes 2,9 ml zink borhydrid (0,4M lösning), varefter blandningeh får anta rumstem- ' peratur och omröres under 2 timmar. Blandningen hälles i en mät- _tad mononatrinmfosfatlösning, extraheras med etylacetat, torkas och bringas till torrhet. Återstoden renas genom kromatografi på ~silika med användning av en blandning av cyklohexan och etylacetat' (6-4) såsom elueringsmedel, ooh man erhåller 251 mg av en bland- ning av isomererna 3?SR och 3'RS med ett Rf-värde av 0,26.

IR-sgektrum (kloroform) D 1 Q1 1 : É = O * 1822 cm" tröskel vid 1806 cm- šc = icí i ' . _ t i 1668 om” och 973 om* i -on fritt a Z D. 3610 cm'1 -on förenat - t 344sjèm*1 una-SE* -èktrum (a) (f) i= 5,85 p p m (b) = 5,05 p p m- (tripletfi J = 5 Hz) (C) 2 1,5 - 2{š3 p p m an? p p m ' ” (9) §í5,55 P p m (s) = 0,87 p p. ml (h) =s5,28 p p_m ¶ _ (1) 1 5:47 P P É-(kvadruplett Ji: 7 Hz (J) = 1,18 p pmm (triplefct Jffuz) i - ä) fy. .,~. .å 448 094 13 (TRE, 2SR, SSRÄ 2-hydroxi-5-(d-tetrahydropyranyloxi)-metyl-cyk~ lopentankarboxylsyran, använd såsom utgångssubstans kan framstäle las på följande sätt: Steg A: (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxi-5-(u-tetrahydropyranyloxi)-me- Eyl:szkl9B§aëë§:@sEzlEë§ë9§xlsE _______________________________ __ Vid ~70°C kyles 100 ml L-selektrid, och därefter tillsättes dropp- vis under omröring 7 g (1RS, 5SR) 2-oxo-5-fa-tetrahydropyranyloxi)- -metylcyklopentan-metylkarboxylat i lösning i 50 ml tetrahydrofuf ran. Reaktionsblandningen omröres vid -70QC under 1% timme. Där- efter hälles blandningen på en mättad, iskyld mononatriumfosfat- lösning, extraheras med etylacetat, torkas och bringas till torr- het. Äterstoden renas genom kromatografi på silika med användning av en blandning av cyklohexan och etylacetat (5-5) såsom elueringsë medel, och man erhåller-3,925 g av den önskade produkten med ett Rf-värde av 0,18.

IR-sgektrum (kloroform) c = o- 1739 - 1715 cm'1 NMR-spektrum (CDCl 60 M Hz) 3 i(b)n (G) ~(a) : 2,67 p p m _' (b) : 4,45 p p m (c) (e) : 5,47 - 4,17 P P (d) : 4,6 p p m s (f) = 5,74 P P m - 5,66 P P m- Steg B: (1RS, 2SR, SSR) 2-hydroxi-5-(a-tetrahydropyranyloxi)s ¿@ggy;;gy5ggpçggagçkazäeëxlëyëër _________ __-- ........... -- 3 9 g av den produkt, som-erhölls i steg A, löses i 40 ml & I nol, och under inert atmosfär tillsättes 15,1 ml 2N natriumhyårs oxid, varefter omröres 6 timmar vid rumstemperatur. Blandningen r~aromatband 448 Û94 14 hälles i vatten, surgöres genom tillsate av mononatriumfosfat, »extraheres med etylecetat; torkas och bringas till torrhet. Man erhåller 3,626 g av den önskade produkten. lR-sgektrum (kloroform) - I _ -coon “__ I 1737¿cm'1 ' Exemgel 2 (1RS, 2SR, SRS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxi-Se(äfåhydroxi-4'-fenyloxi- -1'-butenyl/-cyklopentan-1-karboxylsyralakton Utgående ifrån 71 mg (1Rs} ásn, sas, 3'Rs) (1'E) 2-hyarox1-s-¿3'- -hydroxi-4'-fenyloxi-1'-butenylj-cyklopentan-kerboxylsyra erhålles, efter rening genom kronátografi på silika i en blandning av metylen- klorid och etylacetet (95-5), 42 mg av den önskade produkten med _ett Rf~värde av 0;25 och en smältpunkt av 8390; :P-spektrfim (CHC13) ___________ P 1 W-on Z P ,PP ' P 3580 cm* 4lakton t 7 P _ _ 1821 cm_1 -C=C _ íuuá . * I _ 968 cm_1 ' , 1 1598-1586-1495 cm' NMR-sgektrum (CDC13 90 M Hz) Ca) = 4,55 å 4196 P P m (b),2 5;55 à 5.99 P P m P(G):= 5,51 - 5,35 och 5,59 p p ml (d) : 2,99 p p¿m (multipletfi) I Cè) : 2,43 å 2§74 p pum (f) = 2,09 P P m- l IH h 448 094 15 Exempel 3 * _ V 1 _ (1RS, 2SR, SRS, 3'SR) (1'E) 2 hydroxi-5-Åš'-hydroxi-4'-fenylokiizï -1'-butenyly-cyklopentan-1-karboxylsyra 1 h Utgående ifrån (1RS, 2SR, SRS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxi-5-1ä'-hydroxi- ~4'-fenyloxi-1'-butenyly-cyklopentan-karboxylsyra och efter rening" genom kromatografi på silika i en blandning av metylenklorid och etylacetat (95-5) erhålles den önskade produkten. Rf = 0,25, smp. = 9d°c. (1Rs, zsa, 5Rs, 3'Rs) (1'E) 9-nydroxi-5-[ä'-hydroxi-4'4fe+ nyloxi-1'-butenyl]-cyklopentan-karboxylsyra och (1RS, 2SR, SRS, 3'SE (1'E) 2-hydroxi-5-Lä'-hydroxi-4'-fenyloxi-1'-butenyl7-cyklopentan- karboxylsyra, använd såsom utgångssubstanser i exempel 2 resp. 3, har framställts på följande sätt: 7 Steg A: (SRS) (1'E) 2-metoxi-5-Åš'-oxo-4'-fenyloxi-1'-butenyl]-1=- :gxklgpentanfmetylkarboxylat __...___-___-..._______...._.___________.____ Långsamt tillsättes under omröring och under inert atmosfär 65 mg natriumhydrid, 60-procentig i mineralolja, till 5 ml dimetoxietan, och 413 mg 2-oxo-3-(3'-fenyloxiY-propyl-dimetylfosfonat i 5 ml di- metoxietan tillsättes, och omröres 2 timmar vid 20°C, varefter den _erhållna suspensionen försättes med 290 mg (RS) 2-metoxi-5-formyl- -1-cyklopenten~metylkarboxylat i lösning i 5 ml dimetoxietan._ Därefter omröres 24 timmar vid 20°C, och blandningen hälles på end iskyld vattenlösning av mononatriumfosfat, extraheras med etvlace- i tat, den organiska fasen tvättas med vatten, torkas och indunstas till torrhet. Återstoden kromatograferas på silika i en blandning av cvklohexan-etylacetat (1-1) innehållande 0,2% trietylamin,-och man erhåller 174 mg av den önskade produkten, som kristalliseras i en blandning av eter och isopropyleter med en smältpunkt av 90°C. l Steg B: (SRS, 3'RS) (1'E) 2-metoxi-5~[3'-hydroxi-4'-fenyloxi-1'-_ -butenylj-1-cyklopenten-metylkarboxylat och (5RS, 3'SR) (1'E) 2- -metoxi-5-Åš'-hydroxiÉ4'-fenyloxi-1'-butenyl7-1-cyklopenten-me- tylkarboxylat Utgående ifrån 392 mg av den produkt, som erhölls ovan, erhålles efter kromatografi.på silika i en blandning av metylenklorid och etyiacetat (90-10) innehållande o,1% trietyiamin 110 mg av (3'Rs)- -isomeren med ett Rf-värde av 0,35 och 130 mg av (3'SR)~isomeren med ett Rf-värde av 0,40. 14148 094 ' ” _16 Steg C= (135: 5RS,'3'RS) i1'E) 2-oxo-5-[É'-hydroxi-4'-fenyloxi- -1'+butenyI7-cykIogentan-met!lkarboxylat ' 7.1 _______..._ ..._-_ __... ___-___-.. ___-___ ___--___--_.-_________a_____ ¶Utgående ifrån 110 mg av (3'RS)-isomeren, erhållen i det föregåen- de steget, och efter kromatografi på silika i en blandning av me4 tylenklorid och etylacetat (85-15) erhålles 84 mg av den önskade prqaukten med ett Rf~värde av 0,35. ' ' steg n= (1Rs,j2sR, sns, 3~ns) (1'E)iz+hyd;ex1-s-13*-hydroxié4-- :fen-zleëi:lLzëuëeaxll:221:lQBGHtHH-IHGfXIKaIbOXXIat Utgående ifrån 116 mg av den produkt, som erhölls i det föregående steget, och efter kromatografi på silika i en blandning av mety- lenklorid och etylacetat (85-15) erhålles 85 mg av den önskade pro- dukten med ett Rf-värde av 0,13. Produkten kristalliseras i en bland- ning av eter och isopropyleter.,Smältpunkt 109°C. 7 Steg E: (1RS, 2SR, ERS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxi-5-[Ä'-hydroxi-4flfe- exIOX-ifl '-buteflylï-Cxkhpentaalsesëeëxläxa-z ___________ __ ______ ________ Utgående ifrån 85 mg av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles 71 mg av den önskade syran med en smältpunkt av_ 14e°c. ' " Steg F: (1RS, SRS, 3'SR) (1'E) 2-oxo-5-[57-hydroxi-4'-fenyloxi-1'- :ësësaxll:sxlsleeeaëalxæeëzllsësëeëzlsë _________ -_Å_-_-___--____--__.e Utgående ifrån (3ïSR)-isomeren, erhållen i steg B ovan, och efter ' kromatografi på silika i en blandning av metylenklorid och etylace- tat (8-21 erhålles den önskade produkten med ett Rf-värde av 0,35. steg G=g(1as, 2sR, sas, afsn) ¿1'E) 2-nyarexi-s-¿3'-hyaroxi-4~-fee nyloxi-1'fbuteny17-cykloëentan-metylkarboxylat ..-_-...______~_ .__-_ -e- ...____~..-_ ____-~ ___ _ Utgående ifrån den förening, som erhölls i det föregående steget_ och efter kromatografering på silika i en blandning av cyklohexan och etylacetat (4-6) erhålles den önskade produkten med ett Rf-1 värde av 0,2._ i Z I steg H: (1Rs, zsn, sas, sfisn) (1'E) zfhydroxi-s=¿3'-hyarexi-4'-re- gyloxi-1 '-butenyll-cyklopentgnkarboxylsyra _____________________ __ Den önskade syran erhålles utgående ifrån den förening, som erhölls i det föregående steget; _,-v~: rn. _~ 448 094 11 Farmakolcgisk undersökning av föreningarna enligt uppfinningen ÉXEQÉÉE§ÉY_êÉɧYÉÉÉÉ_É9ê_ÉëEÉE Föreningarna användes i lösning i fysiologiskt serum innehållande 10% etanol. Dessa lösningar administreras intravenöst till kani- ner, sövda med uretan, och man mäter trycket i halspulsådern.

Den dos, som sänker detta tryck med 30%, har visat sig vara under 20 pg/kg med föreningen enligt exempel 2 och 10 pg/kg med för- _ eningen enligt exempel 3. _ f

Claims (9)

448 094kr g a a j . flëentkrex

1. Föreningar. k ä n n e t e c k n a d e_ av att de har dena a1lmänna_forme1n If vari RI betecknar en väteatom eller en metyigrupp och R2 betecknar ' f 7 antingen en grupp -X~Ar. vari X betecknar en syreatom. och Ar betecknar en fenylgrupp r eller en grupp -CH2-O-CH2-CH3.j _ den vägiga linjen anger att híndningen kan föreligga i den ena eller den andra av de möjliga konfigurationerna.

2. Föreningar med formeïn I enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a d e av att R2 betecknar en etylcxímetylqrupp.

3. Föreningar med formeln I i krav 1. k ä n n e t e c k*n at- d e av att de har följande namn:g . (IRS, 2SR. 5RS)(3'RS och 3'SR)(1'E) 2-hydtoXi-5~(3'-hydr0Xi- -4'.A'-dimetyl-6'-oxa~I'-oktenyl)-cyklopentankarboxylsyralakton. uns. zsa. ses. s-Rsurß) z--nyaroxi-s--Irånyaroxi-a-flfenyloxi- -1'-butenyl]-cyklopentanêl-karboxylsyralakton. 5 (1RS. 2SR. 5RS@ 3'SR)(1'E) 2-hydroxí-5-I3'~hydroxí-4'~feny1oxí- -1¿-butenyl]-cyklopentan-1-karboxylsyralakton.

4. Sätt att framställa föreningar med formein I enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a_t med formeln II av att man omsätter en förening fi» :lå q _ e/.R I: vari Rlzoeh R2 har delí krav 1 angivna betydelserna. med ett reagens för framställning av funktionella syraäerivat. valt bland den grupp. Som består av tosylkloríd. alkylklor- formiat. dicykloalkylkarbodiímider, dialkylkarbodiimider och tionylkloríd.

5. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav 1. k äen n e t efc k n a t av att man omsätter föreningen med formeln III OH I ,COàH I III OTHP vari THP betecknar en tetrahydropyrany1gruPP. med ett reaqens för framställning av funktionella syraäerivat för framställ- ning av en förening med formeln IV 'OTHP p vilken förening omsättes med en syra för framställning av en ' förening med formeln V 44sgo94g1 448094 i _?\\§7¿¿*9 e r ö e_ , -l , , g _ g . r vilken förening behandlas med ett oxídatíonsmedel för fram- ställning af en förening med formeln VI' vi CHO vilken förening omsättes med ett fosfonat med formeln H1 (alk-o), = P -_cÉ - C + c _ R e o _ o Rq . g övarl R1 och R2 har defi krav 1 angivna betydelserna. och alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer. i närvaro av en stark bas för framställning av en förening med formeln VII 1 L___R VII vilken förening omsättes med et; reducerande medel för fram- AK ställning av en förening med formeln I¿ Q Z I 44sgo94

6. Föreningar med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en väteatom eller en metylgrupp och R 2 DQCQCKDG l' antingen en grupp -X~Ar. vari X betecknar en syreatom. och Ari betecknar en fenylgrupp 2-0-CH2-CH3. den vågiga linjen anger att bindningen kan föreligga i den ena eller den andra av de möjliga konfigurationerna till använd- ning som terapeutikum. eller en grupp »CH

7. Föreningar enligt krav 6. k ä n n e t e c kan a d e av att R2 betecknar en etyloximetylgrupp.

8. Föreningar enligt krav 6. k ä n n e t e c k n a d e av att de har följande namn: (1RS._2SR. 5RS)(3'RS och 3'SR)(1'E)"2~hydr0Xi-S-(3'-hydroxi~ -4'.4'-dimetyl-6'-oxa-1'-oktenyl)-cyklopentankarboxylsyralakton. (IRS. ZSR. SRS. 3'RS)(l'E) 2-hydroxi-5-[3'-hydroxí-41-fenyloxi- -1'-butenyl1-cyklopentan-1-karboxylsyralakton, g (IRS. 2SR. SRS. 3'SR)(l'E) 2-hydroxi-5-[3'-hydroxi-4'-feny1oxi- -1'-hutenyl]-cyklopentan-1-karboxylsyralakton.

9. Farmaceutiska kompositioner. k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv komponent innehåller minst en förening med formeln I 44s¿o94 vari R1 betecknar en Väteatom eller en metylgrupp och R 2 betecknar antingen en grupp »X-ÅrQ nari X betecknar en syreatom. och Ar betecknar en fenylgrupp d¶ eller en grupp -CH2~0-CH2-CH3. 1 den vågiga linjen anger att bindningen kan föreligga i den ena eller den andra av de möjliga_konfigu;atíonerna. (b)