CS208664B2 - Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines - Google Patents

Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines Download PDF

Info

Publication number
CS208664B2
CS208664B2 CS794631A CS156380A CS208664B2 CS 208664 B2 CS208664 B2 CS 208664B2 CS 794631 A CS794631 A CS 794631A CS 156380 A CS156380 A CS 156380A CS 208664 B2 CS208664 B2 CS 208664B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
phenyl
compounds
hydroxyethyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
CS794631A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Mills
Klaus K Schmiegel
Walter N Shaw
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS208664B2 publication Critical patent/CS208664B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/06—Preparation of carboxylic acid nitriles from N-formylated amino compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů, použitelných pro omezení hmotnosti u savců·
V posledních letech jsou beta-fenylethylaminové deriváty, zvláště katecholaminy, důkladně zkoumány· Podrobně byly studovány zejména přírodně se vyskytující katecholaminy a z nich zejména epinefrin. Epinefrin je velmi účinná sympatomimetická látka, která také silně povzbuzuje srdeční činnost. Použití epinefrinu je však omezené vzhledem к velkému množství nežádoucích vedlejších účinků, к nimž v průběhu jeho podávání dochází· Jde například o pocity strachu, úzkosti, třes, bolest hlavy, zvýšený krevní tlak, zvracení, bušení srdce a pocit nedostatku vzduchu, mimoto má tato látka velmi krátký účinek.
Použití látek, které způsobují více než jeden biologický účinek, je vždy potenciálně nebezpečné. Například v případě, že beta-receptory zprostředkovávají rozšíření průdušek a současně zvýšení srdeční činnosti, látka, která působí na tyto receptory, způsobí vždy nejen rozšíření průdušek, avšak i zvýšení srdeční činnosti·
Bylo dokonce popsáno několik úmrtí způsobených fibrilací srdečních komor u lidí, kteří užili sloučeniny povzbuzující beta-receptory za účelem rozšíření průdušek (Greenburg a Pines, Br. Med. J. 1, 563 /1967/).
Účinek fenethanolaminů na srdeční činnost je dlouho znám a dobře doložen, například v US patentu č. 3 816 516.
Nyní bylo neočekávané zjištěno, že R,S-enantiomemí formy některých N-substituovaných
3-fenylpropylaminových derivátů jsou účinné jako sloučeniny užívané ke snížení hmotnosti u obézních savců, protože tyto látky odstraňují tukovou tkán a přitom mají jen nepatrné účinky na srdeční činnost.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových R,S-N-(2-fenyl-2-!yfdro]yfetlyfl)-1-liyyl-3-(4-substituovaný fenyDpropylaminů obecného vzorce I,
(I) ‘1 kde znamená .
Rj atom vodíku nebo atom fluoru,
Rg methyl nebo ethyl,
R3 tydroxqr alpinu, eOkcrnoyloxy skupinu o 1 až 4 atomech uúlLíku, smiinokartxnyrlovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku v alkoxylové části, g asymetrický. atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R a g* asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací S, jakož i s farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky svrchu uvedeného vzorce, v nichž Rg znamená methylovou skupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce, v nichž znamená R, atom vodíku, Rg methyl a R^ hydroxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu nebo methylaminokarbonylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R, znamená atom vodíku, Rg methyl a R^ hydroxyskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli téchto sloučenin.
Sloučeniny získávané způsobem podle vynálezu je možno nazývat fenethanolaminy, systematicky je možno je pojmenovat jako N-substituované-3-fenylpropylaminy. Stereochemickou konfiguraci sloučenin svrchu uvedeného obecného vzorce I je možno označit jako R a S. Podrobný popis tohoto systému je uveden v publikaci Cahn a dalží, Experimentis, sv. XII, strany 81 až 124 (1956). Stereochemieká konfigurace uhlíkového atomu označeného g je R a uvádí se na začátku chemického názvu vyráběných sloučenin. Asymetrický atom uhlíku, označený g* má absolutní stereochemickou konfiguraci S. Tato skutečnost je rovněž vyznačena na začátku chemického názvu sloučenin podle vynálezu, jak je možno jako příklad uvést pro sloučeniny svrchu uvedeného vzorce, v nichž znamená R, atom vodíku, Rg methyl a R^ aminokarbonyl: R, S-K- (2-fenyl-2-hydroxy ethyl) -1 -methyl-!- (4-aminokarbonylfenyDpropylamin.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu je možno získat celou řadou způsobů, které jsou zásadně známy. Výhodným způsobem výroby těchto látek je reakce opticky aktivního stýřenoxidu s rovněž opticky aktivním l-alkyl^-fenylpropylaminem.
Způsobem podle vynálezu je tedy možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce
‘3 kde
Rp Rg, R3 mají svrchu uvedený význam, M znamená dobře odstranitelnou ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, a v případě potřeby se rozdělí výsledný produkt obecného vzorce I, který je směsí R,Sa S,S-něaitiomeru, čímž se získá RS-e^io^tiom^e’.
Ochrannými skupinami na ' hydroxylové skupině jsou s výhodou icylové skupiny, například skupina acetylová, chLoracetylová a dichloracetylová, a skupiny tvořící ether, například trimethflsilylová skupina a podobně. Snadno °dstraě.tděié ochranné skupiny na hydroxylové skupině jsou podrobněli popsány v publikaci E. Haslim, Protective Groups in Orjgaiic Cheemstry, J. F. V. McOrnms, Ed., Plenům Press, New York, N. Y., 1973, kapitola 3. Jak bylo svrchu uvedeno, X znamená snadno odstranitelnou skupinu, například atomy halogenu, jako chLoru nebo bromu, nebo icyloxiskupiiu, například acetoxyskupinu nebo diceLloracetoзqrtkupinu.
Příklidsm výroby sloučeniny podle vynálezu . při poožití kyseliny mcmdlové s chráněnou . hydrlxytkupiělu jako acyliěního činidla riůžn být případ, kdy se kyselina R-2-(2-fluorferny-)^-hydroxyoctová uvede v reakci s dichloacetylchlordeem za vzniku kyseliny R-2-(2-£luorfellD^-dichOoacceOoiy octové. Retlccí této sloučeniny s halogenačníta činidlem, například thionylchloritem nebo oxalylchloritem, se získá odppovdilící cdorid kyseliny, a to R-2-(2-dLluoreeryl(-2ddCeh0orccetoxyaceeylclh.orid.
Reakcí tohoto dhLoridu kyseliny s feiylpoopylmiěnsm, například S-1-menthl-3-(4-hydr°xifenylppropylmiěnem, vzbLká odppovídaící amid v - tomto případě RMN^-^-fluortreiny»)^-dchloracnto^-^oxontýll^-methyl-^-^-ý.roxyrně^Jpro^lemiě. ' . Talkto získaný add se pak redukuje, například iiborimema ochranná skupina ni hydroxytkupiěě se odstraní například hydrolýzou, čími se získá.opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu jsou v zásadě aminy 1 jako takové maaí zásaditou povahu. Z toho také vyplývá, ie tyto látky je možno snadno převádět ni idičěí so°i s kyselinami reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou.
lalším předmětem vynálezu je tedy způsob výroby z farmaceutického hlediska přijateliých so°í N-fnnlpr°pyfněnethím°límiěů svrchu uvedeného obecného vzorce. Krsdiny užité k tvorbě so°i mohou být anorganické i organické. Sdi se připravují reakcí adnu s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, clhLoristou, mraveenč, octovou, máásinou, citr(lnovou, mdeinovou, jantarový, oxalovou, Amorovou, mléčnou, mmt^halstULfonovou, p-toUueětulfonovou a podobně. Z farmaceutického hlediska přijatelné idiční so°i podle vynálezu vznUcaaící reakcí aminu s kyselinou jsou vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čissit překrystdováním z běžných rozpouštědel, například z methinolu, ethanolu, ntýlicntétu 1 podobně. Mimoto se tyto so°i snadno zpncovávvlí ni farmaceutické přípravky, zejména pro perorděí podálí. Tlt° přípravky se pak užívají k léčbě obbezty. V případě potřeby je možno uvedené idičěí so°i s kyseHam snadno převést ni volné aminy reakcí . s.vhodnou zásadou, například hydroxidem sodným nebo draselným, uh.ičilnnem sodným, trtttlylmiěnem, hydrogeněuhičilaem sodným a podobně.
Výhodným sloučeninami podle vynálezu jj^ou zvláště sloučeniny, které budou dde uvedeny, jako příklad. Jde o výběr in jvýhoťdněěších látek podle vynálezu. .
R, S-N- (2-f enyl-2-hydroxy etýl)-1 -metýl-3- (4-hydroxyf enyDpropylamin,
R, S-N- (2-fninrl-2-hyiroxinthrl) -1 -metlhl-3- (4-im.nokea*lb°ělf enl) pro pylimiě, R,SN-(2-fn]nrtL-2-hydro°χeehylL-1 -eth^3.-3- (4-hydroixirnxěrl)propylimiě, R, S-N-( 2-f ninrl-2-hi<iro:xiet)hrl)-1 -ethrl-3- ( ^irninokkibooylf trn! Ipropylimiě, R, S-N-( 2-f -mee)hlL(3-((4-metthlLlminokklbl°ěУf e^rl Ipropylimiě,
R, S·N-(2-fenrl-2-hyiroxlethУ)-1 -meUhl^- ( 4-icetO3xrf einl ) propylamin,
R S^N«f 2-(2-fluorf enrl)-2-hidrojxrintylj -1 -metth1^- (4-nth°:χlkkabl°ělf etěl)propyllmLě,
208664 4
R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl] · -1-ethyl-3-(4-methoxykarbonylfenyl)propylamln, R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-J-^-methylaminokarbojnylf eiwDpropylamln, R,S-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl) -1 -methyl- 3- (4-isobutyroxyfeinyL) propylamln,
R,S-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl) -1 -ethyl-3- (4-inethylaminokarbo]nylfeAyl) propylamln, R-N- [2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl] -3-(^ethoxykaráoi^Lř )propylamin,
R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethy!)-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylonin,
R,S-N- (2-fenyl-2-hydroxy ethyl) -1 -methyl- 3-( 4-hydroxyf enyl) propylaniniuuncHorid, R, S-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl) -1 -methyl-3- (4-methylaminokarboinylf einyl) propylamlniumbromid, R, S-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl) -1 -methyl-3- (4-hydroxyfenyl) propylaminiumacetát, R, S-N-(2-fen,yl-2-hydroxyeth^:l)-1 -methyl-3- (4-hydroxyf ещг1) propylaminiumbutyrát, R,S-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1 -methyl-3- (4-arninokarboinylf ain/l) propylaminiumsukcinát.
Obezita je velmi závažné onemocnění, jemuž se nyní věnuje velká pozornost, zvláště proto, Že není známa skutečně účinná léčba. Podrobné projednání této choroby spolu s dalšími chorobami způsobenými poruchami výživy je uvedeno v publikaci Albriak, 'Textbook of Medicíně, 12. vydání, 1969, W. B. Saunders Company, Philadelphie, Pa., str. 1 164 až 1 174 a Salans, Current Therapy, 1977, W. B. Sanders Company, str. 455 až 460. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvlážtě cenné vzhledem ke své schopnosti způsobit pokles hmotnosti v případě, že se aplikují dospělým obézním zvířatům. Toto snížení je spojeno se snížením denního příjmu potravy. V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají nedospělým obézním živočichům, je denní přírůstek podstatně snížen ve srovnání s mladými obézními živočichy, kterým není podávána sloučenina podle vynálezu.
Účinek sloučenin podle vynálezu na otozitu bylo možno profózat na celé řadě biologických pokusů, při nichž bylo užito myší, krys a psů. Jedním z hlavních účinků sloučenin podle vynálezu na biologické systémy je mobilizace alifatických kyselin ze zásobníku tukové tkáně. V pokuse, jímž měla být prokázána tato mobilizace, byla podávána sloučenina podle vynálezu 8 krysám kmene Charles River o hmotnosti 180 až 200 g. Krysy byly krmeny běžným způsobem. Těsně před podáváním účinné látky byl odebrán vzorek krve každého zvířete a tento vzorek byl považován za kontrolní. Pak.byla podávána každému ze zvířat sloučenina podle vynálezu podkožně v dávce 10 mg/kg. Krevní vzorky pak byly odebírány v intervalech 30, 60, 90 a 120 minut po podání účinné látky a v · každém . z . těchto vzorků byla stanovena hladina volných alifatických kyselin. V tabulce I jsou uvedeny výsledky tohoto pokusu, při němž bylo užito dvou sloučenin podle vynálezu. Výsledky prokazují vysoký vzestup volných alifatických kyselin v krevním séru po podání sloučenin podle vynálezu.
Tabulka 1
Vzestup volných alifatických kyselin v séru v %
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxy)-1 -methyl^- (4-hydroxyfenyl )propylamln 425
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-mathyl-3-(4-aminokarbonylfenyl )propylamln
Při pokusu, v němž měl být prokázán pokles hmotnosti způsobený sloučeninami podle vynálezu, bylo užito geneticky obézních mySÍ. Všechna zvířata byla ve stáří 6,5 měsíce na začátku pokusu. Zvířatům bylo podáváno krmivo Purina Laboratory Chow a dostatečné množství vody. Pěti z těchto zvířat bylo podáváno podkožně dvakrát denně 10 mg/kg R^-N-ÍČ-fenyl-2-hydroχyethyl)-1-mathyl-3-(4-hydroxyfanyl)propylaminu, pěti zvířatům bylo podáváno placebo. Počáteční hmotnost každého zvířete byla stanovena první den pokusu před prvním podáním účinné látky. Výsledky jsou uvedeny v tabule Ы.
Je uvedena průměrná .hmoUioat v g pre kontrolní skupinu i pro pokusnou skupinu· Tato hmotnost je uvedena ve sloupci 1’ pod ^Mým & uvetesfsh Ve sloupci IX je uvedena průměrná spotřeba krmivá v gramech pro kontrolní skupinu ?k pro pokusnou skupinu· Z výsledků uvedených v tabulce II je zřejmé,· že podáváním slo^Síštón ptóle vynálezu je možno zesílit snížení hmotnosti u dospělých obézních zvířat pokleku spotřeby krmivá®
Tabulka II
Den 1 Den I 1ύ XI Den 2C X ΧΣ Den 30 Den 40 Den 50
I II X IZ I II I II
Kontrolní skupina
(placebo) 50 V 50 4,8 51 5,1 50 5,0 50 4,0 51 4,0
pokusná skupina
(účinná látka) 48 3,0 43 4,8 40 5,0 37 5,0 36,5 4,4 37 4,5
Pokusy byly prováděny při použití geneticky obecních krys (Zucker). Sloučeniny podle vynálezu způsobovaly velké snížení hmotnosti bez poklesu spotřeby krmivá při podávání dospělým krysám ve stáří 6 měsíců nebo starším. V případě podání nedospělým obézním krysám ve věku I až 3 měsíců sloučeniny podle vynálezu bránily přílišným přírůstkům oproti krysám, kterým sloučenina nebyla podávána₽ V tabulce III jsou uvedeny výsledky získané při podání R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminu v dávce 10 mg/kg dvakrát denně pokusným zvířatům. Zvířatům bylo podávána krmivá- 1 vod© bez omezení· Spotřeba krmivá u oSetřených zvířat se podstatně nelišila od spotřeby u zvířat kontrolních. Každý hmotnostní údaj uvedený v tabulce je průměrem údajů pěti zvířat v každém případě.
Tabulka III
Den I Den 20 Den 40 Den 60 Dan 80 tělesná hmotnost v gramech
Nedospělé kontrolní krysy 490 500 t 525 550 570
Nedospělé ošetřené krysy 475 480 482 478 485
Dospělé kontrolní krysy 629 631 630 625 629
Dospělé ošetřené krysy 632 625 595 575 560
Je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu mohou snížit hmotnost u obézních psů. Psi kmene Pin Oak ve stáří 4 až 9 let o hmotnosti 15,4 až 29,0 kg byly krmeni po libosti krmivém Eucanuba s obsahem 16 % tuku 6 měsíců před počátkem pokusu, čímž byla zkatalyzována jejich obejita. část zvířat pak dostávala RgS-N-{2~fenyl-2-hydroxyethyl)-1methyl-3~(4-hydroxyfenyx)propýl©3fliniumohlorid v podkožní dávce 3,2 mg/kg dvakrát denně« Vliv sloučeniny na hmotnost by i stanoven vážením a uMdén v kg· Nebylo možno pozorovat pokles spotřeby krmivá. Výsledky pokusu trvajícího 5 týdnů jsou uvedeny v tabulce IV·
Tabulka IV
Hmotnost v kg Hmotnost v kg Pokles hmotnosti v kg % poklesu hmotnosti
Den 1 Den 35
Pes 1 17,2 15,8 1,4 8
Pes 2 29,2 25,5 3,7 12,5
Pes 3 18,7 16,5 2,2 12
Pes 4 16,2 15,0 42 7,5
б
V podobném pokusu při použití téhož typu psů, kterým bylo podáváno dostatečné množství běžného krmivá pro psy, byl podáván R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyDpropylamoniumchlorid perorálně v dávce 15 mg/kg dvakrát denně po dobu 27 dní. Vliv sloučeniny byl stanoven vážením a měřením obvodu. Dva psi byli kontrolní a těmto psům bylo podáváno pouze krmivo a voda, avšak nikoliv sloučenina podle vynálezu. Jak je z tabulky zřejmé, kontrolní psi nezměnili svou hmotnost ani svůj obvod. Naproti tomu psi, jimž byla
podávána sloučenina podle vynálezu, ztratili 1,8 až 2,9 kg v průběhu 27 dnů a jejich obvod
se zmenšil v této době o 5 cm.
T a b u 1 к а V
Den 1 Den 7 Den ·* 14 Den 21 Den 27
hmotnost obvod hmotnost obvod hmotnost obvod hmotnost obvod hmotnost obvod
kg cm kg cm kg cm kg cm *8 cm
kontrolní
zvířata 16,7 60 16,2 61 16,9 61 16,2 62,5 16,4 62,5
kontrolní
zvířata 16,3 62,5 16,4 62,5 16,5 60 16,5 60 16,5 62,5
pokusná
zvířata 20,4 69 20,5 67,5 19,5 67,5 18,1 67,5 17,5 64
pokusná
zvířata 17,7 65 16,9 65 16,7 64 15,9 65 15,9 62,5
pokusná
zvířata 20,7 65 20,0 65 19,7 64 19,8 62,5 18,6 62,5
Jak již bylo uvedeno, zakládá se fyziologický účinek sloučenin podle vynálezu na jejich účinnosti proti obezitě při současném jen velmi nepatrném ovlivnění srdeční a cévní činnosti o Tato specifická účinnost se dosahuje volbou správné stereochemické konfigurace na obou asymetrických uhlíkových atomech sloučeniny obecného vzorce I.
Fyziologická účinnost R,S-isomerů podle vynálezu byla ve srovnání s účinností odpovídajících R,R-isomerů, které jsou účinnými inotropními látkami, sledována u psů. Sloučeniny byly podávány nitrožilně psům s implantovaným elektronickým zařízením pro měření podílu tlaku v levé komoře, protože tento tlak je podstatou síly srdečního stahu. Byla podávána dávka dostatečná pro 20% vzestup síly stahu. Dávka nutná к dosažení tohoto vzestupu je uvedena v následující tabulce VI jako EDg^ v mg/kg. Z výsledků je zřejmé, Že postačí malé množství inotropně účinného R,R-isomeru к dosažení 25% vzestupu síly stahu, kdežto množství odpovídajícího R,S-isomeru к«dosažení téhož účinku je podstatně vyšší.
Tabulka VI
Sloučenina
Množství, nutné к dosažení EDg^ v /ig/kg
R,S-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyH-
-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin 100,0
R,R-N-(2-feny1-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyfeny1)propylamin 2,5
R,S-N-(2-feny1-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin 100,0
R,R-N-(2-feny1-2-hydroxyethyl)-1 -methyl-3-( 4-aininokarbonylf eny 1) pr opyl amin 3,0
Protože sloučeniny podle vynálezu mají výjimečně nízkou inotropní účinnost, je možno je podávat zvířatům v dostatečně velké dávce к uvolnění volných alifatických kyselin ze zásobní tukové tkáně bez podstatného zvýšení síly srdečního stahu. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště cenné při léčbě obezity. Jde o schopnost těchto sloučenin snížit hmotnost dospělých zvířat nebo bránit zvýšení hmotnosti v případě» že se sloučenina podává zvířatům nedospělým. Pojem dospělosti a ncdospělosti je v tomto případě míněn tak, jak se obecně užívá. Rovněž pojem obezity má běžně uživený význam.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno řídit hmotnost obézních Živočichů. Dávka sloučenin podle vynálezu nutná к dosažení tohoto cíle se bude měnit v závislosti na jednotlivých sloučeninách a na závažnosti případu, běžná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 1,0 až 25 mg/kg, Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají perordlnŠ v dávce 1 až 5 mg/kg, obvykle 1 až 4x denně. Perorální léková forma může být tableta nebo kapsle, popřípadě může jít o lékovou formu se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce se tedy podávají dospělým zvířatům se zvýšenou hmotností za účelem snížení hmotnosti bez poklesu spotřebované denní dávky. Sloučeniny podle vynálezu se podávají tak dlouho, až se dosáhne žádaného poklesu hmotnosti. Když se sloučeniny podle vynálezu podají nedospělým zvířatům, lze alespoň zabránit dalšímu zvyšování hmotnosti bes snížení denní dávky* Jakmile nedospělý živočich dospěje, dojde ke snižování hmétnosti až do dosažení normální hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky nejrůznějším způsobem. Výhodné jut* zejména perorální podání, farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu se užívají ke snížení hmotnosti obézních Živočichů.
Farmaceutický přípravek obsahuje jako účinnou látku jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu, popřípadě ve spojení s neaktivními isomery, jak bylo svrchu uvedeno a spolu s běžnými farmaceutickými nosiči nebo ředidly. Typickými nosiči © ředidly v tomto smyslu jsou například želatina, škrob, dextróza, sacheróza, laktoza, deriváty celulózy, stearáty, polyvinylpyrrolidon, glycerin, ethyllaktát, sorbitol, manitol a podobně. Vhodný farmaceutický přípravek může obsahovat ještě konzervační činidla, stabilizační Činidla, antioxidační látky, chulové látky a podobně. Jde například o kyselinu askorbovou, sorbinovou, různé estery kyseliny p-hydroxybenzoové a podobně.
Typické farmaceutické přípravky používané ke svrchu uvedenému účelu obsahují 1 až 50 hmotnostních % sloučeniny podle vynálezu jako aktivní složky. Zbývající podíl přípravku tvoří ředidlo a nosiče nebo neúčinný optický isomer.
Farmaceutický přípravek s obsahem alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu jako účinné složky může mít formu tablet, Želatinových kapslí, popřípadě roztoka nebo suspenze. Tyto přípravky je možno podávat obézním osobám s výhodou perorálně nebo parenterálně. Výhodný přípravek obsahuje například 250 mg R,S-M«(2»fenyl-2-hydroxyethyl)-1-»methyl-3~(4-aminokarbonylfenyDpropylaminiumchloridu ve směsi s jedním nebo větším počtem nosičů a má formu tablet pro perorální podání obézním osobám v dávce 1 až 4 tablety denně za účelem snížení hmotnosti.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
R, S-N- (2-Fenyl-2»»hydroxyethyl).-1 -methyl- 3- (4-hydroxyfenyl)propylamin
Roztok 122,0 g S-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminu ve 300 ml dimethylfořmamidu se zchladí na teplotu 5 °C ve směsi vody a ledové drti a pak se míchá, přičemž se najednou přidá roztok 112,6 g kyseliny R-mandlové a 100 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 300 ml dimethylformamidu. Pak se reakční směs míchá při teplotě 5 °C, přičemž se v průběhu 2 hodin po kapkách přidává roztok 156,0 g dicyklohexylkarbodiimidu v 500 ml dimethylformamidu. Po skončeném přidávání dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs míchá ještě dalších 5 minut a pak se nechá 12 hodin stát při teplotě 0 °C. Pak se reakční směs zfiltruje, čímž se odstraní vysrážená dicyklohexylmočovina. Rozpouštědlo se z reakční směsi odstraní odpařením za sníženého tlaku, zbývá jako odparek olejovitá kapalina^ Takto získaná olejovitá kapalina se rozpustí v 1 000 ml ethylacetátu a tfromyje se vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Pak se roztok vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá 205>8 g R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-1-methyl-3-(4-hydr^zyfenyl)propylaminu. Takto získaný amid se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu a má pak teplotu tání 219 až 223 °C.
[«íjp54,1° (methanol).
Analýza pro C^Hg^NO^:
vypočteno; G 72,22, H 7,07, N 4,68 %i nalezeno: C 71,98, H 6,79, N4,89%.
Roztok 168,2 g amidu a 170 ml triethylaminu v 3 000 ml benzenu a 700 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 24 °C a současně se po částech přidává 143 ml trimethylchlorsilanu. Pak se reakční směs 30 minut míchá a pak se zfiltruje к odstranění vysráženého triethylaminhydrochloridUe Filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá jako odparek olejovitá kapalina. Tato kapalina se rozpustí v 1 000 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá při teplotě 24 °C v dusíkové atmosféře a současně se po částech přidá 1 300 ml 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu.
Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se к roztoku přidá přebytek methanolu, čímž se rozloží případný zbytek nezreagovaného diboranu a současně se hydrolyzuje trimethylsilylester. Pak se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina· Tento olejovitý odparek se rozpustí v diethyletheru s obsahem chlorovodíku, vzniklá sůl se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá 131»0 g R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-hydroxyfenyDpropylaminiumchloridu o teplotě tání 149 až 150,5 -51,7° (methanol).
Příklad 2
Příprava tablet o hmotnosti 250 mg
Složka mg
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfeny1) propylaminiumchlorid 250 laktóza 200 kukuřičný škrob 300 pasta z kukuřičného škrobu 50 stearan vápenatý 5 hydrogenfosforečnan vápenatý 45
Účinná látka, kukuřičný škrob, laktóza a hydrogenfosforečnan vápenatý se spolu důkladně promísí. Připraví se pasta z kukuřičného škrobu s obsahem 10 % Škrobu a tato pasta se smísí 3 předchozí směsí. Přidá se stearan vápenatý a směs se pak lisuje do tablet. Tyto tablety se podávají obézním osobám v dávce 1 až 4 kusy denně.
Příklad 3
Příprava Čípků
Složka mg
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumchlorid 500 theobrominový olej 1 500
Svrchu uvedené složky se spolu důkladně promísí při teplotě 60 °C a pak se nechají zchladnout ve formě na Čípky. Každý Čípek má hmotnost 2 g a je možno jej podávat obézním osobám jednou až dvakrát denně к dosažení poklesu hmotnosti nebo je možno tyto čípky podávat nedospělým osobám, aby nedošlo к vzestupu hmotnosti.
Příklad 4
Příprava suspenze pro perorální použití
R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethy1]-1-me thyl-3-(4-hydroxyfenyl)-
propylaminiumacetát 5 000 mg
roztok sorbitolu (70 % N. F.) 40 mg
benzoát sodný 150 mg
laktóza 10 mg
třeěňová esence 50 mg
destilovaná voda do 100 ml
Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl] -1-methy1-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumchlorid. Přidá se laktóza, benzoát sodný a esence a tyto složky se rozpustí· Pak se objem roztoku upraví na 100 ml destilovanou vodou. 1 ml sirupu obsahuje 50 mg účinné látky. Podává se 5 až 20 ml dospělým obézním osobám.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových R, S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-alky1-3-(4-substituovaný fenyl)propylaminů obecného vzorce I, kde znamená (I) atom vodíku nebo atom fluoru,
    R2 methyl nebo ethyl,
    R^ hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, £ asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R a
    G asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací S, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím,
    Že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce /=^\ I г
    6 λ-CH -CH2NHCHCH2CH2 kde
    Rj, R2 a mají svrchu uvedený význam,
    M znamená dobře odstánitelnou ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, a v případě potřeby se rozdělí výsledný produkt obecného vzorce I, který je směsí R,Sa S,S~enantiomeru, čímž se získá R,S«enantiomcr a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli přijatelné z farmaceutického hlediska·
CS794631A 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines CS208664B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92167078A 1978-07-03 1978-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208664B2 true CS208664B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=25445792

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794631A CS208662B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines
CS794631A CS208664B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CS794632A CS209815B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new phenetanolamines
CS794631A CS208663B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794631A CS208662B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794632A CS209815B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new phenetanolamines
CS794631A CS208663B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines

Country Status (31)

Country Link
EP (3) EP0006766B1 (cs)
JP (2) JPS559096A (cs)
KR (1) KR880002310B1 (cs)
AR (4) AR225744A1 (cs)
AT (2) AT372937B (cs)
AU (2) AU523721B2 (cs)
BE (2) BE877394A (cs)
BG (4) BG31375A3 (cs)
CA (2) CA1145767A (cs)
CH (2) CH642618A5 (cs)
CS (4) CS208662B2 (cs)
DD (2) DD144761A5 (cs)
DE (2) DE2964091D1 (cs)
DK (2) DK160936C (cs)
EG (1) EG14238A (cs)
ES (4) ES482156A1 (cs)
FI (2) FI792082A7 (cs)
FR (3) FR2430411A1 (cs)
GB (3) GB2028799B (cs)
GR (2) GR74524B (cs)
HU (2) HU179171B (cs)
IE (2) IE48586B1 (cs)
IL (2) IL57672A (cs)
LU (2) LU81458A1 (cs)
NZ (2) NZ190861A (cs)
PH (2) PH15275A (cs)
PL (4) PL117996B1 (cs)
PT (2) PT69843A (cs)
RO (4) RO77728A (cs)
SU (4) SU965350A3 (cs)
ZA (2) ZA793297B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0029320B1 (en) * 1979-11-15 1985-07-10 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE3161165D1 (en) * 1980-05-08 1983-11-17 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0066351B1 (en) * 1981-03-06 1985-06-26 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0061907B1 (en) * 1981-03-31 1984-08-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3271132D1 (en) * 1981-07-11 1986-06-19 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0089154A3 (en) * 1982-03-12 1984-08-08 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
JPS5980640A (ja) * 1982-09-27 1984-05-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルアミン類の製造方法
GR79758B (cs) * 1983-01-31 1984-10-31 Lilly Co Eli
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US4602044A (en) * 1983-12-19 1986-07-22 Eli Lilly And Company β-phenethanolamine antiobesity agents
HU191313B (en) * 1984-01-12 1987-02-27 Eli Lilly And Co,Us Process for preparing compounds with inotropic activity
PT82120B (en) * 1985-03-01 1988-06-16 Beecham Group Plc Process for preparing veterinary formulations containing ethanolamine derivatives
GB8505284D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Growth promoters
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
JP2837408B2 (ja) * 1987-05-30 1998-12-16 鐘紡株式会社 アクリル系繊維の処理方法
US5135955A (en) * 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
FI892341A7 (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanoliamiinijohdannaisia
CA2023954C (en) * 1989-10-17 1999-05-04 Hiroyuki Nohira Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO1993004373A1 (en) * 1991-08-23 1993-03-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
DE69737303T2 (de) * 1996-05-01 2007-08-30 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Verbindungen, die auf anorganische Ionen-Rezeptoren wirken
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL56308C (cs) * 1941-03-15
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1301134A (en) 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE788850A (fr) * 1972-09-15 1973-03-15 Hoffmann La Roche Derives d'acide benzoique
US4000192A (en) * 1973-05-07 1976-12-28 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
IE39247B1 (en) * 1973-05-07 1978-08-30 Allen & Hanburys Ltd Substituted benzamides
NZ190854A (en) * 1978-06-28 1984-10-19 Beecham Group Ltd 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions
IL57673A0 (en) * 1978-07-03 1979-10-31 Lilly Co Eli Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility

Also Published As

Publication number Publication date
HU179172B (en) 1982-08-28
IE48769B1 (en) 1985-05-15
PL121297B1 (en) 1982-04-30
CA1145767A (en) 1983-05-03
AR225744A1 (es) 1982-04-30
ES490214A0 (es) 1981-04-16
IL57671A (en) 1982-11-30
GB2028802B (en) 1983-03-30
ES8104190A1 (es) 1981-04-16
BE877394A (fr) 1980-01-02
GR74524B (cs) 1984-06-29
CS208662B2 (en) 1981-09-15
PT69843A (en) 1979-07-01
RO77732A (ro) 1981-11-24
GB2028799B (en) 1982-09-08
JPS6254095B2 (cs) 1987-11-13
ATA463679A (de) 1981-10-15
AR229080A1 (es) 1983-06-15
PL117997B1 (en) 1981-09-30
ZA793297B (en) 1981-02-25
RO83052A (ro) 1984-02-21
IE791228L (en) 1980-01-03
DE2964604D1 (en) 1983-03-03
AU523721B2 (en) 1982-08-12
EP0006766B1 (en) 1983-01-26
GR72940B (cs) 1984-01-16
PH15275A (en) 1982-11-02
EP0007204B1 (en) 1982-11-24
GB2028802A (en) 1980-03-12
KR880002310B1 (ko) 1988-10-22
LU81457A1 (fr) 1979-10-30
PH14522A (en) 1981-08-26
DK160936B (da) 1991-05-06
ES490215A0 (es) 1981-04-16
RO83052B (ro) 1984-02-28
GB2101582A (en) 1983-01-19
KR830001187A (ko) 1983-04-29
EP0006766A1 (en) 1980-01-09
IE48586B1 (en) 1985-03-20
RO83051A (ro) 1984-02-21
EP0048037A1 (en) 1982-03-24
DD144762A5 (de) 1980-11-05
FR2430411A1 (fr) 1980-02-01
GB2101582B (en) 1983-06-08
CS209815B2 (en) 1981-12-31
FR2450806A1 (fr) 1980-10-03
FR2450806B1 (fr) 1985-07-12
BG31645A3 (bg) 1982-02-15
ES8104189A1 (es) 1981-04-16
ES482155A1 (es) 1980-08-16
ZA793296B (en) 1981-02-25
PL216811A1 (cs) 1980-08-25
DK268679A (da) 1980-01-04
HU179171B (en) 1982-08-28
IL57672A (en) 1983-03-31
AU4848979A (en) 1980-01-10
AR227165A1 (es) 1982-09-30
AT367025B (de) 1982-05-25
PT69839A (en) 1979-07-01
ES482156A1 (es) 1980-08-16
AR231434A1 (es) 1984-11-30
AU4848779A (en) 1980-01-10
BG31375A3 (bg) 1981-12-15
LU81458A1 (fr) 1979-10-30
IE791227L (en) 1980-01-03
RO83051B (ro) 1984-02-28
JPS559096A (en) 1980-01-22
CH643529A5 (fr) 1984-06-15
AT372937B (de) 1983-11-25
SU965350A3 (ru) 1982-10-07
CA1142954A (en) 1983-03-15
DE2964091D1 (en) 1982-12-30
SU1007554A3 (ru) 1983-03-23
DD144761A5 (de) 1980-11-05
FR2430410A1 (fr) 1980-02-01
GB2028799A (en) 1980-03-12
NZ190861A (en) 1981-12-15
IL57672A0 (en) 1979-10-31
EG14238A (en) 1983-12-31
PL117996B1 (en) 1981-09-30
FR2430411B1 (cs) 1983-08-19
PL216814A1 (cs) 1980-03-24
FR2430410B1 (fr) 1986-03-21
EP0007204A1 (en) 1980-01-23
BE877393A (fr) 1980-01-02
FI792081A7 (fi) 1981-01-01
NZ190863A (en) 1982-05-25
AU523720B2 (en) 1982-08-12
BG31647A3 (bg) 1982-02-15
DK268779A (da) 1980-01-04
DK160936C (da) 1991-10-21
RO77728A (ro) 1981-11-24
SU849997A3 (ru) 1981-07-23
IL57671A0 (en) 1979-10-31
CH642618A5 (fr) 1984-04-30
ATA463579A (de) 1983-04-15
JPS559097A (en) 1980-01-22
CS208663B2 (en) 1981-09-15
BG31646A3 (bg) 1982-02-15
PL117551B1 (en) 1981-08-31
SU957761A3 (ru) 1982-09-07
FI792082A7 (fi) 1981-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208664B2 (en) Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CZ286621B6 (cs) Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
HU199440B (en) Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds
US5411955A (en) Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals
EP0031584A2 (en) 2-Substituted-aminopropene- and propanenitrile compounds and antimicrobial and pharmaceutical, anti-inflammatory compositions
EP0001947B1 (fr) Dérivés de l&#39;amino-2 thiazoline, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0345591B1 (de) Propanolaminderivate
CA1082716A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH642963A5 (fr) Procede de preparation de derives du piperidyl-indole, 5-nitro 3-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin-4-yl) 1h-indole et ses sels et medicament les renfermant.
US3956501A (en) N-substituted glycinates
KR820002065B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
JPS596873B2 (ja) 新規な２−アミノ−４ｈ−ピラン化合物の製造方法
KR820001300B1 (ko) 펜에탄올아민 유도체의 제조방법
EP0275221B1 (fr) Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
US3485924A (en) Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals
EP0063075A1 (fr) (2,6-Diméthoxy-4-hydroxyphényl)-(3-pipéridinopropyl)-cétone et ses sels d&#39;addition, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JP3112754B2 (ja) シクロアルケノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
EP0010030A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments
CH652386A5 (fr) Derives d&#39;acides phenyl aliphatique carboxyliques comme medicaments.
JPS60224682A (ja) 血小板活性化因子の拮抗剤として有用な置換２，３，３α，６‐テトラヒドロ‐６‐オキサベンゾフラン誘導体
EP0223701B1 (fr) Utilisation de dérivés de l&#39;ergoline à l&#39;obtention d&#39;un médicament à protecteur neuronal
FR2482956A1 (fr) Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique