JPH07316159A - 葉酸の製造法 - Google Patents
葉酸の製造法Info
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- JPH07316159A JPH07316159A JP6023342A JP2334294A JPH07316159A JP H07316159 A JPH07316159 A JP H07316159A JP 6023342 A JP6023342 A JP 6023342A JP 2334294 A JP2334294 A JP 2334294A JP H07316159 A JPH07316159 A JP H07316159A
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- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
［式中、Ｒは水素又は低級アルキルを示し、ＹはＯＨ、
ハロゲン、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩又は−Ｏ
ＣＯＲ′を示し、ここでＲ′は低級アルキル又はフェニ
ルを示す］のジイミンを亜硫酸塩、又は水中で亜硫酸塩
を形成する無機化合物の存在下に、３−８のｐＨ値及び
約０−１００℃の温度でトリアミノピリミジノンと反応
させることを特徴する葉酸の製造法。 【効果】 先行技術より高収率で葉酸を製造することが
できる。
ハロゲン、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩又は−Ｏ
ＣＯＲ′を示し、ここでＲ′は低級アルキル又はフェニ
ルを示す］のジイミンを亜硫酸塩、又は水中で亜硫酸塩
を形成する無機化合物の存在下に、３−８のｐＨ値及び
約０−１００℃の温度でトリアミノピリミジノンと反応
させることを特徴する葉酸の製造法。 【効果】 先行技術より高収率で葉酸を製造することが
できる。
Description
【０００１】本発明は葉酸の製造のための新規方法に関
する。
する。
【０００２】Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ．Ａｎｇｉｅｒ ｅｔ
ａｌ．（ＪＡＣＳ，７０（１９４８），２５）はｐ−ア
ミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルを
２−ヒドロキシマロジアルデヒドと反応させ、ｐ−
（２,３−ジヒドロキシ−２−エン−プロピリデンアミ
ノ）−安息香酸ジエチルエステルを単離し、中間体をト
リアミノピリミジノンと反応させることによる、ハロゲ
ン−非含有化合物を用いた葉酸の製造につき記載してい
る。イミンが中間体として単離されるこの合成では、葉
酸は１２．６％の収率でしか得られない。
ａｌ．（ＪＡＣＳ，７０（１９４８），２５）はｐ−ア
ミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルを
２−ヒドロキシマロジアルデヒドと反応させ、ｐ−
（２,３−ジヒドロキシ−２−エン−プロピリデンアミ
ノ）−安息香酸ジエチルエステルを単離し、中間体をト
リアミノピリミジノンと反応させることによる、ハロゲ
ン−非含有化合物を用いた葉酸の製造につき記載してい
る。イミンが中間体として単離されるこの合成では、葉
酸は１２．６％の収率でしか得られない。
【０００３】他の製造法がＯ：Ｉｓｌｅｒ，Ｇ．Ｂｒｕ
ｂａｃｈｅｒ，Ｓ．Ｇｈｉｓｌａ，Ｂ．Ｋｒａｅｕｔｌ
ｅｒ，Ｖｉｔａｍｉｎｅ ＩＩ：Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒ
ｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；（１９８８）に記載され
ている。
ｂａｃｈｅｒ，Ｓ．Ｇｈｉｓｌａ，Ｂ．Ｋｒａｅｕｔｌ
ｅｒ，Ｖｉｔａｍｉｎｅ ＩＩ：Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒ
ｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；（１９８８）に記載され
ている。
【０００４】葉酸の低収率はこれらのすべての方法に共
通である。
通である。
【０００５】本発明の目的は、既知の方法と比較して実
質的に高い収率で葉酸を製造する方法の提供することで
ある。
質的に高い収率で葉酸を製造する方法の提供することで
ある。
【０００６】今回驚くべきことに一般式Ｉ
【０００７】
【化３】
【０００８】［式中、Ｒは水素又は低級アルキルを示
し、ＹはＯＨ、ハロゲン、リン酸塩、二リン酸塩、三リ
ン酸塩又は−ＯＣＯＲ′を示し、ここでＲ′は低級アル
キル又はフェニルを示す］のジイミンを出発材料として
用いることにより実質的に高収率で葉酸が得られ、同時
に副生成物が生ずるのを大幅に避けられることが見いだ
された。
し、ＹはＯＨ、ハロゲン、リン酸塩、二リン酸塩、三リ
ン酸塩又は−ＯＣＯＲ′を示し、ここでＲ′は低級アル
キル又はフェニルを示す］のジイミンを出発材料として
用いることにより実質的に高収率で葉酸が得られ、同時
に副生成物が生ずるのを大幅に避けられることが見いだ
された。
【０００９】本発明の範囲内で“低級アルキル”という
用語は炭素数が１−６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどを示す。特にメチル及びエチルなどの
直鎖状アルキル基が好ましい。
用語は炭素数が１−６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどを示す。特にメチル及びエチルなどの
直鎖状アルキル基が好ましい。
【００１０】本発明の範囲内で“ハロゲン”という用語
は特に塩素、臭素又はヨウ素を示す。臭素が好ましい。
は特に塩素、臭素又はヨウ素を示す。臭素が好ましい。
【００１１】Ｒが水素であり、ＹがＯＨである式Ｉのジ
イミンの使用が好ましい。
イミンの使用が好ましい。
【００１２】２−ヒドロキシマロンジアルデヒドと芳香
族アミン、例えばアニリン、ｐ−アミノ安息香酸又はｐ
−アミノ安息香酸エステルの反応により製造されるジイ
ミンはＢ．Ｅｉｓｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ．
Ｂｅｒ．，８８（１９５５），９３９）から既知であ
る。
族アミン、例えばアニリン、ｐ−アミノ安息香酸又はｐ
−アミノ安息香酸エステルの反応により製造されるジイ
ミンはＢ．Ｅｉｓｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ．
Ｂｅｒ．，８８（１９５５），９３９）から既知であ
る。
【００１３】上記の式Ｉのジイミンは新規化合物であ
り、それも本発明の目的である。
り、それも本発明の目的である。
【００１４】本発明の方法は、上記の式Ｉのジイミンを
亜硫酸塩、又は水中で亜硫酸塩を形成する無機化合物の
存在下、３−８のｐＨ値及び約０−１００℃の温度にて
トリアミノピリミジノンと反応させることを含む。
亜硫酸塩、又は水中で亜硫酸塩を形成する無機化合物の
存在下、３−８のｐＨ値及び約０−１００℃の温度にて
トリアミノピリミジノンと反応させることを含む。
【００１５】亜硫酸塩又は水中で亜硫酸塩を形成する無
機化合物として、例えばＮａ2ＳＯ3、Ｋ2ＳＯ3、ＮａＨ
ＳＯ3、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5又はＳＯ2などの化合物が用いられ
る。トリアミノピリミジノン亜硫酸塩の使用も可能であ
る。
機化合物として、例えばＮａ2ＳＯ3、Ｋ2ＳＯ3、ＮａＨ
ＳＯ3、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5又はＳＯ2などの化合物が用いられ
る。トリアミノピリミジノン亜硫酸塩の使用も可能であ
る。
【００１６】一般式Ｉのジイミンの、式ＩＩの葉酸又は
葉酸アルキルエステルへの変換は、以下の反応式に従っ
て起こる：
葉酸アルキルエステルへの変換は、以下の反応式に従っ
て起こる：
【００１７】
【化４】
【００１８】前記の亜硫酸塩は式Ｉのジイミンから式Ｉ
Ｉの葉酸への変換に必須である。それらがないと、副生
成物の形成が主となる。
Ｉの葉酸への変換に必須である。それらがないと、副生
成物の形成が主となる。
【００１９】５−７のｐＨ値及び５−４０℃の温度の
０．３−３当量の亜硫酸ナトリウムの存在下で少なくと
も約１当量のトリアミノピリミジノンを式Ｉのジイミン
と反応させるのが好ましい。特に好ましいのは約１当量
の亜硫酸ナトリウムであり、トリアミノピリミジノンと
式Ｉのジイミンの反応は約１０℃で行うのが好ましい。
反応は水溶液中で、又は水混和性の不活性有機溶媒、例
えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、メタノール、テトラヒドロフランなどにおいても行
うことができる。他の溶媒を用いる場合、それらは水と
混合しなければならず、含水量は３０％より大でなけれ
ばならない。さらに反応は約０.０５−１モル／ｌ、好
ましくは０.１−０.５モル／ｌの反応物の濃度にて簡単
に行われる。
０．３−３当量の亜硫酸ナトリウムの存在下で少なくと
も約１当量のトリアミノピリミジノンを式Ｉのジイミン
と反応させるのが好ましい。特に好ましいのは約１当量
の亜硫酸ナトリウムであり、トリアミノピリミジノンと
式Ｉのジイミンの反応は約１０℃で行うのが好ましい。
反応は水溶液中で、又は水混和性の不活性有機溶媒、例
えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、メタノール、テトラヒドロフランなどにおいても行
うことができる。他の溶媒を用いる場合、それらは水と
混合しなければならず、含水量は３０％より大でなけれ
ばならない。さらに反応は約０.０５−１モル／ｌ、好
ましくは０.１−０.５モル／ｌの反応物の濃度にて簡単
に行われる。
【００２０】本発明の方法で出発材料として用いられる
式Ｉのジイミンはそれ自体既知の方法で、例えば式ＩＩ
Ｉ
式Ｉのジイミンはそれ自体既知の方法で、例えば式ＩＩ
Ｉ
【００２１】
【化５】
【００２２】［式中Ｙは式Ｉに示されている意味を有す
る］の２−置換マロンジアルデヒドを酸性条件下で式Ｉ
Ｖ
る］の２−置換マロンジアルデヒドを酸性条件下で式Ｉ
Ｖ
【００２３】
【化６】
【００２４】［式中Ｒは式Ｉに示されている意味を有す
る］のｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸又はｐ
−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸エステルと反応
させることにより製造することができる。式ＩＩＩの２
−置換マロンジアルデヒド１当量当たり少なくとも約２
当量の式ＩＶのｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸又はｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸エステ
ルを用いることができる。反応は水性媒体中で、場合に
より不活性水混和性有機溶媒、例えばアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、メタノール、テト
ラヒドロフランなどを添加して行うことができる。
る］のｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸又はｐ
−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸エステルと反応
させることにより製造することができる。式ＩＩＩの２
−置換マロンジアルデヒド１当量当たり少なくとも約２
当量の式ＩＶのｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸又はｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸エステ
ルを用いることができる。反応は水性媒体中で、場合に
より不活性水混和性有機溶媒、例えばアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、メタノール、テト
ラヒドロフランなどを添加して行うことができる。
【００２５】２−ヒドロキシマロンジアルデヒドとｐ−
アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の反応が特に好ま
しく、４より低ｐＨにて、及び約０−６０℃の温度範囲
で簡単に行われる。
アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の反応が特に好ま
しく、４より低ｐＨにて、及び約０−６０℃の温度範囲
で簡単に行われる。
【００２６】上記の式ＩＩＩの２−置換マロンジアルデ
ヒドの代わりに、式Ｖ
ヒドの代わりに、式Ｖ
【００２７】
【化７】
【００２８】［式中Ｒは上記の意味を有する］の２−置
換マロンジアルデヒドテトラアルキルアセタール又は２
−置換マロンジアルデヒドヘミアセタールを用いること
もできる。
換マロンジアルデヒドテトラアルキルアセタール又は２
−置換マロンジアルデヒドヘミアセタールを用いること
もできる。
【００２９】酸性加水分解条件下で、式Ｖの化合物から
式ＩＩＩの２−置換マロンジアルデヒドがその場で得ら
れ、それから式Ｉのジイミンを形成することができる。
式ＩＩＩの２−置換マロンジアルデヒドがその場で得ら
れ、それから式Ｉのジイミンを形成することができる。
【００３０】式Ｖの化合物の加水分解をイオン交換体の
存在下で行う新規方法も特に有利である。例えばＤＯＷ
ＥＸ ５０Ｗなどの好ましいイオン交換体は本発明の範
囲内である。
存在下で行う新規方法も特に有利である。例えばＤＯＷ
ＥＸ ５０Ｗなどの好ましいイオン交換体は本発明の範
囲内である。
【００３１】本発明の方法で出発材料として用いられる
式Ｉのジイミンはその製造後に単離することができ、そ
の後本発明の方法で用いることができる。しかしそれら
はその場で製造することができ、従って反応を１容器法
で行うことができる。
式Ｉのジイミンはその製造後に単離することができ、そ
の後本発明の方法で用いることができる。しかしそれら
はその場で製造することができ、従って反応を１容器法
で行うことができる。
【００３２】Ｒが低級アルキルである式Ｉのジイミンを
出発材料として用いると葉酸のアルキルエステルが得ら
れ、それは葉酸の単離の前に既知の方法で加水分解する
ことができる。
出発材料として用いると葉酸のアルキルエステルが得ら
れ、それは葉酸の単離の前に既知の方法で加水分解する
ことができる。
【００３３】濾液から葉酸を分離した後、適した溶媒、
例えばブタノール、酢酸メチルなどを用いて、又は対応
する溶媒混合物を用いてｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グ
ルタミン酸を抽出し、再循環することができる。
例えばブタノール、酢酸メチルなどを用いて、又は対応
する溶媒混合物を用いてｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グ
ルタミン酸を抽出し、再循環することができる。
【００３４】本発明の方法を用いて最高理論値の約８４
％という葉酸の収率を達成することができる。
％という葉酸の収率を達成することができる。
【００３５】以下の実施例は、本発明の方法の特に有利
な具体化を示しており、いかようにも制限を意味するも
のではない。
な具体化を示しており、いかようにも制限を意味するも
のではない。
【００３６】
【実施例】実施例１ ：式Ｉのジイミンとしての（Ｓ）−２−［４−
［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシプロピル
カルバモイル］フェニルイミノ］−２−ヒドロキシ−プ
ロペニルアミノ］−ベンゾイル−アミノ］−ペンタン−
１,５−二酸の製造、及びジイミンの葉酸への変換 ３.６ｇ（２０ミリモル）の１,１,３,３−テトラメトキ
シ−２−プロパノール及び４０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを、
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍｌの５口フラスコ中
にアルゴン下で入れ、混合物を５０℃で５分間撹拌す
る。その後１０.６５ｇ（４０ミリモル）のｐ−アミノ
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸を加え、混合物を５０℃
で１時間撹拌する。約２００ｍｌの水の添加後、ジイミ
ンを室温で２４時間結晶化させ、濾過し、濾過された沈
澱を水で洗浄する。６０℃にて水流真空下で乾燥した
後、１０.１ｇの（Ｓ）−２−［４−［３−［４−
［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシプロピルカルバモイ
ル］フェニルイミノ］−２−ヒドロキシ−プロペニルア
ミノ］−ベンゾイル−アミノ］−ペンタン−１,５−二
酸を４％の含水量で得る。収率＝理論値の８３％；融点
＝１７２−１７８℃。
［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシプロピル
カルバモイル］フェニルイミノ］−２−ヒドロキシ−プ
ロペニルアミノ］−ベンゾイル−アミノ］−ペンタン−
１,５−二酸の製造、及びジイミンの葉酸への変換 ３.６ｇ（２０ミリモル）の１,１,３,３−テトラメトキ
シ−２−プロパノール及び４０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを、
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍｌの５口フラスコ中
にアルゴン下で入れ、混合物を５０℃で５分間撹拌す
る。その後１０.６５ｇ（４０ミリモル）のｐ−アミノ
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸を加え、混合物を５０℃
で１時間撹拌する。約２００ｍｌの水の添加後、ジイミ
ンを室温で２４時間結晶化させ、濾過し、濾過された沈
澱を水で洗浄する。６０℃にて水流真空下で乾燥した
後、１０.１ｇの（Ｓ）−２−［４−［３−［４−
［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシプロピルカルバモイ
ル］フェニルイミノ］−２−ヒドロキシ−プロペニルア
ミノ］−ベンゾイル−アミノ］−ペンタン−１,５−二
酸を４％の含水量で得る。収率＝理論値の８３％；融点
＝１７２−１７８℃。
【００３７】２０ｍｌの水及び２.５２ｇの亜硫酸ナト
リウムを窒素下で、含水量が４％の６.１ｇの（Ｓ）−
２−［４−［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキ
シプロピルカルバモイル］フェニルイミノ］−２−ヒド
ロキシ−プロペニルアミノ］−ベンゾイル−アミノ］−
ペンタン−１,５−二酸に加える。２Ｍの炭酸ナトリウ
ム溶液を用い、撹拌しながら混合物を６.０のｐＨ値に
調節する。２.３９ｇ（１０ミリモル）のトリアミノピ
リミジノン亜硫酸塩を、室温にてゆっくり撹拌しながら
懸濁液に加える。２Ｍの炭酸ナトリウム溶液を計り込む
ことによりｐＨを６．０の一定に保つ。反応は４時間後
に終了する。葉酸は赤−茶色混合物中にて測定される。
このために反応混合物を約２２０ｍｌの水で正確に２５
０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ
ー）を用いて葉酸の収率を測定するためにそこからアリ
コートを取り出す。葉酸の収率＝用いたジイミンに基づ
く理論値の６９％。
リウムを窒素下で、含水量が４％の６.１ｇの（Ｓ）−
２−［４−［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキ
シプロピルカルバモイル］フェニルイミノ］−２−ヒド
ロキシ−プロペニルアミノ］−ベンゾイル−アミノ］−
ペンタン−１,５−二酸に加える。２Ｍの炭酸ナトリウ
ム溶液を用い、撹拌しながら混合物を６.０のｐＨ値に
調節する。２.３９ｇ（１０ミリモル）のトリアミノピ
リミジノン亜硫酸塩を、室温にてゆっくり撹拌しながら
懸濁液に加える。２Ｍの炭酸ナトリウム溶液を計り込む
ことによりｐＨを６．０の一定に保つ。反応は４時間後
に終了する。葉酸は赤−茶色混合物中にて測定される。
このために反応混合物を約２２０ｍｌの水で正確に２５
０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ
ー）を用いて葉酸の収率を測定するためにそこからアリ
コートを取り出す。葉酸の収率＝用いたジイミンに基づ
く理論値の６９％。
【００３８】実施例２ 水性媒体中のｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸、２−ヒドロキシマロンジアルデヒド及びトリアミノ
ピリミジノンの反応による葉酸の製造（１容器法） ５.３２ｇ（２０ミリモル）のｐ−アミノベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸及び２０ｍｌ（２ミリモル）の０.１
Ｎ ＨＣｌを窒素下で、温度計及び撹拌機を備えた１０
０ｍｌの５口フラスコ中に入れる。そこに０.８８ｇ
（１０ミリモル）の２−ヒドロキシマロンジアルデヒド
を加え、３ｍｌの水を濯ぎ入れる。懸濁液を室温で１時
間撹拌する。その後４.２５ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム
溶液を加え、混合物を約２０分撹拌する。その後２.５
２ｇ（２０ミリモル）の亜硫酸ナトリウムを加え、混合
物を３８℃に加温する。ｐＨ＝６.０にて撹拌しながら
１時間かけ、２.３９ｇ（１０ミリモル）のトリアミノ
ピリミジノン亜硫酸塩を分けて懸濁液に加える。約７.
６ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を計り込むことにより
ｐＨ値を６.０の一定に保つ。反応は４時間後に終了す
る。葉酸は実施例１に記載の通り、赤−茶色の混合物中
で測定する。葉酸の収率＝用いた２−ヒドロキシマロン
ジアルデヒドに基づく理論値の６８％ この溶液から葉酸を単離するために、酢酸を用いてｐＨ
を３.０に調節する。葉酸が沈澱し、濾過することがで
きる。純粋なＬ−葉酸の含有率が９１％の葉酸粗生成物
が３.０８ｇ得られる＝理論値の６３.５％。
酸、２−ヒドロキシマロンジアルデヒド及びトリアミノ
ピリミジノンの反応による葉酸の製造（１容器法） ５.３２ｇ（２０ミリモル）のｐ−アミノベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸及び２０ｍｌ（２ミリモル）の０.１
Ｎ ＨＣｌを窒素下で、温度計及び撹拌機を備えた１０
０ｍｌの５口フラスコ中に入れる。そこに０.８８ｇ
（１０ミリモル）の２−ヒドロキシマロンジアルデヒド
を加え、３ｍｌの水を濯ぎ入れる。懸濁液を室温で１時
間撹拌する。その後４.２５ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム
溶液を加え、混合物を約２０分撹拌する。その後２.５
２ｇ（２０ミリモル）の亜硫酸ナトリウムを加え、混合
物を３８℃に加温する。ｐＨ＝６.０にて撹拌しながら
１時間かけ、２.３９ｇ（１０ミリモル）のトリアミノ
ピリミジノン亜硫酸塩を分けて懸濁液に加える。約７.
６ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を計り込むことにより
ｐＨ値を６.０の一定に保つ。反応は４時間後に終了す
る。葉酸は実施例１に記載の通り、赤−茶色の混合物中
で測定する。葉酸の収率＝用いた２−ヒドロキシマロン
ジアルデヒドに基づく理論値の６８％ この溶液から葉酸を単離するために、酢酸を用いてｐＨ
を３.０に調節する。葉酸が沈澱し、濾過することがで
きる。純粋なＬ−葉酸の含有率が９１％の葉酸粗生成物
が３.０８ｇ得られる＝理論値の６３.５％。
【００３９】ｐＨ＝３.０にて酢酸メチルを用いて徹底
的に抽出することにより、未反応ｐ−アミノベンゾイル
−Ｌ−グルタミン酸を濾液から回収する。純粋なｐ−ア
ミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の含有率が９０％の
ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸粗生成物を
３.２３ｇ得る。ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミ
ン酸の含有率はＨＰＬＣにより決定する。
的に抽出することにより、未反応ｐ−アミノベンゾイル
−Ｌ−グルタミン酸を濾液から回収する。純粋なｐ−ア
ミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の含有率が９０％の
ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸粗生成物を
３.２３ｇ得る。ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミ
ン酸の含有率はＨＰＬＣにより決定する。
【００４０】実施例３ 水性媒体中で有機溶媒を添加したｐ−アミノベンゾイル
−Ｌ−グルタミン酸、２−ヒドロキシマロンジアルデヒ
ド及びトリアミノピリミジノンの反応による葉酸の製造 ５.３２ｇ（２０ミリモル）のｐ−アミノベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸、１２.５ｍｌの０.２Ｎ ＨＣｌ、１
２.５ｍｌのアセトニトリル及び０.８８ｇ（１０ミリモ
ル）の２−ヒドロキシマロンジアルデヒドを、温度計及
び撹拌機を備えた１００ｍｌの５口フラスコ中の窒素下
で十分に混合し、混合物を室温で２４時間放置する。そ
の後２.５２ｇ（２０ミリモル）の亜硫酸ナトリウムを
加え、混合物を３８℃に加温する。ｐＨ＝６.０で撹拌
しながらこの混合物に２.３９ｇ（１０ミリモル）のト
リアミノピリミジノン亜硫酸塩をゆっくり加える。２Ｍ
の炭酸ナトリウム溶液を計り込むことによりｐＨ値を
６.０の一定に保つ。反応は６時間後に終了する。赤−
茶色混合物中の葉酸を実施例１に記載の通りに測定す
る。ＨＰＬＣ分析は理論値の７３％の葉酸収率を示す。
−Ｌ−グルタミン酸、２−ヒドロキシマロンジアルデヒ
ド及びトリアミノピリミジノンの反応による葉酸の製造 ５.３２ｇ（２０ミリモル）のｐ−アミノベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸、１２.５ｍｌの０.２Ｎ ＨＣｌ、１
２.５ｍｌのアセトニトリル及び０.８８ｇ（１０ミリモ
ル）の２−ヒドロキシマロンジアルデヒドを、温度計及
び撹拌機を備えた１００ｍｌの５口フラスコ中の窒素下
で十分に混合し、混合物を室温で２４時間放置する。そ
の後２.５２ｇ（２０ミリモル）の亜硫酸ナトリウムを
加え、混合物を３８℃に加温する。ｐＨ＝６.０で撹拌
しながらこの混合物に２.３９ｇ（１０ミリモル）のト
リアミノピリミジノン亜硫酸塩をゆっくり加える。２Ｍ
の炭酸ナトリウム溶液を計り込むことによりｐＨ値を
６.０の一定に保つ。反応は６時間後に終了する。赤−
茶色混合物中の葉酸を実施例１に記載の通りに測定す
る。ＨＰＬＣ分析は理論値の７３％の葉酸収率を示す。
【００４１】実施例４ 水性媒体中で有機溶媒を添加したｐ−アミノベンゾイル
−Ｌ−グルタミン酸、２−ヒドロキシマロンジアルデヒ
ド及びトリアミノピリミジノンの反応による葉酸の製造 ５.３２ｇ（２０ミリモル）のｐ−アミノベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸、１２.５ｍｌの０.２Ｎ ＨＣｌ、１
２.５ｍｌのアセトニトリル及び０.８８ｇ（１０ミリモ
ル）の２−ヒドロキシマロンジアルデヒドを、温度計及
び撹拌機を備えた１００ｍｌの５口フラスコ中の窒素下
で十分に混合し、混合物を室温で２４時間放置する。そ
の後１.２６ｇ（１０ミリモル）の亜硫酸ナトリウム及
び９ｍｌの２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を
１０℃で１時間撹拌する。ｐＨ＝６.０で撹拌しながら
１０℃にてこの混合物に２.３９ｇ（１０ミリモル）の
トリアミノピリミジノン亜硫酸塩をゆっくり加える。２
Ｍの炭酸ナトリウム溶液を計り込むことによりｐＨ値を
６.０の一定に保つ。反応は６時間後に終了する。赤−
茶色混合物中の葉酸を実施例１に記載の通りに測定す
る。ＨＰＬＣ分析は理論値の８４％の葉酸収率を示す。
−Ｌ−グルタミン酸、２−ヒドロキシマロンジアルデヒ
ド及びトリアミノピリミジノンの反応による葉酸の製造 ５.３２ｇ（２０ミリモル）のｐ−アミノベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸、１２.５ｍｌの０.２Ｎ ＨＣｌ、１
２.５ｍｌのアセトニトリル及び０.８８ｇ（１０ミリモ
ル）の２−ヒドロキシマロンジアルデヒドを、温度計及
び撹拌機を備えた１００ｍｌの５口フラスコ中の窒素下
で十分に混合し、混合物を室温で２４時間放置する。そ
の後１.２６ｇ（１０ミリモル）の亜硫酸ナトリウム及
び９ｍｌの２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を
１０℃で１時間撹拌する。ｐＨ＝６.０で撹拌しながら
１０℃にてこの混合物に２.３９ｇ（１０ミリモル）の
トリアミノピリミジノン亜硫酸塩をゆっくり加える。２
Ｍの炭酸ナトリウム溶液を計り込むことによりｐＨ値を
６.０の一定に保つ。反応は６時間後に終了する。赤−
茶色混合物中の葉酸を実施例１に記載の通りに測定す
る。ＨＰＬＣ分析は理論値の８４％の葉酸収率を示す。
【００４２】実施例５ 水中のトリアミノピリミジノンと（Ｓ）−２−［４−
［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシ−プロピ
ルカルバモイル］−フェニル−イミノ］−２−ヒドロキ
シ−プロペニルアミノ］−ベンゾイルアミノ］−ペンタ
ン−１,５−二酸の反応による葉酸の製造 ２.２３ｇ（１０ミリモル）のトリアミノピリミジノン
亜硫酸塩、１.２６ｇ（１０ミリモル）の亜硫酸ナトリ
ウム及び３０ｍｌの水を窒素下で、温度計を備えた１０
０ｍｌの５口フラスコ中に入れる。その後ｐＨ＝６.０
及び３８℃にて撹拌しながら６．１ｇの（Ｓ）−２−
［４−［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシ−
プロピルカルバモイル］−フェニル−イミノ］−２−ヒ
ドロキシ−プロペニルアミノ］−ベンゾイルアミノ］−
ペンタン−１,５−二酸（実施例１からのジイミン）を
ゆっくり加える。１０ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を
計り込むことによりｐＨ値を６.０に保つ。反応は６時
間後に終了する。赤−茶色混合物中の葉酸を実施例１に
記載の通りに測定する。ＨＰＬＣ分析は理論値の６４％
の葉酸収率を示す。
［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシ−プロピ
ルカルバモイル］−フェニル−イミノ］−２−ヒドロキ
シ−プロペニルアミノ］−ベンゾイルアミノ］−ペンタ
ン−１,５−二酸の反応による葉酸の製造 ２.２３ｇ（１０ミリモル）のトリアミノピリミジノン
亜硫酸塩、１.２６ｇ（１０ミリモル）の亜硫酸ナトリ
ウム及び３０ｍｌの水を窒素下で、温度計を備えた１０
０ｍｌの５口フラスコ中に入れる。その後ｐＨ＝６.０
及び３８℃にて撹拌しながら６．１ｇの（Ｓ）−２−
［４−［３−［４−［（Ｓ）−１,３−ジカルボキシ−
プロピルカルバモイル］−フェニル−イミノ］−２−ヒ
ドロキシ−プロペニルアミノ］−ベンゾイルアミノ］−
ペンタン−１,５−二酸（実施例１からのジイミン）を
ゆっくり加える。１０ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を
計り込むことによりｐＨ値を６.０に保つ。反応は６時
間後に終了する。赤−茶色混合物中の葉酸を実施例１に
記載の通りに測定する。ＨＰＬＣ分析は理論値の６４％
の葉酸収率を示す。
【００４３】実施例６ イオン交換体の存在下における２−ヒドロキシマロンジ
アルデヒドテトラアルキル−アセタールの酸性加水分解
による２−ヒドロキシマロンジアルデヒドの製造 ６００ｍｌの水中の３４.２ｇ（１９０ｍｍｌ）の２−
ヒドロキシマロンジアルデヒドテトラアルキル−アセタ
ールの溶液を室温でガラス管（２６０×２５ｍｍ）中に
入れる。ガラス管に約１３０ｇのＤＯＷＥＸ５０Ｗを充
填する。溶液の流量は２.５ｍｌ／分である。
アルデヒドテトラアルキル−アセタールの酸性加水分解
による２−ヒドロキシマロンジアルデヒドの製造 ６００ｍｌの水中の３４.２ｇ（１９０ｍｍｌ）の２−
ヒドロキシマロンジアルデヒドテトラアルキル−アセタ
ールの溶液を室温でガラス管（２６０×２５ｍｍ）中に
入れる。ガラス管に約１３０ｇのＤＯＷＥＸ５０Ｗを充
填する。溶液の流量は２.５ｍｌ／分である。
【００４４】窒素下の約０℃にて溶出液を集め、約２０
ミリバールの回転蒸発器上で５０ｇに濃縮する。懸濁液
を約０℃で１８時間放置する。粗生成物を濾過し、１０
ｍｌの水で洗浄する。４０℃の水流真空下で４時間乾燥
した後、１２.０４ｇの２−ヒドロキシマロンジアルデ
ヒドが得られる。融点は分解下で１５７／８℃。含有率
９８％（ヨウ素滴定）。濾液からさらに１.３６ｇの２
−ヒドロキシマロンジアルデヒドが得られる。含有率９
７％（ヨウ素滴定）。
ミリバールの回転蒸発器上で５０ｇに濃縮する。懸濁液
を約０℃で１８時間放置する。粗生成物を濾過し、１０
ｍｌの水で洗浄する。４０℃の水流真空下で４時間乾燥
した後、１２.０４ｇの２−ヒドロキシマロンジアルデ
ヒドが得られる。融点は分解下で１５７／８℃。含有率
９８％（ヨウ素滴定）。濾液からさらに１.３６ｇの２
−ヒドロキシマロンジアルデヒドが得られる。含有率９
７％（ヨウ素滴定）。
【００４５】合計収量：１３.４ｇの２−ヒドロキシマ
ロンジアルデヒド＝理論値の７８％
ロンジアルデヒド＝理論値の７８％
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒは水素又は低級アルキルを示し、ＹはＯＨ、
ハロゲン、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩又は−Ｏ
ＣＯＲ′を示し、ここでＲ′は低級アルキル又はフェニ
ルを示す］のジイミンを亜硫酸塩、又は水中で亜硫酸塩
を形成する無機化合物の存在下に、３−８のｐＨ値及び
約０−１００℃の温度でトリアミノピリミジノンと反応
させることを特徴する葉酸の製造法。 - 【請求項２】 反応を０.３−３モル当量の亜硫酸ナト
リウムの存在下に、５−７のｐＨ値及び５−４０℃の温
度にて行うことを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 ワン‐ポット法として行うことを特徴と
する請求項１又は２の方法。 - 【請求項４】 式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｒは水素又は低級アルキルを示し、ＹはＯＨ、
ハロゲン、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩又は−Ｏ
ＣＯＲ′を示し、ここでＲ′は低級アルキル又はフェニ
ルを示す］のジイミン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH21493 | 1993-01-26 | ||
| CH00214/93-3 | 1993-01-26 |
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|---|---|
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ID=4181872
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02334294A Expired - Fee Related JP3364895B2 (ja) | 1993-01-26 | 1994-01-24 | 葉酸の製造法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0608693B1 (ja) |
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| CN (1) | CN1040209C (ja) |
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| DE (1) | DE59400866D1 (ja) |
| DK (1) | DK0608693T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861663A (en) * | 1986-07-25 | 1989-08-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for antistatic treatment or pretreatment of polyamides, polyimides, antistatically treated or pretreated materials, and the use thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997021711A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten |
| CN1075723C (zh) * | 1996-12-24 | 2001-12-05 | 张善澂 | 一种治疗心血管疾病的药物 |
| DE19904812A1 (de) | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Folsäure |
| CN101182323B (zh) * | 2007-12-26 | 2010-06-16 | 潘福星 | 一种叶酸的制备方法 |
| CH700192B1 (de) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Bioforce Ag Roggwil Tg | Verfahren zur Herstellung einer Fermentationsbrühe. |
| CN102012408B (zh) * | 2010-10-28 | 2013-01-16 | 上海师范大学 | 液相色谱分析n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸纯度的方法 |
| CN106496231B (zh) * | 2016-09-30 | 2017-12-08 | 河北科技大学 | 一种合成叶酸的环保型制备方法 |
| CN113521052A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-10-22 | 海南金贝康制药有限公司 | 多种维生素铁胶囊及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US2442836A (en) * | 1945-11-29 | 1948-06-08 | American Cyanamid Co | Process of preparing heterocyclic organic compounds |
| US2442837A (en) * | 1946-02-05 | 1948-06-08 | American Cyanamid Co | Method of preparing heterocyclic organic compounds |
| US2444002A (en) * | 1946-02-18 | 1948-06-22 | American Cyanamid Co | Preparation of heterocyclic compounds |
| US2956057A (en) * | 1955-12-01 | 1960-10-11 | Kongo Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of pteroylglutamic acid |
| US5334957A (en) * | 1992-11-09 | 1994-08-02 | Harris Corporation | RF high power, two and three way in phase combiner and method |
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1994
- 1994-01-06 US US08/178,195 patent/US5410056A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-10 AT AT94100229T patent/ATE144512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-10 DK DK94100229.7T patent/DK0608693T3/da active
- 1994-01-10 ES ES94100229T patent/ES2093992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-10 DE DE59400866T patent/DE59400866D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-10 EP EP94100229A patent/EP0608693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-20 CN CN94100527A patent/CN1040209C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-24 JP JP02334294A patent/JP3364895B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861663A (en) * | 1986-07-25 | 1989-08-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for antistatic treatment or pretreatment of polyamides, polyimides, antistatically treated or pretreated materials, and the use thereof |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1096296A (zh) | 1994-12-14 |
| EP0608693A3 (de) | 1995-02-15 |
| US5410056A (en) | 1995-04-25 |
| ES2093992T3 (es) | 1997-01-01 |
| DE59400866D1 (de) | 1996-11-28 |
| CN1040209C (zh) | 1998-10-14 |
| DK0608693T3 (da) | 1996-11-25 |
| EP0608693B1 (de) | 1996-10-23 |
| EP0608693A2 (de) | 1994-08-03 |
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