JPS5980640A - ２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルアミン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬的および有機合成化学の分野に関し、フェ
ニル環が置換されていてもよいスチレン・オキシドを所
望のアミンのシリル化誘導体と直接反応させることによ
り２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンを製造す
る方法を提供する９本方法の生成物は、製薬化学の多く
の分野で有用な多種のヒドロキシ置換アミンを包含する
。本方法は、スチレン・オキシドのエポキシド部分を開
裂し、かつアミンの攻撃がα−炭素よりもβ−炭素に対
して起こるという点において高い選択性を有する。

本発明方法で製造される一般型の化合物は永年、製薬化
学者にとって興味の対象となっており、その製造法も多
数研究されている。ヨーロッパ特許出願＆７９３０１２
８２．４には、スチレン・オキシドを直接縮合させるこ
よによるこの種の化合物の製造および適当なフェニルア
ルキルアミンを用いた５０〜８０°での環置換スチレン
・オキシドの製造について記載されている。

従来から種々の研究者か活性な置換剤により攻撃してエ
ポキシドを開環する方法を行ってきた。

例えは、Ｇｕｉｄｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｓｙｎ、Ｃｏ
ｍｍ、　１１．３９’１−９８（１’９８１）では、ス
チレン・オキシドを置換するのにアリールまたはアルキ
ルチオトリアルキルシランが使用された。この反応にお
いて触媒としてヨウ化亜鉛を用いた場合、フェニル環に
対するα位の炭素が主に攻撃されるが、触媒としてフチ
ルリチウムを用いた場合β−炭素が主に攻撃されること
が見出された。

Ａｎｄｒｅｗｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔ、Ｌｅｔ、　
２２　、３８０３−０６（１９８１）には、スチレン・
オキシドとモノハロシラン類との反応が記載されており
、普通は触媒が必要であることが見出された。そこでの
最も有効な触媒は！・リフェニルホスフィンおよび塩化
テトラアルキルアンモニウムであった。この方法により
α−炭素にシリル化ヒドロキシ基、β−炭素にハロゲン
原子か付加した生成物か高収率で得られた。

（Ｊｌａｈ　ｅＬ　ａｔ、、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　
２８０−８１（１９８１）では、Ｎａｆｉｏｎ−Ｉ−１
と称する過フッ素化樹脂酸触媒でエポキシドを開環した
。この方法をアルコール中で実施した場合、α−炭素に
アルコキシ基、β−炭素にヒドロキシか付加した生成物
か主に得られた。

本発明は式 〔式中、ｎは０，１または２である。

艮は、ｎが２の場合は同じまたは異なる基を表わすもの
とし、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、Ｃ１−６４
アルキル、ＣＩ　Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−６４アルキル
スルホニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミ７
カルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−０４アルキル）ア
ミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６４アルキル）アミ
ノカルボニルから選ばれた基を表わす。但し、■１が２
の場合、Ｒ基か共にオルト位であることはない。また、
ｋ基かアルコキシの場合、パラ位ではない。

Ｒ１はＣ３−６８シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アル
キル、Ｃｉ　Ｇ４アルコキシ、クロロ、ブロモもしくは
フルオロでモノあるいはジ置換されたＣ３’−Ｃｓシク
ロアルキル、 Ｃｌ−０６アルキル、 り０ロ、ブロモ抜たはフルオロで置換されたＣ１−６６
アルキル、または Ｃｉ　Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃｌ
−０４アルコキシカルホニル、ヒドロキシ、アミン、フ
ェニルまたはモノあるいはジ置換されたフエニル（置ｍ
　基はクロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シフ　／　
、　ＣＩ　Ｃ’４７　）Ｉｉキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シ、ｃｌ−０４アルカノイル、ＣＩ　Ｃ，ｉアルコキシ
カルボニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノ
カルボニル、モノあるいはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ア
ミノまたはモノあるいはジ（ＣＩ−６４アルキル）アミ
ノカルボニルである。）でモノ置換されたｃｔ−Ｃ６ア
ルキルを表わす。〕 で表わされるアミンおよびその酸（＝Ｊ加塩を製造する
に際して、式 で表わされるエポキシドを、式 Ｒ’ Ｒ“ 〔式中、Ｒ２およびに３はそれぞれフェニルまたはｃ１
Ｃ４アルキルを表わし、ｋはＣ，−Ｃ４アルキルを表わ
す。■（、ｌ（およびｎは前記と同意義である。

但Ｌ、エホーｔ−シト体ならひにシリル化アミン体のカ
ルボキシ、ヒドロキシ、非置換アミノおよび＼Ｒ４ リル化されている。〕 で表わされるシリル化アミンと、ジメチルスルホキシド
の存在下でまたは溶媒の非存在下で反応させて、式 〔式中、ｎ　、　Ｒ、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３およびｋは前
記と同意義である。〕 で表わされるシリル化中間体を製造し、それを加水分解
することを特徴とする方法を提供する。

上記に図示したやｒ規なシリル化中間体も同様に本発明
の一側面を成すものである。

本明細書においては、温度は全て摂氏で表わす。

上記式中で用いた一般的化学用語は、有機化学における
通常の意味を有する。例えは、［Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ｃ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−０４アルコキシカルボ
ニル、ＣＩ　Ｃ６アルキルおよびＣａ　Ｃｓシクロアル
キル」とは、メチル、エチル、インプロピル、ブチル、
Ｓ−ブチル、インブチル、【−ブチル、メトキン、プロ
ポキシ、Ｓ−メトキシ、Ｌ−メトキシ、メチルスルボニ
ル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチ
ルスルホニル、インフチルスルポニル、ペンチル、ヘキ
シル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１−エ
チルブチル、２−エチルブチル、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、）゛チリル、２−’ｔナルフ０ロビオニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、インプ
ロボキシカルポニノペ　【−メトキシカルボニル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの基を表
わす。

本発明方法で製造されるアミンの性状は容易に理解され
ると考えるが、理解を確実にするために下記に代表的生
成物を列挙する。

２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミ
ン、 ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−ヒドロ
キシエチルアミン、 ２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イ
ソプロピルエチルアミン、 Ｎ−ブチル−２−（３−フルオロフエ；〜ル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミン、 Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフ
ェニル）エチルアミン ２−とドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ペ
ンチルエチルアミン、 ２−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（
２，２−ジメチルプロプル）エチルアミン、２−ヒドロ
キシ−２−（２−イソプロピルフェニル）　−Ｎ　−（
１，１−’；メチルプロピル）エチルアミン、 ２−（４−ブチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（
２−メチルブチル）エチルアミン、Ｎ−ヘキシル−２−
ヒドロキシ−２−（３〜インフチルフエニル）エチルア
ミン、 ２−ヒドロキシ−２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ〜
（１，２−ジメチルブチル）エチルアミン、２−（２−
エトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルブチル）−２〜
ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−クロロメチル−２−ヒド
ロキシ−２−（３−フロホキジフェニル）エチルアミン
、２−（２−８−ブトキシフェニル）　−Ｎ　−（２−
フロモエナル）−２−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−（
１−フルオロエチル）−２−（３−Ｌ−ブトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−（３，３，３−）リフルオロプロピル）−２−ヒド
ロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）エチル
アミ：ノ、 Ｎ−（３，４−ジクロロブチル）−２−（３−エチルス
ルホニルフェニル）へ２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−　（２−−ｙ−チルスルホニルフェニル）−Ｎ−（
２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ
エチルアミン、 ２−（４−５−ブチルスルホニルフェニル）−Ｎ−（ク
ロロ−（−ブチル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−（３−ブロモ−１−メチルブチル）−２−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、 ２−（２−カルボキシフェニル：１２−ヒドロ＋、７−
Ｎ−（２−メチル−２−）　ＩＪフルオロメチルプロピ
ル）エチルアミン、 ２−（３−アミノフェニル）　−Ｎ　−（１，，２−ジ
クロロヘキシル）−２−ヒドロキシエチルアミン、２−
（４−アミノカルボニルフェニル）−Ｎ−ヘプタクロロ
プロピル−２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシメチル−２−（４−ジメ
チルアミノカルボニルフェニル）エチルアミン、 ２−（２−エチルアミノカルボニルフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミン、 ２−ヒドロキシ−２−（３−プロピルアミノカルボニル
フェニル）−Ｎ−（３−プロホキシフチル）エチルアミ
ン、 ２−（４−シフチルアミ７カルポニルフエニル）−Ｎ−
（２−インブトキシヘキシル）−２−ヒドロキシエチル
アミン、 ２−（３−インフチルアミノカルホニルフェニル）−Ｎ
−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−シクロフチルー２−ヒドロキシ−２−（３−イソプ
ロピルメチルアミノカルボニルフェニル）エチルアミン
、 へ〜シクロペンチルー２−（２−エチルプロピルアミノ
力ルポニルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 ヘ−シクロへブチル−２−（３−ジメチルアミノフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−シクロオクチ
ル−２〜ヒドロキシ−２−（４−プロピルアミノフェニ
ル）エチルアミン、２−（３−ジイソフチルアミノフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，−メチルシクロプ
ロピル）エチルアミン、 ２−（３−ｔ〜フチルアミノフェニル）−Ｎ−（２１０
ロー３−エチルシクロブチル）−２−ヒドロキシエチル
アミン、 ２−（２−ブチルメチルアミノフェニル）−２＝ヒドロ
キシ−Ｎ−（３−イソプロピルシクロペンチル）エチル
アミン、 Ｎ−（１−イソフチルー３−フルオロシクロペンチル）
−２−（４−５−ブチルエチルアミノフェニル）−２−
ヒドロキンエチルアミン、Ｎ−（２，４−ジクロロシク
ロヘキシル）−２−（３−ジエチルアミノフェニル）−
２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−（３，５−ジブロモシクロオクチル）−２−（２，
５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン
、 ’−２”−（３，４−ジフルオｏ７エ＝ル）　−Ｎ　−
（３＝フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−
ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−（５−エチル−２−プロポキシシクロペンチル）−
２＝ヒドロキシ−２−（２，４−ジニトロフェニル）エ
チルアミン、 Ｎ−（４−ブチルシクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−
２−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミン、 １（２，４−−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−１−フ
トキシシクロヘブナル）−２−ヒドロキシエチルアミン
、 ２−（２，３−ジインフチルフェニル）−Ｎ−（２−ホ
ルミルエチル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−アセチルメチル−２−ヒドロキシ−２−（３，５−
ジメトキシフェニル）エチルアミン、２−（２，５−ジ
ェトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−プロ
ピオニルヘキシル）エチルアミン、 ２−（２，３−ジフトキシフェニル）　−Ｎ　−（２−
フナリルブチル）−２〜ヒドロキシエチルアミン、 ２−Ｃ３，５−ヒス（Ｓ−ブトキシ）フェニルクー２−
ヒドロキシ−Ｎ　−（３−（２−メチルプロピオニル）
−１−メナルフチル〕エチルアミン、２−ヒドロキシ−
Ｎ−（６−メドキシカルポニルヘキシル）−２−（２，
４−ジメチルスルホニルフェニル）エチルアミン、 Ｎ−（４−エトキシ力ルポニルフチル）−２−ヒドロキ
シ−２−（２，５−ジイソプロピルスルホニルフェニル
）エチルアミン、 １（３，５−ジイソフチルスルホニルフェニル）−２−
ヒドロキシ−へ−（２−メチル−３−プロポキシカルボ
ニルブチル）エチルアミン、Ｎ−（３〜ブトキシカルホ
ニル−１−エチルプロピル）　−，２−Ｃ３，４−ビス
（ｔ−ブチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミン、２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）
−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロポキシカルホニルメチ
ルエチルアミン、 ２−（３，５−ジカルボキシフェニル）−２〜ヒドロキ
シ−Ｎ−ヒドロキシメチルエチルアミン、２−（２，４
−ジアミノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイソプロ
ピル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−（２，４−ジアミノカルボニルフェニル）−２−（
ヒドロキシ−（−ブチル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ン、 ２−［２，５−ジ（エチルアミン）フェニル〕−Ｎ−（
３−ヒドロキシ−１−メチルフチル）−２−ヒドロキシ
−エチルアミン、 ２−Ｃ３，５−ビス（ジメチルアミノ）フェニル’）−
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミン、 Ｎ−アミノメチル−２−ヒドロキシ−２−Ｃ２゜４−ビ
ス（メチルプロピルアミノ）フェニル〕エチルアミン、 Ｎ−（２−アミノエチル）−２−Ｃ３，４−ビス（Ｓ＝
ニッチルアミノフェニルクー２−ヒドロキシエチルアミ
ン、 ２−Ｃ２，５−ビス（インブチルアミノ）フェニルクー
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−アミ／プロピル）エチルア
ミン、 Ｎ−（４−アミノイソブチル）−２−ヒドロキシ−２−
Ｃ２，４、−ビス（ブチルメチルアミノ）フェニル〕エ
チルアミン、 Ｎ−（３−アミノ−１，１−ジメチルプロピル）−２−
ヒドロキシ−２−Ｃ３，４−ビス（ジメナルアミノ力ル
ボニル）フェニル〕エチルアミン、１’、ｌ’　−（３
−アミノ−２−エチルアミン）−２−一　Ｃ３，５−ビ
ス（エチルアミノカルボニル）フェニルクー２−ヒドロ
キシエチルアミン、 ヘーペンジルー２−ヒドロキシ−２−Ｃ２，４−ビス（
フロピルアミノカルボニル）フェニル〕エチルアミン、 ２−Ｃ２，５−ビス（エチルイソブチルアミノカルボニ
ル）フェニルクー２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニル
イソプロピル）エチルアミン、２−Ｃ３，４−−ビス（
１−ブチルアミノカルボニル）フェニル〕−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）エチルアミン、 ２−ヒドロキシ−２−Ｃ２，４−ビス（メチルアミノカ
ルボニル）フェニル）−Ｎ−（３−フェニルブチル）エ
チルアミン、 ２−（５−フロモー２−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）エチ
ルアミン、 ２−（２−フロモー４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（
３−クロロベンジル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−Ｃ６−Ｃ２−ブロモフェニル）ヘキシル〕−２−（
３−１０ロー２−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミン、２−　（５−ｘ−ｆ−ルー　２
−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−フルオロフェ
ニル）プロピル〕−２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−（４−ブロモ−３−ｔ−ブチルフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−Ｃ１−メチル−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピル〕エチルアミン、２−（５−カルボキシ−
２−ニトロフェニル）−Ｎへ（２−（２−シアノフェニ
ル）エチル〕−２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−（４−メチルスルホニルー３−ニトロフェニル）−
２−ヒドロキシ−（３−メチルベンジル）エチルアミン
、 ２−（３−アミノ−２−ブロモフェニル）−Ｎ−Ｃ４−
Ｃ２−エチルフェニル）ブチルシー２−ヒドロキシエチ
ルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［ｌ３−（４−イソプロピルフェ
ニル）−１，１−ジメチルプロピル〕−２−゛（５−プ
ロホキシー２＝プロピルフエニル）エチルアミン、 Ｎ　−Ｃ３−（４−８−ブチルフェニル）プロピルシー
２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェニル）エチルアミン、Ｎ−Ｃ２−（２−ブチルフェ
ニル）エチルシー２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−
４−メチルアミノフェニル）エチルアミン、 ２−（４−アミノカルボニル−２−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ４−（３−メ
トキシフェニル）フェルエチルアミン、 Ｎ−（３−（４−エトキシフェニル）−１，１ジメチル
プロ♂ル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メチルプロピルアミノカルボニイルフェニル）エチ
ルアミン、 ２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−Ｃ２−（２−プロポキシフェニル）フロビル
ジエチルアミン− ２−（２−アミノ−５−カルボキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（４−イソブトキシベンジル）エチルア
ミン、 Ｎ−（５−（３−ｔ−ブトキシフェニル）ペンチル）−
２−（４−フルオロ−３−ジメチルアミノフェニル）−
２−ヒドロキシエチルアミン、２−（３−アミノカルボ
ニル−２−メチルプロピルアミノフェニル）−Ｎ−［３
−（４−ホルミルフェニル）−１−エチルプロピル）−
２−ヒドロキシエチルアミン、 Ｎ−Ｃ２−（２−アセチルフェニル）エチル〕−２〜（
３−カルボキシ−４−エチルイソブチルアミノカルボニ
ルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−（３−５−ブチルスルホニル−５−プロピルアミノ
カルボニルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ　−Ｃ３−
（４−フロピオニルフェニル）フロビルジエチルアミン
、 Ｎ　−Ｃ６−（３−ブチリルフェニル）ヘキシル〕−２
−ヒドロキシ−２−（３−ジイソプロピルアミノ−２−
メチルアミノカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミン、 ２−ヒドロキシ−２−（５−インプロポキシ−２−ニト
ロフェニル）−Ｎ−Ｃ３−（４−Ｃ２−メチルプロピオ
ニルジフェニル）−２−メチルプロピル〕エチルアミン
、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジ
ル）−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−Ｃ３−（４−エ
トキシカルボニルフェニル）−１，１−ジメチルプロピ
ルシー２−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）エチルアミン、 ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−Ｃ２，−Ｃ２−プ
ロホキジカルボニルフェニル）エチル：）エチルアミン
、 Ｎ−〔４−（４−ブトキシカルボニルフェニル）ブチル
〕−２−ヒドロキシ−２−（３−ジメチルアミノフェニ
ル）エチルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミ　ン、 Ｎ−Ｃ３−（３−カルボキシフェニル）フロビル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン、 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノフェニル）ブチル〕−２−（４
−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミン、 Ｎ−（２−（４−アミノカルボニルフェニル）プロピル
シー２−ヒドロキシ−２−、（３−インプロピルフェニ
ル）エチルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルアミノベンジル）−
２−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）エチル
アミン、 Ｎ−［３−（４−ジエチルアミノフェニル）ペンチル〕
−２−ヒドロキシー２−フェニルエチルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ２−（２−イソプロピルアミノ
フェニル）エチル）−２−（４−プロピルアミノフェニ
ル）エチルアミン、 Ｎ−Ｃ３−（４−ビス〔Ｓ−ブチルアミノベンジル）−
１，１−ジメチルプロピル〕−２−ヒドロ＋シー２−（
４−ニトロフェニル）エチルアミン、 Ｎ−（２−ブチルアミノベンジル）−２−ヒドロキシ−
２−（３−プロピルアミノフェニル）エチルアミン、 ２−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルフェニル）　
−Ｎ−１：、　２−　（４−ジメチルアミノカルボニル
フェニル）エチル〕エチルアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ
〜［３−（４−フチルアミノカルボニルフェニル）プロ
ピル−Ｊ　−２−フェニルエチルアミン、 ２−（４−カルボキシフェニル）　−２−ヒドロキシ−
Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−プロピルアミノフェニル）ブチル〕エ
チルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ　−Ｃ３−（ジイソフチルアミノカ
ルボニルフェニル）プロピル）＝２−（４−フロビルフ
ェニル）エチルアミン、 Ｎ−［５−（４−１−フチルアミノカルボニルフェニル
）ペンチル〕＝２−ヒドロキシー２−フェニルエチルア
ミン、 Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル〕−
２−（２，４−ジクロロフニル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミン、 Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−
２−（２−フロビルフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（２，６−シニトロフエニ
ル）フロビル〕−２−フェニルエチルアミン、 Ｎ−［４−（２，５−ジシアノフェニル）ペンチルシー
２−ヒドロ＋シー２−（３−ニトロフェニル）エチルア
ミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−シメチルベンジル）−
２−フェニルエチルアミン、 Ｎ−Ｃ３−（２，４−ジブチルフェニル）−１−メチル
プロピル）’　−２−（４−エチルフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（２，４−ジメトキシフェ
ニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−フロビルア
ミノフェニル）エチルアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ
２−（３，５−ジイソブトキシフェニル）エチル）　−
２−（，４−メチルスルホニルフェニル）エチルアミン
、 ２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−Ｃ３−（３、ｓ−
１ホルミルフエニル）ブチル〕−２−ヒドロキシエチル
アミン、 Ｎ　−Ｃ４−（２，５−ジブチリルフェニル）゛ペンチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−フ丁−１１７エチルアミ　
ン、 ２−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノフェニル）−
Ｎ−Ｃ３−（２，４−ジメトキシカルボニルフェニル）
−１−メチルプロピル〕エチルアミン、 Ｎ−４２−（３，５−ビス〔Ｓ−ブトキシカルボニル〕
フェニル）−１−メチルエチル〕−２−（２−エトキシ
フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（２，６−シヒドロキシフ
エニル）−１，２−ジメチルプロピル）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−Ｃ２−（２，５
−ジカルボキシフェニル）プロピルシー２−ヒドロキシ
〜２−フエニルエチルアミン、 Ｎ−（３，４−ジアミノベンジル）−２−ヒドロキシ−
２−（２−フルオロフェニル）エチルアミン、 Ｎ−Ｃ２−（３，４−ジアミノカルボニルフェニル）エ
チル’）　−２−（４−ブチルスルホニルフェニル）−
２−ヒドロキシエチルアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ
３−（３，５−ビス〔ジメチルアミノコフェニル）−１
−メナルプロピル〕−２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ４−、（３，５−
ビス〔メナルプロピルアミノ〕フェニル）ブチル）−２
−（４−プロピルアミノフェニル）エチルアミン、Ｎ（
６−（２，５−ビスＣジエチルアミノカルボニル）フェ
ニル）ヘキシル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシフェニル）エチルアミン、２−ヒドロキシ−２−（
２〜イソプロピルフエニル）−１１４４−（３，４−ビ
ス〔イソプロピルアミノカルボニル〕フェニル）−１−
メチルフチル〕エチルアミン、 Ｎ−Ｃ２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル
〕−２−ヒドロキシー２−フェニルエチルアミン、 Ｎ　−Ｃ３−（５−，７０モー２−ニトロフェニル）フ
ロビル〕−２−（４−エチルアミノカルボニルフェニル
）−２−ヒドロキシエチル−アミノ、Ｎ　−Ｃ４−（３
−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチルフチル
〕−２−ヒドロキシ−２−（３−プロピルアミノフェニ
ル）エチルアミン、Ｎ　−Ｃ２−（４−シアノ−３−ニ
トロフェニル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチルアミン、 Ｎ−Ｃ２−（３−フロモー２−プロピルフェニル）プロ
ピルシー２−ヒト和牛シー２−（４−ニトロフェニル）
エチルアミン、 Ｎ−Ｃ３−（２１０ロー４−メチルフェニル）−２−メ
チルプロピル〕−２−ヒドロキン−２−（３−プロピル
アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−Ｌ−フチル
ー３−ニトロヘンシル）＝２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチルアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ４−（３−メ
トキシ−４−プロピルフェニル）フチル〕−２−（４−
プロビルアミノ力ルホニルフェニル）エチルアミン、Ｎ
−Ｃ３−（４−フロモー２−ｓ−フトキシフェニル）プ
ロピル）　、−　２　−　（　３−エチルスルホニルフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−Ｃ３−（
２−アミノ−４−エトキシフェニル）プロピル−］−］
２ーヒドロキシー２−３−ニトロフェニル）エチルアミ
ン、 Ｎ−Ｃ４−（４−アセチル−２−エトキシ、カルホニル
フェニル）ブチル〕−　２　−　（　３−工トキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−Ｃ５−（３
−−ブチリル−２−ヒドロキシフェニル）ペンチル）−
’２−（４−カルホキ）ノフェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミン、Ｎ−２−Ｃ４−カルボキシ−３−ヒドロ
キシフェニル）エチル〕ー２ーヒト和キシ　２−（４−
イ゛ノプロビルメチルアミンカルポニルフエニル）エチ
ルアミン、 Ｎ−（：３−（４−アミ７カルポニルー２−カルポキシ
フェニルンプロビル〕−２　ヒドロキシ−２　−　（　
４　−　フロピルアミノフェニル）エチルアミン、 Ｎ−Ｃ４−（３−ブトキシ−５−ジメチルアミノフェニ
ル）−１　メチルフチル〕−２−ヒドロキシ−２−（２
−フルオロフェニル）エチルアミン、 Ｎ−Ｃ２−（２−アセチル−４−プロピル−ｒミノカル
ボニルフェニル）−１−メチルプロピルシー２−ヒドロ
キシ−２−（４−メチルフェニル）エチルアミン、 Ｎ−Ｃ３−（４−ブトキシカルボニル−２−シアノフェ
ニル）−１−メチルブチルシー２−ヒドロキシ−２−（
３−メトキシフェニル）エチルアミ　ン、 ２−　’（３−エチルアミノフェニル）−Ｎ−Ｃａ−（
３−’、；エチルアミノカルボニルー４−フルオロフェ
ニル）−Ｓ−メチルプロピル）−２−ヒドロキシエチル
アミン Ｎ−Ｃ２−（３−プチルメチルアミノヵルホニル−４−
二トロフェニル）−１−メチルプロピルシー２−ヒドロ
キシ−２−（３−インブチルアミノカルボニルフェニル
）エチルアミン Ｎ−（３−ブロモ−２−ブチルアミノベンジル）−２−
（３，５−ジェトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミン、 Ｎ−Ｃ３−（４−シアノ−３−プロピオニルフェニル）
−１，１−ジメチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチルアミン Ｎ−Ｃ２−（２−シアノ−４−エチルイソプロピルアミ
ノカルボニルフェニル）エチルシー２−ヒドロキシ−２
−，（３−プロピルアミノフェニル）エチルアミン、 Ｎ−Ｃ３−（３−アミ７カルボニルー５−二トロフェニ
ル）−１−メチルプロピルシー２−ヒドロキシ−２−（
２−フルオロフェニル）エチルアミ　ン。

本発明で提供するシリル化中間体も、上記の一群のアミ
ン生成物で例示されると考えられる。というのも、それ
ぞれを製造するのにシリル化中間体を経由するからであ
る。

以下にシリル化中間体の有する代表的シリル基１を挙げ
る。

トリブチルシリル、 トリブチルシリル、 シフチルフェニルシリル、 メチルジプロピルシリル、 ジフェニルプロピルシリル、 ジエチルフェニルシリル、 ｔ−ブチルジメチルシリル、 イソプロピルジエチルシリル メチルジフェニルシリル、 ブチルメチルフェニルシリル。

本発明で製造するアミン類およびシリル化中間体のうち
のある種のものは、全ての本発明生成物を製造するのに
等しく有用な本方法自体の特性の故にではなく、医薬と
してのアミンの活性の故に好ましい。好ましい種類の１
つには、ｎが０才たは１（特に０）である化合物または
ｎが１でｋかクロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シである化合物が包含される。別の好ましい種類として
は、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルで置換されたア
ルキル基である化合物が包含される。特に好まＬ７い種
類として、アルキル基が炭素数３〜５（特に、１〜２個
のメチル基が分岐状に置換したプロピル基）である化合
物か包含される。このような良１基を有する化合物のフ
ェニル環は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルカノ
イルまたはカルボキシ、特にヒドロキシまたはアミ７カ
ルボニルで置換されているのが好ましい。

本発明方法の生成物は医薬であり、当業者に知られてい
るように、アドレナリン性β−受容体系の刺激剤または
阻害剤として、また心血管作用薬として有用である。例
えば、アメリカ合衆国特許３．８１６，５１６（Ｃｏｘ
）　、４，０００，１９３（Ｌｕｎｔｓ　ｅＬ　ａｌ。

）、４，０６６．７５５（、ＬｕｎｔＳ）、４，１０１
，７５９　（Ｉ（ａｒＬｌｅｙｅｔ　ａｌ、）およびヨ
ーロッパ特許出願０００６７３５（Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ
　ｅｌ　ａｌ、）参照、ヨーロッパ特許出願＆７９３０
１２７８．２には下記式で表わされる光学的に活性な生
成物およびその製薬上許容し得る非毒性酸付加塩か開示
されてい〔式中、Ｒｓは水素またはフッ素、 Ｒ６は水素、メチルまたはエチル、 Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルカノイルオキシ、ア
ミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたｆ；ＬＣ
ｌ−Ｃ２アルコキシカルボニル、但し、Ｒ６か水素のと
き、Ｒ７はアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル
またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、 Ｃは絶対的立体配置がｋである不斉炭素原子、米 −８はに６がメチルまたはエチルのとき絶対的立体配置
がＳである不斉炭素原子である。〕上記の光学的に活性
な化合物は抗肥満剤として有用であると開示されている
。

ヨーロッパ特許出願届１７９３０１２８０．８には、心
臓の状態を調節するのに有用な変力作用剤として下記構
造式で表わされる別のエチルアミンおよびその製薬上許
容し得る非毒性酸付加塩が開示されている。

（以下余白） 〔式中、ｋ８は水素またはフッ素、 ｋｇは水素またはヒドロキシ、 ｋｌｏは水素、ヒドロキシ、フッ素、アミノカルボニル
、メチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたは
アセトキシ、 ＣおよびＣは共に絶対的立体配置かｋである不米　　　
　　未来 斉次素原子、 但し、Ｒ８およびＩ（９の少なくとも一方は水素である
。〕 ヨーロッパ特許出願届７９３０１２８１．６には、他の
変力作用型強心薬である下記構造式で表わされる化合物
およびその製薬上許容し得る非毒性酸付加塩が開示され
ている。

〔式中、１（１１は水素またはフッ素、Ｒ１２は水素ま
たはヒドロキシ、 但し、ｋ　およびに□２のうちの少なくとも一方１ は水素である。

Ｒ１３はヒドロキシ、 Ｃは絶対的配置がｋである不斉炭素原子。〕来 最後に、ヨーロッパ特許出願届７９３０１２８２．４に
は、下記式で表わされる抗腫瘍剤およびその製薬−Ｌ許
容し得る非毒性酸イ」加塩が開示されている。

〔式中、］（１４は水素またはフッ素、Ｒ１５はヒドロ
キシ、アミ７カルポニル、メチルアミノカルボニル、ジ
メチルアミノカルボニル、アセナルアミノまたはメタン
スルホニルアミノである。コ 本発明で用いられる出発物質は常法により容易に製造さ
れる。上述した如く、出発物質上のシリル化し得る遊離
基は反応させる０ｉｊにシリル化しておく。このシリル
基およびシリル化工程については、下記のアミン出発物
質のシリル化に関する論述中で記載するとおりである。

本発明方法は２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ンを製造するのに用いられ、その利点はエポキシド出発
物質を高率で開環し、開環エポキシドのβ−炭素を高率
に攻撃し、かつ開環エポキシドの酸素原子にシリル基を
転移させて、その部位での反応かそれ以上起こらないよ
うにし得ることである。このような利点を有することか
ら本発明方法により１」的物質を非常に高収率で得るこ
とができる。

本方法は生成物の立体化学に何ら影響を及はさない。生
成物に不正中心が存在する場合、生成物の立体化学は対
応する出発物質の中心の立体化学と同じである１９本明
細書において、ある化合物の立体化学が示さｈていない
場合は、立体異性体の天然混合物を意味するものとする
。

本発明方法の出発物質のどちらも大過剰量用いる必要は
ない。以下の実施例で示すように、本方法は通常、少過
剰量（およそ５〜２０％の範囲内）のスチレン・オキシ
ドを用いて実施し、より高価で得難いシリル化アミンか
充分に消費されるようにする。しかし、出発物質のどち
らも過剰借用いる必要はなく、本方法は化学量論的比率
で効率よ〈実施し得る。しかし、出発物質のどちらを過
剰量（大過剰量でさえも）用いるのも有害ではないので
所望ならばそのように用いてもよい。

しかしながら、理解されるとおり、シリル化剤は他の化
合物と反応する前に実質上全ての利用し得る水を消費し
てしまうので、反応混液中に少量の水か存在すれば出発
物質のシリル化７′ミンの製造を大きく狂わせ得る。従
って、非常に無水の出発物質および溶媒を用い、含水量
を測定し、混液中に存在する水を回収するに見合うだけ
の過剰量のシリル化剤を加えるとよい。また、反応容器
を包う不活性ガスおよび装置を非常に注意深く乾燥させ
ておくとよいのは理解されるところである。

本発明で用いるアミン出発物質は、有機合成化リル基で
シリル化する。このシリル基は、少なくとも１つのＣｉ
　Ｃ４アルキル基を有し、他の２つの置換基はフェニル
またはＣ１−６４アルキルのどちらかである。最も汎用
されるこのようなシリル基がトリメチルシリルであるこ
とは疑う余地がないが、勿論、ジフェニル−を−フチル
、トリエチル、トリブチル、プロピルジフェニルなどの
ような他の基も同等に適用し得る。当業者には理解し得
るように、シリル化アミンは、適当なアミンをトリ置換
シリル基を含有する適当なシリル化剤と反応させるだけ
で製造される。このシリル化剤としては、例えば、Ｎ−
トリ置換シリル−イミダゾール、へ−トリ置換シリルー
アセトアミド、ビス（トリ置換シリル）アセトアミド、
Ｎ、ｕ−ビス（トリ置換シリル）−アセトアミドなどが
包含される。このようなシリル化剤は市販されており、
シリル化アミンを製造するために４どのシリル化剤を使
用するかは重要な事ではなく、このようなシリル化剤な
らばいづれでもよい。

本発明の反応は、反応物質だけで（ｎｅａｔ）　（溶媒
を用いない）またはジメチルスルホキシド中で実施する
か、特にジメチルスルホキシド中で行うのが好ましい。

ジメチルスルホキシドを用いる場合の反応物質の濃度は
重要ではない。溶媒の量は反応物質を溶解するに充分な
量だけあればよく、更に希釈して本方法を実施する必要
はない。１グラムモル当り３００〜１０００ｍ＋／の範
囲内でジメチルスルホキシドを用いるのか適当であるか
、個々の場合に応じて適当と思われるそれ以外の晴も用
い得る。

本方法はおよそ５５〜８５°の範囲内の温度で実施する
のが好ましい。目的物質の収率は、比較的低温で本方法
を実施する方が幾分良いようであるが、製造の原料処理
量（ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ）は、反応速度を高めるため
に比較的高温で実施する方がよい。従って、有機化学の
製造において通常必要とされるように、至適温度を選ぶ
に際して、個々の状況における高収率と高原料処理量の
持つ相対的価値を考慮しなければならない。本方法は、
先述した好適温度範囲以上でも以下でも実施し得るが（
例えば、常温刊近の温度から約１００　まで）、約５５
°以下の温度では好ましくないことに反応か遅くなり、
約８５°以上の温度では通常は不所望の副産物がある程
度束じる。

エポキシドとシリル化アミンを反応させると、ヒドロキ
シの酸素原子にシリル化アミン由来のシリル基を有する
所望のシリル化中間体を得る。この中間体は容易に加水
分解されて所望の生成物を得る。よく知られているよう
に、シリル保護基は容易に加水分解されて被保護基から
除去される。

これには普通の方法か用いられる。シリル基は冷水溶液
またはアルカン酸、最も好ましくはハロゲン化水素酸中
でシリル基を加水分解するのが好ましい。しかし、もっ
と反応性に富むシリル基を単なる水、単なるアルカノー
ルまたは冷水性塩中で加水分解することも全く可能であ
る。メタノール、エタノール、プロパツールなどの通常
のアルカノール溶媒が適する。例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸などの
水溶液が用いられる。フッ素イオンか最も一般的なシリ
ル基開裂剤であり、酸加水分解に反応しないジフェニル
−【−フチルシリルなどのような少数の基に対してさえ
用いられる。加水分解Ｇス約００〜約５０°の範囲内の
中温で、好ましくは常温付近から約５０°で実施するの
が好ましい。出発物質にシリル化されたヒドロキシ、ア
ミノなとの基かある場合は、これらのシリル基も同じ」
二程中に完全に加水分解される。

本方法の加水分解工程を酸性の条件下で実施すると、生
成物は酸の塩として得られ、これは穏やかな塩基性の条
件下で処理することにより常法で元の遊離塩基に転換し
得る。このような医薬用アミンの酸付加塩を形成するこ
とは通常よく行われよく理解されるところであり、化合
物の遊離塩基への転換もまたそうである。」−配化合物
の塩は如何なる点においても通常と変わるところはない
。

本発明方法を実施するのに要する時間は反応温度により
大きく変化し得る。好ましい温度であるおよそ５５〜８
５−における典型的な反応時間はおよそ１０〜４８時間
である。勿論、ある温度における至適反応時間は、原料
処理量と収率の相対的重要性によるのは理解されるとお
りである。加水分解工程は非常に急速であるので、通常
は数分から数時間で充分である。下記の実施例により、
反応時間およびその結果に関して更に提示する。

反応容器内に′ｒアミノシリル化剤およびスチレン・オ
キシドを一度に加えるだ番ノでシリル化アミンを製造し
てそれをスチレン・オキシドと反応させ得ることを見出
した。一般的には、先すシリル化アミンを製造したのち
、そこにスチレン・オキシドを加えるとよい。スチレン
・オキシドを加える前にシリル化アミンを単離もしくは
精製する必要はないし、加水分解の前にシリル化中間体
を単離する必要もない。下記の実施例で示すように、本
方法は中間体を単離せずに”−容器反応′ｊの形式でσ
尾よく進行する。

スチレン・オキシドのβ位を攻撃して誘導される所望の
生成物と不所望のそのα−異性体とは比較的容易に識別
できる。最も良０識別法Ｃよ十亥磁気共鳴（ＮＭＲ）分
析であり、所望の生成物の２＝メチニルプロトンはトリ
チルシランを内部標準として用いた場合重水素クロロホ
ルム中でδ約４．７に幾つかの二重線のうちのはっきり
分かれた二重線として観察される。不所望の生成物にお
ける同様のプロトンは、２つの隣接するプロトン由来の
シフナルと重複して、δおよそ３．４〜３．８に多電線
として観察される。シリカの薄層クロマトクラフィーで
も特徴が現われ、クロロホルム／メタノール／Ｎｌ−１
４（Ｊｔｌ系において全ての場合てβ−アイソマーの方
か極性であると観察された。

下記の実施例により更に本発明方法を説明する。

実施例１ 気密性の３ばフラスコに自動攪拌機、温度計および窒素
流入口を装着し、以下の行程の全ての操作を無水窒素中
で実施した。上記３首フラス：ＩＬこ蒸留Ｎ−）リメチ
ルシリルアセトアミド１３０．６９、無水ジメチルスル
ホキシド（１）ＭＳｔＪ）　２２５．５ｆｕｌｌ：水ａ
−アミノ−１−（４−アミノカルボニルフェニル）ブタ
ン（Ｓアイソマー）１５７．９ｇおよび無水（−）−ス
チレン・オキシド１１８．６ｇを加えて、攪拌下に約２
時間を要して７３〜７５°に暖めた。これを７３〜７５
°で１５時間攪拌してシリル化中間体、へ−ＩＬ（Ｓ）
−３−（４−アミ７カルボニルフエニル）−１−メチル
プロピル〕−（Ｓ）−２−トリメチルシリルオキシ−２
−フェニルエチルアミンを製造したのち、約３０°まで
徐々に冷却し、４５〜５０°（こ保持されるような速さ
−Ｃ１，７Ｎ塩酸６００　ｍｅ中に注加した。添加後２
０分間放置し、酢酸エチル５２（１ｍ／て二層に分け、
水層を分取して、水酸化すＩ−ＩＪウム１０４ｇを水２
５００ｍ１に溶かした攪拌液に約０°Ｃて約１時間を要
して加えた。そののち混液を一８°まで冷却して更に１
時間ゆっくり攪拌した。粗生成物を減圧？濾過により分
取し、氷水５０＃ＩＩＶつつで３回洗浄し、押しつけて
できるだけ乾燥させる。湿ったケークを６５〜７０°で
アセトニトリル１０００　ｍｌに溶解し、５０％メタノ
ール水溶液１５０ｆｉ／を加えて、中断することなく３
時間常温で冷却したのち一晩０°で冷却した。得られる
沈澱を沖過し、０°のアセトニトリル５０　ｍｌで洗浄
し、８０％メタノール水溶液１８０ｍ／を含む沸騰アセ
トニｌ−ＩＪル１０００　ｒｎｌに再溶解した。これに
種結晶を加えて徐々に冷却し、常温で数時間放置したの
ち０°で一晩放置した。結晶生成物をｐ過し減圧乾燥し
て実質的に純粋な生成物１４２．１ｇを得た（融点：１
５４．５〜１５７°、収率：理論量の６２％）。生成物
はに、ｓ　−’７”イソマーであり、光学的回転により
更に同定した。

〔α）ｌ）−−２９，８°、〔α〕３６５−−９９．８
°（１％メタノール）。Ｕ　Ｖ　（Ｍｅ　ＯＨ）　：λ
（Ｅ）、２４４（１３，４００）。

元素分析　Ｃ□９１１２４Ｎ２０゜として計算値：　Ｃ
，７３，０５；Ｉ−１，７，７４，Ｎ、８．９７　。

（Ｊ、１０．２４ 実測値：　Ｃ，７３，２９；Ｈ，７，６２；Ｎ、８．７
０　ｉＬ）、１０．４１ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＪＩＣ５３／メタノール／濃水酸化ア
ンモニウム（１００：１０：１）でのＦ−２５４シリカ
」−１１スポツト、町−０，２６゜ 実施例２ 小すな丸底フラスコに、（−）−α−メチルベンジルア
ミン７．９０１／、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
９．５０’Ｑ、　ＤＭＳ　Ｕ　Ｉ　Ｏｍｌおよび（−）
−スチレン・オキシド７．８５ｆｌを窒素下に加えた。

これを６５〜６８°の油浴中で攪拌せずに４４時間放置
して（ｓ）−２−トリメチルシリルオキシ−Ｎ−（Ｓ）
　−１−フェニルエチル−２−フェニルエチルアミンを
製造し、そののち濃塩酸１０ｍ／を含む氷１００ｇ中へ
注加した。水相をヘキサン５０ｍ１で洗浄して、充分攪
拌しながら水酸化ナトリウム１０ｇを含む氷水１００ｇ
に一５°で徐々に加えた。

白色結晶をｐ取し、高度減圧下にて５５°で乾燥してβ
−アイソマー１２．Ｃ１（８０％）を得た（収率：８０
％。ｔｎｐ、　８２−８６°）。

〔α’）−−８３，３°、〔α’）＝−１２２，７°（
１％メタＤ　　　　　　　　３６５ ノール）。

ＴＬＣ（Ｆ−２５４シリカ）　：　Ｒ［＝０．３０．１
スポツト（ヘキサン／ＴＨＦ（９：１））；０．７２．
１スポツト（’Ｉ”ＨＦ）。

Ｍ　Ｓ　：　ｍｌｅ（相対強度）、２４１　（１００）
、１３４（６，４）、１０７（１８）。

Ｕ　Ｓｌ　（ＭｅＯＨ）　：λ（Ｅ）、２５８（６（１
０）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０（ｂｄ）、３０８３，３０２
４，２８４９゜１０８７　　、１０６０　（ｃｍ　−１
）　。

元素分析　０１６１４１９Ｎ１°１とし１計算値：　ｃ
　、　７９．６３　；）Ｉ　、７．９４　；Ｎ　、　５
．８０　；ｔ）、６．６３’ 実測値：　Ｃ，７９，６２；Ｈ，８，００；Ｎ、５．６
５；（Ｊ　、　６．６３゜ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　ａ　、　１４５．０
　、１４２．６　。

ｉ２ｓ、ｓ　、　１２８．３　、１２７．７　、１２７
．４　、１２７．２　、１２７．１　。

１２６．６　、１２６．５　、１２５゜８，７２．０，
５７．６＋５４．９．５４．８゜２４．２１゜ ”ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２７０ｔｎ［（ｚ　、　ＣＩ）Ｃ（ｌ
　ａ　）　：δ、７．２７（ＩＯＨ。

ｍ）、４．６９（ＩＨ，ｄＸｄ）、３．８２（１０，ｑ
）、３．８２（ＩＩＩ。

Ｑ’）、２．７９（ＩＨ，ｄｘｄ）、２．５５（ＬＨ，
ｄｘｄ）、１．３５（３Ｈ，ｄ）。

実施例３ ルエチルー２−フェニルエナルアミン （−）−α−メチルベンジルアミン３，３ｇ、Ｎ−トリ
メチルシリルアセトアミド４．１０１ｉＪおよび（＝）
−スチレン・オキシド３．６ｇを原料として実施例２の
方法に従って６５°で２４時間反応させた。溶媒は用い
なかった。上記混合物を実施例２に記載の方法に従って
処理して物９５．１４Ｍ収率ニア９％）を得た。これを
薄層クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴分析で実施例
２に記載の生成物と比較すると差異は認められなかった
。

実施例４ エニルエチルアミン 乾燥させた５０＃Ｉ／容丸底フラスコに、ＤＭＳ０１６
ｓｖｌ、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド９．９４ｇ
１ベンジルアミン６．８０ｇおよび（−）−スチレン・
オキシド８．４ｇを加えた。フラスコを膜で封じ、窒素
Ｌモ下で６０〜６５°にて２０時間加熱してＮ−ベンジ
ル−（Ｓ）−２−トリメチルシリルオキシ−２−フェニ
ルエチルアミンを製造した。本反応をｐＩ−１か２にな
るまで塩酸のメタノール溶液（１％）を加えて停止した
。これを５分間攪拌し、６Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを加
えｐＨを約１２に調整して、酢酸エチル１００　ｍｌつ
つで２回抽用した。有機層を水および塩化す）　ＩＪウ
ム飽和溶液５Ｑｍ１つつで２回洗浄し、有機層を硫酸マ
クネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して粗生成物１
４６ｇを得た。

粗生成物５００１ｎ９を無水メタノール２０ｍ１！で希
釈して、Ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　ｓの装置とＣ−ｌ　８ｂｏ
ｎｄａｐａｋを充填した１　０　ｃｍのカラムを用いて
、水／メタノール／リン酸ジブチルアンモニウム緩衝液
（７０：　３０：１）溶媒で溶出する高速逆相クロマト
クラフィーで分析した。上記分析により、所望のβ−置
換生成物と不所望のび一置換生成物の比はおよそ３．８
：１であることが分った。β−アイソマーの分析上の収
率は、純粋な分析上の標準に対して約６４％であった。

実施例５ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ジフェニル＝【
−ブチルシリルオキシ）エチル〕−２−フェニルエチル
アミン ５０ｍｅ％Ｈ丸底フラスコに、Ｉ）ＭＳ（Ｊ　５ｍ１Ｓ
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド２．６０９．ジフェ
ニル−１−ブチルシリル−２−アミノエチルエーテル５
．６４ｇおよび（−）−スチレン・−Ａ−キシド’２．
２０ｍ１を窒素下に加え、これを６５°で２５時間窒素
下で加熱して（Ｓ）−２−トリメチルシＩＪ　）レオキ
シ−Ｎ−〔２−（ジフェニル−【−フナルシリノＩ／オ
キシ）エチル〕−２−フエニルエチルアミンヲ製造し、
メタノールで希釈してｐＨを酢酸で４〜５もこ調整した
。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈
した。得られる溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄して硫酸ナト１ノウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
して粗生成物７．５６９を得た。粗生成物のうち５６０
　ｍｇをシ１ツカゲルの製造的厚層クロマトグラフィー
てＴＨＦ／ヘキサン／メタノール（１００：１０：１）
により溶出して精製物質０．４（ｌを得た（収率：理論
量の６９％）。

この生成物を同定した。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）、３６００．３４００（ｂｄ）、１
４３０，１１１３１０９４．１０６４，７４０，７０１
７Ｊ＋Ｉ　　。

１）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣ７Ｊ３）：δ、７．６（ｍ、４
１１）　、７，２５（Ｉｎ。

１３ｔ−１）　、４．６２（ｃｌｘｄ、ＬＨ）　、３．
４〜３．８（ｍ、３１１）　。

３．０８（１）ｄ　ｓ　、２Ｈ，Ｄ２０変換）　、　２
．７’８　（Ｉｎ　、　２■１）　。

１．０８（Ｓ、９１−［）、０．９１（ｄ、３）１）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒ（＝　０．５　（ヘキ’ｔ　ン／　Ｔ
　ｔｌ　Ｆ　／　ｌ　タンール（１００：１０：１）、
１スポツト。

〔α〕〜＝−５，８°、〔α）−−２０°（メタノール
溶液で１）　　　　　　　　　　　３６５ １％）。

保護基を、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ　ａｎｄ　Ｌａｖａｌｌ
ｅｅ、　Ｃａｎ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５３　、２９７５（１９７５）およ
び５５，５６２（１９７７）　で教示されたように、フ
ッ素イオンと反応させることにより除去して（Ｓ）　−
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキソエチル）−２−
フェニルエチルアミンを得た。

実施例６ Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルア
ミン 丸底フラスコに１．　Ｎ−トリメチルシリルアセト、　
　アミド７．４９．ベンジルアミン５．６０ｍＪおよび
ｄ。

ａ−スチレン・オキシド６．７２’ｊを窒素下；こｊＪ
ｌ’ｌえ、５５〜５７°で２４時間加熱して実施例４と
同じシリル化中間体を形成した。ここに濃塩酸ＩＱｍｌ
を冷却下に加え、溶液になるまでメタノールを加えた。

２５°で１０分間保持したのち、この混液を約５°で水
２００ｇおよびＩＮ水酸化ナトＩＪウム２０Ｏｍｅ中に
徐々に注加し、沖過した。得られる固体を氷水５０Ｆｎ
ｅづって２度洗浄し、５５°で減圧乾燥して粗生成物７
．７４９を得た。これを分析した。

薄層クロマトグラフィー：ｌζｆ＝ｏ、１９、主たるス
Ｊ！ット（β−アイソマー）　ｉＲ［＝０．２３、トレ
ース（α−アイソマー）（メチレン・クロライド′／メ
タノール／濃水酸化アンモニウム（２５０：２５＋２　
）とシリカゲ！しを使用）。

ＩＨＮＭＲ（４：　ｌ　ｌ）ＭＳ（Ｊ−ｄ６−ＣＩ）Ｃ
５３）　：　δ。

７．５０（非分割、１０１１）、４．７１（ＩＨ，ｄＸ
ｄ、ＪＰ−β−５　、Ｊｃｔ−βＩ＝５）　、３．７８
（２Ｈ，Ｓ）　、２．８０（２１（、ｄｘｄ。

Ｊβ−β−７・　Ｊβ−α−５）　　、　　１．６０（
２Ｈ、）ｉ］　広、　　■）２（〕変換）。

実施例７ Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ　２−フェニル本実施例
の方法は実施例６の方法と全く同じであるか、反応物質
の量は、ＤＭＳＵ１６ｍｌ、ベンジルアミン６．１８ｇ
、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド８．３９ｇおよび
ｄ、ｌ−スチレン・オキシド７．６ｇであった。

本生成物を実施例６に記載したとおりに単離して純粋な
遊離塩基８．６：Ｍを得た。これを薄層クロマトグラフ
ィーおよび核磁気共鳴で分析すると純粋であることが分
った。

ＴＬＣ：］スポット　Ｒ（＝　０．１９　（メチレン・
クロライド／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２５
０：２５：２）とシリカを使用）。

更に特色を示すため、本遊離塩基２．２７ｇをメタノー
ル中で塩酸１当量と処理して対応する塩酸塩２．３８ｇ
を得た。融点：２２７〜２３１（アセトンから再結晶し
た場合）。

ＵＶ（エタノール中）：λ（Ｅ）、２０５（１４，４０
０）。

２５０（５５０）、２５５（６５０）、２６２（５５０
）、２６８（２００）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３４００　（巾広）、２８（１０
（巾広）。

１４５８　、１０７２（Ｊ　ｉ。

元素分析　Ｃ□５Ｉ−１□８”１０１として計算値：　
Ｃ，６８，３０、Ｈ，６，８８、Ｎ、５．３１０．６．
０７　ｉｃ＃　、１３．４４ 実測値：　Ｃ，６８，１０、Ｈ，６，８７、Ｎ、５．１
００．６．１０　、ｃ６．１３．３９ 実施例８ 丸底フラスコに、ＤＭＳＯ３５，５ｍｌ、Ｎ　−トリメ
チルシリルアセトアミド２４．７！９．　シクロヘキシ
ルアミン１６．３ｇおよび（、）−スチレン・オキシド
２０．７ｇを窒素下に加えた。これを磁気的に窒素下で
５５°ｌごて４３時間攪拌してＮ−シクロヘキシル−（
Ｓ）　−２−トリメチルシリルオキシ−２−フェニルエ
ナルアミンを製造して、メタノール４０ｍ１で希釈して
約５°まで冷却した。ここ↓こ濃塩酸１６．６　ｍｌお
よびヘキサン５Ｑｍｌを加えた。２０分間攪拌したのち
、この混液を濾過し、固形物を乾燥して生成物１３．７
５ｇを得た（融点：１７９〜１８２°）。これは薄層ク
ロマトグラフィー（Ｆ−２５４シリカ；クロロホルム／
メタノール／濃水酸化アンモニウム（１００：１０：１
））で１スボ゛ントを示した。

〔α’）−−５０，５°、〔α）−−１５９，３°（１
％メタ３６５ ノール）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３２７８　（ｒＩ］広）　、
　３０００−２４ｔ）０（Ｉ１１広）。

Ｕ）１（メタノール）：　２０６（８，１００）、２１
４（Ｓｈ。

４．４００）、２５５（３００）。

元素分析　Ｃｔ　４Ｉ−１２゜ＣβＮＯとして計算値：
Ｃ，６５，７４逼Ｈ，８，６７−Ｎ　、　５．４８０．
６．２５；Ｓ、０．００；Ｃｎ、１３．８６実測値：　
Ｃ，６６，０５ｉＨ，８，６４ｉＮ、５．７６０．６．
２３；Ｓ、存在せすｉｃ＃、１３．８０上記の酸性水層
をＩＮ　ＮａＯＨ２００−に加えて濾過、減圧乾燥して
、約８０％の純度で対応する遊離塩基を更に２０．０１
ｇ得た。この生成物１．２０ｇを無水アセトン２．００
　ｍｌで摩砕して純粋な物質０．８５ｇを得た（融点＝
１０８〜１１１°）。

ＴＬＣ：Ｒ（＝０．６７．１スポツト（クロロホルム／
メタノール／水酸化アンモニウム（２５０：５０ニア、
５）。

〔α）　　−５３，４°、〔α’）−−１７０，５°（
クロロホ３６５ ルム中で１％）。

Ｍ　Ｓ　＋　ｍ／ｅ（相対強度）、１８９（２０）、１
１３（１００）。

元素分析　Ｃ□４）１２１Ｎ　Ｏとして計算値：Ｃ，７
６，６７暮Ｈ，９，６５ｉＮ、６．３９０．７．２９ 実測値：　Ｃ，７６，４４；Ｈ９９，４８ｉ１’Ｊ、６
．３４０．７．４２ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）’δ、１４３．１．１２８
．３　。

１２７．１，１２５．８，７２．１，５６．５，５４．
３，３３．８，３３．６゜２６．１　、２５．００ 実施例９ Ｎ−シクロへキシル−（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチルアミン 窒素雰囲気下のフラスコに、Ｉ）　Ｍ　Ｓ　Ｏ２，７Ｉ
Ｉ＋／！。

シクロヘキシルアミン０．６７９ＳＮ−トリメチルシリ
ルアセトアミド１２４ｇおよび（−）−スチレン・オキ
シド０．８９！ｉ’を加えて、攪拌下に７５まで加熱し
、その温度に４１時間保持してシリル化中間体を形成し
た。Ｉ）　Ｍ　Ｓ　Ｏを約６０°で減口除去して残渣を
冷却し、メタノールＩＱｍｅおよびＩＮ塩酸１０ｍ１を
加えた。この混液を１０分間約：３０゜で攪拌して２Ｎ
水酸化力リウム１０ｍ１Ｖを加え、冷却して濾過した。

固形物を水で洗浄し、減汁屹燥して目的物質１．１０ｇ
を得た（融点：１０７〜１１１゜）。核磁気共鳴および
薄層クロマトグラフィーで分析すると、この物質はクロ
マトクラフィーで精製した物質であると同定された。

ＩＨＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６）　ｉδ、７．３２（５
１−１，Ｓ）　。

４．５Ｑ（ｌｌ（、ｃｌｘｄ）　、２．７０（２１−（
、ｄＸ（１）　、２．６〜２．０（３１１、非分割、　
２　Ｊ−１、Ｄ２０て変換）、１８〜１．０（ｌ　ｌ　
Ｈ、非分割）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ、２１９（Ｍ”’）、１８９，１１３
　（塩基）実施例１０ トキシフェニル）エチルアミン ５０ｍｅ容丸底フラスコにベンジルアミン１．０９ｍ１
．Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド１．４４１ｉ”。

ＤＭ　５０　２．５　ｍｉおよび３−メトキンスチレン
・オキシド１．６５ｇを満たし、窒素下に短時間６５°
に加熱して、−晩５０°に保持した。これを６５°で約
８時間保持し、常２Ａｉ’ｔまて一晩冷却し、６５°ま
で４．５時間再加熱［７、混液が６５°の状態に合８１
１７時間保たれるようにしてＮ−ベンジル−２−トリメ
チルシリルオキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチ
ルアミンを形成した。ここにメタノール２、７　ｍｌを
加えたものをＩＮ＝水酸化ナトリウム３３ｍ１に加えた
。この水性混液をしばらく攪拌して、酢酸エチル１００
　ｘｌづつで２度抽出した。有機層を合して、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を薄層ク
ロマトグラフィーで分析すると、主にβ−アルキル化生
成物であることが分った。α−アイソマーおよびヒス−
アルキル化物は、小さいスポットを示したたけてあった
。

実施例１１ ベンジルアミン１．０９ｍｌ、　Ｎ　−トリメチルシリ
ルアセトアミド１．’４４ｇ、ＤＭ　ＳＯ２，５ｍｌお
よび３．４−ジクロロスチレン・オキシド２０８ｇを窒
素雰囲気下の５０ｍ容フラスコ内で混合して、６５に約
８時間加熱し、５０°で一晩加熱した。これを再ひ６５
°に加熱し、４時間保持してＮ−ベンジル−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−２−トリメチルシリルオキシ
エチルアミンを形成して、水７．６２ｍ／および濃塩酸
０．９５　ｍｌに加えた。ここにメタノール２．７π２
１次いでヘキサンとジエチルエーテルの１＝１混液６０
ｍ１を加えて、濾過し、Ｖ液の層を分離して、水相に戸
数した沈澱を加えた。

この水相にＩＮ水酸化ナトリウム３３ｍ１！を約０°で
加えて、その温度で１時間攪拌し、酢酸エチル１００　
ｍｌで抽出し、塩化ナトリウム２ｇを加えたのち再び酢
酸エチルＬｏｏｍ／で抽出した。２つの有機層を合し、
硫酸すＩ−ＩＪウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して粗
生成物２．７２９を得た。これを薄層クロマトクラフィ
ーで分析すると主にβ−アイソマーであることか分った
。α−アイソマーおよびビス−アルキル化物は、痕跡程
度に観察された。

実施例１２ ４−メチルフェニル）エチルアミンおよびその塩酸塩 Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド５．　Ｌ　８ｇ、シ
クｏヘキシルＴ　ミン３．８０ｗｅ、　ＤＭＳＯ３，４
ｍｌオヨび４−メチルスチレン・オキシド４．８３ｇを
窒素雰囲気下のフラスコ内で混合し、５０て４８時間攪
拌してＮ−シクロへキシル−２−トリメチルシリルオキ
シ−２−（４−メチルフェニル）エチルアミンを形成し
た。ここにメタノール４０ｍｌを加えて約５°まで冷却
し、濃塩酸１６．６ｍ／を滴加した。ヘキサン５０ｍ１
を加えて２０分間攪拌し、沢過して純粋な塩酸塩３．９
３ｇを得た（融点：２０４〜２０９°）。

ＵＶ（メタノール）：λ（Ｅ）、２１１（７８００）。

２０６（７８００）　、　２２０（ｓｈ　、　６５００
）　、２６０（４００）。

ＭＳ：ｍｌｅ（相対強度）、２３３（Ｍ　−ＨＣｆｆ、
１００）。

１２０（１９）、１１２（７４）。

１１−Ｉ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（１）ＭＳＯ−ｄ６）　：δ、７
．４（ｄｘｄ　、５ｔｌ）　。

６．２５　（２Ｈ、巾広、Ｄ２０で変換）　＋　５．１
５　（１１−１、［ｉ広、Ｄ２０で変換）　、５．０５
（１ｔ−ｉ、ｄｘｄ）　、３．１０（２１−Ｉ。

ｄｘｄ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．１（１８，非分
割）、２．０〜１．０　（１ｏｒ−＋、、非分割）。

元素分析　０１５Ｈ２４ｑｒ′Ｊ′Ｊトシテ計算値：　
Ｃ，６６，７７；Ｉ−１，８，９７ｉＮ、５．ｌ９ｉ０
．５．９４　；Ｃ，ｇ　、　１３．１７実測値：　Ｃ，
６６，９５；Ｈ，８，７６ｉＮ、５．００暮０．６．１
６　；Ｃ１、１３，３６ ＩＲ（ＫＲｒ）：３２７０（巾広）、３２００〜２４０
０（ｒｌｊ広）ｃ１ｍ’。

ＨＰＬＣ分析（２５ｍｌ／／ｍｅにおいてＷａｔｅｒｓ
　Ａｓ５ｏ−ｃｉａｔｅｓ　Ｃ−］　８カラムに５μβ
注入し、水／メタノール／リン酸ジブチルアンモニウム
緩衝液（８０：２０：１）にて３　ｍｌ　／分で溶出）
により純度は約９９％であることが示された。

上記のＰ液の層を分離し、水層を減圧下に部分蒸発させ
てメタノールを除去した。残留した水層を約０°でＩＮ
水酸化ナトリウム２００　ｍｌに滴加し、沈澱物を戸数
し、減圧乾燥して粗製の目的物質３．９８ｇを得た。こ
のうちの２８３　ｍｌ／をシリカゲルの厚層クロマトグ
ラフィーでクロロホルム／メタノール／水酸イ６７７モ
−ラム（２１０：２５：２．５）により溶出して、精製
された目的物質１７０　ｍｌ／を得た（融点二８６〜８
９°）。

元素分析　Ｃ１５１１２３Ｎ　Ｏとして計算値：　Ｃ，
７７，２１ｉｎ　、　９．９４　ｉＮ　、１３．ｏｏ　
；０　、６．８６ 実測値：　Ｃ，７７，１２ｉＨ，１０，０１−Ｎ　、　
５．９’４　ｉｏ、７．０４ 実施例１３ Ｎ−ヘンシルー２−（２−クロロフェニル）−ベンジル
アミン１．１４ｇ、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
１．６７１７　、　ＤＭＳＯ２，５ｍ１Ｖおよび２−ク
ロロスチレン・オキシド１．８０ｇを窒素雰囲気下のフ
ラスコ内で混合し、５５〜６０°で５１時間ＰＩ　拌し
てＮ−ベンジル−２−（２−クロロフェニル）−２−ト
リメチルシリルオキシエチルアミンを形成した。これを
メタノール５　ｍｌおよび濃塩酸１．１ｍｌで処理して
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：４）５ｍ／で抽出し
た。この水層にＩＮ水酸化ナトリウム１００耐を加えて
、ジエチルエーテル５０ｍ１づつで３度抽出し、有機層
を合して水５０阿／および塩化ナトリウム飽和溶液５０
ｙｎｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル
抽出物を減圧下に蒸発乾固して粗生成物２．３５９か得
られ、これをＷａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｃｅｓ　　
装置でＣ−１８Ｂｏｎｄａｐａｋ　　カラムを用いてＨ
ＰＬＣで分析した。

その際、試料は２５０μｇ注入し、メタノール／水／リ
ン酸ジブチルアンモニウム緩衝液（５０：５０：１）を
４ｍｅ１分で流して溶出した。目的物質の概算収率は約
８０％であった。上記遊離塩基３６３１１１ｇをメタノ
ール２ｍｌに溶解し、ここに濃塩酸をＰＨ２になるまで
添加して塩酸塩を製造した。

揮発性成分を減圧下に２５°で除去して、残渣を無水ア
セトン２ｒｎｌで摩粋し、濾過し、減圧乾燥して塩２５
７ｑを得た。融点：１７７〜１８５°（ｄ）。

元素分析　０□５［１１□Ｃｌ２ＮＯとして計算値：　
Ｃ，６０，４１ｉＨ，５，７５曇へ、　４．７０　；０
　、５．３６　ｉ　Ｃ１、２３，７８実測値：　Ｃ、６
０，３７、Ｈ、５，６９逼Ｎ、４．６５ｉ０　、５．５
６　ｉ　Ｃｎ、２３．５８Ｍ　ｓ　（ＦＤ）　：２６２
（Ｍ　−ｃｌまたはＭ　　、１−１ｃ／−１，１，）。

２６１（Ｍ　−１１ｃ／）、１２０　（塩基）、１０７
（１０）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３５００〜２５００，３１９０
，２７７１α　。

ＩＨＮＭＲ（ＣＩ）にｇ３／ＤＭＳＯ−ｄ６，９：１）
：１５．７．３（ｍ、１２８）、５．４２（ｄＸｄ、Ｉ
Ｈ）、４．１８（Ｓ、２Ｈ）。

２．７〜３．３　（ｍ　、　２１す。

実施例１４ トロフェニル）エチルアミン １）Ｍ　Ｓ　（Ｊ　９　ｍｌ　、ベンジルアミン３，９
７１．Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド５８２ｇおよ
び４−ニトロスチレン・オキシド６．７２ｇを窒素雰囲
気下のフラスコ内で混合し、６０〜６５°で２２時間攪
拌しで、Ｎ−ベンジル−２−トリメチルシリルオキジ−
２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを形成する。

ここにメタノール５ｍ１ＶおよびＰｌｌを２にするに充
分な濃塩酸を加えて、ヘキサン／酢酸エチル（１，：　
１　）　１０　ｍｅで洗浄し、水１００ｍ１で希釈して
水酸化ナトリウムでｐＬＩｌ　２まで塩基性にした。こ
の塩基性混液を酢酸エチル５０ｍ１つつで３回抽出し、
有機層を合して硫酸マクネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固した。残渣を極少量のメタノールに４０’で溶解
し、濃塩酸で酸性にし、約００まで冷却して濾過し、固
形物を減圧「に乾燥して生成物７．８９ｇを得た（融点
：２４０〜２４５°）。これは薄層クロマトグラフィー
（Ｆ２５４シリカゲルを用い、クロロホルム／メタノー
ル／濃水酸化アンモニウム（２５０：２５：１）　　で
展開）で１スポットを示した。

元素分析　Ｃ□５Ｉ−１１７Ｎ２Ｏ３ＣＩとして計算値
：　Ｃ，５８，３５；ＩＩ、５．５５；Ｎ、９．０７；
０．１５．５４　ｉｃ＃　、１１．４８実測値：　Ｃ，
５８，５６；Ｈ，５，７３；Ｎ、８．９０；０．１５．
２７　；ＣＡ’、１１．１４Ｍ　Ｓ　（ＦＤ）　：ｍｌ
ｃ　、　２７２（Ｍ　−ＨＣ，（）。

ＵＶ　（ＭｅＯＨ）：２６７（１０，９５０）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３１８　、１５２１Ｃｒｎ”。

実施例１５ 窒素雰囲気下のフラスコ内でｌ）ＭＳＯｉ、３０ｎＩＮ
−トリメチルシリルアセトアミド０．７２Ｑ、（Ｓ）〜
α−メチルベンジルアミン０．５６ｇおよび４−クロロ
スチレン・オキシド０．７７９を合Ｌ、６５〜７０°で
２６時間攪拌してＮ−Ｃ（Ｓ）−１−フェニルエチル）
−２−（４−１０ロフエニル）−２−トリメチルシリル
オキシエチルアミンを形成した。メタノール２Ｒ１を加
え、濃塩酸てＰＩ−１２まで酸性にして、約２０分間攪
拌し、ジエチルエーテル１０ｍ１で抽出して６Ｎ水酸化
す）　ＩＪウムで塩基性にした。これを酢酸エチル２０
ｍ１づつで３回抽出し、有機層を合して水１０ｍ１つっ
て２回洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、た。揮発性
成分を減圧下に除去して粗生成物１．１７９を得た。薄
層クロマトクラフィー（シリカゲルを用いてクロロホル
ム／メタノール／水酸化アンモニウム（２５０：２５：
２．５）で分析すると、ジアステレオマーのおよそ１：
Ｈｆｆ１合物であることが示された。Ｒ，＝−Ｑ、５１
および０．４６゜メタノール中で１当量のＨｅβと反応
させて塩酸塩に変換し、揮発性成分を除去ｊ７、エタノ
ールから再結晶させて、目的化合物をジアステレオマー
の６０：４０ｆｉ合物として得た。

〔α〕い＝−７４，２°、〔α）３６５＝　−２７２，
５°（メタノール中で１％）。

ＭＳ・（Ｆｌ））：２７５（Ｍ　−ｘ−１ｃｌ）、１３
４（塩基）。

元素分析　Ｃ１６）１．　ｃ、ＮＯＣＩ　２として計算
値：　Ｃ，６１，５５；Ｈ，６，１３；Ｎ、４．４９；
０．５．１２：Ｃ１，２２，７１ 実測値：　Ｃ，（ｉｌ、４９；Ｈ，５，９８；Ｎ、４．
２３；０．５．３６；Ｃ召、２２．６２ 実施例１６ 一２＝フェニルエチルアミン 窒素雰囲気下のフラスコ内で、Ｎ、０−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド３．３　ｍｌ　、　ＤＭ　５０
６．８ｍ１Ｖ、３−（４−アミノカルボニルフェニル）
−１−メチルプロピルアミン４．６５ｇおよび（−）−
スチレン・オキシド３．２０ｇを合して、７５で１５時
間攪拌してＮ−Ｃ３−Ｃ４−アミノカルボニルフェニル
）　■−メチルプロピル）−２−（Ｓ）−トリメチルシ
リルオキジ−２−フェニルエチルアミンを形成した。こ
れを常温まで冷却して酸性になるまでメタノール／６Ｎ
塩酸（２：１）で希釈し、５分間攪拌して減圧下に蒸発
させた。得られる粗生成物を水２５ｍ／で希釈してヘキ
サン１ＯＩＩｌｌで抽出した。この酸性水相をＩＮ水酸
化ナトリラム５Ｑｍｌに００で徐々に滴加し、１０分間
攪拌して冷濾過し、固形物を少量の氷水で洗浄し、減圧
乾燥して粗生成物６．５０１）’を得た。これを、シリ
カゲル１″′２５４によりクロロホルム／メタノール４
水酸化アンモニウム（２５０：５０：５　）で溶出する
′ｌ″ＬＣ分析で実施例１の粗反応混合物と比較した。

本生成物は実施例１の生成物と実質的に同一である。

実施例１７ −２−フェニルエチルアミン １）Ｍ　Ｓ、、ｌＪ＝　ｌ　Ｏｍｌ　、　Ｎ　−１−リ
メチルシリルイミクゾール６．０４ｇ、３−（４−アミ
ノカルボニルフェニル）−１−メチルプロピルアミン６
．９０ｉ１よび（−）−スチレン・オキシド５．１８ｇ
を窒素雰囲気下の５０ｍ／容フラスコ内で混合し、７５
で１６時間撹拌して、シリル化中間体を形成した。これ
を上記実施例に記載したとおりに後処理して、粗製遊離
塩基９．９７ｇを得た。これを薄層クロマトクラフィー
分析すると、本生成物の質か上記実施例に記載の生成物
と本質的に同じであることか分った。

実施例１８ −１−メチルプロピル）　−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミン 窒素雰囲気下のフラスコ内で、ＤＭＳＯ−、ｄ６５７、
、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド０．６７ｇおよび
３−（４−アミノカルボニルフェニル）−１−メチルプ
ロピルアミン１．０６ｆを合シ、溶液になるまで徐々に
暖める。この溶液３ｍ１分を蒸留したでの（−）−スチ
レン・オキシド２８’　４１１ｆ／に加え、８５°で２
３時間加熱し７てシリル化中間体を形成した。溶媒を窒
素下に除去し、残渣をテトラヒドロ７　ラフ　６ｍｌ！
　、水２ｍｌおよび６Ｎ塩酸０．５　ｄに溶解した。メ
タノール１　ｔｌｌを加え、２５°で３時間攪拌して減
圧下に蒸発させた。残渣を１０％炭酸カリウム溶液で塩
基性にして酢酸エチル２５ｍ１で抽出した。有機層を水
で２回および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸発させて白色固体を得た。これ
を、シリカゲルＦ−２５４を用いてヘプタン／テトラヒ
ドロフラン／メタノール／トリエチルアミン（２０：１
（１：２：１）で溶出する薄層クロマトクラフィーによ
り、真正で分析的に純粋な試料と比較してほぼ純粋な生
成物であると同定した。

実施例１９ Ｎ−Ｃ３−（４−アミノカルボニルフェニル）−１−メ
チルプロピル）　−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチルアミン ３−（４−アミノカルボニルフェニル）−１−メチルプ
ロピルアミン０．６８ｇ、Ｎ−）リメチルシリルアセト
アミド０．５１ｇおよび１）ＭＳＯ２，５ｍｌを窒素雰
囲気下のフラスコ内で合し、７０°まで暖めた。これを
２５°まで冷却し、（−）−スチレン・オキシド０．４
５　ｍｅを加え、常時僅かな望素圧丁にて７５°で４４
時間攪拌してシリル化中間体を形成し、大部分のｌ）　
Ｍ　Ｓ　Ｏを７３°で減圧除去した。

これをメタノール１０ｔ／およびＩＮ塩酸３．９　ｔｎ
ｌ！で希釈して５分間攪拌し、４０°で減圧下に蒸発さ
せて、真正で純粋な試料と比較したシリカの薄層クロマ
トグラフィーにより分析した。本反応の主生成物は目的
物質であった。

実施例２０ −２−フェニルエチルアミン ５００　ｍｅ容の一肖゛のフラスコ内で、窒素下にて、
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド４１．３ｇ、（３−
４〜アミノカルボニルフエニル）−１−メチルプロピル
アミン５０．３ｇおよびＤＭ’ＳＯ７５Ｉ！ｌｌを合し
て攪拌し、５５°まで徐々に暖めて２５°まで冷却した
。ここに（−）−スチレン・オキシド４１ｆを加え、７
３〜７５°まで暖め、同温で１６時間攪拌してシリル化
中間体を形成した。これを１５゜まで冷却しテ２５°で
ＩＮ塩酸３５０ｍ１を加え、２０分間放置して酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：４）２００−を加えた。この水層を
充分な攪拌下に約０゜でＩＮ水酸化ナトリウム４５０　
ｍｌおよび水３５０ｍｌに加えて、添加後１５分間＆ｆ
ｆＬ、濾過した。

得られる固形物を氷水３５０　ｒｎｅ、次いてヘキナン
１００Ｉｎｌで６ト浄し、固形物を６０°で減圧乾燥し
て粗生成物７８．４’）を得た。Ｗａｆｅｒｓ　μ１３
ｏｎｄａｐａｋＣ１８カラムを用いて水／アセトニトリ
ル／酢酸アンモニウム（１４００：６００：８．ｖ／ｖ
／ｗ　）で溶出する定量的高速液体クロマトグラフィー
分析を純粋な分析的標準物質と比較して行うと、純度８
１％であることが示された。２回の再結晶（メタノール
／イソプロパツール／水（１：９：６）１８００ｍｆｆ
次いでメタノール／水（１：１）１０００ｒｎ＃）によ
り純物質５１．２ｇを得た（融点：１５４〜１５６°）
。

〔α）、、−−２８，８°、〔α〕２６５−−９５．３
°（メタノール）。

元素分析　０１９１４２４Ｎ２°２とし７計算値：　Ｃ
，７３，０５；Ｈ，７，７４ｉへ、８．９７ｉ０．１０
．２４ 実測値：　Ｃ、７２，８８ｉＨ、７，４８；Ｎ、　８．
６９　ｉｏ、１０．５２ ＵＶ　（ｌ　タｙ−ル）　：　Ａ　（ｌｉ）　、２３４
．５（１３，５００）。

２１５　（Ｓ　１１　）。

実施例２１ ２−フェニルエチルアミン １）Ｍ　Ｓ　Ｏ２０，６ｍｌ！、ヘギザメチルジンラザ
ン５゜３（３ｍｅおよび３−（４−アミノカルボニル）
−１゜１−ジメチルプロピルアミン１０．３１ｉ’をフ
ラスコ内で合して７５〜８０°まで１２時間加熱した。

フラスコを冷却させて、塩化カルシウム乾燥試験管によ
り保護した。この反応液を８０°まで再加熱し、ここに
スチレン・オキシド７、０４　ｍｌを加え、７５〜８０
°で２４時間攪拌してＮ　−Ｃ３−（４−アミノカルボ
ニルフェニル）−１，１−ジメチルプロピル）−２−１
−ジメチルシリルオキシ−２−フェニルエチルアミンを
形成した。これを２５°まで冷却して冷水４０ｍ１およ
び濃塩酸５．２　ｍｌを加え、１時間攪拌してジクロロ
メタン２０ｍ１づつで２回抽出した。この水層にメチル
エチルケトン１００＃Ｉｅを加え、ｐＨを５０％水酸化
ナトリウムで１４に調整した。この２相液を激しく攪拌
して水層を廃棄した。有機層を水２０ｍ１つって２回洗
浄し、減圧下に固形物となるまで濃縮し７た。メタノー
ル少量を加えて減圧除去して、残渣をメタノール２５ｍ
ｅに６０〜６５°で溶解し、６５°の水７５ｍ１を加え
た。

これを６５°て５分間攪拌して徐々に２５°まで冷却し
、次いで約００まで冷却した。得られる沈澱を戸数し、
水２Ｑｍ！で洗浄し、減汁下に乾燥して目的物質］、　
］、、　５９を得た（融点：１４２．５〜１４６°）。

目的物質であることは、標準物質との’＋’　ｒ−ｃの
比較、元素分析および一７ス・スペクトルにより確認し
た。

元素分析： ＲＩＷ値　　実測値 Ｃ７３，５９７３，３４ ｆ（８，０３８，１９ Ｎ　　　８．５８　　　８．３７ Ｍ　Ｓ　：　ｍｌｅ　（相対強度）、２７２（Ｍ　、１
００）、２１９（７０）。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 〔式中、ｎは０，１または２である。 ｋは、ｎ・か２の場合は同じまたは異なる基を表わすも
   のとし、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、ｃ、−Ｃ
   ４アルキル、Ｃｉ　　Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アル
   キルスルホニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン、ア
   ミノカルボニル、モノもしくはジ（ＣＩ　　Ｃ４アルキ
   ル）アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ：ｔ　　Ｃ４アル
   キル）アミノカルボニルから選ばれた基を表わす。但し
   、ｎが２の場合、ｋ基が共にオルト位であることはない
   。また、ｋ基がアルコキシの場合、パラ位ではない。 ｋｌはＣ３−０８シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アル
   キル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、クロロ、ブロモもしくは
   フルオロでモノあるいはジ置換されたＣ３−Ｃ８シクロ
   アルキル、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 クロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたＣｌＣ６ア
   ルキル、または Ｃｉ　Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１
   −Ｃ４アルコキシカルボニノペ　ヒドロキシ、アミン、
   フェニルまたはモノあるいはジ置換されたフェニル（置
   換基ハクロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ、Ｃ
   Ｉ　Ｃ４アルキル、ｃ、−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃア
   ルカノイル、Ｃ１−０４アルコキシカルボニル、ヒドロ
   キシ、カルボキシ、アミン、アミノカルボニル、モノあ
   るいはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはモノある
   いはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミンカルボニルである
   。）でモノ置換されたＣｌＣ６アルキルを表わす。〕 で表わされるアミンおよびその酸付加塩を製造するに際
   して、式 Ｒ１１ で表わされるエポキシドを、式 〔式中、ｋおよびに３はそれぞれフェニルまたはＣ１Ｃ
   ４アルキルを表わし、Ｒ４はＣｌ−Ｃ４アルキルを表わ
   す。Ｒ，Ｒ１およびｎは前記と同意義である。 但し、エポキシド体ならびにシリル化アミン体のカルボ
   キシ、ヒドロキシ、非置換アミノおよびル化されている
   。〕 で表わされるシリル化アミンと、ジメチルスルホキシド
   の存在下でまたは溶媒の非存在下で反応させて、式 〔式中、ｎ　、　Ｒ、Ｒ”　、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は
   前記と同意義である。〕 で表わされるシリル化中間体を製造し、それを加水分解
   することを特徴とする方法。
2. （２）ｎが０で１（１か であるＮ−Ｃ３−（４−アミノカルボニルフェニル）−
   １，１−ジメチルプロピル〕−２−ヒドロキシ−２−フ
   ェニルエチルアミンおよびその酸付加塩を製造する特許
   請求の範囲（１）記載の方法。
3. （３）式 〔式中、ｎは０，１または２である。 ｋは、ｎか２の場合は同じまたは異なる基を表ワスモの
   とし、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、ＣＩ　Ｃ４
   アルキル、ｃｌ−ｃ４アルコキと、Ｃ１−Ｃ４アルキル
   スルボニル、ヒドロホシ、カルボキシ、アミン、アミ７
   カルポニノペモ／もしくはジ（０１−６４アルキル）ア
   ミンまたはモノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミ
   ノカルボニルから選ばれた基ヲ表わす。但し、ｎが２の
   場合、ｋ基が共にオルト位であることはない。また、ｋ
   基かアルコキシの場合、パラ位ではない。 ｋｌはＣ３−０８シクロアルキルまたはＣＩ　−Ｃ４ア
   ルキル、Ｃ１−０４アルコキシ、クロロ、ブロモモジ＜
   はフルオロでモノあるいはジ置換されたＣ３−６８シク
   ロアルキル、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 クロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６
   アルキル、または Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイノペＣ１
   −Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミン、フ
   ェニルまたはモノあるいはジ置換されたフェニル（置換
   基ハクロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアン、Ｃｌ
   −Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ア
   ルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロ
   キシ、カルボキシ、アミン、アミ７カルボニル、モノあ
   るいはジ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミンまたはモノある
   いはジ（ＣＩ　Ｃ４アルキル）アミ７カルボニルである
   。）でモノ置換されたＣ、−Ｃ６アル１キルを表わす。 但し、ｎが０の場合、ｋはヒドロキシでモノ置換された
   フェニルでモノ置換されたＣ１．−Ｃ６アルキルではな
   い。また、ｋがカルボキシ、ヒドロキシ、非置換アミノ
   および非置換アミノカルボニル基でＲ２およびに３はそ
   れぞれフェニルまたはＣ１−０４アルキルを表わし、Ｒ
   ４はＣ１−Ｃ４アルキルを表わす。〕で表わされるシリ
   ル化中間体。
4. （４）　ｎかＯてに１が である特許請求の範囲（３）記載のシリル化中間体。