Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, optycznie czynnych fenetanoloa¬ min, uzytecznych w regulacji wagi ssaków.W ostatnich latach przeprowadzono bardzo szerokie badania, dotyczace pochodnych fl- fenyloetyloaminy, takich jak katecholaminy. Duza czesc badan poswiecona np. zostala katechola- minie wystepujacej w naturze, a mianowicie adrenalinie.Adrenalina jest skutecznym lekiem sympatykomimetycznym i silnym stymulatorem akcji serca. Tymniemniej, zastosowanie adrenaliny jest ograniczone z powodu niepozadanych skutków dzialan ubocznych, takich jak lek, niepokój, drzenie, napiecie, pulsujacy ból glowy, podwyzszone cisnienie krwi, zawroty glowy, uposledzenie oddychania i kolatanie serca, jak równiez z powodu krótkiego czasu dzialania adrenaliny.Uzycie leków, wywolujacych wiecej niz jeden skutek biologiczny, jak w kazdym przypadku potencjalnie niebezpieczne. Na przyklad, poniewaz zarówno w rozszerzeniu oskrzeli, jak i w stymulacji akcji serca posredniczy szeroka grupa receptorów, znanych jako /3-receptory, lek dzialajacy na te receptory nie tylko wplywalby na rozszerzenie oskrzeli, ale dodatkowo móglby w widoczny sposób wplywac na serce. I tak, mozna domniemywac, ze niektórzy osobnicy zmarli z powodu migotania komór spowodowanego ekstrensywna ^-stymulacja po uzyciu czynników rozszerzajacych oskrzela [patrz: Greenburg i Pines, Br. Med. J., 1, 563 (1967)].Dzialanie nasercowe fenetanoloamin jest od dawna znane i dobrze udokumentowane, patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3816516.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne N-podstawione pochodne 3-fenylopropyloaminy w enancjomerycznej postaci R, S, sa skuteczne w regulacji wagi otylych ssaków przez usuniecie nadmiaru tkanki tluszczowej, a takze, ze zwiazki te wykazuja minimalne dzialanie nasercowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe fenetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, a R3oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla w czesci alkoksylowej, C* oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej konfiguracji stereochemicznej R, C** oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej konfiguracji stereochemicznej S, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.2 117997 Korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa.Innymi korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, metoksykarabonylowa,aminokarbo- nylowa lub metyloaminokarbonylowa.Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiazki, w których wzorze Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe hydrokylowa lub aminokarbony- lowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Chociaz rodzajowa nazwa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nazwa fenetanoloaminy, zgodnie z systematycznym nazewnictwem beda one nazywane jako N- podstawione 3-fenylopropyloaminy.Stereochemiczna konfiguracja zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ozna¬ czona jest zgodnie z nomenklatura R i S. Pelne omówienie tego systemu nomenklaturowego przedstawili Cahn i wspólpracownicy w Experientia, tom XII, strony 81-124 (1956). Stereochemi¬ czna konfiguracja atomu wegla oznakowanego jako „C*" odpowiada R i stosowana bedzie jako pierwsza przy przytaczaniu nazwy zwiazków o wzorze 1. Asymetryczny atom wegla oznakowany „C**" ma absolutna konfiguracje S. Fakt ten znajduje wyraz w systematycznym nazewnictwie tych zwiazków, jak to wyjasniono dla zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe aminokarbonylowa, którego nazwajest nastepujaca: R,S-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3-(4-aminokarbonylofenylo)-propyloamina.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie, a R3 ma podane wyzej znaczenie lub oznacza grupe benzylowa, a nastepnie w przypadku gdy R 3 oznacza grupe benzylowa przeprowadzacie hydrogenolize grupy benzylowej, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa, i w przypadku otrzymania mieszaniny enancjomerów) przeprowa¬ dza sie jej rozdzielenie z otrzymaniem R-S-enancjomeru.Pochodna kwasu migdalowego poddaje sie reakcji z propyloamina z wytworzeniem amidu, którego grupe karbonylowa nastepnie redukuje sie. Reakcja ta jest przydatna zwlaszcza do wytwarzania zwiazków, w którym R3 we wzorze oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksykarbony- lowa, ale nie jest korzystna w odniesieniu do zwiazków, w których R3 oznacza grupe amidowa, poniewaz mozna w ten sposób uzyskac mieszanine produktów.Reakcje pochodnej kwasu migdalowego z fenylopropyloamina najlepiej prowadzi sie w obec¬ nosci czynników sprzegajacych, takich jakie zwykle stosuje sie w syntezie peptydów. Do takich czynników naleza karbodwuimidy, takie jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid (DCC) i N,N'- dwuizopropylokarbodwuamid oraz N-etoksykarbonylo-2-etoksy- 1,2-dwuwodorochinolina (EEDQ). Na ogól, korzystnym czynnikiem sprzegajacym jest dwucykloheksylokarbodwuimid.Jesli jest to pozadane, dla przypieszenia reakcji posluzyc sie mozna podstawionym lub nie podsta¬ wionym 1-hydroksybenzotriazolem.Ogólna metoda wytwarzania peptydów przy uzyciu dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1- hydroksybenzotriazolu jest szczególowo omówiona przez Koniga i Geigera w Chem. Ber., 103, 788-798 (1970).Wedlug tej korzystnej metody wytwarzanie zwiazków sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie albo kwas R-2-fenylo-2-hydroksycotowy, albo kwas R-2-(2-fluorofenylo)-2- hydroksyoctowy reakcji z mniej wiecej równowazna iloscia optycznie czynnej S-l-alkilo-3- fenylopropyloaminy w obecnosci zasadniczo równowaznej ilosci tak dwucykloheksylokarbodwu¬ imidu, jak i 1-hydroksybenzotriazolu. Reakcje sprzegania najlepiej przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwumetyloformamid, szesciometylofosforotrójamid, acetonitryl, dwuchlorometan i temu podobne. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obnizonej tempe¬ raturze, takiej jak temperatura ponizej okolo 50°C, na ogól w temperaturze 0-10°C. Reakcja na ogól zachodzi calkowicie w ciagu okolo 2-20 godzin. Jednakze, dluzszy czas trwania reakcji niejest szkodliwy, jesli chodzi o zadany produkt i moze byc stosowany, jesli jest to konieczne.Sprzeganie kwasu i aminy w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu z utworzeniem amidu powoduje przeksztalcenie dwucykloheksylokarbodwuimidu w dwucykloheksylomocznik. zwiazek ten jest w sposób charakterystyczny calkowicie nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, w wyniku czego mozna go usunac z mieszaniny reakcyjnej po prostu przez odsacze-117 997 3 nie. Po usunieciu dwucykloheksylomocznika z mieszaniny reakcyjnej, amid stanowiacy produkt reakcji mozna wyodrebnic za pomoca usuniecia rozpuszczalnika stanowiacego srodowisko reakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymany produkt mozna rozpuscic w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu i przemyc wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego w celu usuniecia ewentualnej pozostalosci 1-hydroksybenzotriazolu. Jesli jest to pozadane, tak utworzony amid mozna poddac dalszemu oczyszczaniu zwyklymi metodami, wlacznie z krystaliza¬ cja i chromatografia.Nastepnie amid redukuje sie, otrzymujac odpowiednia optycznie czynna N-fenylopropylofe- netyloamine. Redukcji amidu dokonac moznajedna z rutynowo stosowanych metod redukcji, taka jak relacja z czynnikami redukujacymi w postaci wodorku metalu. Korzystnie, metoda redukcji polega na reakcji amidu z dwuboranem. I tak np. amid, taki jak R,S-N-[2-(2-flurofenylo)-2- hydroksy-l-ketoetylo]-l-etylo-3-(3-hydroksyfenylo)-propyloamina, mozna zredukowac drubora- nem, otrzymujac zwiazek o wzorze 1. W reakcji tej dwuboran stosuje sie zazwyczaj w nadmiarze w stosunku do ilosci amidu, takim, jak nadmiar okolo 1-4 molowy.Redukcje na ogól prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak czterowodorofuran, eter etylowy, benzen, dwuchlorometan, toluen lub dioksan. Tego typu reakcje redukcji, prowadzone w temperaturze 0-100°C zachodza na ogól calkowicie w ciagu okolo 2-20 godzin. Po zajsciu redukcji do konca, nadmiar dwuboranu oraz kompleks borowodoru, pozostajace w mieszaninie reakcyjnej mozna rozlozyc za pomoca dodania do tej mieszaniny alkoholu, takiego jak metanol lub etanol i kwasu takiego, jak kwas solny. Tak utworzony zredukowany produkt mozna wyodrebnic w prosty sposób przez usuniecie rozpuszczalnika, tworzacego srodowisko reakcji, np. za pomoca odparowania.Otrzymany produkt, którym jest optycznie czynna fenetanoloamina o wzorze 1, na ogól wystepuje jako cialo stale i moznaja dajej oczyszczac na drodze krystalizacji lub chromatografii. W inny sposób, utworzona tak amina mozna przeksztalcic w kwasna sól addycyjna, jak to zostanie omówione dokladniej w ponizszej czesci opisu.Nalezy zauwazyc, ze wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna realizowac przy wykorzystaniu zwiazków wyjsciowych nie rozdzielonych w odniesieniu do wegla C* zotrzymaniem diastereoizomerów S,N-fenylopropylofenetanolamin.Rozdzielenie tak utworzonych diastereoizomerów mozna w razie potrzeby, przeprowadzic w zwykly sposób. Chociaz ze wzgledu na uzyteczna aktywnosc biologiczna, pozadany jest optyczny izomer R czesci fenetanolowej zwiazków o wzorze 1 w odniesieniu do C*, nie stanowi zasadniczej wady jesli jest on w mieszaninie z odpowiednim izomerem S (w odniesieniu do C*), poniewaz izomer S zasadniczo pozbawiony jest aktywnosci i nie wywoluje w dawkach terapeutycznych niepozadanych skutków ubocznych w ukladach biologicznych. Jednakze nalezy wziac pod uwage, ze wynalazek dotyczy wylacznie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których centrum asymetrii oznaczono C** posiada absolutna stereochemiczna konfiguracje S, poniewaz optyczne izomery R (przy centrum asymetrii C**) sa silnymi czynnikami inotropowymi i nie mozna ich stosowac do leczenia otylosci bez jednoczesnego wspóludzialu znacznych skutków dzialania na serce.Uzycie produktu nie rozdzielonego w odniesieniu do C* moze okazac sie szczególnie pozadane wtedy, gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja byc wykorzystane do polepsze¬ nia jakosci miesa zwierzat domowych, takich jak bydlo, swinie, i owce, przez usuniecie, lub zabezpieczenie przed tworzeniem sie, nadmiaru tkanki tluszczowej.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne w celu polepsze¬ nia tuszy swin, a wiec zwierzecia, które przejawia sklonnosc do tycia. W metodzie tej zwierzetom podaje sie mieszanine zwiazków w ilosci 5-200mg/kg dziennie, zazwyczaj w paszy.Ponadto zwiazek o wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem polegajacym na tym, ze halogenek fenacylu poddaje sie reakcji z optycznie czynna S-l-alkilo-3-fenylopropyloamina. Na przyklad halogenek fenacylu taki jak bromek 2-fluorofenacylu mozna poddac reakcji z mniej wiecej równo¬ wazna iloscia aminy takiej jak S-l-metylo-3-(4-hydroksyfenylo)propyloamina. Reakcje alkilowa¬ nia tego rodzaju normalnie przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego4 117 997 jak etanol, w obecnosci zasady, takiej jak weglan sodowy lub trójetyloamina. Reakcja przeprowa¬ dzona w temperaturze okolo 50°C zachodzi calkowicie w ciagu okolo 6 godzin.Otrzymuje sie ketonowy zwiazek posredni, taki jak S-N- [2-fluorofenylo) -2-ketoetylo] -1- metylo-3-(4-hydroksyfenylo)propyloamina.Tak utworzony keton mozna wyodrebnic w postaci wolnej zasady jako amine, albo jako kwasna sól addycyjna. Redukcja ketonu, taka jak redukcja przy uzyciu borowodorku sodowego, dostarcza zwiazek o wzorze 1, na ogól w postaci optycznych izomerów przy C*. Taka mieszanine optycznych izomerów R, S i S, S mozna rozdzielic zwyklymi metodami, badz, jesli jest to pozadane, stosowac bezposrednio, poniewaz izomer S, S zasadniczo nie posiada aktywnosci biologicznej.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa, to znaczy zwiazki zawierajace fenolowa grupe hydroksylowa, mozna latwo acylowac, z otrzymaniem zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach wegla. Okreslenie grupa alkanoiloksy- lowa o 1-4 atomach wegla obejmuje grupy: formyloksylowa, acetoksylowa, propionoksylowa, butyloksylowa i izobutyloksylowa.Acylowanie zwiazku, wytworzonego sposobem wedlug wynalazku, zawierajacego fenolowa grupe hydroskylowa, normalnie prowadzi sie poddajac pochodna hydroksylowa reakcji z czynni¬ kiem acylujacym, takim jak odpowiedni bezwodnik kwasowy lub halogenek kwasowy, np. chlorek kwasowy lub bromek kwasowy. Do typowych czynników acylujacych, powszechnie uzywanych, naleza: bezwodnik kwasu octowego, chlorek propionylu, bromek izobutyrylu i bezwodnik mrówkowo-octowy.Moze okazac sie pozadane zabezpieczenie grup hydroksylowych i aminowych fenetanoloami- riowego fragmentu czastki zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku przed acylowa- niem wolnych fenolowych grup hydroksylowych, uniemozliwiajac w ten sposób zajscie jakiejkolwiej niepozadanej reakcji ubocznej. Na przyklad, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, taki jak R,S-N- [-2-(2-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo ]-l-etylo-3-(4-hydroksyfenylo)- propyloamina, mozna poddac reakcji z chlorkiem tionylu w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloa¬ mina, w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak czterowodorofuran z utworzeniem cyklicznego oksatiazolu, zabezpieczajac w ten sposób skutecznie tak grupe hydroksylowa, jak i aminowa fenetanoloaminowego fragmentu czasteczki.W wyniku tej reakcji zachodzi konwersja wyzej wymienionego zwiazku do R,S-N-(l-etylo-3- (4-hydroksyfenylo)propylo] -5-(2-fluorofenylo)- l-keto-4,5-dwuwodoro-l,2,3-oksatiazolu. Ten ostatni zwiazek mozna poddac acylowaniu w miejscu wstepowania wolnej fenolowej grupy hydro¬ ksylowej, bez ryzyka naruszenia innych miejsc czasteczki. Na przyklad R,S-N-[l-etylo-3-(4- hydroksyfenylo) - propylo] - 5- (2-fluorofenylo) -1 -keto -4,5- dwuwodoro-1,2,3-oksatiazol mozna poddac reakcji z czynnikiem acylujacym takim jak bezwodnik kwasu octowego lub chlorek kwasowy w srodowisku rozpuszczalnika takiego, jak benzen, ksylen lub toluen i w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, na ogól w temperaturze okolo 50-100°C uzyskujac zacylowanie fenolowej grupy hydroksylowej z otrzymaniem R,S-N-[l-etylo-3-(4-acetoksyfenylo)propylo]-5-(2- fluorofenylo)- l-keto-4,5-dwuwodoro- 1,2,3-oksatiazolu.Oksatiazol tak otrzymany zadaje sie kwasem takim jak rozcienczony kwas mineralny, w celu usuniecia grup zabezpieczajacych, odzyskujac w ten sposób zadana fenetanoloamine. Na przyklad wyzej wspomniany oksatiazol mozna poddac dzialaniu IN kwasu solnego w temperaturze okolo 30°C, otrzymujac R,S-N-[2-(2-fluorofenylo) -2-hydroksyetylo] -l-etylo-3-(4-acetoksyfenylo)pro- pyloamine w postaci kwasnej soli addycyjnej, która dzialaniem zasady takiej, jak weglan sodowy przeprowadza sie w wolna amine o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe aminokarboksylowa mozna wytwarzac uzyskujac je z tych zwiazków, w których R3 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla w czesci alkoksylowej taka, jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarobnylowa. Na przyklad kwas R-migdalowy mozna sprzegac z S-l-metylo-3-(4-metoksykarbonylofenylo)propy- loamine, otrzymujac po redukcji grupy amidokarbonylowej, odpowiednia amine wytworzona sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie R,S,N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3-(4- metoksykarbonylofenylo)propyloamine.Amine te mozna poddac reakcji z hydrazyna w ciagu okolo 2-40 godzin w temperaturze okolo 50-100° w celu przeksztalcenia grupy alkoksykarbonylowej w grupe hydrazynokarbonylowa. Ten117 997 5 ostatni zwiazek przeksztalca sie za pomoca uwodornienia w odpowiednia pochodna aminokarbo- nylowa, stosujac powszechnie uzywany katalizator uwodornienia, taki jak nikiel Ranney'a.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa to aminy i jako takie sa one z natury swej zasadowe. Wobec tego, mozna je latwo przeksztalcic w kwasne sole addycyjne za pomoca reakcji z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.Sposób wedlug wynalazku obejmuje swym zakresem takze wytarzanie farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli N-fenylopropylofenetanoloamin o powyzszym wzorze. Rodzaj poszczególnego kwasu, który mozna wykorzystac do wytworzenia soli w sposób wedlug wynalazku nie jest decydujacy i do soli takich naleza te, które wytwarza sie za pomoca reakcji amin, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, z szeregiem zwyklych kwasów, takich jak solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy, mrówkowy, octowy, maslowy, cytrynowy, malei¬ nowy, bursztynowy, szczawiowy, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i pokrewne kwasy.Farmaceutycznie dopuszczalne kwasne sole addycyjne, które tworzy sie w wyniku reakcji aminy wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku z kwasem, takimjak jeden z wyzej wymienionych kwasów, zazwyczaj wstepuja w postaci szczególnie dobrze krystalizujacych cial stalych i dzieki temu poddaje sie je latwo oczyszczaniu przez krystalizacje ze zwyklych rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, octan etylu itp. Poza tym, z soli takich mozna latwo sporzadzac srodki farmaceutyczne do podawania w dogodny sposób, zwlaszcza droga doustna, osobnikom, którym potrzebna jest kuracja przeciw otylosci. Jesli jest to pozadane, tego rodzaju kwasnesole addycyjne latwo przeksztalca sie w odpowiednie aminy w postaci wolnych zasad za pomoca reakcji z odpowiednim zwiazkiem zasadowym, takim jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan sodowy, trójetyloamina, wodoroweglan sodowy itp.Otylosc jest bardzo powazna choroba, tak, ze jest obecnie przedmiotem wielkiego zaintereso¬ wania, zwlaszcza dlatego, ze nie sa znane rzeczywiscie skuteczne sposoby leczenia. Pelne omówie¬ nie chorób zwazanych z odzywianiem i otylosci przedstawili z ogólnego widzenia: Albrink w Textbookof Medicine, 12-te wydanie, 1969, W.B. Launders Company, Filadelfia, Pensylwania, strony 1164-1174 i Lanas w Current TTierapy, 1977, W.B. Launders Company, strony 455-460.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne z powodu ich zdolnosci do istotnego zmniejszenia wagi po podaniu doroslym otylym zwierzetom. Tozmniejsze¬ nie wagi zachodzi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów.W przypadku, gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie niedoroslym otylym zwierzetom, stopien przyrostu wagi zmniejsza sie znaczaco w porównaniu ze stopniem przyrostu obserwowanym u mlodych otylych zwierzat nie otrzymujacych zwiazku.Dzialanie zwiazków wytarzanych sposobem wedlug wynalazku przeciw otylosci wykazano w wielu testach biologicznych z uzyciem myszy, szczurów i psów. Jednym z glównych dzialan tych zwiazków na uklad biologiczny jest uruchomienie z tkanki tluszczowej zmagazynowanych tam kwasów tluszczowych. W tescie przeznaczonym do wykazania tego uruchomienia, zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku poddawano wszystkim z osmiu normalnie odzywianych szczu¬ rów szczepu Charles River, przy czym kazdy z nich wazyl okolo 180-200 g. Próbki krwi od kazdego zwierzecia pobierano bezposrednio przed podaniem badanego zwiazku. Próbki te sluzyly jako kontrola dla kazdego z osmiu zwierzat.Zwiazek podawano kazdemu zwierzeciu podskórnie w dawce 10 mg/kg wagi ciala. Próbki krwi pobierano w odstepach czasu wynoszacych 30, 60, 90 i 120 minut po podaniu i okreslono w kazdej próbce krwi poziom wolnych kwasów tluszczowych w surowicy.Tablica 1 przedstawia wyniki tego testu z uzyciem dwóch zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Wyniki przedstawiaja znaczny wzrost poziomu wolnych kwasów tluszczowych w surowicy, spowodowany przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Do testu, przeznaczonego do wykazania wplywu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na istotne zmniejszenie wagi, wybrano jako model zdolne do zycia, genetycznie obcia¬ zone otyloscia zólte myszy.Wiek wszystkich zwierzat wynosil 6 1/2 miesiaca w czacie rozpoczecia badan. Podczas tych badan zwierzetom podawano karme Purina Laboratory Chow i wode w dowolnej ilosci. Piec otylych zwierzat, losowo wybranych, otrzymywalo R,S-N-(2-fenylo-2- hydroksyetylo) l-metylo-3-(4-hydroksyfenylo)-propyloaminc w ilosci 10mg/kg. podskórnie,6 117 997 azy dziennie, a piec zwierzat otrzymywalo placebo. Poczatkowo wage ciala kazdego zwierzecia okreslono pierwszego dnia badan przed pierwszym wstrzyknieciem.Tablica 2 ukazuje wyniki tych badan. Dane przedstawiaja srednia waga ciala w gramach dla grupy kontrolnej i dla grupy otrzymujacej badany zwiazek. Te srednia wage ciala w gramach przedstawiono w kolumnie I pod kazdym ze wskazanych dni. Natomiast w kolumnie II pod kazdym ze wskazanych dni podano srednie spozycie pokarmów w gramach, dla grupy kontrolnej i dla grupy badanej.Wyniki przedstawione w tablicy 2 wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku powoduja istotne zmniejszenie wagi ciala doroslych otylych zwierzat, nie powodujac zmniej¬ szenia spozycia pokarmu.Podobne badania przeprowadzono uzywajac genetycznie obciazonych otyloscia szczurów Zucker. Po podaniu doroslym (6-miesiecznym lub starszym) otylym szczurom, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku powoduja znaczne zmniejszenie wagi, nie powodujac zmniej¬ szenia dziennego spozycia pokarmu. Po podaniu niedoroslym (w wieku od 2 do 5 miesiecy) otylym szczurom, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku byly skuteczne w zapobieganiu nadmiernemu przyrostu wagi, który zaobserwowano u mlodych otylych szczurów nie otrzymuja¬ cych aktywnego zwiazku.Tablica 3 przedstawia wyniki otrzymane po podawaniu zwierzetom badanym R,S-N-(2- fenylo-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3-(4-hydroksyfenylo)propyloaminy w ilosci 10 mg/kg dwa razy dziennie. Wszystkim zwierzetom pozwalano na spozywanie dowolnej ilosci karmyi picia dowolnej ilosci wody. Spozycie pokarmu przez zwierzeta otrzymujace zwiazek wytwarzany sposobem wed¬ lug wynalazku nie róznilo sie znaczaco od spozycia przez zwierzeta kontrolne otrzymujace placebo.Kazda z podanych w tablicy wartosci odnoszacych sie do ciezaru ciala jest srednia dla pieciu zwierzat w kazdej z grup testu.Dodatkowo wykazano zdolnosc leków dzialajacych przeciw otylosci, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, do wywolania zmniejszenia wagi otylych psów. Do testu wybrano otyle psy goncze z hodowli Pin Oak w wieku 4-9 miesiecy, wazace 15,4-29,0kg. Zwierzeta spozywaly w dowolnej ilosci karme Eucanuba, zawierajaca 16% tluszczu, przez 6 miesiecy przed zaczeciem badan, co stabilizowalo stan otylosci psów.W jednym z badan zwierzeta, otrzymywaly chlorek R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -1- metylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloamoniowy podskórnie, w dawce 3,2mg/kg, dwukrotnie kazdego dnia. Wplyw leku na wage ciala okreslano przez pomiar wagi ciala w kilogramach. Nie stwierdzono zmniejszenia spozycia pokarmu. Wyniki 5-tygodniowego leczenia podano w tablicy 4.W podanym tescie uzyto doroslych otylych ogarów spozywajacych w dowolnej ilosci standar¬ dowa karme dla psów. Podawano im chlorek R,S-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (-4-aminokarbonylofenylo) propyloamoniowy doustnie w dawce 15 mg/kg, dwa razy dziennie, przez 27 dni. Wplyw leku na wage ciala okreslano przezpomiar wagi ciala w kilogramach i obwodu w centymetrach. Wybrano dwa psy jako zwierzeta kontrolne, otrzymujace pokarm i wode w dowolnej ilosci, lecz nie otrzymujace leku. Tablica 5 przedstawia wyniki testu.Jak wykazuja dane, u psów kontrolnych nie bylo duzych fluktuacji dotyczacych wagi i obwodu. W przeciwienstwie do tego, otyle psy leczone zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku wykazaly ubytek wagi od 1,8 do 2,9 kg w czasie 27-dniowego okresu leczenia, a obwód otylych psów zmniejszyl sie o wielkosc 5 cm w tym samym okresie czasu.Jak to juz uprzednio zaznaczono, unikalny wplyw fizjologiczny wywierany przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wywodzi sie z ich skutecznego dzialania przeciw otylosci, w polaczeniu z fizjologicznie tolerowanym stopniem aktywnosci wykazywanej w stosunku do serca i naczyn. Te unikalna specyficzna aktywnosc osiaga sie przez dobranie prawidlowej struktury stereochemicznej, to jest R,S^, w odniesieniu do obydwu asymetrycznych atomów wegla zwiazku o wzorze 1.Unikalna aktywnosc fizjologiczna izomerów R,S otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazano na psach, w porównaniu z odpowiednimi izomerami R,R, które sa silnymi czynnikami inotropowymi. Oceniane zwiazki podawano dozylnie psom, którym implatowano przetworniki sercowo-naczyniowe w celu mierzenia pochodnej cisnienia lewokomorowego,co jest wskaznikiem117 997 7 sily skurczowej serca. Podaje sie dawke zwiazku wstarczajaca do spowodowania 25% wzrostu sily skurczowej serca. Dawke wymagana do wywolania takiego wzrostu sily skurczowej zarejestro¬ wano w tablicy 6 jako ED25, w /xg.Wyniki wskazuja, ze ilosc inotropowo aktywnego izomeru R,R, wymagana do wywolania 25% wzrostu sily skurczowej, jest bardzo mala, podczas gdy dawki odpowiednio izomeru R,S, wyma¬ gane do wywolania tego samego efektu, sa znaczaco wyzsze.Z powodu niespodziewanie niskiej inotropowej aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, mozna je podawac zwierzeciu w dawkach wystarczajaco wysokich do spowodowania uwolnienia z tkanki tluszczowej magazynowanych tam kwasów tluszczowychjako wolnych kwasów, bez zasadniczego wzrostu sily skurczowej serca. Tounikalne widmo aktywnosci biologicznej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku czyni je szczególnie uzyte¬ cznymi w regulacji wagi otylych zwierzat. Uzyty w niniejszym opisie termin: „regulacja wagi otylych zwierzat" odnosi sie do zdolnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do wywolywania istotnego zmniejszenia wagi, po podaniu tych zwiazków doroslemu otylemu zwierzaciu, podczas gdy po podaniu niedoroslemu otylemu zwierzeciu, zwiazki te skutecznie zapobiegaja nadmiernemu przyrostowi wagi.Uzyte w niniejszym opisie terminy: „dorosly" i „niedorosly" odnosza sie do ogólnie przyjetych definicji odnoszacych sie do wwieku i faz rozwoju. „Otylosc" jest terminem przyjetym w sztuce lekarskiej i jako taki uzywany w niniejszym opisie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do regulowania wagi otylych zwierzat. Podczas, gdy dawka zwiazku skuteczna przeciw otylosci i uzywana w regulowaniu otylosci, bedzie sie róznic w zaleznosci od zastosowanego okreslonego leku, i od stanu, w którym znajduje sie leczony, zwykle dawkowanie zwiazku bedzie wynosic od okolo 1,0 okolo 25 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Korzystnie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku badzie sie podawac doustnie w dawkach od okolo 1 do okolo 5 mg/kg, zazwyczaj w pojedynczych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Jesli jest to pozadane, lek mozna podawac doustnie w postaci tabletki lub kapsulki, lub alternatywnie w postaci o przedluzonym dzialaniu. Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, zwiazek okreslony powyzszym wzorem ogólnym 1 podaje sie doroslym otylym zwierzetom w celu osiagniecia istotnego zmniejszenia wagi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów. Lek bedzie sie podawac codziennie, przy wzrastajacym poziomie dawkowania,jesli to bedzie pozadane, az do osiagniecia pozadanego zmniejszenia wagi. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac niedoroslym otylym zwierzetom w celu osiagniecia zmniejsze¬ nia przyrostu wagi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów. Gdy niedorosle otyle zwie¬ rzeta stana sie dorosle, bedzie sie dazyc do zmniejszenia wagi az do osiagniecia wagi zasadniczo normalnej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna formulowac zwyklymi metodami w celu dogodnego podawania jakakolwiek z dróg. Korzystnym jestg formulowanie zwiazków do podawania doustnego.Takiesrodki farmacuetyczne moga zawierac jako skladnik czynny jeden lub wiecej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, lacznie,jesli jest to pozadane, zjakimkolwiek nieak¬ tywnym izomerem wskazanym w poprzedniej czesci opisu, z dodatkiem jekiegokolwiek z szeregu farmaceutycznie dopuszczalnych nosników lub rozcienczalników.Do typowych nosników lub rozcienczalników powszechnie uzywanych, naleza takie jak zelatyna, skrobia, glukoza, sacharoza, laktoza, pochodne celulozy, stearyniany, poliwinylopiroli- don, gliceryna, mleczan etylu, sorbit, mannit i temu podobne. Odpowiednie srodki farmaceutyczne moga dodatkowo zawierac jakikolwiek z szeregu zwyklych czynników konserwujacych, stabiliza¬ torów, antyoksydantów, czyników korygujacych smak i temu podobne. Przykladami takich dodat¬ ków sa: kwas askorbinowy, kwas sorbowy, rózne estry kwasu p-hydroksybenzoesowego i temu podobne.Typowe srodki farmaceutyczne uzyteczne w leczeniu otylosci sposobem wedlug wynalazku beda ogólnie zawierac od okolo 1 do okolo 50% (wagowych) zwiazku wytarzanego sposobem wedlug wynalazku jako skladnika czynnego. Pozostala czesc tych srodków farmaceutycznych bedzie sie skladac z odpowiednich nosników i rozcienczalników, oraz jesli jest to pozadane, ze wskazanych niekatywnych izomerów optycznych.8 117997 Srodek farmaceutyczny zawierajacy jako skladnik czynny co najmniej jeden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, mozna wytlaczac w tabletki, napelniac nim puste kapsulki zelatynowe, lub przeprowadzac w roztwór, badz w zawiesine. Takie srodki farmaceuty¬ czne mozna podawac otylym osobnikom wymagajacym leczenia, jakakolwiek z szeregu dróg podawania, wlacznie z droga doustna i pozajelitowa.Korzystny srodek zawiera np. okolo 250mg chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -I- metylo-3- (4-aminokarbonylofenylo) propyloamoniowego z domieszka jakiegokolwiek z szeregu odpowiednich nosników i wytlacza sie go w tabletki do doustnego podawania otylym osobm, w ilosci od okolo 1 do okolo 4 tabletek dziennie, w celu skutecznej regulacji wagi.W celu pelniejszego objasnienia sposobem wedlug wynalazku podano nastepujace przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie R-S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-etylo-3- (4-hydroksyfeny- lo) propyloaminy.Do roztworu 7,16g (S)- 1-etylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloaminy w 50 ml N,N- dwumetyloformamidu (DMF), przy oziebieniu na lazni wodnej z lodem i mieszaniu w atmosferze azotu dodaje sie w jednej porcji roztwór 6,08 g kwasu R-migdalowego i 5,41 g 1- hydroksybenzotriazolu w 15 ml DMF.Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 30 minut, przy mieszaniu, roztwór 8,24g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml DMF. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 5°C, po czym odstawia na 12 godzin w temperaturze 0°C. Z roztworu wytraca sie dwucykloheksylomocznik, który oddziela sie od mieszaniny reakcyjnej za pomoca odsaczenia.Po usunieciu rozpuszczalnika z przesaczu za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie stala pozostalosc, która poddaje sie oczyszczaniu przez przemycie weglanem sodowym, a nastepnie krystalizacji z acetonitrylu, otrzymujac 7,31 g R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksy- 1-ketoetylo) -l-etylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloaminy.Temperaturatopnienia 116-118,°C. [a] -61° (metanol).Analiza elementarna dla C19H23NO3: obliczono: C-72,82; H-7,40; N-4,47 znaleziono: C-72,73; H-7,22; N-4,77 Roztwór 6,17g tak wytworzonego amidu w 70ml czterowodorofuranu (THF) wkrapla siew ciagu 1 godziny, przy mieszaniu, do 60 ml IM roztworu dwuboranu w THF.Po zakonczeniu dodawania, mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 24°C, w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 48 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w nadmiarze metanol w celu rozlozenia nieprzereagowanego dwuboranu, po czym z mieszaniny reakcyjnej usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozo¬ stalosc, która rozpuszcza sie w alkoholu etylowym i eterze etylowym. Nastepnie przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie w nadmiarze chlorowodór w celu utworzenia kwasnej soli addycyjnej w postaci chlorowodorku.Wytracona z roztworu sól usuwa sie za pomoca odsaczenia i kilkakrotnie poddaje krystalizacji z octanu etylu, otrzymujac 171 mg chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-etylo-3- (4- hydroksyfenylo) propyloamoniowego. Temperatura topnienia 148-151°C [«]d- 25,0° (metanol).Analiza elementarna dla C19H26CINO2: obliczono: C-67,94; H-7,80; N-4,17 znaleziono: C-67,97; H-7,72; N-4,15.Przyklad II. Otrzymywanie R,S-N-[2- (2-fluorofenylo) -2-hydroksyetylo]-l-metylo-3- (4- hydroksyfenylo) propyloaminy.Do roztworu 15.05 g S-l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloaminy w 50 ml DMF, przy oziebieniu na lazni wodnej z lodem i mieszaniu w atmosferze azotu dodaje sie w jednej porcji roztwór 10,0 g kwasu R-2- (2-fluorofenylo-2-hydroksy) octowego i 7,97 g 1-hydroksybenzotriazolu w 50 ml DMF.Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 30 minut, przy mieszaniu, w temperaturze 5°C roztwór 12,15 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20ml DMF. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 1 godziny, po czym odstawia sie w temperaturze 9°C na 12 godzin. Wytracony w roztworu dwucykloheksylomocznik usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej za117997 9 pomoca odsaczenia. Otrzymany przesacz rozciencza sie octanem etylu, przemywa weglanem sodowym i zateza za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, otrzy¬ mujac 23gR,S-N-[2- (2-fluorofenylo)-2-hydroksy-l-ketoetylo]-l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloaminy w postaci oleju.Do roztworu 15,2g wodorku litowo-glinowego w 800 ml eteru etylowego wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 23,0 g tak utworzonego amidu w 100 ml THF. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym miesza sie jeszcze w temperaturze 24°C przez 12 godzin.Nieprzereagowany wodorek litowo-glinowy rozklada sie za pomoca w kropienia 16 ml wody, a nastepnie dodania 12 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 56 ml wody. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej i usunieciu z niej rozpuszczalników za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie R,S-N-[2- (2-fluorofenylo -2-hydroksyetylo] -1- metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloamine. Takutworzona pozostalosc rozpuszcza sie w alko¬ holu etylowym i eterze etylowym, po czym przez roztwór przepuszcza sie w nadmiarze chlorowodór.Tak utworzony strat wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia i dwukrotnie poddaje krystalizacji z alkoholu etylowego i eteru etylowego, otrzymujac 10,0 g chlorku R,S-N-[2- (2-fluorofenylo) -2-hydroksyetylo]- 1-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo)propyloamoniowego. Temperaturatopnienia 162-163°C.Analiza elementarna dla C25H29CIFNO2: obliczono: C-69,84; H-6,80; N-3,26 znaleziono: C-70,04; H-6,95; N-3,41.Roztwór 10,0 g tak utworzonej soli w 190 ml alkoholu etylowego, zawierajacego 2,0g zawie¬ siny, zawierajacej 5% pallad na weglu ogrzewa sie w temperaturze 50°C i miesza w ciagu 2 godzin w atmosferze wodoru pod cisnieniem 3,43 • 102KPa. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i saczy.Otrzymany przesacz zateza sie przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac po dwukrotnej krystalizacji z etanolu i eteru 6,9 g chlorku R,S-N-[2- (2- fluorofenylo) -2-hydroksyetylo] -l-metylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloamoniowego, Tempera¬ tura topnienia 180-183°C. [a]D—40,6° (metanol).Analiza elementarna dla C18H23CIFNO2: obliczono: C-63,62; H-6,82; Cl-10,43; F-5,54; N-4,12 znaleziono: C-63,44; H-6,81; Cl-10,63; F-5,38; N-4,27.Przyklad III. Otrzymywanie R,S-N-[2- (2-fluorofenylo) -2-hydroksyetylo] -l-etylo-3- (4- hydroksyfenylo) -propyloaminy.Do roztworu 11,62 g S-l-etylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloaminy w 50ml DMF, przy oziebianiu na lazni wodnej z lodem i mieszaniu w atmosferze azotu, dodaje sie w jednej porcji roztwór ll,0g kwasu R-2- (2-fluorofenylo) -2-hydroksyoctowego w 20ml DMF zawierajacego 8,78 g 1-hydroksybenzotriazolu. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 5°C i wkrapla sie do niej w ciagu 30 minut roztwór 13,39g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 15 ml DMF. Po zakonczeniu dodawania roztworu dwucykloheksylokarbodwuimidu, mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 2 godzin, po czym utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu dodatkowych 72 godzin. Z roztworu wytraca sie dwucykloheksylomocznik, który usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej za pomoca odsaczenia. Przesacz zateza sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu.Roztwór ten przemywa sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego, wodnym roztworem weglanu sodowego i woda, a nastepnie osusza. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac R,S-N-[2-(2-fluorofenylo) -2-hydroksy - 1-ketoetylo] -l-etylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloamine w postaci ciala stalego. Temperatura topnienia 114-118°C.Roztwór 13,0g wyzej wymienionej pochodnej amidowej 100 ml czterowodorofuranu (THF) wkrapla sie w ciagu 1 godziny przy mieszaniu do 105ml IM roztworu dwuboranu w THF.10 117997 Po zakonczeniu dodawania pochodnej amidowej, mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 24°C, po czym oziebia do temperatury 0°C i odstawia na 12 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza, dodajac w nadmiarze metanol w celu rozlozenia nieprzereagowanego dwuboranu pozostalego jeszcze v\ mieszaninie reakcyjnej. Po odparowaniu rozpuszczalnika stanowiacego srodowisko reakcji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie R,S-N-[2- (2-fluorofenylo) -2-hydroksyetylo]-l- metylo ,3-(4-hydroksyfenylo) -propyloamine w postaci oleju, która rozpuszcza sie w etanolu. Do tego roztworu dodaje sie eter etylowy, zawierajacy w nadmiarze gazowy chlorowodór. Z roztworu wykrystalizowuje chlorowodorek wyzej wymienionej aminy i wyodrebnia sie go za pomoca odsaczenia.Po krystalizacji tak utworzonego osadu z etanolu i eteru etylowego otrzymuje sie chlorek R,S-N-[2- (2-fluorofenylo) -2-hydroksyetylo] -l-etylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloamoniowy.Temperatura topnienia 121-124°C. [a]D—27,3° (metanol).Analiza elementarna dla C19H25CIFNO2: obliczono: C-64,49; H-7,12; Cl-10,02; F-5,37; N-3,96 znaleziono: C-64,58; H-6,91; CI-10,16; F-5,47; N-4,11.Pr zy klad IV. Otrzymywanie R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-hydroksy- fenylo) propyloaminy.Do roztworu 10,4g S-l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloaminy w 150 ml DMF dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, 6,35 g kwasu R-migdalowegoi 5,63 g 1-hydroksybenzotriazolu.Mieszanine reakcyjna oziebia sie na lazni metanolowej z lodem do temperatury -5°C i przy mieszaniu wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 9,03 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 70 ml DMF. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 1 godziny i pozostawia na 12 godzin w temperaturze 0°C, po czym saczy usuwajac w ten sposób wytracony dwucykloheksylomocznik. Przesacz zateza sie za pomoca odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc. Tak utworzony olej rozpuszcza sie w 400 ml benzenu i przemywa wodnym roztworem weglanu sodowego, 1N kwasem solnym i woda.Po osuszeniu mieszaniny reakcyjnej usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 13,6g R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksy-l-ketoetylo) -1-metylo- 3- (4-benzyloskyfenylo) -propyloaminy w postaci krystalicznego ciala stalego. Temperatura top¬ nienia 102-104,5°C. [a]D-48,98° (metanol).Analiza elementarna dla C25H27NO3: obliczono: C-77,09; H-6,99; N-3,60 znaleziono: C-76,87; H-7,03; N-3,65. 110ml IM roztworu dwuboranu w THF rozciencza sie dodatkowa porcja 100ml THF.Otrzymany roztwór oziebia sie na lazni acetonowej z lodem i przymieszaniu, w atmosferze azotu do roztworu tego wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 12,3g R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksy-l- ketoetylo) -l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloaminy w 75ml THF.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4godzin, po czym oziebia do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciagu 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie metanol w nadmiarze w celu rozlozenia pozostalego nieprzereagowanego dwuboranu.Po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej za pomoca odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie qw 100 ml metanolu i 100 ml eteru etylowego.Otrzymany roztwór miesza sie i przepuszcza sie przez niego chlorowodór, doprowadzajac w ten sposób do utworzenia osadu, który wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia i poddaje krystaliza¬ cji z acetonitrylu.Krystaliczny osad zawiesza sie nastepnie w octanie etylu i przemywa weglanem sodowym i woda. Po osuszeniu roztworu octanowego usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloamine.Temperature topnienia 113-115,5°C. [a]D -17,5° (metanol).Analiza elementarna dla C25H29NO2:117997 11 Do roztworu 5,9g tak utworzonej aminy w 50 ml metanolu, przy mieszaniu, w temperaturze 24°C, dodaje sie w jednej porcji roztwór uzytego w nadmiarze chlorowodorku w eterze etylowym.Natychmiast utworzony, wytracony osad wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia i poddaje krystali¬ zacji zacetonitrylu i eteru etylowego, otrzymujac 6,39 g aminy w postaci chlorowodorku. Tempera¬ tura topnienia 158,0-160,5°C [a]D -36,1°' (metanol).Analiza elementarna dla C25H30CINO2: obliczono: C-72,89; H-7,34 N-3,40. znaleziono: C-72,91; H-7,34; N-3,27.Do roztworu 10,6g chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-benzyloksy- fenylo) propyloamoniowego w 140 ml metanolu dodaje sie porcjami przy mieszaniu 1,0 g 5% zawiesiny palladu na weglu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze wodoru pod cisnieniem 3,43 i 102KPa. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacza zateza za pomoca odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 10,6g produktu w postaci piany o barwie rózowej.Piane te rozpuszcza sie w 600ml wody i miesza, dodajac porcjami, w ciagu 10 minut roztwór 34g weglanu sodowego w 300ml wody. Produkt wytracony z wodnego roztworu alkalicznego wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia i dwukrotnie poddaje krystalizacji z 450 ml goracego octanu etylu, otrzymujac 6,63 g R,S-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo-l-metylo-3- (4-hydroksyfenylo)propy- loaminy. Temperatura topnienia 169,5-173°. [cl]d—24,5° (metanol).Analiza elementarna dla C18H23NO2: obliczono: C-75,76; H-8,12 N-4,91 znaleziono: C-75,99; H-8,11; N-4,68.Przyklad V. Otrzymywanie chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4- hydroksyfenylo) propyloamoniowego.Do roztworu 6,63 g wolnej aminy, wytworzonej w sposóbjak wyzej opisano w przykladzie IV, w 200ml metanolu, dodaje sie w jednej porcji, przy mieszaniu roztwór chlorowodorku w eterze etylowym. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac produkt w postaci ciala stalego o barwie bialej.Produkt ten wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia,po czym poddaje sie krystalizacji z acetonu i eteru etylowego, otrzymujac chlorek R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4- hydroksyfenylo) -propyloamoniowy. Temperatura topnienia 150-159°C [«]d —47,0° (metanol).Analiza elementarna dla C18H24CINO2: obliczono: C-67,17; H-7,52; N-4,35; Cl-11,02 znaleziono: C-66,97; H-7,29; N-4,50; Cl-11,32.Przyklad VI. Otrzymywanie R,S-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3-(4-metoksy- karbonylofenylo)propyloaminy.Keton metylowo-2-(4-hydroksykarbonylofenylo)etylowy estryfikuje sie za pomoca reakcji z alkoholem metylowym i kwasem solnym, otrzymujac keton metylowo-2- (4-metoksykarbonylofe- nylo) etylowy. Otrzymany keton poddaje sie kondensacji z optycznie czynna S-a- metylobenzyloamina, po czym utworzona imine poddaje sie redukcji, otrzymujac N-(a-metyloben- zylo) -l-metylo-3 -(4-metoksykarbonylofenylo)propyloamine. Amine te przeksztalca sie w chlorowodorek. Sól te poddaje sie krystalizacji frakcyjnej, otrzymujac optycznie czynny chlorek S,S-N- (a-metylobenzylo) -l-metylo-3- (4-metoksykarbonylofenylo) propyloamoniowy.Tempera- •ura topnienia 198-205°. [a]D —81,2° (metanol).Rozdzielony, zabezpieczony grupa a-metylobenzylowa chlorek amoniowy poddaje sie uwo¬ dornianiu w obecnosci niklu Raney'a w celu usuniecia a-metylobenzylowej grupy zabezpieczajacej, otrzymujac optycznie czynny chlorek S-l-metylo-3- (4-metoksykarbonylofenylo) propyloamo¬ niowy. Temperatura topnienia 165-172°C [ Roztwór chlorku S-l-metylo-3- (4-metoksykarbonylofenylo) propyloamoniowego w octanie etylu poddaje sie reakcji z wodnym roztworem weglanu sodowego, otrzymujac 4,8 gS-l-metylo-3- (4-metoksykarbonylofenylo)propyloaminy, nastepnie optycznie czynna wolna amine rozpuszcza sie w roztworze 150 ml N,N-dwumetyloformamidu, zawierajacego 3,52g kwasu R-migdalowcgo i12 117 997 obliczono: C-79,96; H-7,78; N-3,73 znaleziono: C-76,74: H-7,82; N-3,43. 3 4g 1-hydroksybenzotriazolu. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 20 minut, przy mieszaniu roztwór 4,78g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50ml DMF.Po zakonczeniu dodawania dwucykloheksylokarbodwuimidu, mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo 10°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 12 godzin. Wytracony z mieszaniny reakcyjnej dwucykloheksylomocznik usuwa sie za pomoca odsaczenia, po czym prze¬ sacz zateza sie do sucha za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, otrzymujac pozostalosc w postaci oleju, która rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa wodnym roztworem weglanu sodowego i woda, po czym roztwór osusza sie. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie oleista pozostalosc, która poddaje sie krystaliza¬ cji z eteru etylowego i heksanu, otrzymujac 6,27g R,S- (2-fenylo-2-hydroksy-l-ketoheksylo) -l-metylo-3- (4-metoksykarbaonylofenylo) propyloaminy.Temperaturatopnienia 99-101°C. [c*]d —59,2° (metanol).Analiza elementarna dla C20H23NO4: obliczono: C-70,36; H-6,79; N-4,10 znaleziono: C-70,57; H-6,85; N-4,21.Powyzszy proces powtórzono jeszcze kilka razy w celu wytworzenia dodatkowych ilosci amidu. Do roztworu 26,2g R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksy-l-ketoetylo) -l-metylo-3- (4- metoksykarbaonylofenylo) propyloaminy w 300 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy miesza¬ niu, porcjami w ciagu 1 godziny 400 ml 1,02 N roztworu dwuboranu w czterowodorofuranie.Po dodaniu, otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 26 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie za pomoca dodania 250 ml metanolu. Po usunieciu rozpuszczalnika, tworzacego srodowisko reakcji, za pomoca odparowania pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie oleisty surowy produkt, który rozpuszcza sie w 50ml swiezego metanolu, po czym otrzymany roztwór rozciencza sie 100ml eteru etylowego wysyconego chloro¬ wodorem. W ten sposób tworzy sie chlorowodorek zadanego zwiazku w postaci ciala stalego o barwie bialej.Otrzymany osad poddaje sie krystalizacji ze 100 ml acetonitrylu, otrzymujac 15,60 ml chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-metoksykarboanylofenylo) propyloamonio- wego. Temperaturatopnienia 141-155°C. Otrzymana sól przeksztalca sie w amine w postaci wolnej zasady, która poddaje sie krystalizacji z octanu etylu. Temperatura topnienia 125-128°C. Wolna zasade przeksztalca sie w chlorowodorek, który poddaje sie krystalizacaji z acetonitrylu i eteru etylowego, otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 149-154°C. [a]o—48,8° (metanol).Analiza elementarna dla C20H26CINO3: obliczono: C-66,02; H-7,20; N-3,85 znaleziono: C-65,91, H-6,96; N-3,78.Przyklad VII. Otrzymywanie R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-amino- karbonylofenylo) propyloaminy.Roztwór 1,21 g R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-metoksykarbonylofenylo) propyloaminy w 60ml alkoholu etylowego zawierajacego 20ml bezwodnej hydrazyny miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 28 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca odparowania pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc, która poddaje sie krystalizacji z izopropanolu, otrzy¬ mujac 940mg R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-hydrazynokarbonylofenylo) propyloaminy. Temperatura topnienia 134-142°C |]d—27,9° (metanol).Analiza elementarna dla C19H25N3O2: obliczono: C-69,70; H-7,70; N-12,83 znaleziono: C-69,72; H-7,44; N-12,97.Roztwór 720mg R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -metylo-3- (4-hydrazynokarbonylofeny¬ lo) propyloaminy w 100 ml etanolu zawierajacego 8g niklu Raney'a podaje sie uwodornieniu w aparacie Browna do uwodorniania, stosujac jako zródlo wodoru 4g borowodorku sodowego.117997 13 Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 12 godzin, a nastepnie saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej Hyflo Super Celi.Otrzymany przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac stala pozostalosc, która rozpuszcza sie w 50ml wody zawierajacej 25 ml 2N kwasu solnego. Kwasny roztwór wodny przemywa sie octanem etylu, a nastepnie alkalizuje za pomoca stopniowego dodawania wodorotlenku amonowego. Alkaliczny roztwór wodny poddaje sie kilkakrotnie eks¬ trakcji swiezymi porcjami octanue tylu. Ekstrakty ograniczne laczy sie, przemywa woda i suszy.Po usunieciu rozpuszczalnika za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) "l-metylo-3-)4-aminokarbonylofenylo)propyloamine w postaci ciala stalego o barwie bialej.Tak utworzona pozostalosc rozuszcza sie w metanolu i otrzymany roztwór rozciencza sie 30 ml eteru etylowego wysyconego chlorowodorem. Po odsaczeniu wytraconego osadu otrzymuje sie 72,6mg chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-aminokarbonylofenylo) propyloamoniowego. Temperatura topnienia 229-230°C [a]D—51,6° (metanol).Analiza elementarna dla C19H25CIN2O2: obliczono: C-65,41; H-7,22; N-8,03; Cl-10,16 znaleziono: C-65,29; H-7,14; N-8,24; Cl-10,04 Przyklad VIII. Otrzymywanie R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksy-etylo) -l-metylo-3- (4- hydroksyfenylo) propyloaminy.Mieszanine 100 g kwasu R-migdalowego i 244 ml chlorku dwuchloroacetylu ogrzewa sie w temperaturze 60°C przy mieszaniu w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc w postaci oleju o barwie zóltej.Otrzymany olej rozpuszcza sie w 200 ml chlorku tionylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i usuwa nadmiar chlorku tionylu za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany produkt poddaje sie oczyszczaniu za pomoca destylacji, otrzymujac 180,9g chlorku R- (2-fenylo-2-dwuchloroacetoksy) acetylu. Temperatura wrzenia 112,5°C 10,6Pa. [a]D —191° (toluen).Do zawiesiny 5,5g wodoroweglanu sodowego i 5,02gchlorku R-(2-fenylo-2-dwuchloroace- toksy)acetylu w 100 ml dwuchlorometanu dodaje sie w jednej porcji przy mieszaniu roztwór 4,3g S-l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloaminy w 70 ml dwuchlorometanu. Otrzymana miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym saczy. Przesacz zateza sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, otrzymujac stala pozostalosc, która poddaje sie krystalizacji z 75 ml eteru etylowego, otrzymujac 6,70g R,S-N- (2-fenylo-2-dwuchloroacetoksy- 1-ketoetylo) - l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloaminy.Temperatura topnienia 110-111,5°C [o|d—41,7° (metanol).Analiza elementarna dla C27H27CI2NO4: obliczono: C-64,80; H-5,44; N-2,80; Cl-14,17 znaleziono: C-64,66; H-5,61; N-2,94; Cl-14,42.Roztwór 6,70 g tak wytworzonego amidu w 130 ml czterowodórofuranu, zawierajacego 50 ml 1 N roztworu dwuboranu w czterowodorofuranie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przy miesza¬ niu w ciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 60°c, po czym rozklada za pomoca wkroplenia 2ml wody i 35ml 3N kwasu solnego. Wodna kwasna mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, znów oziebia do temperatury 40°C, a nastepnie alkalizuje za pomoca dodania 100 ml 5 N wodorotlenku sodowego. Alkaliczna mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym warstwe organiczna oddziela sie a alkaliczna warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji octanem etylu.Warstwy organiczne laczy sie, przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego i osusza po czym odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 5,Ig stalej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 100ml goracego etanolu i zakwasza za pomoca dodania eterowego roztworu chlorowodorku.Powstaje krystaliczny osad który wyodrebnia sie przez odsaczenie i suszy, otrzymujac 4,40 g chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo) propyloamonio¬ wego). Temperatura topnienia 160-162,5°C. [a] —37,8° (metanol).14 117997 Analiza elementarna dla C25H30CINO2: obliczono: C-72,89; H-7,34; N-3,40; Cl-8,61 znaleziono: C-73,02; H-7,58; N-3,64; Cl-8,96. 4,28 soli aminy tak utworzonej poddaje sie hydrogenolizie w obecnosci 500 mg 5% palladu na weglu w srodowisku metanolu w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C, w wyniku czego nastepuje usuniecie benzylowej grupy zabezpieczajacej z otrzymaniem, po oczyszczeniu za pomoca krystali¬ zacji z acetonu i eteru etylowego, 2,79g chlorku R,S-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo) -l-metylo-3- (4-hydroksyfenylo) propyloamoniowego. Temperatura topnienia 153-154°C. [<*]d —49° (metanol).Analiza elementarna dla C18H24CINO2: obliczono: C-67,17; H-7,52; N-4,35; Cl-11,02 znaleziono: C-67,08; H-7,33; N-4,51; Cl-11,37.Tablica 1 Nazwa zwiazku Sredni procentowy wzost wolnych kwasów tluszczo¬ wych w surowicy po poda¬ niu zwiazku R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksy/-l-metylo-3-/ /4-hydroksyfenylo/propyloamina R, S-N-/2-fenylo- 2-hydroksyetylo/- 1-metylo-3-/ /4-aminokarbonylofenylo/propyloamina 425% 350% Tablica 2 Dzien 1 I II Grupa kontrolna otrzymujaca placebo 50 3,2 Grupa badana otrzymujaca lek 48 3,0 Kontrolne niedorosle szczury Zucker Dzien 10 I 50 43 Niedorosle szczury Zucker otrzymujace lek Kontrolne dorosle szczury Zucker Dorosle szczury Zucker otrzymujace lek 11 4,8 4,8 Dzien 20 I II 51 5,1 40 5,0 Tablica 3 Dzien 1 490 475 629 632 Ciezar ciala Dzien 30 I 50 37 II 5,0 5,0 w gramach Dzien 40 I II 50 4,0 36,5 4,4 Dzien 20 Dzien 40 Dzien 60 Dzien 80 500 480 631 625 525 482 630 595 550 478 625 575 570 485 629 560 Dzien 50 I II 51 4,0 37 4,5117 997 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych fenetanoloamin o ogólnym wzorze 1? w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa. Rs oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa, grupe metyloaminokarbonylowa lub grupe alkoksykarbonylowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkoksylowej, C* oznacza asymetryczny atom wegla, posiadajacy absolutna konfiguracje stereo¬ chemiczna R, C** oznacza asymetryczny atom wegla, posiadajacy absolutna konfiguracje stereo¬ chemiczna S i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym,ze redukuje sie z wiazek o wzorze 2, w którym R, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie rozdziela sie zwiazek o wzorze 1, stanowiacy mieszanine enancjomerów, R,S i S,S.T a b 1 i c a 4 Pies 1 Pies 2 Pies 3 Pies 4 Waga Dzien 1 17,2 29,2 18,7 16,2 w kg Dzien 35 15,8 25,5 16,5 15,0 Ubytek wagi w kg 1,4 3,7 2,2 1,2 Procentowy ubytek wagi 8% 12,5% 12% 7,5% Tablica 5 Dzien 1 Dzien 7 Dzien 14 Dzien 21 Dzien 27 Zwierze kontrolne Zwierze kontrolne Zwierze badane Zwierze badane Zwierze badane waga kg 16,7 16,3 20,4 17,7 20,7 obwód cm 61 63,5 69,8 66 66 waga kg 16,2 16,4 20,5 16,9 20,0 obwód cm 62,2 63,5 68,6 66 66 waga kg 16,9 16,5 19,5 16,7 19,7 obwód cm 62,2 61 65,6 64,8 64,8 waga kg 16,2 16,5 18,1 15,9 19,8 obwód cm 63,5 61 68,6 66 63,5 waga kg 16,4 16,5 17,5 15,9 18,6 obwód cm 63,5 63,5 64,8 63,5 63,5 Tablica 6 Podawany zwiazek Sila skurczowa ED25 Mg/kg R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-1-metylo-3-/ /4-hydroksyfenylo/propyloamina R,R-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-1-metylo-3-/ /4-hydroksyfenylo/propyloamina R,S-N-/2-fenylo- 2-hydroksyetylo/- 1-metylo-3-/ /4-aminokarbonylofenylo/propyloamina R,R-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/- l-metylo-3-/ /4-aminokarbonylofenylo/propyloamina 100,0 2,5 100,0 3,016 117997 2. Sposób wytwarzania nowych, optycznie czynnych fenetanoloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, C* oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej konfiguracji stereochemi¬ cznej R, C** oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej konfiguracji stereochemicznej S i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe benzylowa, a nastepnie przeprowadza sie hydrogenolize grupy benzylowej i ewentualnie rozdziela sie produkt o wzorze 1, stanowiacy mieszanine enancjomerów R,S i S,S.OH R. =\ 1 CHCH,NHCH-CH2CH2 * * Wzór f 0 R.C- NH-CH-CH2CH^\^R3 Wzór Z Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL