CS209815B2 - Method of making the new phenetanolamines - Google Patents

Method of making the new phenetanolamines Download PDF

Info

Publication number
CS209815B2
CS209815B2 CS794632A CS463279A CS209815B2 CS 209815 B2 CS209815 B2 CS 209815B2 CS 794632 A CS794632 A CS 794632A CS 463279 A CS463279 A CS 463279A CS 209815 B2 CS209815 B2 CS 209815B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
administered
mixture
weight
formula
Prior art date
Application number
CS794632A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Mills
Klaus K Schmiegel
Walter N Shaw
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS209815B2 publication Critical patent/CS209815B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/06—Preparation of carboxylic acid nitriles from N-formylated amino compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových fenethanolaminů
Vynález -se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů, které je možno použít ke snížení hmotnosti u -savců.
V poslední době bylo věnováno velké úsilí základnímu výzkumu sloučenin typu /3fenylethylaminů, z nichž některé jsou katecholaminy. Šlo zejména o výzkum· přírodně se vyskytujícího katecholaminu -epinefrinu. Epinefrin je velmi účinná -sympatomimetická látka se silným stimulačním účinkem na srdeční sval. Použití této látky je však -omezené vzhledem -k nežádoucím - vedlejším účinkům, jako jsou strach, - úzkost, třes, pocit napětí, bolest hlavy, zvýšený krevní tlak, zaujatost, -dýchací obtíže a bušení -srdce, další nevýhodou je krátkodobý účinek.
Používání -sloučenin, které způsobují více než jeden biologický účinek může být velmi nebezpečné. Například celá řada látek ovlivňuje - ^-receptury a tyto- sloučeniny obvykle mají dvojí účinek, a to - rozšíření průdušek -a povzbuzení srdeční činnosti, často- však by bylo žádoucí využít jen - jednoho z uvedených účinků. Byly podány zprávy o' tom, -že řada -nemocných zemřela na kmitání srdečních komor, které bylo způsobeno- přílišným podrážděním β-receptorů po použití látek, rozšiřujících průdušky) jak bylo uvedeno v publikaci Greenburg a Pines, Br. Med. J. 1, 563 (1967).
Vliv fenethylaminových - derivátů na .srdeční -činnost je -.dlouho- - znám -a -byl - popsán například v US - patentovém spisu - č. 3 -816.516, který popisuje účinek některých -lfenyl-2-alkylamino-alkanolových derivátů na β-receptory, přičemž tento -účinek -je podobný ůčinku -sloučenin podle vynálezu.
Nyní bylo -zjištěno, že některé -p-substituované N-fenylpropylfenethanolaminy -mohou' způsobit účinný pokles hmotnosti nebo mohou bránit -tvorbě tukové tkáně u -savců, přičemž tyto- látky mají velmi malé účinky na srdeční činnost.
Předmětem vynálezu je tedy způsob -výroby nových fenethanolaminů -obecného vzorce I
Ri znamená atom vodíku nebo -fluoru,
Rs znamená -anúnokarbonylovou skupinu, methylaminokarbouylovou skupinu nebo •alkoxykarbonylovou -skupinu o 1 a -2 atomech uhlíku,
9
Ύ .Ύ <
fakóž z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se ťimi, že se uvede v reakci styrenoxld obecného vzorce II
kde
Ri má svrchu uvedený význam, s propylaminovým derivátem obecného vzorce
HZN kde--------------R3 má svrchu uvedený význam a v případě, že se získá racemický produkt a je žádoucí získání R-isomeru, rozdělí se takto získaný racemický produkt běžným způsobem.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou fenethanolaminy, systematicky jde o N-substituované 3-fenylpropylaminy. Například sloučenina svrchu uvedeného obecnéhOLvzorce, v němž Ri a Rz znamenají vodíkové atomy a R3 znamená aminokarbonylovou skupinu je systematicky N.-(2-fenyl-2-hydroxyethyl )-3-( 4-aminO‘karbonylfenyl)propy lamin.
Asymetrický atom uhlíku, který je ve svrchu uvedeném vzorci označen C má s výhodou absolutní stereochemickou konfiguraci R, podrobné údaje o stereochemické konfiguraci jsou uvedeny v publikaci Cahn a další,. Experientia, sv. XII, strany 81 až 124 [1956)/
Je například možno uvést v reakci styrenoxid, jako R-o-fluorstyrenoxid s přibližně ekvímolárním množstvím fenylpropylaminu, například 3- (4-methylaminokarbonylfenyljpropylaminem za vzniku odpovídajícího femethanbiaminu podle vynálezu, například R-N- [ 2- (2-f luórf enyl) -2-hydroxyethyl] -3- {4-methylaminokarbony lfenyl) propylámin. Tato kondenzace se běžně provádí v neireaktivním polárním organickém rozpouštědle, například v ethanolu, dioxanu, toluenu nebo dimethylformamidu při teplotě 120 °C, s výhodou 50 až 110 °C. Za těchto podmínek je kondenzace obvykle dovršena v průběhu 6 až 10 hodin a výsledný fenethanplamin je pak možno izolovat jednoduchým odstraněním reakčního rozpouštědla, například odstraněním za sníženého tlaku. Další případné čištění získaného produktu je možno provádět v případě potřeby běžným způsobem^, jako chromatografií, krystalizací nebo tvorbou soli.
Při provádění způsobu podle vynálezu při použití nerozdělených výchozích látek, postupuje se s výhodou tak, že se po získání výsledných racemických směsí N-fenylpropylfenethanolaminů podle vynálezu dělí tak15 to získané diastereomery běžným způsobem. Protože však S-isomer je neaktivní a nemá nepříznivé vedlejší účinky, je možno užít racemát bez dělení. Je však nutno zdůraznit, že právě R-isomer má biologickou účinnost.
Podáváním sloučenin podle vynálezu je možno zlepšit kvalitu masa u jatečných zvířat jako vepřů, o-vcí a Skotu. Toto zlepšení je založeno na tom, že se odstraňuje typ, který již je přítomen a na tom, že se brání vzniku další tukové tkáně. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v krmivu.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovávat na krmivo pro hospodářská zvířata.
Sloučeniny podle vynálezu jsou aminy a mají tedy povahu bází. Z toho vyplývá, že je možno tyto látky snadno převádět na adiční soli s kyselinami reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami Způsobem podle vynálezu je možno vyrobit také z farmaceutického hlediska přijatelné soli N-fenylpropylfenethanolaminů svrchu uvedeného obecného vzorce. Je možno užít nejrůznějších kyselin к přípravě solí, například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, mravenčí, octovou máselnou citrónovou, maleinovou, jantarovou, oxalovou, fumarovou, mléčnou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou a příbuzné kyseliny. Vzniklé soli jsou vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel, například 'methanolu, ethanolu, ethylacetátu a podobně. Mimoto je možno tyto soli snadno zpracovávat zejména pro- perorální podání na farmaceutické přípravky, které je pak možno podávat osobám к léčbě obezity. Je-li to žádoucí, je možno tyto adiční soli s kyselinami snadno převádět na odpovídající volné aminy reakcí s vhodnou baží, například s hydroxidem sodným nebo draselným, uhličitanem sodným, triethylaminem, hydrogenuhličitanem sodným a podobně.
Obezita je velmi závažné onemocnění, kterému je v poslední době věnována velká pozornost zejména proto, že není známa skutečně účinná léčba. Poruchy výživy jsou podrobně popsány v publikaci Albrink v Textbook of Medicine, 12. vydání, 1969, W.
B. Saunders Company, Philadephia, Pa., str. 1164 až 1174 a v publikaci Salans v Current Therapy, 1977, W. B. Saunders Company, str. 455 až 460. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu jsou zvláště vhodné к léčbě obezity vzhledem ke své schopnosti způsobit pokles hmotnosti při podávání dospělým obézním savcům. Toto snížení hmotnosti je možno dosáhnout bez snížení přívodu potravy. V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají nedospělým savcům, je vzestup hmotnosti podstatně nižší než v případě, že se tyto sloučeniny nepodávají.
Účinek sloučenin podle vynálezu na obezitu byl prokázán v řadě biologických poku209815 sů, při nichž bylo užito myší, krys a psů. Hlavním účinkem sloučenin podle vynálezu na biologický systém je pravděpodobně mobilizace mastných kyselin ze zásobní tukové tkáně.
Mimoto je možno» sloučeninami podle vynálezu ' dosáhnout účinné . redukce u dospělých savců, aniž by bylo nutno snížit příjem potravy a chuť k jídlu.
Jak již bylo uvedeno», zvlášností sloučenin podle vynálezu z fyziologického hlediska je jejich účinnost proti obezitě bez většího účinku na srdeční nebo· cévní systém. Tento neočekávaný biologický účinek se dosahuje výběrem specifických fenethanolaminů podle vynálezu.
Protože sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně nízký inotropní účinek, je možno je podávat v dostatečných dávkách k dosažení ' mobilizace volných mastných kyselin z tukové tkáně bez . zvýšení síly stahu srdečního svalu. Z tohoto důvodu je používání sloučenin podle vynálezu poměrně velmi bezpečné. Pokud jde o pojem „snížení hmotnosti obézních savců“, jde o schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit skutečný pokles hmotnosti při podávání dospělým obézním savcům nebo o schopnost bránit příliš velkému přírůstku na hmotnosti v případě, že se sloučeniny podávají nedospělým obézním živočichům,. Pokud jde o pojmy '„dospělí“ a „nedospělí“ jsou používány v · běžném pojetí. Rovněž pojem · obezity je používán v běžném smyslu.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno snížit hmotnost obézních živočichů. Účinná dávka. pro toto použití se 'bude měnit podle typu 'sloučeniny a podle závažnosti onemocnění, obvyklé rozmezí dávek je 1,0 až 25 m,g/kg. Sloučeniny podle vynálezu .se s výhodou podávají perorálně v dávce 1 až 5 mg/kg, obvykle 1 až 4krát denně. V případě potřeby je možno užít tablety nebo kapsle nebo lékové formy s pomalým uvolňováním účinné látky. Tímto způsobem je možno dosáhnout snížení hmotnosti bez snížení dávky potravy. Sloučeniny se podávají denně popřípadě ve zvýšených dávkách tak dlouho, až se '. dosáhne žádaného snížení hmotnosti. Sloučeniny podle vynálezu je možno podat i nedospělým obézním živočichům . ke sníže. ní přírůstku bez snížení denní 'spotřeby potravy. Jakmile nedospělý obézní živočich dosáhne dospělosti, dosáhne se rovněž snížení hmotnosti, které pokračuje tak dlouho, až se dosáhne- hmotnosti normální.
Sloučeniny podle vynálezu je možno· zpracovávat běžným způsobem na farmaceutické přípravky, které jsou vhodné zejména ' pro perorální podání a užívají se ke snížení hmotnosti dospělých živočichů.
Tyto farmaceutické přípravky obsahují jako účinnou složku jednu nebo· větší počet sloučenin podle vynálezu popřípadě ve smě8i s neaKtlvním laom©rem a mimoto1 jeden nebo větší množství z farmaceutického hlediska přijatelných nosičů nebo ředidel. Typickými ‘běžně užívanými nosiči nebo ředidly jsou například želatina, škrob, dextróza, sacharóza, laktóza, deriváty celulózy, stearáty, polyvinylpyrrolidon, glycerin, ethyllaktát, sorbitol, mannitol a podobně. Farmaceutický přípravek může mimoto obsahovat běžná konzervační činidla, stabilizátory, antioxidační činidla, chuťové látky a podobně. Příkladem dalších přísad tohoto typu může být kyselina askorbová, kyselina sorbinová, různé estery kyseliny p-hydroxybenzoové a podobně.
Typický . farmakologicky přípravek užívaný k léčbě obezity bude obsahovat 1 až 50 hmotnostních % sloučeniny podle vynálezu jako účinnou látku. Mimoto bude .obsahovat vhodné nosiče a ředidla.
Farmaceutické prostředky, .které obsahují jako účinnou ' složku alespoň ' jednu sloučeninu podle vynálezu je· možno zpracovávat . na tablety, ukládat do. želatinových kapslí nebo zpracovávat na roztoky nebo· suspenze. Tyto farmaceutické přípravky se . pak podávají obézním osobám různým způsobem, například perorálně nebo parenterálně. Výhodný farmaceutický přípravek obsahuje například 500 mg N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamoniumchloridu ve směsi s .. vhodnými nosiči .a je zpracován na tablety, vhodné pro perorální podání osobám se zvýše-no»u tělesnou hmotností v dávce 1 až 4 tablety denně k dosažení poklesu této. hmotnosti.
Vynález bude osvětlen následujícími přípravami a příklady, přičemž v přípravách je uvedena výroba výchozích. látek a· v příkladech výroba výsledných produktů obecného· vzorce I a jejich zpracování na farmaceutické přípravky.
Příprava 1
Příprava R-styrenoxldu
Ke chladnému roztoku 300 g kyseliny R-mandlové ve 2000 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá za stálého míchání v průběhu 2 hodin 3000 ml M roztoku diboranu. v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě 25 °C po· skončeném přidávání, načež se zchladí na 0 °C ve směsi . vody a ledové drti. K chladnému roztoku se přidá po kapkách v průběhu 30 minut 600 mililitrů methanolu a reakční směs se pak míchá další 3 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého. tlaku, čímž se získá 260 g výsledného· produktu ve formě pevné látky. Tato . pevná látka se krystaluje z diethyletheru, čímž se získá . R-2-fenyl-2-hydroxyethanol.
Roztok 256,7 g R-2-feeyll2-hydroxyethanolu v 1000 ml toluenu s obsahem 50 ml pyri- dinu .se míchá při teplotě 0 °C a současně se po kapkách v průběhu 2 hodin přidává roztok 372,1 g p-toluensulfonylchloridu ve
400 ml toluenu.
Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 48 hodin a pak se zfiltruje к odstranění vysráženého· pyridinhydrochloridu. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt jako olejovitá kapalina. Tento olej se rozpustí v čerstvém toluenu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a pak se usuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku s následným překrystalováním získaného produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá 435 g R-2-fenyl-2-hydroxy-l-p-toluensulf onyloxyethanu. Takto získaný produkt se rozpustí v 1000 ml dimethylsulfoxidu s obsahem 418 ml 5 N hydroxidu sodného. Alkalický ro-ztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 12 hodin a pak se vlije do směsi vody a ledu. Produkt se extrahuje 50% diethyletherem v pentanu, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla se po destilaci získá 165 g R-styrenoxidu o teplotě varu 55 až 56 °C při tlaku 80 Pa. [a]D —23,7° (chloroform).
Příprava 2
Příprava R-o-fluorstyrenoxidu
103 g dl-o-fluormandlové kyseliny se dělí reakcí s d(+.)-a-methylbenzylaminem za vzniku soli s následnou krystalizaci této soli z ethanolu a ethylacetátu, čímž se získá opticky aktivní a-methylbenzylamoniu.m-2-(2-fluorfenyl-2-hydroxy Jacetát o teplotě tání 155 až 157 °C. [a]D —43,1° (methanol). Takto získaná sůl se hydrolyzuje na vodnou kyselinu, čímž se získá kyselina R-o-fluormandlová o teplotě tání 88 až 96 °C. [aJD —138° (methanol). Takto získaná kyselina se pak převede na R-o-fluorstyrenoxid způsobem podle přípravy 1. Získaná látka má teplotu varu 58 až 61 °C při tlaku 400 Pa. [«]n —32,7° (chloroform].
Tyto opticky aktivní výchozí látky je možno užít к výrobě opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I.
Příprava 3
3- (4-Methoxykar bonylfenyl) propylamin
Z 55 g 50% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji se odstraní několikanásobným promytím toluenem olej v dusíkové atmosféře. Získaný hydrid sodíku se převrství 500 ml dimethylformamidu a 500 ml toluenu. Směs se míchá a současně chladí na ledové lázni. Pak se pomalu přidá 339 g ethylkyanoacetátu, přičemž se současně teplota udržuje na hodnotě 25 °C. Po skončeném, přidávání se pomalu přidá roztok methyl-a-bromtoluátu v 500 ml toluenu. Reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje etherem. Etherové extrakty se promyjí vodou a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se odstraní rozpouštědlo’ a přebytečný ethylkyaaoacetút. Získá se 218 g olejovitého ethyl-3-(4-methoxykarbonylf enyl) -2-kyanopropionátu,
Směs 26,1 g získaného kyanodiesteru, 75 mililitrů dimethyrsulfoxidu, 6,4 g chloridu sodného a 5,4 g vody se zahřívá na 150 °Č tak dlouho, až se přestane vyvíjet kysličník uhličitý. Pak se směs odpaří do sucha, zředí se vodou -a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Odparek se destiluje, čímž se získá
6,4 g olejovitá kapaliny o teplotě varu 100 až 120 °C při tlaku 6,65 Pa. Tato olejovitá kapalina stáním tuhne.
Analýza pro C11H11NO2 vypočteno:
69,83 % C, 5,86 % H, 7,40 % N;
ПЯ1:Р7-РЛЛ*
69,57 % C, 5,69% H, 7,62% N.
Destilát, který se stáním změnil na pevnou látku se pak hydrogenuje v 90 mi methanolu s obsahem 3,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 g oxidu platiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Překrystalováním z methanolu se tímto způsobem získá 7,4 g 3-(-4-methoxy karbony lf enyl) propylamoniumchloridu o teplotě tání 163 až 168 %!.
Tento hydrochlorid se pak uvede v reakci s hydroxidem sodným, čímž se získá výsledný produkt ve formě volné baze. Tento produkt se užije bez dalšího čištění pro reakci z ipříkladu 1.
Přikladl dl-N- (2-feny 1-2-hydroxyethyl )-3- (4-methoxykar bonylfenyl ] propylamin
Roztok 7,0 g 3-(4-methoxy.karbonylfenyl)propylamfnu v 75 ml ethanoliu s obsahem 4,8 gramu d-styrenokidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 7 hodin. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo· se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se .získá výsledný produkt ve formě pevného odparku. Tento odparek se nechá krystalizovat z diethyletheru, čímž se získá 1,7 g dl-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-те*ймакуkarbonylfenyljpropylaminu o teplotě tání 109 až 112 °C. Takto získaný amin se převede na hydrochlorid reakcí s chlorovodíkem v methanolu, čímž se získá 1,3 g dl-N-(2-feny 1-2-hydr oxyethyl )-3-( 4-methoxykar bony lfenyl)propylamomurn chloridu o teplotě tání 179 až 181 °C.
Analýza pro C19H24NO3CI vypočteno:
65,23 % C, 6,91 % H, 4,00' % ,N;
nalezeno:
65,49 % C, 6,79 % H, 3,97 % N.
Takto získaná směs optických isomerů se užívá jako·· taková, protože S-isom.er je v podstatě prost biologické účinnosti. Je-li to žádoucí, je však možno racemickou směs rozdělit běžným způsobem.
Příklad 2
Příprava tablet s obsahem 250 mg účinné látky
Složkamg
N- (2-fenyl-2-hy droxy ethyl) -3- ( 4-aminokarbonylf enyl j propylamoniumchlorid250 laktóza200 kukuřičný škrob300 pasta z kukuřičného šškobb50 stearan vápenatý5 hydrogenfosforečnan vápenatý45
Účinná látka, kukuřičný škrob, laktóza a hydrogenfosforečnan vápenatý se spolu důkladně promísí. Užitá pasta z kukuřičného1 škrobu Je 10% vodná pasta, která se smísí se svrchu uvedenou směsí, pak se přidá stearan vápenatý a výsledná směs se lisuje na tablety. Tyto tablety je možno podávat osobám s vysokou hmotností v dávkách 1 až 4 tablety denně nebo podle potřeby.
Příklad 3
Příprava čípků
Složkamg
N- (2-fe'nyl-2-hydroxyethy 1) -3- (4-methoxyk arbony 1) propylamoniumchlorid .500 theobrominový olej1500
Svrchu uvedené složky se důkladně promísí při teplotě 60 °C, pak se nechají zchladnout ve formě na čípky. Každý čípek má hmotnost 2 g a je možno jej podat jednou až dvakrát denně obézním osobám ke snížení hmotnosti, nebo nedospělým obézním osobám ke snížení přírůstku.
Příklad 4
ethyl]-3-(4-methoxykarbonyl-
fenylj propylaimoniumacetát 5000 mg
roztok sorbitolu (70% N. F.) 40 mg
benzoát sodný 150 mg
laktóza 10 mg
třešňová esence 50 i mg
destilovaná voda do 100' ml
Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml destilované vody a v této směsi se rozpustí N- [ 2- (2-f luorf enyl) -2-hy droxyethyl ] -3- (4-methoxykarbony lfenyl) propylamoniumacetát. K roztoku se přidá ještě laktóza, benzoan sodný a chuťová přísada a všechny složky se rozpustí. Objem roztoku se upraví na 100, ml destilovanou vodou. Každý ml sirupu obsahuje 50 mg účinné látky. Dospělým obézním i osobám se podává 5 až 20' ml tohoto sirupu denně k ' dosažení poklesu hmotnosti.
P ř í k 1 a d y ' ' 5 a 6
Jak již byloi uvedeno, je možno užít i sloučeniny podle vynálezu ke zlepšení jakosti masa u vepřů. Z tohoto důvodu budou dále uvedeny typické denní dávky krmiv, která obsahují sloučeniny podle vynálezu, a to jednak pro rostoucí vepře, jednak pro vepře i dospělé.
Krmiv-Qi pro rostoucí vepře
Složka kg/tuna žlutá mletá kukuřice732 vojtěšková dehydratovaná moučka 17'%25 sójová mouka, zbavená slupek a extrahovaná rozpouštědlem 50%12B odřezky masa i 55%25 rybí moučka s rozpustným podílem25 lihovarské výpalky z kukuřice25 živočišný tuk20 uhličitan vápenatý7 hydrogenfosforečnan vápenatý, krmná jakost5 chlorid i sodný5 směs stopových prvků1 směs vitamínů. 5 hydroxyanalog methioninu 90%2
N:- [ 2- (2-fluorfenyl j -2-hydroxyDále je uvedeno typické krmivo pro: dospělé vepře.
Příprava suspenze pro perorální podání
Krmivo pro dospělé vepře
Složka % kg/tuna
žlutá mletá kukuřice 78,25 782,5
dehydratovaná vojtěšková moučka 17% 2,50 25
sójová mouka, zbavená slupek,
extrahovaná rozpouštědlem, 50% 10,50 105
odřezky masa, 55% 2,50 25
lihovarské výpalky kukuřice 2,50 25
živočišný tuk 2,00 20
hydrogenfosforečnan vápenatý,
krmná jakost 0,50 10
uhličitan vápenatý 0,40 4
chlorid sodný 0,50 5
směs stopových prvků 0,10 1
směs vitamínů 0,25 2,5
Sloučeniny podle vynálezu se včlení mivo obsahovalo 5 až 250 mg/kg účinné dotohoto krmivá v takovém množství, aby krlátky.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU • •ii Způsob výroby nových fenethanolaminů obecného vzorce I kde
    Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
    Rsznamená aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci styrenoxld obecného vzorce II R1 (II) kde
    Ri má svrchu uvedený význam, s propylaminovým derivátem obecného vzorce kde
    R3 má svrchu uvedený význam, a v případě, že se získá racemický produkt a je žádoucí získání R-isomeru, rozdělí se takto získaný racemický produkt.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž Ri znamená atom vodíku. ,
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž R3 znamená aminokarbonylovou skupinu.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž R3 znamená methoxykarbonylovou skupinu.
CS794632A 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new phenetanolamines CS209815B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92167078A 1978-07-03 1978-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209815B2 true CS209815B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=25445792

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794632A CS209815B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new phenetanolamines
CS794631A CS208662B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines
CS794631A CS208663B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CS794631A CS208664B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794631A CS208662B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines
CS794631A CS208663B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CS794631A CS208664B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines

Country Status (31)

Country Link
EP (3) EP0048037A1 (cs)
JP (2) JPS559097A (cs)
KR (1) KR880002310B1 (cs)
AR (4) AR225744A1 (cs)
AT (2) AT372937B (cs)
AU (2) AU523721B2 (cs)
BE (2) BE877393A (cs)
BG (4) BG31645A3 (cs)
CA (2) CA1142954A (cs)
CH (2) CH642618A5 (cs)
CS (4) CS209815B2 (cs)
DD (2) DD144762A5 (cs)
DE (2) DE2964604D1 (cs)
DK (2) DK268779A (cs)
EG (1) EG14238A (cs)
ES (4) ES482155A1 (cs)
FI (2) FI792081A7 (cs)
FR (3) FR2430410B1 (cs)
GB (3) GB2028802B (cs)
GR (2) GR74524B (cs)
HU (2) HU179171B (cs)
IE (2) IE48586B1 (cs)
IL (2) IL57671A (cs)
LU (2) LU81457A1 (cs)
NZ (2) NZ190861A (cs)
PH (2) PH15275A (cs)
PL (4) PL117997B1 (cs)
PT (2) PT69843A (cs)
RO (4) RO83052B (cs)
SU (4) SU965350A3 (cs)
ZA (2) ZA793296B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
ATE14222T1 (de) * 1979-11-15 1985-07-15 Beecham Group Plc Sekundaere aethanolamine, ihre herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3264364D1 (en) * 1981-03-06 1985-08-01 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0061907B1 (en) * 1981-03-31 1984-08-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0070133B1 (en) * 1981-07-11 1986-05-14 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0089154A3 (en) * 1982-03-12 1984-08-08 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
IL69788A (en) * 1982-09-27 1987-01-30 Lilly Co Eli Process for preparing 2-hydroxy-2-phenylethylamines,and novel silylated intermediates therefor
JPS59155343A (ja) * 1983-01-31 1984-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 動物の改良飼育法
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
US4602044A (en) * 1983-12-19 1986-07-22 Eli Lilly And Company β-phenethanolamine antiobesity agents
EP0151513A1 (en) * 1984-01-12 1985-08-14 Eli Lilly And Company Inotropic agent
GB8505284D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Growth promoters
ES8800842A1 (es) * 1985-03-01 1987-12-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento.
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
JP2837408B2 (ja) * 1987-05-30 1998-12-16 鐘紡株式会社 アクリル系繊維の処理方法
US5135955A (en) * 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
FI892341A7 (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanoliamiinijohdannaisia
US5191112A (en) * 1989-10-17 1993-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for optical resolution of (±)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
DE69233572T2 (de) * 1991-08-23 2006-08-31 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Screening-Verfahren für Kalzium-Rezeptor aktive Verbindungen
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ES2285707T3 (es) 1994-10-21 2007-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente al receptor de calcio.
ATE430123T1 (de) 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL56308C (cs) * 1941-03-15
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1301134A (en) 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE788850A (fr) * 1972-09-15 1973-03-15 Hoffmann La Roche Derives d'acide benzoique
IE39247B1 (en) * 1973-05-07 1978-08-30 Allen & Hanburys Ltd Substituted benzamides
US4000192A (en) * 1973-05-07 1976-12-28 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
NZ190854A (en) * 1978-06-28 1984-10-19 Beecham Group Ltd 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions
IL57673A0 (en) * 1978-07-03 1979-10-31 Lilly Co Eli Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility

Also Published As

Publication number Publication date
IL57672A (en) 1983-03-31
ZA793296B (en) 1981-02-25
ES482156A1 (es) 1980-08-16
FR2450806B1 (fr) 1985-07-12
GB2028802A (en) 1980-03-12
IE48769B1 (en) 1985-05-15
CS208663B2 (en) 1981-09-15
GB2028799B (en) 1982-09-08
GB2101582B (en) 1983-06-08
HU179171B (en) 1982-08-28
KR880002310B1 (ko) 1988-10-22
AR227165A1 (es) 1982-09-30
AR229080A1 (es) 1983-06-15
FR2430411A1 (fr) 1980-02-01
PL216814A1 (cs) 1980-03-24
AR225744A1 (es) 1982-04-30
JPS6254095B2 (cs) 1987-11-13
BG31647A3 (bg) 1982-02-15
EP0048037A1 (en) 1982-03-24
PL117551B1 (en) 1981-08-31
ZA793297B (en) 1981-02-25
BG31645A3 (bg) 1982-02-15
PH15275A (en) 1982-11-02
PH14522A (en) 1981-08-26
RO83052B (ro) 1984-02-28
ES8104189A1 (es) 1981-04-16
RO77728A (ro) 1981-11-24
ATA463579A (de) 1983-04-15
EG14238A (en) 1983-12-31
PL121297B1 (en) 1982-04-30
GR74524B (cs) 1984-06-29
PT69843A (en) 1979-07-01
DK160936B (da) 1991-05-06
NZ190863A (en) 1982-05-25
CA1142954A (en) 1983-03-15
RO77732A (ro) 1981-11-24
RO83051B (ro) 1984-02-28
AT367025B (de) 1982-05-25
JPS559096A (en) 1980-01-22
AR231434A1 (es) 1984-11-30
JPS559097A (en) 1980-01-22
RO83052A (ro) 1984-02-21
AU523721B2 (en) 1982-08-12
BG31646A3 (bg) 1982-02-15
AT372937B (de) 1983-11-25
GB2101582A (en) 1983-01-19
PL117997B1 (en) 1981-09-30
DK160936C (da) 1991-10-21
CS208664B2 (en) 1981-09-15
AU4848779A (en) 1980-01-10
CA1145767A (en) 1983-05-03
BE877394A (fr) 1980-01-02
ES482155A1 (es) 1980-08-16
GB2028799A (en) 1980-03-12
IL57672A0 (en) 1979-10-31
EP0006766B1 (en) 1983-01-26
EP0007204A1 (en) 1980-01-23
SU965350A3 (ru) 1982-10-07
NZ190861A (en) 1981-12-15
DD144761A5 (de) 1980-11-05
DD144762A5 (de) 1980-11-05
FI792082A7 (fi) 1981-01-01
GB2028802B (en) 1983-03-30
SU957761A3 (ru) 1982-09-07
KR830001187A (ko) 1983-04-29
CH642618A5 (fr) 1984-04-30
DE2964604D1 (en) 1983-03-03
FR2430410A1 (fr) 1980-02-01
CS208662B2 (en) 1981-09-15
FR2430410B1 (fr) 1986-03-21
SU1007554A3 (ru) 1983-03-23
DE2964091D1 (en) 1982-12-30
EP0006766A1 (en) 1980-01-09
PT69839A (en) 1979-07-01
AU4848979A (en) 1980-01-10
CH643529A5 (fr) 1984-06-15
ES490214A0 (es) 1981-04-16
LU81458A1 (fr) 1979-10-30
RO83051A (ro) 1984-02-21
AU523720B2 (en) 1982-08-12
PL216811A1 (cs) 1980-08-25
BE877393A (fr) 1980-01-02
IE791227L (en) 1980-01-03
PL117996B1 (en) 1981-09-30
FI792081A7 (fi) 1981-01-01
IL57671A0 (en) 1979-10-31
SU849997A3 (ru) 1981-07-23
IE791228L (en) 1980-01-03
IE48586B1 (en) 1985-03-20
ES490215A0 (es) 1981-04-16
GR72940B (cs) 1984-01-16
DK268779A (da) 1980-01-04
HU179172B (en) 1982-08-28
ATA463679A (de) 1981-10-15
EP0007204B1 (en) 1982-11-24
BG31375A3 (bg) 1981-12-15
LU81457A1 (fr) 1979-10-30
IL57671A (en) 1982-11-30
FR2430411B1 (cs) 1983-08-19
FR2450806A1 (fr) 1980-10-03
ES8104190A1 (es) 1981-04-16
DK268679A (da) 1980-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS209815B2 (en) Method of making the new phenetanolamines
US4391826A (en) Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
EP0204948B1 (en) Growth promotion of animals with phenethanol amines
JPS6231703B2 (cs)
JPH04225944A (ja) （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤
JPS6241503B2 (cs)
CS225850B2 (en) Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines
US4892886A (en) Phenoxypropanolamines
US4992473A (en) Growth promotion
EP0146392A1 (en) B-phenethanolamine antiobesity agents
US5087626A (en) Method for increasing the weight gain and improving the feed utilization efficiency of livestock
US5631298A (en) Growth promotion
US5393774A (en) Phenylethanolamines, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them
US5945455A (en) Amine and amidine containing compounds as weight reducing agents
US4734437A (en) Growth promotion
US4845127A (en) Phenethanolamines, compositions containing the same and method for effecting weight control
KR820001300B1 (ko) 펜에탄올아민 유도체의 제조방법
US4849453A (en) Growth promotion
FR2531706A1 (fr) Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
DD144764A5 (de) Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen
EP0386603A2 (de) Bisphenäthanolamine
IE56844B1 (en) Phenethanolamine derivatives in weight control in animals