NL7908796A - Nieuwe beta-lactonverbindingen van 2-hydroxycyclopen- taancarbonzuur, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
Nieuwe beta-lactonverbindingen van 2-hydroxycyclopen- taancarbonzuur, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908796A NL7908796A NL7908796A NL7908796A NL7908796A NL 7908796 A NL7908796 A NL 7908796A NL 7908796 A NL7908796 A NL 7908796A NL 7908796 A NL7908796 A NL 7908796A NL 7908796 A NL7908796 A NL 7908796A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ppm
- compounds
- hydroxy
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
" , 793478/Ar/cd 4 -1-
Aanvraagsterj ROUSSEL UCLAE te Parijs, Erankrijk.
ïitel: Nieuwe β-lactonverbindingen van 2-hydroxycyclopentaancarbon-zuur, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten.
Be uitvinding heeft betrekking op nieuwe β-lactonverbindin-gen van 2-hydroxycyclopentaancarbonzuur, een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatteno 5 Be uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de alge mene formule 1 van het formuleblad, waarin een waterstofatoom of een methylgroep en Eg een g£°ep -X-Ar, waarin X een zuurstofatoom of een methyleengroep en Ar een al dan niet door één of meer groepen, gekozen uit halogeenatomen en de trifluormethylgroep gesubstitueerde 10 thienyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- of fenylgroep voorstelt, of een groep -CEg-O-GEg"®^ voorstelt, waarbij de in formule 1 weergegeven golflijn aangeeft, dat de binding zich in iéh van de beide mogelijke configuraties kan bevinden.
Be groep Ar kan gesubstitueerd zijn door één of meer'fluor-, 15 chloor-, broom- of jodiumatomen en/of door een trifluormethylgroep0 Be uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met de algemene formule 1, waarin Eg een thien-3-yloxy-, thia-zol-2-yloxy-, 1,2,5”thiadiazol-3-yloxy-, fenyloxy- of e thyloxymethyl-groep voorstelt.
20 Tan de verbindingen met formule 1 kunnen in het bijzonder ge noemd worden: het lacton van (1RS, 2SE, 5SS, 3*SR) (1 *E) 2-hydroxy-5-[.3 f-hydroxy-4 *3thienyloxy)-1 * butenyl Jcyclopen taan-1 -c arbonzuur * het lacton van (1ES, 2SR, 5SS, 3*SS) (1*E) 2-hydr oxy-5-*C3l-hydroxy-4I -(3M«thienyloxy)-1t-tutenylJcyclopentaan-1 -carbonzuur, 25 het lacton van (1ES, 2SE, 5BS,(3*BS en 31 SE) (1 -2-hydroxy-5-(31 -hydro- xy-41,4*-dime thyl-6 *-oxa-1 * -octenyl) cyclopen taancarbonzuur, het lacton van (11S, 2SR, 5BS, 3*BS)(1 *S)-2-hydroxy-5-C3,-hydroxy-4,-fenyloxy«1T-butenylJ-cyclopentaan-1 -carbonzuur en ]%et lacton van (1ES, 2SE, 5RS, 3 ‘SS) (1 *E)-2-hydroxy«5-[31 -hydroxy-30 4 * «fenyloxy-1 *-butenyl Jcyclopen taan-1-carbonzuur.
7908796 . *p — 2 -
De uitvinding heeft tevens "betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de bovengenoemde verbindingen met de algemene formule 1, welke daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met for-mule 2 van het formuleblad, waarin en Bg de eerder genoemde bete-5 kenissen bezitten, onderwerpt aan de inwerking van een reagens ter vorming van functionele zuurderivaten, gekozen uit de groep van tosylchloride, alkylchloorformiaten, dicycloalkylcarbodiimiden, di« alkylcarbodiimiden en thionylohloride♦
Het verkregen functionele derivaat reageert vervolgens met 10 de hydroxylgroep onder vorming van de lacton-ring van het gewenste produkt.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze der uitvinding is het reagens ter vorming van functionele zuurderivaten, waarmee men de verbinding met formule 2 laat reageren, tosylchloride, 15 waardoor als functioneel derivaat het gemengde anhydride wordt gevormd*
Men werkt dan bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals een alÊLime taaiearbonaat of een organische base zoals methylmorfoline, pyridine, een trialkylamine zoals triethylamine, of diazabicyclo-octaan* 20 Men werkt eveneens bij voorkeur in aanwezigheid van een uit dezelfde groep gekozen base, wanneer men een functioneel derivaat bereidt onder toepassing van een alkylchloorformiaat zoals isobutyl-chloorformiaat of onder toepassing van thionylohloride,
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor 25 de bereiding van de bovengenoemde verbindingen met formule 1, welke daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin TH? een tetrahydropyranylgroep voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een reagens ter vorming van functionele zuurderivaten onder vorming van een verbinding met formule 4 van het 30 formuleblad, die men behandelt met een zuur onder vorming van een verbinding met formule 5 yan het formuleblad, die men behandelt met een oxydatiemiddel onder vorming van een verbinding met formule 6 van het formuleblad, die men behandelt met een fosfonaat met de formule 6a van het formuleblad, waarin B^ en Bg de eerste genoemde be-35 tekenissen bezitten en alc een alkylgroep met 1*->4 koolstofatomen voor- 7908796 ** - 3- stelt, ia aanwezigheid van een sterke base, onder vorming van een verbinding met formule J van het formuleblad, die men behandelt met een reduktiemiddel onder vorming van een verbinding met formule 10
De omzetting van de verbinding met formule 3 in de verbin-5 ding met formule 4 wordt uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de omzetting van de verbindingen esc formule 2 in verbindingen mei formule 1» lien gebruikt bij voorkeur het met tosylchloride bereide gemengde anhydride en voert de reaktie uit in aanwetgheid van diaza-bioyclo-octaan» 10 Het bij voorkeur toegépaste zuur voor de omzetting van ver bindingen met formule 4 iu verbindingen met formule 5 is oxaalzuur®
Hen kan echter tevens gebruik maken van zoutzuur, azijnzuur of zwavelzuur»
Het oxydaiiemiddel, dat bij voorkeur toegepast wordt voor 15 de omzetting van de verbindingen met formule 5 in verbindingen met formule 6 is het chroomoxyde-complex in pyridine0 Men kan tevens gebruik maken van chroomoxyde in triethylamine of een collidine»
Be voor de bereiding van de verbindingen met formule 7 uit- gaande van verbindingen met formule 6 toegepaste fosfonaten zijn bij 20 voorkeur dienen, waarin de substituent alc een methylgroep voorstelt» Men kan echter tevens gebruik maken van diegene, waarin alc een ethyl-, propyl- of butylgroep voorstelt0
De bij voorkeur toegepaste sterke base is natriumhydride, doch men kan levens gebruik maken van natriumamide, natrium-tert»amy-25 laat of butyl-lithium«
Het voor de omzetting van verbindingen met formule 7 in verbindingen met formule 1 toegepaste reduktiemiddel is bij voorkeur zin c-boriumhydride» Men kan tevens gebruik maken van natriumboriumhydride, natrium-tris(methoxy)boriumhydride of lithium-tris(sec,butyl) borium-30 .hydride.
De verbindingen met formules 1 en 2, waarvan de hydroxylgroep zich in éên van de twee mogelijke standen a en β ten opzichte van het koolstofatoom, waaraan deze groep verbonden is, kunnen bevinden, bezitten derhalve de vorm van een mengsel, dat door gebruikelijke fy-33 sische methoden, in het bijzonder chromatografie, gescheiden kan wor- 7908795 ; , ' ' - 4 _ *· "" den.
De verbindingen met formule 1 kunnen bestaan in racemische of optisch aktieve vormen. De aktieve isomeren kunnen volgens gebruikelijke methoden gescheiden worden.
5 De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een hypoten- sieve werking.
In het nog volgende experimentele gedeelte worden farmacologische resultaten gegeven.
De farmocologische eigenschappen van de verbindingen der ui1-10 vinding maken ze geschikt voor toepassing als geneesmiddelen, in het bijzonder bij de behandeling van hypertensie en circulatie-problemen.
De uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op de eerder genoemde therapeutisch werkzame verbindingen met formule 1 als geneesmiddelen.
15 ' De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op genees middelen, bestaande uit de verbindingen met formule 1, waarin S2 een thien-3-yloxy-, thiazol-2-yloxy-, 1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-, fenyl-oxy- of ethyloxymethylgroep voorstelt, en vooral het lacton van (1BS, 2SB, 5HS, 3’SB) (1Έ) -2-hydroxy-5-[>3l"kydroxy-4 * -20 ( 3'*-thienyl oxy)-1 ‘-butenylJcyclopentaan-1-carbonzuur, het lacton van (1BS, 2SB, 5&S, 3*SS) (1 *E)-2-hydroxy-5-j^3,-liydroxy- 4»-(3 M-thienyloxy)-1*-butenylJ-cyclopentaan-1-carbonzuur, het lacton van (1BS, 2SB, 5&S, 3’Sfi)(1,E)-2-hydroxy-5-£3,-hydroxy-4' 25 -fenyloxy-1‘-butenylJcyclopentaan-1-carbonzuur en .
het lacton van (1BS, 2SB, 5£S, 3'BS) (1 *S)-2-hydroxy-5-[31 -hydroxy-4‘-fenyloxy-1 ‘-butenyljIcyclopentaan-1-carbonzuur.
De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische samenstellingen, die als werkzaam bestanddeel tenminste één van de eerder jq genoemde geneeskrachtige verbindingen bevatten.
Deze farmaceutische samenstellingen kunnen oraal, rectaal, parenteraal of plaatselijk toegediend worden.
De samenstellingen kunnen vast of vloeibaar zijn en de gebruikelijke vormen bezitten, zoals bijvoorbeeld tabletten, dragees, capsules, korrels, suppositoria, injekteerbare preparaten, en worden 35 volgens gebruikelijke methoden bereid. Het werkzame bestanddeel of de • ♦ Λ 7908795 _ 5 _ * werkzame bestanddelen kunnen erin opgenomen worden met gebruikelijke excipientia, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesium-stearaat, cacaoboter of al dan niet waterige dragers.
De toegediende dosis varieert afhankelijk van de behandelde 5 aandoening, de patient, de toedieningswijze en de betreffende produk·· ten. De dosis kan bijvoorbeeld bij toediening door injektie aan mensen tussen 0,5 en 200 mg bedragen in het geval van de verbindingen van de voorbeelden I of II.
De uitvinding heeft tenslotte als nieuwe industrieprodukten 10 en in het bijzonder als tussenprodukten voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 betrekking op de verbindingen met de algemene formule 2 waarin en E2 de eerder genoemde betekenissen bezitten, alsmede de verbindingen met de algemene formule 8 van het formuleblad, waarin Ej een hydroxymethyl-, a-tetra-hydropyranyloxymethyl-15 of formylgroep voorstelt.
De als uitgangsverbindingen toegepaste verbindingen met formule 2 kunnen bereid worden door behandeling van een verbinding met formule 9 van het formuleblad, waarin alc^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, met een oxydatiemiddel, zoals chroomoxyde 20 in pyridine, onder vorming van een verbinding met formule 10 van het formuleblad, die men behandelt met een fosfonaat met formule 6a van het formuleblad, waarin E^ en Eg de eerder genoemde betekenissen bezitten en alc een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, in aanwezigheid van een sterke base, zoals natriumhydride, onder vorming 25 van een verbinding met formule 11 van het formuleblad, die men behandelt met een reduktiemiddel zoals zink-boriumhydride, onder vorming van een verbinding met formule 12 van het formuleblad, die men eventueel scheidt in zijn isomeren en het mengsel of de gescheiden pro-dukten behandelt met een zuur, zoals oxaalzuur, onder vorming van een 30 verbinding met formule 13 van het formuleblad, die men behandelt met een reduktiemiddel, zoals natrium-tris(seo.butyl)boriumhydride, onder vorming van een verbinding met formule 14 van het formuleblad, die men behandelt met een base zoals natriumhydroxyde en vervolgens met een zuur zoals verdund zoutzuur, ter vorming van een verbinding met 55 formule 2.
7908795 ♦ - 6 -
De verbindingen met formule 5 worden bereid door een veihn-. ding met formule 15, waarin alc een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen en ESP een a-tetrabydropyrannylgroep voorstelt, te behandelen me·; een reduktiemiddel, zoals lithium-tris(sec0butyl)-boriumhydride, 5 onder vorming van een verbinding met formule 16 van het formuleblad, die men behandelt met een base, zoals natriumhydroxyde, en vervolgens: met een zuur, zoals verdund zoutzuur, onder vorming van een verbinding met formule 5·
De verbindingen met formules $ en zijn beschreven in het 10 Franse octrooischrift 2« 352.971 *
Voorbeelden van dergelijke bereidingen worden in het nog volgende experimentele gedeelte gegeven.
De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden.
15 Voorbeeld I.
Lacton van (1RS, 2SR, 5SS, 3’RS)(1 ^^-hydroxy-S-^’-hydroxy^*-(3"-thienyloxy)-1 *-buteny1Jcyclopentaan-1-c arbonzuur.
Men mengt onder roeren 600 mg (1RS, 2SR, 5&S, 3*Ε3)(1*Ε) 2-hydroxy-5-£3.f -hydroxy-4*-(3 ’’-thienyloxy) «1 * -butenyl Jcyclopentaan- ------ 20 carbonzuur, 15 ml chloroform-en 267 mg tosylchloride. Ha oplossen voegt men 1,2 g diazabicyclo-octaan toe en roert 1 uur bij kamertemperatuur. Men filtreert, wast het filtraat met 1 ΪΓ zoutzuur, extraheert de zure oplossing met ethylacetaat-, droogt de verzamelde organische fasen en dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af. Men zvivert 25 het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing vsn een mengsel van cyclohexaan»ethylacetaat (1-1) als el^tiemiddel en verkrijgt 1 JO mg van het gewenste produkt. Rf * 0,4* XE Spectrum (CHCl,) —OH.*οοοοοο····ο.········βο«ββ»···.··...*·*.«.·«...........3572 cm 30 lacton»................................................... 1827 cm"^ ^.C a 0^...............0..0....1672 cm"^^0 u............ 969 cm"'* geconjugeerd systeem van de thienyloxygroep...............1546 cm 33MR Spectrum (CDCl^, 90 MHz) (zie formule 17) (4)j 6,75 - 6,85 ppm 35 _(b): 7 »20-7 »26 ppm (0)1 6,30-6i'35 'ppm--;- 7908706 -7 - (d) : 5»05 ppm (triplet j : 4 ha) (e) : 3»15 ppm (triplet j : 6 ha) (£): 4,41-4,60 ppm
Yoorbeeld XI» 5 Lao ton van (13S, 2 S3, 5ES, 5®.) (1 ,S)-2-hydro2y-5~L3i“^Y^ro:!Cy’“4,-(5"- thienyloxy)-1-butenylJcyclopentaan-1-carbonzuur.
Men mengt onder roeren I97 mg (13S, 2S3, 53S, 3*S3)(1»Ξ)-2-hydroxy-5-£3t'hydr oxy-4r-(3 "-thienyloxy) -1 -butenyl Jcy c lopen taan-carbonzuur, 10 ml chloroform en 131,7 mg tosylchloride, ÏTa oplossen 10 voegt men 0,592 g diazadicyclo-octaan toe en roert 1 uur bij kamertemperatuur. Men zuigt het neerslag van de zouten, dat men verwijder·:, af, wast het filtraat met 1U zoutzuur, extraheert de zure oplossing met ether, droogt de verzamelde organische fasen en dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af. Men zuivert door chromatografie 15 op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van methyleen-chloride en ethylacetaat (7-3) als elutiemiddel en verkrijgt 100 mg van het gewenste produkt. Rf » 0,45· 12. spectrum: (CHC1,) —03 o o o » o o o o o * a · o o 0 o o o o o o o o o o . o · o · o o o o o o o o o o o o o o o o o 0 o o o o o o * o o o 3579 Cm -1 20 β —lactam .00.0000000900.οοοοοο.οφοφοοοο..00...99·ο.·.*ο.οοο·.o.1027 cm ^ —1 —1 ^ C Cv^ooo ο»οοο··0.οοβοβθο . o. o βοο oooof 0I627 om · 9 * 0 o . · * » 9 · O 9^9 CD1 geconjugeerd systeem van de thienyloxygroep ooeoo.ooooooooooho 1546 cm"''* NMS Spectrum (CBCl^, 90 M hz) (zie formule 18) (a) : 6,75-6,85 ppm 25 (b) . 7,20-7,26 ppm (c) : 6,30-6,35 ppm (d) : 5,05 ppm (e) * 3,15-PPm (£) i 5,4 - 5,92 ppm 50 (g) : 4,4 - 4,6 ppm
Set in de voorbeelden I en II als uitgangsverbindingen toegepaste (1RS, 2S3, 53S, 3’BS)(1»E)-2-hydroxy-5-[3,-hydroxy-4,-(3"-thieryl-oxy)-1‘-butenylJcyclopentaan-carbonzuur en (12S, 2S2, 52S, 3fS3)(1‘Ej -2-hydroxy-5-[3 * -hydroxy-4*-(3 ’’-thienyloxy) -1 * -butenyl Jcyolopentaan-c ar-35 Jaonzuur worden op de volgende wijze bereid: ’908796 - 8 _ r
Trap A: Methylester van (5RS)(1,E)-2-methoxy-5-Ü3,-oxo-4,-(3,,-thienyl~ oxy)-1’-butenyljcyclopenteencarhonzuure
Aan een oplossing van 33,7 nil pyridine en 300 ml methyleen-chloride voegt men in kleine hoeveelheden hij 25-30°C 21 g chroom-5 zunranhydride toe en laat de suspensie 15 min. hij kamertemperatuur staan. Men voegt dan in 10 min. 6,5 g van de methylester van (5RS) -2-methoxy-5-hydroxymethyl-1-cyclopenteencarbonzuur toe, laat 30 min. staan hij kamertemperatuur, filtreert, concentreert en verkrijgt^*) g aldehyde. Men lost 6,5 g dimethyl«2-oxo-3-(3*-thienyloxy)propylfosfo-10 naat op in 100 ml dimethoxyethaan, voegt in kleine hoeveelheden 1 g natriumhydride Si 61,5$ in olie toe en laat de verkregen suspensie 30 min. hij kamertemperatuur staan. Men voegt dan de verkregen 4,5 g aldehyde, opgelost in 50 ml dimethoxyethaan toe, hrengt het reaktie-mengsel op 60°G en voegt 10 ml dimethylsulfoxyde toe. Men laat het 15 reaktiemengsel 1 uur en 30 min. hij 60°C staan. Men concentreert, giet het residu in een waterige oplossing van mononatriumfosfaat, extraheert met ether, droogt hoven magnesiumsulfaat en concentreert. Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat en cyclohexaan (8-2) als , 20 elutiemiddel en verkrijgt 2,5 g van het gewenste podukt. Rf · 0,4.
NMR Spectrum (GDCl^, 60 M hz) (zie formule 19) , (a): 3,66 ppm (h): 3,89 ppm (c): 3,5-3,92 ppm 25 (d): 6,4 ppm (doublet J: 16 M hz) 6,95 ppm - 7,2 ppm (2 doubletten J: 8Hz) (e): 6,25 ppm •(f): 6,82 ppm - 6,9 ppm (2 doubletten J: 2 Hz) (g): 7,24 ppm - 7,32 ppm (2 doubletten J: 3 hz) 30 (h): 4,69 ppm
Trap B: Methylester van (5RS, 3’SR) (1 *E)-2-methoxy-5-£3*-hydroxy-41-(3’’-thienyloxy)-1 ’-hutenyl-1 -cyclopenteen-carhonzuur en methylester van (5RS, 3’BS)(1 ,E)-2-methoxy-5-[3f-hydroxy-4*w(5'«-thienyloxy)-1 *-hutenyl J-1 -cyclopenteen-carhonzuur.
35 Men lost onder roeren 2,5 g van het in trap A verkregen pro- 7908798 o - 9 - dukt op in 50 ml van een mengsel van methanol en water (4-1) en voegt 418 mg kaliumboriumhydride toe* Men roert de suspensie 2 uur bij kamertemperatuur, voegt 20 ml van een verzadigde waterige oplossing van mononatriumfosfaat toe en dampt het oplosmiddel onder ver-5 minderde druk af, Men extraheert met ethylacetaat, droogt de organische fasen en dampt ze onder verminderde druk in tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat (4-1) als elutiemiddel en verkrijgt 0,82 g van het (3’HS) isomeer (Sf = 0,22) - 10 en 0,88 g van het (3*SB.) isomeer (üf » 0,24) o XH Spectrum (CÏÏCl^)
De 3*SS en 3,SS-isomersn bezitten hetzelfde IS spectrum —OS ΟΟ,ΟΟ,Ο,,ΟΟ,ΟΟΟ,,,Ο,,,,,,Ο,,,,,βΟ,,ΟΟΟ,Ο,ΟΟ,Ο,Ο,σ,···,,3379 —C geconjugeerde estero«,οο,ο,o,,,,,00000,,0,,,,,,,,,o···*1895 ^ n 0 13 —0 * 0 geconjugeerd,,,οο,,οο,,οο,,οοο,οοοοοοο,,ο,,ο,,,,,,,,1 cm SMS Spectrum (CDCl^, 60 M Sz) (zie formule 20) (a) i 3,7 PPm (b) j 3,66 ppm (c) j 3,66 ppm 20 (d)j 5,33-6 ppm (e) : 4,58 ppm (f) i 3,92 ppm (doublet J* 6 Hz) (g) s 6,33 ppm (h) : 6,83 ppm 25 (i); 7,25 ppm ïrap G: Methylester van (1HS, 5SS, 3*BS) (1'S)-2-oxo-5-[3*-hydroxy-4 *-(3"-thienyloxy-T *-butenylJcyclopentaan-carbonzuur.
Men lost onder roeren 820 mg van het in trap B verkregen (3*KS) isomeer op in 60 ml van een mengsel van methanol en water (1-2 ), 30 voegt vervolgens 900 mg oxaalzuur toe en roert het reaktiemengsel vervolgens 5 uur bij kamertemperatuur,. Men dampt het oplosmiddel onde:r verminderde druk af, extraheert met chloroform, droogt d.e organische fase en dampt in tot droog onder verminderde druk, Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een 7908796 — 10 — * mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (2-3) als elutiemiddel en verkrijgt 0,6 g van het gewenste produkt* Rf ** 0,35· IR Spectrum (CHGl^) C = 0 ..........................,.......»„.<>.1802 om”* (schouder) 5 1757 om"1 1732 cm"1 ' , -1 *tiii-6Xiyloxyg3?oep··οαοο&··Φ··*·«ο···ο·οο·β····«154*3 gei ,OH gebonden *·**οοο-οβ··οο·*ο#*ο*·οο*ο·*·*Λ®ο35®T HME Spectrum (GDGl^» 60 M Ha) (aie formule 21) 10 (a): 3,74 ppm (b) : 2,99 ppm (doublet J:11 Hz) (c) s 5,5-6 ppm (d) j 4,38-4,63 ppm (e) i 6,25 ppm 15 (f)s 6,76 ppm (β)* 7,16 ppm (h)*. 3,67-4 ppm .
Trap D: Methylester van (1RS, 2SR, 5&S, 3*RS)(1,E)-2-hydroxy-5-£3*-hydroxy-41-(3"-thienyloxy)-1 *-butenylJcyclopentaan-carbonzuur.
20 Men koelt 6,75 mg van een molaire oplossing van L-selectride in tetrahydrofuran tot -60°C en voegt in 10 min» bij -60°G een oplossing van 0,6 g van het in trap C verkregen produkt in 15 ml tetrahydrofuran toe. Men roert het reaktiemengsel 1 uur bij -50°C, giet het uit in een verzadigde waterige oplossing van mononatriumfosfaat, 25 extraheert met ethylacetaat, droogt boven magnesiumsulfaat en dampt onder verminderde druk in tot droog. Men zuivert het residu door chroua-tografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (4-6) als elutiemiddel en verkrijgt 530 m,; van het gewenste produkt» Rf » 0,2, 30 IR Spectrum (CHCl,) y «1 C a 0 omstreeks e»g»· o o. ······»·»······«» q o o o · 173^—*^739 cm -1 aanzienlijke schouder bij»β··οβ»<>··»·»·..»βοοβΐ7Ί5 cm ÏÏMR Spectrum (CDCl^, 90 M Hz) (zie formule 22) <, (a){ 3,72 ppm 35 (b)i 2,43 ppm - 2,48 ppm (2 doubletten Js5 Hz)
Tc) i 5.46-6.05 ppm_,___ 7908796 ψ _11 _ (d) : 4,41-4,58 ppm (e) : 4,41-4,58 ppm (f) : 5,62-4,08 ppm (g) : 6,27-6,54 ppm 5 (h)j 6,75-6,84 ppm (i)i 7»14-7*25 PPm !Erap E: (12S, 2SR, 5HS, 3*BS) (1 *E)-2-hydroxy 5-[3 *-hydroxy-4' - ( 3 " -thienyl 027)-1 l-butenylJcyelopentaan-carbonzuur.
Aan. een mengsel van 0,51 g van het in trap D verkregen pro-10 dukt, 15 ml water en 10 ml methanol voegt men in één keer 4*89 Bil 1lï natriumhydröxyde toe. Men roert het reaktiemengsel 5 uur tij kamer·· temperatuur en ‘dampt het oplosmiddel vervolgens onder verminderde drul: af. Men voegt 20 ml water toe en wast met ethere Men zuurt de waterige fase aan met 1ïT zoutzuur, extraheert met ethylaoetaat, droogt en dampt 15 in tot droog. Men verkrijgt 400 mg van het gewenste produkt, dat zonder verdere zuivering en onderzoek toegepast is in voorbeeld I.
Trap F: Methylester van (1SS, 52S, 3*SR) (1 ^^-oxo^-^-hydroxy^*-(5"-thienyloxy(-1 *-butenylJ-cyclopentaan-carbonzuur.
Men roert een mengsel van 880 mg van het in trap B verkregen 20 (3*SS) isomeer, 40 ml water, 20 ml methanol en 900 mg oxaalzuur 5 uur bij kamertemperatuur. Ufa afloop van de reaktie dampt men onder verminderde druk in tot droog, extraheert met chloroform, droogt en dampi onder verminderde druk in tot droog. Men zuivert het residu door ehro-matografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van me-25 thyleenchloride en ethylaoetaat (8-2) als elutiemiddel en verkrijgt 730 mg van het gewenste produkt. Bf » 0,35·
Set verkregen produkt geeft dezelfde spectrale waarden als het in trap C verkregen diastereoisamesr.
ïrap G: Methylester van (1RS, 2SR, 52S, 3rSR) (1 ^^-hydroxy-S-^1-30 fciydroxy-4,-(3"-thienyloxy)1 *-butenyl Jcyclopentaan**carbonzuure
Men koelt 4>1 ml van een molaire oplossing van L-seleetride in tetrahydrofuran tot -60°C en voegt in* 10 min. bij deze temperatuur sen oplossing van 0,365 g van het in trap F verkregen produkt in 10 m3 tetrahydrofuran toe. Men roert het reaktiemengsel 1 uur bij -60°G.
35 Hen giet het uit in een verzadigde waterige oplossing van mononatrium- 7908795 r * « * ·; _12 _ fosfaat, extraheert met ethylacetaat, droogt en dampt onder verminderde druk in tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (4-6) als elutiemiddel en verkrijgt 230 mg van het ge- · 5 wenste produkt. Bf »0,2. Het verkregen produkt geeft dezelfde spectrale waarden als het in trap D verkregen di as te re oisomeec.
Trap Hi (1HS, 2SS, 5HS., 3*SR)(1 »E)-2-hydroxy-5-[3»-hydroxy-4*-(3»-thiï-nyloxy)-11-butenylJcyclopentaan-carbonzuur.
Men roert een mengsel van 0,23 g van het in trap C verkregen 10 produkt, 10 ml water en 6 ml methanol en voegt in één keer 2,2 ml 1ïï natriumhydroxyde toe. Men roert het reaktiemengsel 3 uur bij kamertemperatuur, dampt het oplosmiddel af en voegt 20 ml water toe. Men wast 3 x met ether en zuurt de waterige fase aan met 1H zoutzuur. Men extraheert met ethylacetaat, droogt en dampt in tot droog. Men ver-15 krijgt 400 mg van het gewenste produkt.
Yoorbeeld III, lacton van (1HS, 2SHf 5HS, 3fSR—B.S) (1 'B)-2-hydroxy-5-(3’-bydroxy-4’,4 dimethyl-6 *-oxa-1f-oc tenyl)cyclopentaan-c arbonzuur.
Trap A: laoton van (1HS, 2SH, 5SB·)-2-hydroxy-5-(a-tetrahydropyranyl-20 oxy)methylcyolopentaan-carbonzuur.
Men lost 3»5 g (1SS, 2SE, 5SH)-2~hydroxy-5-(a-tetrahydropyra·-nyloxy)methylcyclopentaanoarbonzuur op in 70 ml chloroform en voegt vervolgens 6,43 g diazabicyclo-oetaan en 3,277 g tosylchloride toe.
Men roert de verkregen oplossing 2 uur 30 min. onder inerte atmosfeer 25 en giet vervolgens uit in een verzadigde waterige oplossing van mono-natriumfosfaat. Men extraheert met chloroform, wast met water, droogt en dampt in tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie .op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (6-4) als elutiemiddel en verkrijgt 1,694 g van het ge-30 wenste produkt.
IH spectrum (chloroform) —1 ' C 0 ..,.=.».0.0.1818 cm complex HMB. spectrum (CBCl^ 60 M Hz) (zie formule 23) (a): 3»88 ppm (triplet J» 3 Hz) 35 (b): 5,02 ppm (triplet J=» 3 Hz) 7908796 -13- (c) (e) 5-4 ppm (d) : 4,55 ppm
Trap Bs Lac ton van (1BS, 2SB, 5SB)-2-hydroxy«*5-hydroxymethylcyclo-pentaaa-carbonzuure 5 Men lost 1,66 g van Let in trap A verkregen produkt op in 32 ml ethanol en 3,2 ml water,, Men voegt vervolgens 555. mg oxaalzuur toe en verwarmt het re ah tiemeng s e 1 4 uur 30 min·» onder inerte atmosfeer. Vervolgens dampt men in tot droog, neemt op in water, extraheert met chloroform, droogt en dampt onder verminderde druk in , cium 10 tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie op siliaioxyde onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (4-6) als elutiemiddel en verkrijgt 542 mg van het gewenste produkt.
Sf . 0,14.
IR Spectrum (chloroform) 15 Aanwezigheid van -0Ξ en β-laetam.
BMR-Speetrum (QDClj 60 M-Hz) (zie formule 24).
(a) : 3,90 ppm (doublet Js 3,5 Hz) (b) i 5,03 ppm (triplet J: 3,5 Hz) (c) j 1,'5-2,83 ppm 20 (d)t 3,45 ppm
Trap Cs Lactqn van (1BS, 2SR, 5HS)(1,B)-2-hydroxy-5-(3,-oxo-4,,4,-<ii-methyl-6* oxa-1 ,-octenyl)cyclopentaan-carbönzuur0
Men brengt onder roeren in kleine hoeveelheden 3,4 ml pyridine en 2,11 g chroomzuuranhydride in 60 ml methyleenchloride. Men 25 roert de verkregen suspensie 30 min. bij kamertemperatuur. Men voegt vervolgens 500 mg van het in trap B verkregen produkt opgelost in 2 mL methyleenchloride toe en roert 30 min. bij kamertemperatuur. Men filtreert, dampt het filtraat in en verkrijgt 1,070 g aldehyde. Aan een suspensie van 202 mg 50$’s natriumhydride in olie en 12 ml dimethoxy-30 ethaan voegt men onder roeren 1,064 g dimethyl-2-oxo-3,3-6.1methyl-5-oxa-heptanylfosfonaat opgelost in 12 ml dimethoxyethaan toe. Men roert 1 uur bij kamertemperatuur en voegt in 20 min. de verkregen oplossing na koelen tot -35°C toe aan een oplossing van 1,070 g van het eerder verkregen aldehyde in 2 ml dimethoxyethaan toe. Men roert 35 30 min., giet uit in een verzadigde waterige oplossing van mononatriu»- $ 7908796 - Η - fosfaat, extraheert met ethylacetaat, droogt boven magnesiumsulfaat en dampt in tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (7-3) als elutiemiddel en verkrijgt 394 mg van het ge-5 wenste produkt. Ef = 0,4· IE Spectrum (chloroform)
Lacton.1828 cm schouder 1810 cm -1 -1 geconjugeerd keton 1693 °m -1626 cm 10 MR Spectrum (CDCl^ 6θ M Hz) (zie formule 25) (a) ; 3»84 ppm (doublet J* 5 Hz) (b) : 5,05 ppm (triplet Jt 5 Hz) (c) ï 6,77 ppm (doublet J: 5 Hz) (d) : 6,42 ppm (doublet J: 4 Hz) 15 (e): 1,13 ppm (f) i 3,42 ppm (g) s 3,46 ppm (quadruplet J: 7Hz) (h) s 1,13 PP® (triplet J: 7 Hz)
Trap Dj Lacton van (1ES, 2SE, 5HS, 3' (SE-ES)]( 1 'E)-2-hydroxy-5-(3' -hy-20 ir oxy-41,4* -dime thyl-6 * -oxa-11 -oc tenyl) cyclopen taan-c arbonzuur.
Men lost 392 mg van het in trap G verkregen produkt op in 21,5 ml dimethoxyethaan, koelt tot 0°G, voegt druppelsgewijs 2,9 ml 0,4 M zink-boriumhydride-oplossing toe, laat de temperatuur stijgen tot kamertemperatuur en roert 2 uur. Men giet uit in een verzadigde 25 oplossing van mononatriumfosfaat, extraheert met ethylacetaat, droogt -en dampt in tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat(6-4) als elutiemiddel en verkrijgt 251 mg van een mengsel van 3*”SE en 3’HS-isomeren. Ef » 0,26.
30 IE Spectrum (chloroform) • ^ G » 0 ...............1822 cm" (schouder bij 1806 cm" ) * A Λ >0 - c< ....... .......1668 cm" en 973 om" -1 -OH vrij .....00.0......3610 cm -1 -0Ξ gebonden......o.....3448 cm 35 HME Spectrum (GDCl^ 60 M Hz) (zie formule 26).
7903795 -15- (a) (f)* 3,85 ppm (b) : 5,05 ppm (triplet J: 3 Hz) (c) : 1,5-2,33 ppm (a): 3,17 ppm 5 (e): 5,53 ppm (g) i 0,87 ppm (h) j 3,28 ppm (i) j 3,47 ppm (quadruplet Js 7 Sz) (3): 1,18 ppm (triplet Jj 1 Hz) 10 Het als uitgangsverbinding in voorbeeld III toegepaste (1HS, 2SB, 5SH)-2-hydroxy-5-(a-te trahydropyranyloxy)me thyIcyclopentaanc ar-bonzuur kan op de volgende wijze worden bereid}
Trap Ai Methylester van (1HS, 2SH, 5SE)2-hy droxy-5-(a-1etrahydnpyra-nyloxy) -me thylcyclopentaan-carbonzuur · 15 Men koelt 100 ml H-selectride tot -70°G, voegt vervolgens druppelsgewijs onder roeren 7 g methylester van (1HS, 5SH)-2-oxo-5-(a-te trahyaropyranyloxy)-me thyleyolopentaanc arbonzuur opgelost in 50 nl tetrahydrofuran toe. Men roert het reaktiemengsel 1 uur 30 min. bij -70°CT Mén giet het uit in een gekoelde verzadigde oplossing van mono -20 natriumfosfaat, extraheert met ethylacetaat, droogt en dampt in tot droog. Men zuivert het residu door chromatografie op siliciumdioxyde onder toepassing van een mengsel van eyclohexaan en ethylacetaat (5-5 ► als elutiemiddel en verkrijgt 3,925 g van het gewenste produkt. Bf * 0,18.
25 IE Spectrum (chloroform) C » 0 .........................................1739-1715 cm"*1 HMB Spectrum (CDCl^, 60 M Hz) (zie formule 27).
(a) : 2,67 ppm (b) } 4,45 PPm 30 (c)(e)i 3,17-4,17 Ppm (d): 4,6 ppm (f): 3,74 ppm - 3,66 ppm
Trap B: (1SS, 2SE, 5 SR) 2-hydroxy-5-(a-te trahydropyranyloxy)-me thylcyclopentaan-carbonzuur .
35 Men lost 3,9 g van het in trap A verkregen produkt op in 7908796 t * - 16 - J 40 ml methanol, voegt onder inerte atmosfeer 15,1 ml 2N natriumhydro·. xyde toe en roert 6 uur big kamertemperatuur. Men giet uit in water, zuurt aan door toevoeging van mononatriumfosfaat, extraheert met ethylacetaat, droogt en dampt in tot droog. Men verkrijgt 3»626* g 5 van het gewenste produkt.
IS Spectrum (chloroform) -C00H........................1737 cm"1
Voorbeeld IT.
Lac ton van (1BS, 2SE, 5BS, 3*as) (1 'E^-hydroxy-S-D'-kydróxyH’-10 fenyloxy-11-butenylJcyclopentaan-1-c arbonzuur.
Men gaat· op soortgelijke wijze bewerk als in voorbeeld I uitgaande van 7^ rag (1BS, 2SS, 5BS, 3 *BS) (1 ,E)-2-hydroxy-5-[3 r"hydro-> xy-4’-fenyloxy-1 ,-*butenylJcyolopentaan-carbonzuuri) en verkrijgt na zuivering door chrómatografie op siliciumdioxyde met een mengsel van 15 methyleenchloride en ethylacetaat (95"5) al3 elutiemiddel 42 mg van het gewenste produkt· Ef » 0,25* smeltpunt » 83°C· IE Spectrum (CHGl^) -OH......................3500 cm"^ lacton.oo................1821 cm" 20 0 * C«o»o o9 o o o.o 968 cm -1 aromatische banden······ 1598-1586-1495 cm NMH Spectrum (CDCl^* 90 MHz) (zie formule 28) (а) : 4,53-4,96 ppm (б) : 3,53"3,99 ppm 25. (c)j 3»31-3,35 en 3,39 ppra (d) s 2,99 ppra (multiplet) (e) j 2,43-2,74 ppm (f) s 2,09 ppm Voorbeeld V; 30 Lacton van (1BS, 2SH, 5ES, 3’SE)(1 ’Ej^-hydroxy-S-j^’-hydroxy-4»-fe-nyloxy-1*-butenylJcyc1opentaan-1-c arbonzuur*
Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als in voorbeeld I uitgaande van (1BS, 2SB, 5BS, 3,sa)(1|E)-2-hydroxy-5-[3,-hydroxy-4*-fenyloxy-11-butenylJcyclopentaan-carbonzuur, en verkrijgt na zui-35 _vering door chromatografie op siliciumdioxyde met een mengsel van me- o 7908796 '-17- ’ " Smp=90uC,.
thyleenehloride en ethylacetaat (95-5) het gewenste produkt. Rf=0,25/
Het in de voorbeelden 17 en 7 als uitgangsverbindingen toegepaste (1BS, 2SR, 5BS)(3 *HS) (1 *E)-2-hydroxy-5-[31-hydroxy-4‘-fenyl-oxy-11 -butenyl Jcyclopentaan-carbonzuur en (1ES, 2S2, 52S, 5*S2) 5 (1*E)-2-hydroxy-5-[3*-hydroxy-4*-fenyloxy-1f-butenylJcyclopentaan-carbonzuur zijn als volgt bereid:
Trap A: Methylester van (5SS)(1 tE)-2-methoxy-5-{^5,-oxo-4,-fenyloxy-11 butenyl J1-cyclopen teen-c arbonzuur.
Men voegt langzaam onder roeren en onder inerte atmosfeer 10 65 mg 60$*s natriumhydride in minerale olie toe aan 5 cm^ dimethoxy ethaan, voegt 430 mg dimethyl-2-oxo-3-(3* -fenyloxy)propylfosfonaat
3 O
in 5 cnr dimethoxyethaan toe, roert 2 uur bij 20 C en voegt aan de verkregen suspensie vervolgens 290 mg methylester van (SS) 2-methoxy- 3 5-formyl-1-cyclopentsencarbonzuur opgelost in 5 cm dimethoxyethaan 15 toe o
Men roert 24 uur bij 20°G,. giet uit in een gekoelde waterige oplossing van mononatriumfosfaat, extraheert met ethylacetaat, wast de organische fase met water, droogt en dampt in tot droog» Men onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde met een meng-20 sel van cyclohexaan en ethylacetaat (1-1) met 0,2$ triethylamine als elutiemiddel en verkrijgt 174 mg van het gewenste produkt, dat men herkristalliseert in een mengsel van ether en isopropylether„ Smeltpunt 90oC«
Trap B: Methylester van (523, 3*SS)(1 TE)-2-methoxy-5-£3i-2ydroxy-4*-25 fenyloxy-11-butenylJ1-cyclopenteen-carbonzuur en methylester van (5RS, 3 *Sa) (1 *E)-2-methoxy-5-C31 -hydr oxy-4 * -f e ny 1 oxy-11-butenyl J-1 -cyclopen te en-carbonzuur ♦
Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als in trap B van de bereiding volgens de voorbeelden I en II uitgaande van 392 mg van het 30 in de voorafgaande trap verkregen produkt en verkrijgt na ehromatogra*· fie op siliciumdioxyde met een mengsel van methyleenchloride en ethyl·· acetaat (90-10) met 0,1$ triethylamine als elutiemiddel 110 mg van het (3,2S)isomeer (Rf « Oj35) en 130 mg van het (3'SR) isomeer (Bf * 0,40).
35 Trap C: Methylester van (1RS, 52S» 3*SS) (1 *E)-2-oxo-5-[3τ-hydroxy-4," 7908796 - 18-.
fenyloxy-1*-butenylJcyclopentaan-carbonzuur,,
Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als in trap 0 van de bereiding volgens de voorbeelden X en II uitgaande van 110 g van het in de voorafgaande trap verkregen (3*RS) isomeer en verkrijgt na 5 chromatografie op siliciumdioxyde met een mengsel van methyleenchlo-ride en ethylacetaat (85-15) 84 mg van het gewenste produkto (Rf * 0,35)«
Trap D: Methylester van (1RS, 2SR, 5HS, 3’RS)(1‘S)-2-hydroxy-5-[3 hydroxy-4*-fenyloxy-1*-butenylJcyclopentaan-carbonzuur.
10 Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als beschreven in trap D van de bereiding volgens de voorbeelden I en II uitgaande van 116 m * van het in de voorafgaande trap verkregen produkt en verkrijgt na chromatografie op siliciumdioxyde met een mengsel van méthyleenchlo-ride en ethylacetaat (85-15) 85 mg van het gewenste produkt (Rf » 0,15)« 15 Men herkristalliseert het produkt in een mengsel van ether en isopropyls there Smeltpunt = 109°0.
Trap E: (1RS, 2SR, 5RS, 3*RS)(1 *E)-2-hydroxy-5-£3*-hydroxy-4'-fenyl-• oxy-1'-butenyl Jcyclopentaan-carbonzuur „
Men gaat op soortgelijke wij zé tewerk als in trap E van de 20 voorbeelden I en II uitgaande van 85 mg van het in de -voorafgaande trap verkregen produkt en verkrijgt 71 mg van het gewenste zuur0 Smeltpunt » 146°C,
Trap E: Methylester van (1RS, 5SS, 3’SR)(1 fE)-2-oxo-5-L3,-bydroxy-4J-fenyloxy-1'-butenyl Jcyclopentaan-carbonzuur,, 25 Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als beschreven in trap É van de bereiding volgens de voorbeelden I en II uitgaande van het in de voorafgaande trap B verkregen (3*SR) isomeer en verkrijgt na chromatografie op siliciumdioxyde met een mengsel van methyleenchlo-ride en ethylacetaat (8-2) het gewenste produkt* ^Rf » 0,35)· 30 Trap Gï Methylester van (1RS, 2SR, 5RS, 3’SR)(1,E)-2-hydroxy-5-(3l-_ hydroxy-4*-fenyloxy-1*-butenylJcyclopentaan-carbonzuur.
Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als beschreven in trap G van de bereiding volgens de voorbeelden I en II uitgaande van het in de voorafgaande trap verkregen produkt en verkrijgt na chromatogra- 35 fie op siliciumdioxyde in een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 7908796 _ 19 _ (4-6) het gewenste produkt (Hf » 0,2)0
Srap Ξ: (1ES, 2SH, 5HS, 3*SH)(1*B)-2-hydroxy-5-£3'-hydroxy-4?-fenyl-oxy~1 *-butenylJcyelopentaan-carbonzuur0
Men gaat op soortgelijke wijze tewerk als beschreven in 5 trap H volgens de voorbeelden I en II uitgaande van het in de vooraf-gaande trap verkregen produkt en men verkrijgt het gewenste zuur* Voorbeelden van farmaceutische samenstellingen*
Men bereidt capsules met de volgende samenstellingen: 1) Produkt van voorbeeld I ...................................1 mg 10 excipiens1 voldoende voor een capsule van o**·,··*.·.*.*·* 400 mg 2) Produkt van voorbeeld I*...**..o.*..***..»»«.**00......... 5 mg excipiens voldoende voor een capsule van*«o....·**..·*.. 400 mg
Men bereidt injekteerbare preparaten met de volgende samenstellingen: 15 1) Produkt van voorbeeld IX*.·οο«ο.*»ο.οο.,.«ο***οοοο*ο«·«οο*. 1 mg j 3 steriel waterig excipiens voldoende voor**.»..........·** 5 cm 2) Produkt van voorbeeld IX**0**00*.0000**0,000*00*00000·».00 5 mg 3 steriel waterig excipiens. voldoende voor0ο···οο·ο·ο»··οοο 5 cm Onderzoek van de farmacologische eigenschappen van de verbindingen 20 volgens de uitvinding* 1) - Hypotensieve werkzaamheid bij konijnen*
De produkten werden toegepast in een oplossing in fysiologisch serum met 1Q$ ethanol* Deze oplossingen werden intraveneus toegediend aan met ure than verdoofde konijnen, waarna de druk van de hals-25 slagader werd gemeten. Gevonden werd, dat de dosis, die deze druk met 30$. verlaagt, voorhet produkt van voorbeeld I 50 pg~ per kg, voor het 'produkt van· voorbeeld IX minder dan 30 pg/kg, voor het produkt van P
2) « Hypotensieve werkzaamheid bij honden,
De proeven werden uitgevoerd met volwassen bastaardhonden 30 van beide geslachten met een gewicht van 14-20 kg met gesloten borstkas. De dieren werden verdoofd met een barbituraatmengsel. In de luchtpijp werd een buis geschoven en de dieren werden kunstmatig beademd met behulp van een pomp. De arteriele druk werd gemeten bij de halsslagader met behulp van een drukkop, Bepaald werd de dosis, die een 35 ^gemiddelde verlaging van de arteriele druk van tenminste 20$ geduren-
. vóórheel ft Τι minder flan 9f) pg/kg* en trom» ho+. prndriTr-fc van vóórheeld.F
10 pg/kg bedraagt.
9 7908796 _20 _ de tenminste 20 min0 gaf„ Yoor het produkt van voorbeeld II bedroeg deze dosis 1 mg per kg0 "Conclusies- o 7908796
Claims (4)
- 8. Als geneesmiddelen, de verbindingen volgens conclusie 3»
- 9. Farmaceutische samenstellingen, die als werkzaam bestanddeel tenminste êén van de geneesmiddelen volgens conclusies 6-8 be- 20 vatten.
- 10. Als nieuwe industrieprodukten, de verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin E^ en Eg de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitteni
- 11. Als nieuwe industrieprodykten de verbindingen met de 25 algemene formule 8 van het formuleblad, waarin E^ een hydroxymethyl-, α-tetrahydropyranyloxymethyl- of formylgroep voorstelt. 4 * 79 0 87 9 5 ! ' ? Ny' f ^\.,-C°2H h OH 1 OH ' (1) (2) OH t I · I ,C00H (y' 2 | A_/ OTHP | \_/ ΌΤΚΡ < ! . (3) (4) I N—·0 y I Q^/oh C.X_ i ^CKO , ' (5) (6) i > i i | N^-e ?' /N f»i (alc0)2.P-0H2-C.0-R2 \ / I ° O R| ' C Jr R2 (6a) (7) 7908796 ! ( j j ·ν° Γ3 I \_Υ ^V--C02alc1 ''Τ ΧΚ,ΟΗ ! (Q) (9) ! i OCH, OCH, ) 3 I 5 CO-alc. ^y^o2aici (S^ f1 . ^-^yi Οθ) (11) och3 : I 0023ΐο^ Ij _C02alc1 (7 i1 r O"·' f1 ÓH 0HR1 ! (12) (13) OH l j ^COgalCj f 3v COjalc-p ^T’ Qj~ (H) ' (15) 790879® I . ! . OK f ΟΧ-OpSlc p ' ^yOTHP (16) (d) v y°v^° ! · \ V (17) V / s. _(a) (e) H X'' usl | (f) H. ÖK ri (b) i i i . ! Γ^=0 crN f(f) / w os) ; ,v's'k w U) (s) (c) I 0CH3(b)" l COOCHj (a) j H^H^H w (f) i W (19) ! <c)-H'· γ γ (g) ! <d) H 0 (e)H s ‘ -79 0 8 7 9 6 ί · { 1-. ' · ι I * J ';· OCK^ (b) I 1 COOCH, (a) j /X/ H^) w (f) ( J ! j (20) i TvXN ι \ ; (c) H ' rf OH /\s/ H(i) (d) K(g) i i < j i ι j o ^ j ji H ^pOOCH^(a) I \_(21) j (c) * (i) 'oK(e}^*Sy s) j i fd)H °H ! wn·. : H ^COOCH, (a) i /KJ, (c) S ( J · ^ Η H (f) (22) I \—l NX _M ; , ! tsf ''Οh CsKs/ (i) I (c) H UJ 5 ) i s I (b). ?""C = 0 X ; H (a) XXl^ (23) \ / H<e) (c) HT J>K (d)\X 7908796 1 I , (S) fk ,jHxi \p-° (=) V\Lh («) _/ y0H (24) . <=)h X H(d) H _ IW >^tNc·0 ·. Cy-ξ('*·> /CH3(h) (25) ti(c) H(r) H(g)H 0 fnA/XL-H (a) ' i/\ /T·)1? a3e(s) £H, (2S) <c) (d) H HOH (h) K(i)H (·) (f) OH is) H : H (a) N,-COOCH3(i) W /sJ (27) ~~p( Χζ>: **(0) . (d) 7908796 5 (C) ..... (2β)· ωΗ/ (d)H/'^0H 7908796
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7834183A FR2443466A1 (fr) | 1978-12-05 | 1978-12-05 | Nouvelles b-lactones derivees de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR7834183 | 1978-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908796A true NL7908796A (nl) | 1980-06-09 |
Family
ID=9215690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908796A NL7908796A (nl) | 1978-12-05 | 1979-12-05 | Nieuwe beta-lactonverbindingen van 2-hydroxycyclopen- taancarbonzuur, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4264623A (nl) |
| EP (1) | EP0012072B1 (nl) |
| JP (1) | JPS5585579A (nl) |
| AT (1) | AT376216B (nl) |
| BE (1) | BE880420A (nl) |
| CA (1) | CA1143740A (nl) |
| CH (1) | CH642961A5 (nl) |
| DE (1) | DE2949003A1 (nl) |
| FR (1) | FR2443466A1 (nl) |
| GB (1) | GB2042511B (nl) |
| IT (1) | IT1164769B (nl) |
| NL (1) | NL7908796A (nl) |
| SE (1) | SE448094B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5447717A (en) * | 1993-02-25 | 1995-09-05 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| CN100537566C (zh) * | 2006-03-02 | 2009-09-09 | 中国科学院化学研究所 | 一种有机染料及其制备方法与应用 |
| KR102573427B1 (ko) * | 2020-10-30 | 2023-09-01 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 옥상 녹화 습지 서식처 조성 방법 |
| KR102615814B1 (ko) * | 2020-10-30 | 2023-12-21 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 옥상 녹화 습지 서식처 자동 관리 시스템 |
| KR102583298B1 (ko) * | 2022-10-19 | 2023-09-26 | 주식회사 비아 | 자율주행 시설로봇 및 이를 이용한 시설관리 자동화 시스템 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024179A (en) * | 1972-11-08 | 1977-05-17 | Pfizer Inc. | Substituted ω-pentanorprostaglandins |
| HU171155B (hu) * | 1973-04-30 | 1977-11-28 | Pfizer | Sposob poluchenija oksa-prostaglandinov |
| US4221809A (en) * | 1978-10-23 | 1980-09-09 | Roussel Uclaf | β-Lactones of 2-hydroxy-cyclopentanecarboxylic acid |
| FR2344285A1 (fr) * | 1976-03-19 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouvelles lactones derivees du cyclopentanol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2383936A2 (fr) * | 1977-03-18 | 1978-10-13 | Roussel Uclaf | Nouvelles lactones derivees du cyclopentanol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1978
- 1978-12-05 FR FR7834183A patent/FR2443466A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-10-11 SE SE7908439A patent/SE448094B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-16 US US06/094,771 patent/US4264623A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-20 AT AT0739479A patent/AT376216B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 EP EP79400905A patent/EP0012072B1/fr not_active Expired
- 1979-12-03 JP JP15570579A patent/JPS5585579A/ja active Granted
- 1979-12-04 CA CA000341162A patent/CA1143740A/fr not_active Expired
- 1979-12-04 IT IT50981/79A patent/IT1164769B/it active
- 1979-12-04 CH CH1074679A patent/CH642961A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-04 BE BE0/198412A patent/BE880420A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-04 GB GB7941741A patent/GB2042511B/en not_active Expired
- 1979-12-05 NL NL7908796A patent/NL7908796A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-05 DE DE19792949003 patent/DE2949003A1/de active Granted
-
1980
- 1980-12-15 US US06/216,124 patent/US4308209A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0012072A2 (fr) | 1980-06-11 |
| JPS5585579A (en) | 1980-06-27 |
| US4308209A (en) | 1981-12-29 |
| IT1164769B (it) | 1987-04-15 |
| IT7950981A0 (it) | 1979-12-04 |
| AT376216B (de) | 1984-10-25 |
| EP0012072B1 (fr) | 1984-05-16 |
| SE448094B (sv) | 1987-01-19 |
| JPS6365668B2 (nl) | 1988-12-16 |
| DE2949003C2 (nl) | 1990-12-06 |
| SE7908439L (sv) | 1980-06-06 |
| CH642961A5 (fr) | 1984-05-15 |
| GB2042511A (en) | 1980-09-24 |
| GB2042511B (en) | 1983-05-18 |
| DE2949003A1 (de) | 1980-06-19 |
| CA1143740A (fr) | 1983-03-29 |
| ATA739479A (de) | 1984-03-15 |
| FR2443466B1 (nl) | 1982-03-19 |
| FR2443466A1 (fr) | 1980-07-04 |
| EP0012072A3 (en) | 1980-08-06 |
| BE880420A (fr) | 1980-06-04 |
| US4264623A (en) | 1981-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2704933A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP2002515879A (ja) | ５―置換及び５，５―二置換―３，４―ジヒドロキシ―２（５ｈ）―フラノン及びその使用法 | |
| JPH06500804A (ja) | 化学工程 | |
| JPS62190144A (ja) | 抗高コレステロ−ル血症化合物 | |
| FR2599739A1 (fr) | Acides biphenyl hydroxamiques a action therapeutique | |
| JPS61155384A (ja) | テトラヒドロチエニル置換プロスタグランジン類縁体 | |
| MATsUo et al. | Synthesis of murrayaquinone-A | |
| US4132847A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| NL7908796A (nl) | Nieuwe beta-lactonverbindingen van 2-hydroxycyclopen- taancarbonzuur, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. | |
| JPH04139177A (ja) | フラルベンゾキノン誘導体及びその製造方法並びに制癌剤 | |
| JP3027771B2 (ja) | フラン―およびチオフェンカルボチオアミド誘導体，それらの製造，ならびにｈｉｖ―１およびｈｉｖ―１突然変異株の複製の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| US4219483A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| BE897492A (fr) | Derives de la xanthine procede pour les preparer compositions pharmaceutiques les contenant et leur application therapeutique | |
| AU2013240007B2 (en) | Schweinfurthin analogues | |
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| JPH01305078A (ja) | 新規なヘテロアロチノイド誘導体 | |
| EP0296580B1 (en) | Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene b4 analogues | |
| CH617186A5 (nl) | ||
| SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
| EP0337885B1 (fr) | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2515650A1 (fr) | Derives de 3-fluoro cyclopenta (b) furan-2-one | |
| US4576962A (en) | Prostaglandin analogues | |
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| EP0094951B1 (de) | Neue prostacycline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |