CS208663B2 - Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines - Google Patents

Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines Download PDF

Info

Publication number
CS208663B2
CS208663B2 CS794631A CS156280A CS208663B2 CS 208663 B2 CS208663 B2 CS 208663B2 CS 794631 A CS794631 A CS 794631A CS 156280 A CS156280 A CS 156280A CS 208663 B2 CS208663 B2 CS 208663B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
methyl
solution
phenyl
reaction mixture
Prior art date
Application number
CS794631A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Mills
Klaus K Schmiegel
Walter N Shaw
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS208663B2 publication Critical patent/CS208663B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/06—Preparation of carboxylic acid nitriles from N-formylated amino compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů, použitelných pro omezení hmotnosti u savců.
V posledních letech jsou beta-fenylethylaminové deriváty, zvláště katecholaminy, důkladně zkoumány. Podrobně byly studovány zejména přírodně se vyskytující katecholaminy a z nich zejména epinefrin. Epinefrin je velmi účinná sympatomimetická látka, která také silně povzbuzuje srdeční činnost. Použití epinefrinu je však omezené vzhledem k velkému množství nežádoucích vedlejších účinků, k nimž V průběhu jeho podávání dochází. Jde například o pocity strachu, úzkosti, třes, bolest hlavy, zvýšený krevní tlak, zvracení, bušení srdce a pocit nedostatku vzduchu, mimoto má tato látka velmi krátký účinek.
Použití látek, kt/ré způsobují více než jeden biologický účinek, je vždy potenciálně nebezpečné. Například v případě, že beta-receptory zprostředkovávají rozšíření průdušek a současně zvýšení srdeční Činnosti, látka, která působí na tyto receptory, způsobí vždy nejen rozšíření průdušek, avšak i zvýšení srdeční činnosti.
Bylo dokonce popsáno několik úmrtí, způsobených fibrilací srdečních komor u lidí, kteří užili sloučeniny povzbuzující beta-receptory za účelem rozšíření průdušek (Creenburg a Pines, Br. Med. J. 1, 563 (1967).
Účinek fenethanolaminů na srdeční činnost je dlouho znám a dobře doložen, například v US patentu č. 3 816 516.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že R,S-enantiomerní formy některých N-substituovaných 3-fenylpropylaminových derivátů jsou účinné jako sloučeniny užívané ke snížení hmotnosti u obézních savců, protože tyto látky odstraňují tukovou tkáň a přitom mají jen nepatrné účinky na srdeční Činnost.
Předmětem vynálezu Je tedy způsob výroby nových R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-alkyl-3-(4-substituovaný fenyl)propylaminů obecného vzorce X,
он r2 chch2nhch-ch2ch2-^^-
(I) R1 kde znamená
R) atom vodíku nebo atom fluoru,
R2 methyl nebo ethyl,
R3 hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku v alkoxylové části, g asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R a
C asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací S, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky svrchu uvedeného vzorce, v nichž R2 znamená methylovou skupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce, v nichž znamená R1 atom vodíku, R2 methyl a hydroxyskupinu, methoxykarbonyr lovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu nebo methylaminokarbonylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž znamená R^ atom vodíku, R2 methyl a R^ hydroxyskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny získávané způsobem podle vynálezu je možno nazývat fenethanolaminy, systematicky je možno je pojmenovat jako N-substituované 3-fenylpropylaminy. Stereochemickou konfigurací sloučenin svrchu uvedeného obecného vzorce je možno označit jako R. a S. Podrobný popis tohoto systému je uveden v publikaci Cahn a další, Experientia, sv. XXI, strany 81 až 124 (1956). Stereochemické konfigurace uhlíkového atomu označeného g je R a uvádí se na začátku chemického názvu vyráběných sloučenin. Asymetrický atom uhlíku, označený g*, má absolutní stereochemickou konfiguraci S. Tato skutečnost je rovněž vyznačena na začátku chemického názvu sloučenin podle vynálezu, jak.je možno jako příklad uvést pro sloučeniny svrchu uvedeného vzorce, v nichž znamená R^ atom vodíku, R2 methyl a R^ eminokarbonyl: R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin.
Způsobem podle vynálezu je tedy možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III,
kde
Rj a R2 mají svrchu uvedený význam a
R3 má svrchu uvedený význam nebo znamená benzylovou skupinu, (III) s následnou hydrogenolýzou b^nzylové skupiny v případě, že Rj znamená benzyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž R^ znamená hydroxylovou skupinu, a v případě potřeby se rozdělí výsledný produkt obecného vzorce I, který je směsí R,S- a S,S-enantiomeru, čímž se získá R,S-enantiomer.
Reakci derivátu kyseliny mandlové s fenylpropylaminem při výrobě sloučenin vzorce III je možno s výhodou provádět za přítomnosti činidel napomáhajících dovršení této reakce, tak jak jsou obvykle užívána v chemii peptidů. Běžně užívanými činidly jsou například karbodiimidy, například N,N*-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a N,N*-diisopropylkarbodiimid nebo N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ). Dicyklohexylkarbodiimid je nejvýhodnějším činidlem· Je také možno užít substituovaný nebo nesubstituovaný 1-hydroxybenzotriazol к urychlení reakce· Obvyklé způsoby pro výrobu peptidů při použití dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzyltriazolu jsou podrobně uvedeny v publikaci Geiger v Chem· Ber·, 103. 788 až 798 (1970).
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno uvést v reakci kyselinu R-2-fenyl-2-r -hydroxyoctovou nebo kyselinu R-2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyoctovou v reakci s přibližně ekvimolárním množstvím opticky aktivního S-l-alkyl-3-fenylpropylaminu za přítomnosti přibližně ekvimolárního množství dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu. Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu, hexamethylfoβίοι riamidu, acetonitrilu, dichlormethanu a podobně· Obvykle se reakce provádí za snížené teploty, například při teplotě nižší než 50 °C, obvykle 0 až 10 °C. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 2 až 12 hodin. Další reakční doba však nemá za následek rozklad produktu, ale v případě potřeby je možno ji užít·
Reakce kyseliny a aminu za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za účelem vzniku amidu má za následek převedení dicyklohexylkarbodiimidu na dicyklohexylmočovinu· Tato sloučenina je zcela nerozpustná v organických rozpouštědlech a je tedy možno ji odstranit z reakční směsi filtrací· Po odstranění dicyklohexylmočoviny z reakční směsi je možno výsledný amid izolovat odstraněním rozpouštědla, například jeho odpařením za sníženého tlaku· Takto získaný výsledný produkt je možno rozpustit v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, například v ethylacetátu s následným promytím vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného к odstranění zbývajícího 1-hydroxybenzotriazolu· Takto vzniklý amid je možno popřípadě čistit běžnými způsoby, například překrystalováním nebo chromatografií.
Amid se redukuje za vzniku odpovídajícího opticky aktivního N-fenylpropylfenethanolaminu podle vynálezu· Redukci tohoto amidu je možno provádět běžným způsobem, například použitím hydridu kovu. Výhodně je možno redukovat amid tak, že se uvede v reakci s diboranem. Je možno například redukovat R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy-1-oxoethyll-1-ethy1-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin diboranem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Při provádění této redukce se diboran obvykle užije v přebytku vzhledem к amidu, a to v l až 4násobném molárním přebytku· Redukce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, diethyletheru, benzenu, dichlormethanu, toluenu nebo dioxanu. Redukce tohoto typu je obvykle dovršena v průběhu 2 až 20 hodin v případě, že se provádí při teplotě 0 až 100 °C. Jakýkoliv přebytek diboranu nebo boranového komplexu v reakční směsi po redukci amidu je možno rozložit tak, že se к reakční směsi přidá alkohol, například methanol nebo ethanol, současně s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Takto získaný redukovaný produkt je možno izolovat jednoduchým odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením. Produkt, kterým je opticky aktivní fenethanolamin, obvykle existuje jako pevná látka a je tedy možno jej dále čistit krystalizaci nebo chromatografií· Je také možno takto získaný amin převést na adiční sůl s kyselinou, jak bude dále podrobně uvedeno.
Je nutno zdůraznit, že svrchu uvedený způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je možno provádět tak, že se užije výchozích látek, které nejsou rozděleny na isomery, takže se získají srnmsi diastoroomerů S,N-fzoylpropylíenethaoolamioů. Rozdllzní takto získaných diasteroomerů je možno provést v případě potřeby běžrýta způsobem. Protože optický isomer R fenethanolového podílu sloučenin svrchu uvedeného vzorce (g) má nejvySáí biologickou účinnost, může být přítomen tento isomer ve směsi s odpooídajícím S-ioomerem, protože S-isomer sice nemá téměř žádnou účinnost, avěak nezpůsobí nežádoucí vedlejší účinky V použitých dávkách.
Je věak nutno zlůraanit, že jsou účinné jen ty sloučeniny obecného vzorce I, kde asymeerický střed £* má absolutní stereochemickou konfiguraci S, protože optické isomery R na tomto centru jsou účinná inotropní činidla a není možno je užít k léčbě obezity bez současného nežádoucího účinku na srdeční činnost.
Poožití nerozděleného výsledného produktu (na g) může být zvláště žádoucí v případě, že se sloučeniny podle vynálezu užívají ke zlepšení kvality masa - dornmáích zvířat, například skotu, vepřů a ovcí, protože tímto způsobem je možno br&iit tvorbě příliš velkého mnžžtví tukové tkáně. Sloučeniny podle vynálezu maj zvláště dobrý vliv na kvaUtu vepřů, u nichž k vývoji tukové tkáně snadno docháái. Vepřům se obvykle podává 5 až 10 mg účinné látky na kg h^otnoos^i denně v běžném krmivu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou v zásadě aminy a jako takové maj zásaditou povahu. Z toho také vyplývá, že tyto látky je možno snadno převádět na adiční soli s kyselinsmi reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou. Dalším předmětem vynálezu je tedy způsob výroby z farmaceutického hlediska přijatelných solí N-feoylpropylfeneth1nlolamioů svrchu uvedeného obecného vzorce. Kislioy užité k tvorbě soli mohou být anorganické i organické a připravují se reakcí aminu s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chóristou, mravn-í, octovou, mizinou, citrónovou, mmaeinovou, jantarovou, oxalovou, filmařovou, mléčnou, meZhnioulfonovou, p-toluensulfonovou a podobně. Z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli podle vynálezu, vznikajcí reakcí aminu s kyselinou, jsou vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čistit překrystalováním z běžných rozpuštědil, například z methmolu, ethanolu, ethylacetátu a podobně. Mimoto se tyto soli snadno zpracovávej na farmaceutické přípravky, zejména pro perorální pod&ií. Tyto přípravky se pak užívají k léčbě obezity. V případě potřeby je možno uvedené adiční soli s kyselinami snadno převést na volné aminy reakcí s vhodnou zásadou, například hydroxidem sodným nebo draselným, uhličiaonem solným, triethyamminem, hydrogennutiči trnem sodným a podobně.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště sloučeniny, které budou dále uvedeny jako příklad. Jde o výběr nejvýtodnOěSíct látek podle vynálezu.
RS---(2-leoyl-2-lylr oxiettyl)“1 -methyl-3-4-tlddroiyif zryl) )propylamin, R,S-N- (2-lzn^-2-tylroxyztltr1)-J-mzttyl- 3- (4-acinokalrovn1fllnr1) propylamin, R S-N- (2-f eoyl-2-hydroxyitlvl) · 1 -zthzl-3- (4-tydroixrf zi-rl ) propylamio, R, S-N-(2-lzol1-2-tylrojχretlцrl)-1 -zthrl-3-( 4-acinokaarovolfβlnrl)propylacin, R, S-N-(2-leoyl-2-^ylroχlZth<ll)-1-mettll-3-(4-met]tllzlminokalřevolfe^nrl)propyl·lmin, R ,S-N-( 2-lznf 1-2-tydaooxiettl)- 1 -mz t^l- 3- (4-acetoxyfeoyl)paopylami-, r , S-N- (2-lluorfe—^l.) - 2-hydroxyi thyl] -1 -mett^!- 3- (4-ettoxlkarbevolťennl) propyl amin,
R S-N- [2-^-fluorf z oyl)-2-111^x76 tíhy.] -1 -ettyl---(4-mθthO)yk:ar0ooylf eoyl)paopylQmio, R-N- (2-fzoyl- 2-tylroxy i tihrl )-3-( 4-me tty llcinokaabevo1lzrn1) paopylamio, R, S-N-(2-f zoyl-2-tylroxy etttrD-l-me ttyl-3-(4-i sobutyrox jfxrorDpropylamin, r S-N- (2-fzoyl- 2-iyrlroxyettll) -1eetУyl-34(4-metУylmL0vokareonylfeoyl) propylamio, R-N-[2- ( 2-lluoalzn'l )-2-hyl]^<^:x^(^th^:)] -3- (4-zthoxykarbo o-lť en-1) propylamin, R, S-N-(2-f zoll-2-tllroxyetltlL)-1-met^hУ-3-(4-ethjχykarbejollerorl)propyllmin, R-N-(2-leoy1-2-tylroxyit11)-3-( 4-aminokalbovo1f ζϊ—1)propylamio,
RS-N- (2-fzoyl-2-tylroxyet)vl)-1 -mzZlty.-3- (4-hydroxxleznl) propylaminiumchto ril,
R, S-N- (2 -feivl-“2“hy dro3Vetlhl)-1 -me tlhl-3- (4-me thylaminokarbornrlfenyl) propylmiinimbromid, R, S-N- (2-f tne1-2-hydroxye ti^l)) -1 -metř^l - 3- (4-hydroxjlfeiirl) propyl aminiimac etát, R,S-N-( 22fernl.-2-hlddoryethhe)“l“metlhrl-3-(4-hidroxyfe]niL)orooilaminiimbuiyiátJ R, S-N-^-fenfl^-hydroxyetlhD-l -methll-3-( ^--eminokarbornrlftnyDoiooileminiimsticinát.
Obbtita je velmi závažné snemosntní, jemuž se nyní věnuje velká pozornost, zvláště proto, žt není známa skutečně účinná léčba. Podrobné projednání této choroby spolu s dalšími chorobami způsšietými poruchami výživy je uvedeno v publikaci Albrink, Textbook of Medicint, 12. vydíátí, 19*79, W. D. Sautders Сотрш^, Philadtlphit, . Pa., str. 1 164 až 1 174 a Salans, Cuurent Therapy, 1077, W. B. Sanders Company str. 455 až 460. Sloučeniny podlt vynálezu jsou zvláště cenné vzhledem Ce své schopnosti způsobit pokles hmoStiosSi v případě, že se aplikují dospělým obézním zvířatům. Toto snížení je spojeno se snížením denního příjmu potravy. V případě, žt st sloučeniny podlt vynálezu podávaa! nedospělým obézním živočichům, je denní přírůstek podstatně snížen ve srovnání s mladými obézními živočichy, kterým ntní podávána sloučenina podlt vyi^t^ZLtzu.
Účinek sloučenin podlt vynálezu na obezitu bylo možno prokázat na celé řadě biologických pokusiů, při nichž bylo užito mH, krys a psů. Jtdním z hlavních účinků sloučenin podlt vynálezu na biologické systémy je moSHizact alifa^^C^ch kyselit ze zásobní tukové tkáně.
pokuse, jímž měla být prokázána tato mor^^act, byla podávána slsučtoioa podlt vynálezu krysám kment Chaalts River o hmoStiosSi 180 až 200 g. Krysy byly krmeny běžným způsobem. Těsně přtd podáváním účinné látky byl' odebrán vzorek krve každého ivířete a tento vzorek byl považován za kontrolní. Pak byla podávána každému zt zvířat sloučenina podlt vynálezu podkožně v dávce 10 m^/kg. Krevní vzorky pak byly odebírány v intervalech 30, 60, 90 a
120 minium ps podání účinné látky a v každém z těchto vzorků byla stanovena hladina volných ιΙΙΓθ^^ο^ kyselit. V tabulce I jssu uaedeny výsledky tohoto pokusu, při němž bylo užito dvou slsučetit podlt vynálezu. Výsledky prS^t^s^i^u^ií vysoký vzestup vsltých alifatckých kyselit v krevním séru po podání sloučenin podle vynálezu.
Tabulka 1
Vzestup všitých alifatcClých kyselit v séru v %
-1 -methy1-3-( )prooylamin
R,S-N-(2-ftoel-2-hldroyy-eth^lL) -1 -Ο6^1-3- (4-aminokaгisollfttll)oгoollamit *425
350
Při pokusu, v němž měl být prokázán pol^lts h^ošnt^sS^i zoůssiený sloučeninami podlt alnáltiu, bylo užito geneticky obézních myyš. Všechna zvířata byla ve stáří 6,5 mměíce na začátku pokusu. Zvířatům bylo podáváno krmivo Purita L^l^c^s^a^tory Chow a dsi^tat^e^č^t^é miošžSví vsdy. Pěti z těchto zvířat bylo podáváno podkožně dvakrát denně 10 mg/kg R,S-N- (2-(feltfl-2-hydroxyeethe))(1 -oeethe-3- (4-hydroзyrethhУ))-1 -metlh^^- (4-hydrosyrf ernrl)prspllaminuэ pěti zvířata bylo podáváno placho. Počáteční hmošnost každého zvířete byla snemsatna první den pokusu přtd prvním podáním účinné látky. Výýledky jssu uaedety v tabulce II. Je uvedena průměrná hmošnost v g pro kontrolní skupinu i pro pokusnou skupinu. Tats hmošnost je uvedena vt sloupci I prd každým z uvedených dní. Ve sloupci II je uvedena průměrná s^^^^eba krmivá v gramech pro kontrolní skupinu i pro pokusnou skupinu. Z výsledků uvedených v tabulce II je zřejmé, žt podáváním sloučenin podlt vynálezu je možno zeeSlit snížení himSntsSi u dospělých obézních zvířat bez poklesu spotřeby krmivá.
Den 40 Den 50
I
Tabulka II
Dan I Den 10 Den 20 Den 30
I II I II I II I II
II I II
Kontrolní'skupina
(placebo) 50 3,2 50 4,8 51 5,1 50 5,0 50 4,0 51 4,0
pokusná skupina (účinná látka) 48 3,0 43 4,8 40 5,0 37 5,0 36,5 4,4 37 4,5
Pokusy byly prováděny při pouUití geneticky obézních krys (Zackker). Sloučeniny pndle vynálezu způsobovaly velké-snížení hmoonooSi- bez poklesu spotřeby krmivá při podávání dospělým krysám ve stáří 6 mOsíců nebo starěím. V případě podání nedospělým obézním krysám ve věku 2 ai 5 mmsíců sloučeniny podle vynálezu bránily přílinýým pří růstům oproti krysám, kterým sloučenina nebyla podávána. V tabulce III jsou uvedeny výsledky získané při podání R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hvdroxyfenyl)propylaminu v dávce 10 mg/kg dvakrát denně pokusiým zvířatům. Zvířatům - bylo podáváno krmivo i voda bez ommezní. Spotřeba krmivá u ošetřených zvířat se podstatně nelišila od spotřeby u zvířat kontrolních. Každý -monnonSní údaj - uvedený v tabulce je průměrem údajů pěti zvířat v každém případě.
Tabulka III
Den I Den 20 Den 40 Den 60 Den 80
tělesná hmoonost v gramech
Nedospělé tnnt,rnloí krysy 490 500 525 550 570
-edoopělé ošetřené krysy 475 480 482 478 485
Dospělé kontrolní krysy 629 631 630 625 629
D^s^j^p^Hé ošetřené krysy 632 625 595 575 560
Je možno prokázat, ie sloučeniny podle vynálezu mohou snížit hmoonost u obézních psů. Psi kmene Pin Oak ve stáří 4 ai 9 let o hmoonnosi 15,4 ai 29,0 kg byli krmeni po libosti krmivém Eucanuba s obsahem 15 % tuku 6 mměíců před počátkem pokusu, čími byla zkatalyzována jejich obeezta. Část zvířat pak dostávala R,S-N-(2-fznrl-2--ydrn]χrznl—г1)-1-ооП1-г1-3-(4--уdrnxyfenyl)prnpylaminiumch-orid v podkožní dávce 3,2 mg/kg dvakrát denně. V.iv sloučeniny na hmoonost byl stanoven vážením a uváděn v kg. -zbylo možno pozorovat pokles spotřeby krmivá. Výsledky pokusu za 5 týdnů jsou uvedeny v tabulce IV.
T ab- и lka IV
amonnet v kg №nm0nont v kg Pokles hlnonnonSl v kg % poklesu hmo0n0nti
Den 1 Den 35
Pes 1 17,2 15,8 ',4 8
Pes 2 29,2 25,5 3,7 '2.5
Pes 3 18,7 15,5 2,2 12
Pes 4 16,2 15,0 1,2 7,5
V podobném pokusu při použití t^éhoi typu psů, kterém bylo podáváno dostatečné mmonství běžného krmivá pro psy, byl podáván R,S-N-(2-fnoyl-2--ydrnxyat-yl)-1-mat-yl-3-(4-aminntprbnnylfenyDpropylaminiumchlorid perorálně v - dávce 15 m/kg dvakrát denně po dobu 27 dní. Vliv sloučeniny byl stanoven váiením a měřením obvodu. Dva psi byli kontrolní a těmto psům bylo podáváno pouze krmivo a voda, aviak nikoliv sloučenina podle vynálezu. Jak je z tabulky zřejmé, tonnroloí psi neziamanU svou hmoonost ani svůj obvod. -appooi tomu psi, jimi byla podlévána sloučenina podle vynálezu, ztratili 1,8 pž 2,9 kg v průběhu 27 dnů a jejich obvod se zmennil v této .- době o 5 cm. . . - 7
Tabulka V ' Den 1 hmotnost obvod kgcm
Kootrolní zvířata U,760
Kontrolní zvířata 16,362,5
Pokusná zvířata 20,469
Pokusná zvířata 17,765
Pokusná zvířata 20,765
Den hmoonost kg 7 obvod cm Den hmoonost kg 14 obvod cm
15,2 61 16,9 61
15,4 62,5 16,5 60
20,5 67,5 19,5' 67,5
16,9 65 16,7 64
20,0 65 19,7 64
Den hmoonost kg 21 obvod cm Den hmoonost kg 27 obvod cm
16,2 62,5 16,4 62,5
16,5 60 16,5 62,5
18,1 67,5 17 5 64
15,9 65 15,9 62,5
15,8 62,5 18,6 62,5
Jak již bylo uvedeno, fyziologický účinek sloučenin podle vynálezu se zakLádá na jejich účinnosti proti obezitě při současném jen velmi nepatrném ovlivnění srdeční a cévní činnosti. Této specifické účitnosti se dosahuje volbou správné stereochemické konfigurace na obou asymeerických uhlíkových atomech sloučeniny obecného vzorce I.
Fyziologická účinnost R,S-isomerů podle vynálezu byla ve srovnání s účinnootí odpovídajících R,R-isomerů, které jsou účinnými inotropními látkami, sledována u‘pst. Sloučeniny byly podávány nitrožilně psům s implantovaiýfa elektroncdým zařízením pro měření podílu tlaku v levé komoře, protože tento tlak je podstatou síly srdečního stahu. Byla podávána dávka dostatečná pro 20% vzestup síly stahu. Dávka nutná k dosažení tohoto vzestupu je uvedena v následující tabulce VI jako ED25 v m/kg· Z výsledků je zřejmé, že postačí malé mnoství inotropně účinného R,R-isomeru k dosažení 25% vzestupu síly stahu, kdežto mnoství sdppoííaaícího R,S-isomeru k dosažení téhož účinku je podstatně vyšší.
T a b u lka VI
Sloučenina
Množní nutné k dosažení ED2^ v y^ug/kg
RS-N-Ca-fenyl^-hydroxyethyl)-1 -me thhrt·- 3- (4-hydroxyfenyl )propylamin100,0
R ,R-N-(22f einrl-2-hydroxyetřhrl )-1-metlhl-3-(4-hydroxxf ernrDpropylamin2,5
R, S-N- (2·(fetyl-2-hedroxyetJhel)“
-1 -metlh^^- (4-aminokkarboinrlfttyl)propelamin100,0
R,R-N-(2-ftln/l-2-hydroxyee^he)-1 -metJhy.^-^-aminokarborny.fenyDpropylamin3,0
Protože sloučeniny podle vynálezu maaí výjimečně nízkou. inotropní účinnost, je možno je podáv/ait zvířatům v dostatečně velké dávce k uvolnění volných alifatckkých kyselin ze zásobní tukové tkáně bez podstatného zvýšení síly srdečního stahu. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště cenné při léčbě obezity. Jde o schopnost těchto sloučenin snížit hmoOnost dospělých zvířat nebo bránit zvýšení hlmOntsti v případě, že se sloučenina podává zvířatům nedospělým. Pojem a nedooppěooti je v tomto případě míněn tak, jak se obecně užívá. Rovněž pojem obezity má běžně užívaný význam.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno řídit hmotnost obézních živočichů. Dávka sloučenin podle vynálezu nutná k dosažení tohoto cíle se bude mOnit v závislosti najednotlivých sloučeninách a na závažnosti případu, běžná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozm^e^íí 1,0 až 25 o^kg. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají perorálně v dávce 1 až 5 oo/kg, obvykle 1 až 4x denně. Perorální léková forma může být tableta nebo kapsle, popřípadě může jít o lékovou formu se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce se tedy podává;}í dospělým zvířatům se zvýSenou ^οο^^ΐί za účelem snížení hmotnoS! bez poklesu spotřebované denní dávky. Sloučeniny podle vynálezu se podáva^jí tak dlouho, až se dosáhne žádaného poklesu hmotnitti. Když se sloučeniny podle vynálezu podej nedospělým zvířatům, lze alespoň zahránt dalšímu zvyšování hmo0nitti bez snížení denní dávky. Jakmile nedospělý živočich dospěje, dojde ke snižování hmo^noS! až do dosažení normiání hmotnost.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farma aeutické přípravky nejrůznějSío způsobem. Výhodné je zejména perorální podátaí. Fannoaeetické přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu se užívají ke snížení Ьто^^! obézních živočichů.
Farmojθutický přípravek obsahuje jako účinnou látku jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu, popřípadě ve spojení s neaktivními isooery, jak bylo svrchu uvedeno, a spolu s běžným i f armaceutickýOi nosiči nebo ředidly. Typickými íooíčí a ředidly v tomto sm^lu jsou například želatina, škrob, dextróza, sacharóza, laktóza, deriváty celulózy, stearáty, poleviiyLpyrrolidoi, glycerin, eth/Haktát, sorbitol, oaantol a podobně. Wiodný f armaaeutický přípravek může obsahovat ještě konzervační činidla, stabilizační činidla, antloxidační látky, chuťové látky a podobně. Jde například o kyseliny askorbovou, sorbinovou, různé estery kyseliny p-hydrtxybeizotvé a podobně.
Typické farmaceutické přípravky používané ke svrchu uvedenému účelu obsahují 1 až 50 hmoonnotních % sloučeniny podle vynálezu, jako aktivní složky. Zbbvaaící poddl přípravku tvoří ředidlo a nosiče pro neúčinný optický isomer.
FaгmojeutickV přípravek s obsahem alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu jako účinné složky může mít f^oirnu tablet, želatinových kaa>sSí, popřípadě roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky je možno podávat obéznímosobám s výhodou perorálně nebo parenterálně. Výhodný přípravek obsahuje například 250 mg R,S-N-(2-feiyl-2-^ydroxyethyl)-1-oethyl-3-(4j0tintkjrionylf enyl) pr opyl iminitmchloridu ve soísí s jedním nebo větším počtem nosičů a má formu tablet pro peroráLní podání obézním osobám v dávce 1 až 4 tablety denně za účelem snížení Птоих^!!.
Vynniez bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
R,S-N- (2-Fexnrl-2-hydroxyetthl) -1 -ethyl-3- ( 4-Ьу<^озо^ einrl) propyl amin
Roztok 7,16 g (S)-1-ethel-3-(--УydooxfeireLl)ptspyaaoinu v 50 ol Ν,Ν-dimetfcyLfOrmnjmtdu (DMP) se zchladí ve smisi vody a ledové drti a pak se míchá v dusíkové atoooféře, přičemž se najednou přidá roztok 6,08 g kyseliny R-oandlové a 5,41 g 1-hydroxybiniz0riazolu v 15 ml dimethylformemidu. Pak se po kapkách v průběhu 30 minut přidá ještě roztok 8,24 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml dimethylf omiaoidu za stálého míchání reakční siěS. Reakční směs se pak míchá ještě 2 hodiny při teplotě 5 °C, načež se nechá stát 12 hodin při teplotě 0 °C. Z roztoku se vysráží dicyklohexyloočovina, která se z reakční soisi oddděí filtrací. Z se odstraní rozpouštědlo odpařením za sníženého tlaku za vzniku pevného odparku.
Takto získaná pevná látka se čistí prtme'tím uhli-čianem sodným s následnou kгyetallzjcí z acetonnirilu. Tímto způsobem se získá 7,31 g R,S-l^<-(2-fenrl-2-hedrotχe11-tχtthyeL)1-βthyl^-U-h^roxyfe^Dpro^lao^u o teplot tání 116 až II8,5 °C,WD -61° ^ethirn^).
Analýze pro vypočteno: C 72,82, H 7,40f 4,47 %j nalezeno: С 72,7оэ H 7?22 4,77
Roztok 6,17 g takto aurxúu v 70 vil tat,. «&уйго£uranu se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny za stálého míchání к ro&tukn 60 ml ! $ diborami v tetrahydrofuranu. Po skončeném. přidávání se reakční směs ;c.'í:hú p.ř:í. teplotě 24 '''· у dtxáíkové atmosféře ještě 48 hodin.К reakční směsi se pak přidá přebytek mediáne Xu, čími se rozloží jakýkoliv zbytek nereagovaného diboranu. Pak se z reakční směsi odstraní razpuuštědlo odpařením za sníženého tlaku, čífiiž vznikne olejovltt Tsxito ulejc^nv, produkt se rozpustí ve směsi ethylalkoholu a diethyleth-<.?.ru, iísčež se přidá přebytek plynného chlorovodíku prpbubláváním reakční směsi. Tímto způsobem «rsnlká hydrochlorid. Tato sůl se po svém vzniku vysráží z roztoku a je možno ji oddělit filtrací. Takto získaný: pevný px*odukt se nechá několikrát pře krystalovat z ethylacetátu. Tímto .«yůsobem se získá 171 R, (S-^fenyl-Z^hydroxyethyl)-!-ethyl-3-C4,hydroxyťenyl)pr“Opy-z=uminium;hloridu o teplotě tání 148 až 151 °C,[</lp -25,0° (methenol).
Analýza pro C^H^gClNO^ vypočteno: 0 67,94, H 7ř803 N 4?17 nalezeno: C 67,97, H 7,72, N 4,45 %.
Příklad 2
R. S-K-[;?-(2-Fluorf'-:ry.l r o^.yethyl · 1 -metlyX-l-l Ίi^yďroKyfs-ryl )propylamin
Roztok 15,05 g S-lTmethyl-3--<4-bensyloxyfenyl)pr^yleMnu v 50 ml dimethylformamidu se zchladí na lázni v vody a ledové drti a míchá se c dusíkové atmosféře, přičemž se najednou přidá roztok 10,0 g R-2-(2-fluorfenyl-^^hydroxy)octové kyseliny a 7,97 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml dimethylformamidu·., Рек se reakční směs míchá při teplotě 5 °C a současně se v průběhu 30 minut po kapkách přidává roztok 12,15 g dicyklohexylkai^bodiimidu ve 20 ml dimethylformamidu. Pak se reakční směs míchá při teplotě 5 °C ještě hodinu, načež se nechá stát 12 hodin při teplotě 9 Tímto &působe& se z vostoku, vysráží dicyklohexylmočovina a tato látka se od reakční βι^εχ oddělí řiltaací, filtrát se zředí ethylacetátem, promyje se uhličitanem sodným a pak sí rczpouMšdlo odstrazrí sníženého tlaku, čímž se získá ve formě olejovité kapaliny 23,o g R,S-k-[2-(I.-fluovřeny 1)-^-hydroxy-1-oxoethy1]-1-methyl-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminu.
К roztoku l5,2 g lithiumaluminiufflhydridu v 800 ml diethyletheru se po kapkách v průběhu 1 hodiny přidá za stálého míchání roztok 23,0 g takto vytvořeného amidu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po skončer.ém přidávání se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hodin, nrčež se míchá ještě dalších 12. hodin při. teplotě 24 °C. Příkladný zbytek nezreagovaného lithiumaluQjinxumhydri.dup' zůstávající ještě v reakční směsi, se rozletí tak, že se po kapkách přidá ΐ 5 ml vody u pak 12 ml 2G% vadného roztoku hydroxidu sodného a ml vody. Reakční směs zfilAruje н rozpouštědle !>·.·.. odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá R, S-N-[2--( 2-fluorieuyl-2-hydrcxyethyli-<-methyl-3-(4-benzyloxyfenyl)propylamin. Takto získaný odparek se rozpustí ve směsi ethylalkoholu a diethyletheru a roztokem se nechá probublávat přebytek plynného chlorovodíku. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací a nechá se dvakrát překrv stálost g ethylalkoholu a diethyletheru. Tímto způsobem se získá 10,0 g R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)“2-hydroxyethylÍ-1-methyl-3-(4-benzyloxyfenyllpro~ pylaminiumchloridu o teplotě tání 162. 163
Ainlýza pro C25H29CIFNO2:
vypočteno: C 69,84, H 6,80, N 3,26 %; nalezeno: C 70,04, H 6,95, N 3,41 %.
Roztok 10,0 g takto vytvořené soli ve 190 ml ethylalkoholu s obsahem 2,0 g suspenze, obsahující 5 % palladia na aktivním uhlí, se zahřívá na teplotu 50 °C a současně se 2 hodiny míchá v atmosféře vodíku při tisku 0,135 Me. ReUcční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahuutí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se po dvoj krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru získá 6,9 g R^-N-^-^-fluorfenyl)-‘2-UydroxyethylJ-1-metUyl-3-(4-Uydroxyfenyl,)propylaшiniumchUoridu o teplotě tání 180 až 183 °C,WD -40,6° (meehonoO). .
Aialýza pro C^gHg^ClFNOg vypočteno: C 63,62, H 6,8-, Cl 10,4^;,, F 5,54, N 4J2 nalezeno: C 63,44, H 6,81, Cl 10,63, F 5,48, N 4,27 %.
Příklad 3
R S-ř—[2- (2-Fluo ^ei^D^-hydro^ce^ 1] -1 -meetvl·^- (^hydroxyf einrl)propylemLn
Roztok 11,62 g S-1-ethyl-B-C-hlyddroxy fenyl) prppylminu v 50 ml dimethylformamidu se zchladí ve s^^í^i. vody a ledové drti a pak se míchá v dusíkové atmooféře. Současně se najednou přidá roztok 11,0 g kyseliny R-2^-(2-fluorfenyl-2u]tydrox1)octové ve 20 ml dimethylformamidu s obsahem 8,28 g·1-Uydroxy1enoz0riazolu. ReakCní směs se míchá při teplotě 5 C a současně se po kapkách v průběhu 30 minut přidává roztok 13,39 g dicyklohex1lkarbodiiridu v 15 mililitrech dimethylformamidu. Po skončeném přidávání dlc1klohex1lkarbodiiπlidového roztoku se reakční směs mícM pM teplot 5 °C ještě 2 tod^y, načež se skicuje při i.eplot.ě 0 °C ještě 72 hodin. ' V průběhu této doby .se z roztoku vysráží dlc1klohex1lročovioa a tato látka se odstraní z reakční srási filtrací. Získaný filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku na olejovitou kapalinu. Tato olejovitá kapalina se rozpuutí ve 200 ml ethylacetátu a roztok se postupně promývá zředěiým vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným 1'oztokem uhličitanu sodného a nakonec vodou. Pak se roztok vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého ' tlaku, čímž se ve formě pevné látky získá RS-N--22((^-fluorfen1l)---U1droxy-1 -oxoethd]-1 -et^1rl-3-(4u1ydroxyfen1l)propylmio o teplotě tání 114 až 118 °C.
Roztok 13,0 g svrchu uvedeného derivátu amidu ze 100 ml tetralyrdrofuranu se v průběhu 1 hodiny po kapkách za ·stálého míchání přidá k roztoku 105 ml 1 M diboranu v tetratydrofuranu. Po skončeném přidávání amidového derivátu se reakční směs míchá ještě 6 hodin při teplotě 24 °C, pak se zchladí na teplotu 0 °C a nechá se stát ještě 12 hodin. Pak se reakční směs zzahřeje za stálého míchání na teplotu místnooti a pak se za stálého míchání přidá přebytek methanolu, čímž se rozloží jakýkoliv zbytek nezreagovaného diboranu, který ještě zbývá v reakční smsi. Pak se z reakční sm^í^i odstraní rozpouštědlo odpařením za sníženého tlaku, čímž se ve formě olejovitá kapaliny získá R,S-.N-[2-(2-fluorfeo1l)-·2-Uydroxyethyl]-1-et.Uyl-3-(4u^1ddoox1feoyl)prop1lario.. Tímto způsobem získaná olejovitá kapalina se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá ^ethylet^^ obsáhnut cí přebytek plynného chlorovodíku. Vznikne hydrochlorid svrchu uvedeného aminu. Tato sůl se vysráží z roztoku a je možno ji oddděit filtrací. PřekrystalovÉniím takto oddělené soli ze směsi ethanolu a ^ethylet^^ se získá R,S-N-[2-(2-fluorfenfl)-2-U1<d:‘0o:У1ehu1]-1-θtlh1.”3-(4-Uydroxyfeo1l)propylarlnitmchLorid o teplotě t^í 121 až 124 °C, -^,3° (methanolh
298663
Analýza pro C1^H^^CIFNO^: vypočteno: C 64,49, H 7,12, Cl 10,02, F 5,37, N 3,96 %;
nalezeno: C 64,53, H6,91, Cl 10,16, F 5,47, N4,11%Příklad 4
R, S-N- (2-Fenyl-2-hydroxyethyl)-1 -methyl-3- (4-hydroxyf enyl) propylamin
Roztok 10,4 g S-1-Eiethy 1 — 3—(4-benzyloxyfenyl)propylaminu ve 150 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře a současně se přidá 6,35 g kyseliny R-mandlové a 5,63 g 1-hydroxybenzotriazolu. Reakční směs se zchladí na teplotu -5 °C v ledové drti a methanolu a za stálého míchání se v průběhu 10 minut po kapkách, přidá roztok 9,03 g dicyklohexylkaroodiimidu v 70 ml dimethylformamidu. Pak se reakční směs míchá při teplotě 5 °C jeětě hodinu, načež se nechá 12 hodin stát při teplotě 0 °C. Pak se reakční směs zfiltruje к odstranění vysrážené dlcyklohexylmočoviny. Filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž vznikne olejovitý odparek. Takto získaná ©lejovitá kapalina se rozpustí ve 400 ml benzenu a roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec vodou» Po vysušení reakční směsi se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se ve formě krystalické pevné látky získá 13,6 g R,2-feny1-2-hydroxy- 1 -oxoethy.l)-1 -methyl-3~(4-benzyloxyfenyl)propylaminu o teplotě tání 102 už 104,5 °C, Wp -48,98° (methanol).
Analýza pro C? 5^27^3' vypočteno: C 77,09, H 6,99, N 3,60 %; nalezeno: C 76,87, H 7,03, N 3,65 %Roztok 110 ml 1 M diboranu v tetrahydrofuranu se zředí ještě 100 ml tetrahydrofuranu. Pak se tento roztok zchladí, na lázni ledu a acetonu a míchá se v dusíkové atmosféře, přičemž se současně po kapkách v průběhu 20 minut přidá roztok 12,3 g R,S-N-(2-fenyl-2-liydroxy-1-ethyl)-1-шеи\у1‘-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminu v 75 ml dimethylformamidu. Reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny na teplotu místnosti a míchá se ještě dalších 12 hodin. Pak se к reakční směsi přidá přebytek methanolu к rozkladu případného zbytku nezreagovaného diboranu. /
Reakční směs se pak zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku na olejovitý odparek. Tato olejovítá kapalina se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 100 ml. diethyletheru. Ze stálého míchání se pak roztokem nechá probublávat, plynný chlorovodík, čímž se vytvoří sraženina. Tato sraženina se oddělí filtrací a nechá se překrystatovat z acetoniti‘ilu. Takto vzniklá krystalická pevná látka se uvede v suspenzi v ethylacetátu a promyje se uhličitanem sodným a vodou. Ethylacet4tový roztok se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný R1,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyfenyl)propylamin o teplotě tání 11 3 až 115,5 °С,М^ -17,5° (methanol).
Analýza pro C25H29KO2 vypočteno: C 79,96, H 7,78, N 3,73 %i nalezeno: C 79,74, H 7,82, Я 3,43 %·
Roztok 5,9 g takto vzniklého aminu v 50 ml methanolu se míchá při teplotě 24 °C a současně se najednou přidá roztok přebytku plynného chlorovodíku v diethyletheru. Okamžitě vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat ze směsi acetonitrilu a diethyletheru, čímž se získá 6,39 g aminu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 158,0 až 160,5 °C, WD -36,1° (methanol).
Analýza pro O^H^CINO.,,:
vypočteno: 0.72,89, H 7,34, N 3,40 %; nalezeno: 0 72,91, H7,44 N 3,27 %.
Roztok 10,6 g R, S-N~(2~fenyl-7-hydroxythy.)·· 1 -methy 1-3- (4-benzylc:yyf a^yy) propylaminiumchloridu ve 140 mlmethanolu se míchá a současně se po částech přidává 1,0 g 5% suspenze paLladia na aktivním uhlí. Pak se reakční směs míchá ještě 4 hohlny při teplotě 60 °C ve vodíkové atmosféře při tlaku 0,35 MPa,. Pak se reakční směs zfiltruje n filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá 10п6 g růžového pcnoviténo produktu. Tento produkt se rozpuutí v 600 ml vody a míchá se, přičemž se rcučasně po částech v průběhu 10 minut přidá roztok 35 g uhličitanu sodného ve 300 ml vody.· Produkt se z vodného alkalického roztoku vysráží a oddělí se filtrací. Překrystalováním. takto vytvořeného pevného produktu ze 450 ml. horkého ethylacetátu se získá 6,63 g R,S4M2-fenyl‘(7«hydroxyeehhll-1-metltyl-3-(4~tydrsχyfenyl)pc‘opylaminu, o teplotě tání 169*5 až 173 °C, -74,5° (methanol).
Analýza pro C^ qH2—Og:
vypočteno: 075,76, H8,17, N 4,91 %; nelezeno: 0 55,99, ΗίΙ,Π, N 4,68 %.
Příklad 5
R, S-N- (7-Felцl-7-hedro:χflelhУl) -1 -metkhrl-3- (4-hydruχef enyl) propylj^mijij^i^mchl or id
Roztok 6,63 g volného aminu . z příkladu 4 ve -00 ml methanolu se míchá a současně se přidá roztok chlorovodíku v diethyletheru. Rozppuutědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne· výsledný produkt ve formě bílé pevné látky. Tato pevná látka se oddělí filtrací a pak se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a diethelβtheru^ čímž se získá R,S-N- (—(f eny-7·-hydroxy eelheL-1 -met^y- 3- (4-hydrorxff enyl) pruρylamlοíumchlorid o teplotě tán 150 až 159 °C, MD -47,0° (^ehaii^).
Analýza pro Οθ vypočteno: 067,17, H 7,5-, N 4,35, 0111,07%;
nalezeno: 0 66,97, H 7,79, N4,50, Cl 1132%.
Příklad 6
R, S'-N-(--(Feltκel~2-he<droxyetlhУ)·(1 -meethe-3-(4-methO2yУarronyУleInyl) pro pylaai. n
Mθtthel2-(4-he<dгo^yrearboonef®nye)ethelketun se esteriťikuje reakcí s methylalkoholem a kyselinou chlorovodíkovou za vzniku metlyLl---(4-mehh.oykexЧ^c·nnlfeοfeL)e,hllketunu. Keton se kondenzuje s opticky aktivním S-alfΊ--mehhlbbοneylεa,lnnuϊ). a vzniklý imin se redukuje na N’¢alfa-mettylben^yl(1(-mettyLl“--(4-mehUoxykabbol:yLleully)Jpuo’eya.aπ)in>. Anfa. se převede na hydrocM.orid a frakční krystalizaci takto vzniklé soli se získá uρ<tick:e aktivní S,S-N--alfa-methylbenzyl)-1-methyl-3-(4-methoyykarboxn<e-fenyl)propylaminiomchhorid o teplotě tání 198 až 705 °C, [oCÍd -81,7° (metluunjn.
Odddlený alfa-met,hylbenzelemiοiumchhori.d se hydrogenuje za přítomnouti Raneyova niklu, čímž se odstraní alfa-methylbenzylová ochranná skupina a vznikne opticky aktivní S-1-^m^th^H-3-(4-methoyekaгb□rοlfenyl)prupylamiοiumchlOΣ,id o 'teplo^tě tání I65 a/1 177 °0,WD -6,7° (methannO.
Roztok S-1-metlhrl^-H-methoxykř^bonylfeinyDpropylaminiumchloridu v ethylacetátu se uvede v reakci s vodným roztokem uhličitanu sodného za vzniku 4,8 g S-í-eethyl-3-(4-eetloxl~ Oarboaylfeall)propyl aminu. Opticky aktivní volný amin se rozpustí v roztoku 150 ml N,N-dimethylformamidu s obsahem 3,52 g kyseliny R-maaidlové a 3,4 g 1-lidro>xlenzztrlazolu. Reakční směs se míchá a současně se po kapkách přidává v průběhu 20 mlnu-t roztok 4,78 g N,N-diciklohexylkarbodiimidu v 50 ml dimethilformamldu. Po skončeném přidávání dicyklohexilkarbodiimidu se reakční směs zchladí na teplotu 10 °C a při této teplotě se nechá stát 12 hodin. Vyirážená diciklohexyLmoČovina se oddělí filtrací a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitý odparek. Tato olejovitá kapalina se rozpuutí v ethylacetátu a promle se vodným roztokem uhličitirnu sodného, vodou, a vysuSÍ se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat z diethyletheru' a hexanu za vzniku 6,27 g R,S-(2-ftoyl-2-lydroxy-1-lxotthll)-1-eetlyl-3-(4-eťftho:χlcarbOlarlfenyl) pro pyl aminu o teplotě tání 99 až 101 0C, Wp -59,2° (meehwioo).
Aialýza pro C20H23NO4 .
vypočteno: C 70,36, H 6,79, N 4,10 %; nalezeno: C 70,57, H 6,85, N 4,21 %.
Svrchu uvedené reakce byly několikrát opakovány k získání dalších m^oožs^i^:í amdů. K roztoku 26,2 RS-N- (2-fenyl^-hydroxy-1 -oxoethfl) -1 -metthy.-3~(4-eeehoxχУorrblnlf θιογΙ) propylaminu ve 300 ml tetra^yrěrofuranu se po částech přidá v průběhu 1 hodiny 400 m 1,02 N roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Po Skončeném přidávání se reakční směs míchá 26 hodin při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs zředí přidáním 250 ml methanolu· Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt v olejovitá formě. Tento olej se rozpustí v 50 ml čerstvého methanolu a vzniklý roztok se zředí 100 mL diethyletheruj nasyceného chlorovodíkem, čímž vznikne hydrochlorid výsledného produktu jako bílá pevná látka. Tato , pevná látka se nechá překrystalovat, ze 100 ml aceton0trilsf čímž se získá 15,60 g R,S-N-(2-feayl-2-lydroxyethyl)-1-methy 1-3-( 4-methoзχУ!0orborarlf eall)pгopllamiatueclh.brtdu o teplotě tání 141 ’ až 155 °C. Tato sůl se převede na volný amin, který se nechá krystalizovat z ethylacetátu. Jeho teplota tání je 125 až 128 °C. Vblná zásada se převede na hydrochhorid, který se'pak’ nechá krystalizovat ze směsi acetorntrilu a ěiethlletlers, čímž se získá výsledný produkt ’ o teplotě tání I49 až 154 °C,tX!D -48,8° taethanolh
Aialýza pro C20H26ClNO3:
* vypočteno: C 66,02, H 7,20, N 3,85 %;
nalezeno: C 65,91, H 6,96, N 3,78 %.
Příklad 7
R S-N-(2-Fenol-'2-hydroxye thhfl)- 1-^^1ι1··3-( 4-mialkarbonylfeall)pr opiI^Io
Roztok 1,2! 1 g R,S-N-(2-ftayl-2-hlěrlχyethyl)-1-eethll-3-(4-etthoχlkarboϊmlfβЩrl)prlpyl~ aminu v 60 ml ethylalkoholu s obsahem 20 ml bezvodého hydrazinu se míchá a zahřívá na teplptu varu 28 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstrjní odpařením za sníženého tlaku, získaný produkt se nechá krystalizovat z i^s^opr^opanolu, čímž se získá 940 mg R,S-N-¢2-ftnyl-2-lydroxχltthl).-1-eetthl-3-(4-lldraziakarbblal.felarl)ρrlpyllaminu o teplotě tání 134 až 142 °C, Wj -27,9° (eethшa>0)·
Analýza pro C19H25M3°2 vypočteno: C 69,70, H 7,70, N 12,83 %; nalezeno: C 69^2 H 7,44, N 12,97 %.
Roztok 720 mg R,S-N-(2-feinrl-2-h;ydro3xetihl-t“met1hl-3-(4‘-hydrQzinkarboinrlfenyl)propylaminu vt 100 ml ethanolu s obsahem 8 g Raneyova niklu st hydrogenujt v Brownově hydrogenačním přístroji při použití 4 g borohudridu sodíku. R^iak^^3^3í směs st míchá při teplotě 25 °C po dobu 12 hodin a pak ·st zfiltruje (přes přípravek Hvflo super cell). Filtrát st do-“ sucha za sníženého tlaku, čímž st získá pevná látka. Tato pevná látka st rozpustí v 50 ml vody s obsahem 25 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok st promuje ethylacetátem a pak st alkalizuje postupným přidáváním hydmxiuu amonaého. Vodný alkalický roztok st několikrát extrahuje čerstvými podíly ethylacetátu. Organické extrakty st slijí, prom!* st vodou a vysuší. Odstraněním rozpouštědla odpařením ze snížtného tlaku se jako bílá ptvná látka získá R,S-N-(S-fenyl-^-hydroxytthyl) -1 -meti^l-3-(4-aminokaabonyyfer^rDpropylomin. Takto vzniklá ptvná látka st rozpustí v mmthtnulu a roztok st zředí 30 ml diethyletheru, nasyctného chlorovodíkem. Odfiltrováním vysrážené pevné látky se tímto způsobem získá 72,6 mg R,S-N-( 2—enrl-2-hySroxye thyl)- 1-methyl-3-¢--mminokarl.>onylf enyl) pгopylадininmchloriSu o teplotě tání 229 až 230 °C, Í>JD -51,6° (methanoo).
Analýza pro C1W2: vypočteno: 0 65,41, H 7,22, N 80)3, Cl 10,16%; nalezeno: C 65,29, H 704, N 8,24, Cl 10,04 %.
Příklad 8
R, S-N- (2-Fe]nгl(2-hydrooQret^цrl)-1 -methyl -3- (4-hydroxyf ery 1) propyl amin
Směs 100 g kyseliny R-meandlové a 244 ml SichlnracetylchlorsSu st zahřívá na teplotu 60 °C za stálého míchání 3 hodiny. Pak st směs zchladí na teplotu místnooti a zahnutí za snížtného tlaku na žlutou olejovitou kapalinu. Tato kapali/ua se rozpuutí vt 200 ml thionylchloridu a reakční směs st pak zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání ještě 4 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnooti a přebytek thionylchloridu st odstraní odpařením za sníženého tlaku. Produkt st pak Čistí dessilací, čímž st získá 180,9 R-(2-fenyl-2-Sichlnr-cetoxy)acetylchlnriSs o teplotě varu 112,5 °C při tl^ku 10 ρ-, [(¾ -191° (toluen).
Roztok 4,3 g S-1-metthrl^-^-benzyloxyfenyiypLopyliminu v 70 ml dichlormethanu st najednou přidá za stálého míchání k suspenzi 5,5 g hydrϋgeeuU-ičitenu sodného a 5,02 g R-(2-fenyl“2-dichloracetoχy)acetylchloriSs ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs st míchá při teplotě místnooti 16 hodin a pak se zfiltruje. Filtrát st odpáří dosucha za sníženého tlaku, čímž st získá pevný odparek. Tento odparek st nechá krystalizovat ze 75 ml diethyletheru, čímž st získá 6,70 g R,S-N-(2-f'enУl(2-Sichlcгacetoxy~i-nxoethyl)(1·methyl-3“(4-benzyloxy~> fenyl)propylaminu o teplotě tání 110 až i11,5 -44,7° (methanoO.
Analýza pro Cg^H^ClgNO^:
vypočteno: C 64,80, H 5,44, N 2,80, Ci 14,17 nalezeno: C 64,66, H 5,61, N 2,94, Cl 14,42
Roztok 6,70 g takto získaného amidu ve 130 ml tetrahydrofuranu s obsahem 50 ml 1 N diboranu v tetra£ySroíUlr^s st zahřívá za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Pak se reakční směs zchladí na 60 °C a rozloží se tak, žt se po kapkách přidává 2 ml vody a 35 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná kyselá saěs se pak znovu zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, znovu se zchladí na 40 °C a , pak st alkalizuje přidáním 100 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Pak se alkalická směs 2 hodiny míchá při teplotě místnoosi, načež se organická vrstva odddlí a vodná alkalická vrstva st extrahuje ethylacetátem. Orgírnické vrstvy se slijí, promdl se nasyceným vodným roztokem chLoridu sodného, vysuáí,a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 5,1 g pevného odparku. Tento odparek se rozpustí,vt 100 ml horkého ethanolu a okyselí se přidáním roztoku chlorovodíku v diethyletheru.
Vznikne krystalická sraženina, která se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 4,40 g K,S-N-(2-f e.nyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3-(4~benzyloxyfenyl)propylaminiumehloridu o teplotě tání 160 až 162,5 °C,Wn -37,8° (methanol)»
Analýza pro C25H30C1KO25 vypočteno; C 72,89, H 7,34, H 3,40, Cl 8,61 nalezeno: C 73,02, H ?,5ó, N 3,64, Cl 8,96 %.
Itydrogenolýzou 4,28 g takto získaného aminu v přítomnosti 500 mg 5% paládia na aktivním uhlí v methanolu po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C se odstraní benzylová ochranná skupina, čímž se po čištění krystalizací ze směsi acetonu a diethyletheru získá 2,79 g R,S-N-(2-feynl-2-hydroxyeth,yl)-1~methyl-3~(4-hydroxyfenyl)propylaminiumchloridu o teplotě tání 153 až 154 °C,[<Z-Jn -49,9° (aethanol).
Analýza pro C1 ^H^CINO?:
vypočteno: C 67,17, А 7.52, N 4,35, Cl 11,02
nalezeno: C 67,08, H 7,33, N 4,51, Cl 11,37 %.
P ř í к 1 ad 9
Příprava teblet o hmotnosti 250 mg
S1ožka
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl- 3- (4-axúinokarbonylf enyl) propylaminiumchlorid 250
laktóza 200
kukuřičný Škrob 300
pasta z kukuřičného škrobu 50
stearan vápenatý 5
hydrogenfosforečnan vápenatý 45
Účinná látka; kukuřičný škrob, laktóza a hydrogenfosforečnan vápenatý se spolu důkladně proinísí. Připraví se pasts z kukuřičného škrobu s obsahem 10 % škrobu a tato pasta se smísí s předchozí směsí. Přidá se stearan vápenatý a smés se pak lisuje na tablety. Tyto tablety se podávají obézním osobám v dávce 1 až 4 kusy denně.
Příklad 10
Příprava čípků
Složka mg
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-
-methyl- 3- (4-J.vydroxyf enyl) pro pyl-
aminiumchlorid 500
theobrominový olej 1 500
Svrchu uvedené složky se spolu důkladně promísí při teplotě 60 °C a pak se nechají zchladnout ve formě na čípky. Každý čípek má hmotnost 2 g a je možno jej podávat obézním osobám jednou až dvakrát denně к dosažení poklesu hmotnosti nebo je možno tyto čípky podávat nedospělým osobám, aby nedošlo к vzestupu hmotnosti.
Příklad 11
Příprava suspenze pro perorální použití
R,S-K-£2-(2-fluorfeny1)-2-hydroxyethylj-l-methy1-3-(4-hydroxyfenyl)-
propylaminiumaeetát 5 000 mg
roztok sorbitolu (70 % N. F.) 40 ing
benzoát sodný 150 mg
laktóza 10 mg
třešňová esence 50 mg
destilovaná voda do 100 ml
Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí R,S-N-C2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumchlorid. Přidá se laktóza, benzoát sodný a esence a tyto složky se rozpustí. Pak se objem roztoku upraví na 100 ml destilovanou vodou. 1 ml sirupu obsahuje 50 mg účinné látky. Podává se 5 až 20 ml dospělým^obezním osobám.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1· Způsob výroby nových R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-alkyl-3-(4-substituovaný fenyl) propyl aminů obecného vzorce I,
    OH
    I r
    CHCHnNHCH-CH,CH9 x z X it í í (I) kde znamená
    Rj atom vodíku nebo atom fluoru, methyl nebo ethyl, ‘
    R^ hydroxyskuplnu, alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, £ asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R a asymetrický atom uhlíku 8 absolutní stereochemickou konfigurací 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, Že se redukuje sloučenina obecného vzorce III,
    OH O
    I II
    CH-C-NH|2 CH-CHn-CH ** t (III) kde a Rg mají svrchu uvedený význam a má svrchu uvedený význam a navíc může znamenat benzylovou skupinu, načež se v případě, Že R^ znamená benzyl, provádí hydrogenolýza benzylové skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v níž R^ znamená hydroxylovou skupinu, a v případě potřeby se rozdělí výsledný produkt obecného vzorce I, který je směsí R,S- a S,S-enantiomeru, čímž se získá R,S-enantiomer a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli přijatelné z farmaceutického hlediska.
CS794631A 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines CS208663B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92167078A 1978-07-03 1978-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208663B2 true CS208663B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=25445792

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794631A CS208662B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines
CS794632A CS209815B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new phenetanolamines
CS794631A CS208664B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CS794631A CS208663B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794631A CS208662B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines
CS794632A CS209815B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new phenetanolamines
CS794631A CS208664B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines

Country Status (31)

Country Link
EP (3) EP0006766B1 (cs)
JP (2) JPS559096A (cs)
KR (1) KR880002310B1 (cs)
AR (4) AR225744A1 (cs)
AT (2) AT372937B (cs)
AU (2) AU523720B2 (cs)
BE (2) BE877393A (cs)
BG (4) BG31647A3 (cs)
CA (2) CA1142954A (cs)
CH (2) CH642618A5 (cs)
CS (4) CS208662B2 (cs)
DD (2) DD144761A5 (cs)
DE (2) DE2964604D1 (cs)
DK (2) DK160936C (cs)
EG (1) EG14238A (cs)
ES (4) ES482156A1 (cs)
FI (2) FI792082A7 (cs)
FR (3) FR2430410B1 (cs)
GB (3) GB2101582B (cs)
GR (2) GR74524B (cs)
HU (2) HU179171B (cs)
IE (2) IE48586B1 (cs)
IL (2) IL57671A (cs)
LU (2) LU81457A1 (cs)
NZ (2) NZ190861A (cs)
PH (2) PH15275A (cs)
PL (4) PL117996B1 (cs)
PT (2) PT69839A (cs)
RO (4) RO77728A (cs)
SU (4) SU849997A3 (cs)
ZA (2) ZA793297B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3061693D1 (en) * 1979-10-25 1983-02-24 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0029320B1 (en) * 1979-11-15 1985-07-10 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3264364D1 (en) * 1981-03-06 1985-08-01 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3271132D1 (en) * 1981-07-11 1986-06-19 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0089154A3 (en) * 1982-03-12 1984-08-08 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
IL69788A (en) * 1982-09-27 1987-01-30 Lilly Co Eli Process for preparing 2-hydroxy-2-phenylethylamines,and novel silylated intermediates therefor
CA1247451A (en) * 1983-01-31 1988-12-28 David B. Anderson Phenethanolamines
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US4602044A (en) * 1983-12-19 1986-07-22 Eli Lilly And Company β-phenethanolamine antiobesity agents
JPS60158153A (ja) * 1984-01-12 1985-08-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 変力剤
ES8800842A1 (es) * 1985-03-01 1987-12-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento.
GB8505284D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Growth promoters
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
JP2837408B2 (ja) * 1987-05-30 1998-12-16 鐘紡株式会社 アクリル系繊維の処理方法
US5135955A (en) * 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
FI892341A7 (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanoliamiinijohdannaisia
US5191112A (en) * 1989-10-17 1993-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for optical resolution of (±)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
JP2728564B2 (ja) * 1991-08-23 1998-03-18 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化分子
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ES2285707T3 (es) 1994-10-21 2007-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente al receptor de calcio.
EP0907631B1 (en) 1996-05-01 2003-06-18 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL56308C (cs) * 1941-03-15
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1301134A (en) 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE788850A (fr) * 1972-09-15 1973-03-15 Hoffmann La Roche Derives d'acide benzoique
US4000192A (en) * 1973-05-07 1976-12-28 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
IE39247B1 (en) * 1973-05-07 1978-08-30 Allen & Hanburys Ltd Substituted benzamides
NZ190854A (en) * 1978-06-28 1984-10-19 Beecham Group Ltd 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions
CA1145766A (en) * 1978-07-03 1983-05-03 Jack Mills Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility

Also Published As

Publication number Publication date
ZA793296B (en) 1981-02-25
AT372937B (de) 1983-11-25
AR227165A1 (es) 1982-09-30
SU965350A3 (ru) 1982-10-07
ES490214A0 (es) 1981-04-16
PH14522A (en) 1981-08-26
CA1142954A (en) 1983-03-15
DE2964091D1 (en) 1982-12-30
AU4848779A (en) 1980-01-10
EP0007204A1 (en) 1980-01-23
CS208664B2 (en) 1981-09-15
GB2028802B (en) 1983-03-30
RO77732A (ro) 1981-11-24
EG14238A (en) 1983-12-31
DK160936C (da) 1991-10-21
PT69843A (en) 1979-07-01
PL117551B1 (en) 1981-08-31
RO77728A (ro) 1981-11-24
PH15275A (en) 1982-11-02
AT367025B (de) 1982-05-25
DD144762A5 (de) 1980-11-05
RO83051B (ro) 1984-02-28
KR830001187A (ko) 1983-04-29
BG31645A3 (bg) 1982-02-15
IE791228L (en) 1980-01-03
FR2450806B1 (fr) 1985-07-12
LU81457A1 (fr) 1979-10-30
JPS559097A (en) 1980-01-22
FR2430411A1 (fr) 1980-02-01
PL117997B1 (en) 1981-09-30
CS208662B2 (en) 1981-09-15
HU179171B (en) 1982-08-28
BG31375A3 (bg) 1981-12-15
CS209815B2 (en) 1981-12-31
JPS559096A (en) 1980-01-22
ES482155A1 (es) 1980-08-16
SU849997A3 (ru) 1981-07-23
CH643529A5 (fr) 1984-06-15
EP0048037A1 (en) 1982-03-24
RO83052A (ro) 1984-02-21
AU523720B2 (en) 1982-08-12
CA1145767A (en) 1983-05-03
BE877394A (fr) 1980-01-02
HU179172B (en) 1982-08-28
RO83052B (ro) 1984-02-28
ZA793297B (en) 1981-02-25
IE48586B1 (en) 1985-03-20
GR74524B (cs) 1984-06-29
GB2028799A (en) 1980-03-12
ATA463679A (de) 1981-10-15
GB2101582A (en) 1983-01-19
FI792081A7 (fi) 1981-01-01
NZ190863A (en) 1982-05-25
GB2028802A (en) 1980-03-12
DK160936B (da) 1991-05-06
ES490215A0 (es) 1981-04-16
FR2430410B1 (fr) 1986-03-21
IL57671A0 (en) 1979-10-31
JPS6254095B2 (cs) 1987-11-13
IE791227L (en) 1980-01-03
AR229080A1 (es) 1983-06-15
IL57671A (en) 1982-11-30
IL57672A (en) 1983-03-31
AR231434A1 (es) 1984-11-30
DE2964604D1 (en) 1983-03-03
BG31646A3 (bg) 1982-02-15
CH642618A5 (fr) 1984-04-30
BE877393A (fr) 1980-01-02
SU957761A3 (ru) 1982-09-07
EP0007204B1 (en) 1982-11-24
NZ190861A (en) 1981-12-15
IL57672A0 (en) 1979-10-31
AU523721B2 (en) 1982-08-12
SU1007554A3 (ru) 1983-03-23
BG31647A3 (bg) 1982-02-15
FI792082A7 (fi) 1981-01-01
PL216811A1 (cs) 1980-08-25
DK268779A (da) 1980-01-04
PL117996B1 (en) 1981-09-30
PT69839A (en) 1979-07-01
ES482156A1 (es) 1980-08-16
FR2430410A1 (fr) 1980-02-01
DK268679A (da) 1980-01-04
GR72940B (cs) 1984-01-16
EP0006766B1 (en) 1983-01-26
FR2450806A1 (fr) 1980-10-03
LU81458A1 (fr) 1979-10-30
RO83051A (ro) 1984-02-21
IE48769B1 (en) 1985-05-15
KR880002310B1 (ko) 1988-10-22
ES8104190A1 (es) 1981-04-16
GB2101582B (en) 1983-06-08
AU4848979A (en) 1980-01-10
ES8104189A1 (es) 1981-04-16
EP0006766A1 (en) 1980-01-09
FR2430411B1 (cs) 1983-08-19
PL216814A1 (cs) 1980-03-24
DD144761A5 (de) 1980-11-05
PL121297B1 (en) 1982-04-30
AR225744A1 (es) 1982-04-30
ATA463579A (de) 1983-04-15
GB2028799B (en) 1982-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208663B2 (en) Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh&#39;s derivativesprodduction
NO152130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser
US4960797A (en) N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof
CS225850B2 (en) Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines
US4277501A (en) Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
EP0262785B1 (en) N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophenyl)ethane amine, the methyl ester, salt and stereoisomeric forms thereof
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5945455A (en) Amine and amidine containing compounds as weight reducing agents
US4026925A (en) Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions
FI67364C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv 1-fenyl-2-(fenoxi-isopropylamino)-1,3-propandiol
LU87945A1 (fr) Derive de la dichloroaniline
US4336269A (en) Para-nitrophenylalkylamines
US4042584A (en) Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines
AU617353B2 (en) Pyridylethanolamines
LU82237A1 (fr) (1,1-biphenyl-2-yl)-propyl- et butylamines, leur preparatin et leur utilisation therapeutique
KR820001300B1 (ko) 펜에탄올아민 유도체의 제조방법
IE883785L (en) 5-n-methylamino-3-heptanone derivative
FR2482956A1 (fr) Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
KR820002065B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CS247087B2 (en) Production method of new 1-(acetylamino)-2-aminopropanon
FR2688218A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.