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La présente invention concerne la préparation de dérivés de xanthine de la formule générale
EMI1.1
R1 et R2 = radical alcoyle, R3 = radical allyle ou acétonyle, ou un groupement pouvant être transformé en le radical acétonyle, en particulier le grou- pement propargyle.
Ces composés possèdent une action dilatatoire prononcée sur le système ar- téreil coronaire et peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiai- res dans la synthèse d'autre composés ayant une pareille activité.
Les composés susdits peuvent être préparés en faisant réagir des xanthines 1,3-dialcoylées, en présence d'une base tertiaire, en particulier la triéthylamine, avec un dérivé d'halogénopropane de la formule R-Hal., dans laquelle R représente le radical allyle ou acétonyle, ou un groupe- ment pouvant être transformé en ce dernier, après quoi le produit de con- densation, lorsque R représente un groupement pouvant être transformé en le radical acétonyle, peut être. converti en la 1,3-dialcoyl-7-aoétonyl- xanthine
Comme substance de départ se prêtent, d'une part, en particulier la théophylline et, d'autre part, le bromure d'allyle ou de propargyle ou la chloracétone. Comme dérivés d'halogénopropane peuvent également être employés les cétals de chloracétone.
Lors de la réaction d'un dérivé d'halogénopropane R-Hal, R re- présentant un groupement pouvant être transformé en le radical acétonyle, avec de la théophylline, on obtient des composés de théophylline substitués en position 7, lesquels peuvent être transformés en la 7-acétonyl-théophyl- line. En partant par exemple du bromure de propargyle, on obtient la 7-propargyl-théophylline, qui peut être transformée avec un excellent ren- dement en la 7-acétonyl-théophylline par fixation d'eau dans la molécule.
Exemple 1.
Un mélange de 10 parties en poids de théophylline, de 50 parties en volume d'éthanol et de 7,7 parties en volume de triéthylamine est addi- tionné goutte à goutte, en remuant à la température ambiante, de 5,5 par- ties en poids de chloracétone. On chauffe ensuite à ébullition'. avec reflux pendant plusieurs heures. Lors du refroidissement, la 7-acétonyl-théophyl- line se sépare par cristallisation avec un rendement supérieur à 90%. Elle peut être recristallisée dans le méthanol, l'éthanol ou dans l'eau et fond alors à 155-157 C.
Exemple 2.
10 parties en poids de théophylline et 50 parties en volume de triéthylamine sont mélangées, en refroidissant avec de la glace, avec 5,5 parties en poids de chloracétone, puis le tout est chauffé à ébullition avec reflux pendant plusieurs heures. Une fois refroidi, le mélange se , .
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présente sous forme d'une masse cristallisée. On étend avec un peu d'éthanol et on essore. Une fois recristallisée dans le méthanol, la 7-acétonylthéophylline obtenue fond à 157 C. Le rendement est presque quantitatif.
Exemple 3.
10 parties en poids de théophylline sont mélangées avec 50 parties en volume d'éthanol et 7,7 parties en volume de triéthylamine.
Ensuite, on ajoute 7 parties en poids de bromure d'allyle et on chauffe pendant 4 heures à 100 C dans l'autoclave. Une fois refroidi, le mélange est concentré dans le vide et le résidu est recristallisé dans de l'éther de pétrole à haut point d'ébullition. On obtient ainsi la 7-allyl-théophylline fondant à 100-103 C.
Exemple 4.
10 parties en poids de théophylline sont mélangées avec 50 parties en volume d'éthanol et 7,7 parties en volume de triéthylamine, puis additionnées de 13 parties en poids de bromure de propargyle. On chauffe le mélange pendant 7 heures à 120 C dans l'autoclave, on laisse refroidir et on élimine le solvant par succion. Le produit de réaction résiduel cristallisé est lavé avec de l'éthanol, de l'eau, une solution 2-normale de carbonate de sodium, de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, puis on recristallise dans beaucoup d'éthanol chaud. En refroidissant, on obtient la 7-propargyl-théophylline sous la forme de belles aiguillettes fondant à 212 C.
On verse 85 parties en volume de réactif de Denigès (préparé en mélangeant 200 parties en poids d'acide sulfurique concentré avec 30 parties en poids d'oxyde de mercure et en complétant le mélange avec de l'eau jusqu'à 1000 parties en volume) sur 10 parties en poids de 7-propar- gyl-théophylline. On chauffe ensuite pendant 1 heure avec reflux. Une fois refroidie, la solution aqueuse est extraite de manière continue avec du chloroforme, l'extrait est évaporé dans le vide et le résidu recristallisé dans du méthanol ou de l'éthanol. On obtient ainsi de beaux cristaux de 7-acétonyl-théophylline fondant à 155-157 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of xanthine derivatives of the general formula
EMI1.1
R1 and R2 = alkyl radical, R3 = allyl or acetonyl radical, or a group which can be converted into the acetonyl radical, in particular the propargyl group.
These compounds possess a pronounced dilating action on the coronary artery system and can also be used as intermediates in the synthesis of other compounds having such activity.
The above compounds can be prepared by reacting 1,3-dialkylated xanthines, in the presence of a tertiary base, in particular triethylamine, with a halopropane derivative of the formula R-Hal., In which R represents the radical. allyl or acetonyl, or a group convertible thereto, whereupon the condensation product, when R represents a group convertible to the acetonyl group, may be. converted to 1,3-dialkoyl-7-aoetonyl-xanthine
Suitable starting materials are, on the one hand, in particular theophylline and, on the other hand, allyl or propargyl bromide or chloroacetone. As halopropane derivatives can also be used chloracetone ketals.
During the reaction of a halopropane derivative R-Hal, R representing a group which can be transformed into the acetonyl radical, with theophylline, theophylline compounds substituted in position 7 are obtained, which can be transformed into 7-acetonyl-theophylline. Starting, for example, with propargyl bromide, one obtains 7-propargyl-theophylline, which can be converted with an excellent yield into 7-acetonyl-theophylline by the uptake of water in the molecule.
Example 1.
A mixture of 10 parts by weight of theophylline, 50 parts by volume of ethanol and 7.7 parts by volume of triethylamine is added dropwise, with stirring at room temperature, to 5.5 parts. by weight of chloroacetone. It is then heated to a boil. with reflux for several hours. On cooling, the 7-acetonyl-theophylline crystallizes out with a yield greater than 90%. It can be recrystallized from methanol, ethanol or from water and then melts at 155-157 C.
Example 2.
10 parts by weight of theophylline and 50 parts by volume of triethylamine are mixed, while cooling with ice, with 5.5 parts by weight of chloroacetone, then the whole is heated to boiling with reflux for several hours. Once cooled, the mixture is,.
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present as a crystalline mass. It is spread with a little ethanol and filtered off. Once recrystallized from methanol, the 7-acetonyltheophylline obtained melts at 157 ° C. The yield is almost quantitative.
Example 3.
10 parts by weight of theophylline are mixed with 50 parts by volume of ethanol and 7.7 parts by volume of triethylamine.
Then 7 parts by weight of allyl bromide are added and the mixture is heated for 4 hours at 100 ° C. in the autoclave. Once cooled, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from high boiling petroleum ether. This gives 7-allyl-theophylline, melting at 100-103 C.
Example 4.
10 parts by weight of theophylline are mixed with 50 parts by volume of ethanol and 7.7 parts by volume of triethylamine, then added with 13 parts by weight of propargyl bromide. The mixture is heated for 7 hours at 120 ° C. in the autoclave, allowed to cool and the solvent is removed by suction. The crystallized residual reaction product is washed with ethanol, water, 2-normal sodium carbonate solution, water, ethanol and ether, then recrystallized from plenty of water. hot ethanol. On cooling, 7-propargyl-theophylline is obtained in the form of beautiful aiguillettes melting at 212 C.
85 parts by volume of Denigès reagent (prepared by mixing 200 parts by weight of concentrated sulfuric acid with 30 parts by weight of mercury oxide and making up the mixture with water up to 1000 parts by volume are poured in ) on 10 parts by weight of 7-propargyl-theophylline. Then heated for 1 hour with reflux. Once cooled, the aqueous solution is extracted continuously with chloroform, the extract is evaporated in vacuo and the residue recrystallized from methanol or ethanol. This gives beautiful crystals of 7-acetonyl-theophylline melting at 155-157 C.
CLAIMS.
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