CS208662B2 - Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines - Google Patents
Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208662B2 CS208662B2 CS794631A CS463179A CS208662B2 CS 208662 B2 CS208662 B2 CS 208662B2 CS 794631 A CS794631 A CS 794631A CS 463179 A CS463179 A CS 463179A CS 208662 B2 CS208662 B2 CS 208662B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- phenyl
- hydroxyethyl
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-phenyl-2-hydroxyethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPBMJZGHIBDAM-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-(2-fluorophenyl)oxirane Chemical compound FC1=CC=CC=C1[C@H]1OC1 YZPBMJZGHIBDAM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMHLIHHQUOOGP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)phenol Chemical compound NCCCC1=CC=C(O)C=C1 AEMHLIHHQUOOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNAMANVPJZNEW-IKJXHCRLSA-N 4-[(3R)-3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]butyl]phenol Chemical compound C([C@@H](C)NCC(O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 APNAMANVPJZNEW-IKJXHCRLSA-N 0.000 description 1
- ZTZKPXDGOQIXGS-KRWDZBQOSA-N 4-[3-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CCCNC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 ZTZKPXDGOQIXGS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IYOYEXIMGBAWPF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[3-(methylamino)propyl]benzamide Chemical compound CNCCCC1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 IYOYEXIMGBAWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N propan-1-imine Chemical compound CCC=N WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/06—Preparation of carboxylic acid nitriles from N-formylated amino compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Dairy Products (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových fenethanol aminů, použitelných pro omezení hmotnosti savců.
V posledních letech jsou beta-fenylethylaminové deriváty, zvláště katecholaminy, důkladně zkoumány. Podrobně byly studovány zejména přírodně se vyskytující katecholaminy, a z nich zejména epinefrin. Epinefrin je velmi účinná sympatomimetická látka, která také silně povzbuzuje srdeční činnost. Použití epinefrinu je však omezené vzhledem k velkému množství nežádoucích vedlejších účinků, k nimž v průběhu jeho podávání dochází· Jde například o pocity strachu, úzkosti, třes, bolest hlavy, zvýšený krevní tlak, zvracení, bušení srdce a pocit nedostatku vzduchu, mimoto má tato látka velni krátký účinek·
Použití látek, které způsobují více než jeden biologický účinek, je vždy potenciálně nebezpečné. Například v případě, Že beta-receptory zprostředkovávají rozšíření průdušek a současně zvýšení srdeční činnosti, látka, která působí na tyto receptory, způsobí vždy nejen rozšíření průdušek, avšak i zvýšení srdeční Činnosti.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových R,S,M-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-l-alkyl-3-(4-Bubstituovaný fenyDpropylaminů obecného vzorce I,
OH r2 __ ^^CHCH2NHCH_CH2CH2hQ^R3 (i> R1 kde znamená
R1 atom vodíku nebo atom fluoru,
R2 methyl nebo ethyl,
R3 hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku v alkoxylové Části,
C 2namená asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R a к
C asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací S, mm jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin·
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky svrchu uvedeného vzorce, v nichž Rg znamená methylovou skupinu·
Dalěí výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce, v nichž znamená R^ atom vodíku, R? methyl a R^ hydroxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu nebo methylaminokarbonylovou skupinu·
Nejvýhodnéjfiími sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R^ znamená atom vodíku, R2 methyl a R^ hydroxyskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin·
Sloučeniny získávané způsobem podle vynálezu je možno nazývat fenethanolaminy, systematicky je možno je pojmenovat jako N-substituováné-3-fenylpropylaminy. Stereochemickou konfiguraci sloučenin svrchu uvedeného obecného vzorce je možno označit jako R a S. Podrobný popis tohoto systému je uveden v publikaci Cahn a další, Experientia, sv· XII, strany 81 až 124 (1956)· Stereochemické konfigurace uhlíkového atomu označeného g je R a uvádí se na začátku chemického názvu vyráběných sloučenin· Asymetrický atom uhlíku, označený g*, má absolutní stereochemickou konfiguraci S· Tato skutečnost je rovněž vyznačena na začátku chemického názvu sloučenin podle vynálezu, jek je možno jako příklad uvést pro sloučeniny svrchu uvedeného vzorce, v nichž znamená R^ atom vodíku, R2 methyl a R^ aminokarbonyl; R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin.
Sloučeniny vyrobítelné zpdsobem podle vynálezu je možno získat celou řadou způsobů, které jsou zásadně známy. Výhodným způsobem výroby těchto látek je reakce opticky aktivního styrenoxidu s rovněž opticky aktivním 1-alkyl-3-fenylpropylaminem·
Způsobem podle vynálezu je tedy možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede v reakci styrenoxid obecného vzorce II,
(II) kde
1Ц má svrchu uvedený význam, s derivátem propylaminu obecného vzorce IV,
kde
R2 a Rj mají svrchu uvedený význam, a v případě potřeby se rozdělí výsledný produkt obecného vzorce I, který je směsí R,S- a
S,S-enantiomeru, čímž se získá R,S-enantiomer·
Opticky aktivní aminy obecného vzorce I jsou rovnéž novými sloučeninami a tyto sloučeniny je možno získat z odpovídajících ketonů obecného vzorce
kde &2 a R-j mají svrchu uvedený význam, reakcí s (-)-alfa-methylbenzylaminem za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové za vzniku odpovídajícího S-N-(alfa-methylbenzyl)-1-(R2)-3-(4-(R^)fenyl)propyliminu. Redukcí tohoto iminu působením Raneyova niklu se získá sloučenina obecného vzorce
kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam·
Svrchu uvedený amin se převede ne sůl například působením kyseliny chlorovodíkové a tato sůl se čistí opakovanou krystalizaci z vhodného organického rozpouštědla· Opticky aktivní S,S-N-(alfa-methylbenzyl)-1-(R2)-3-(4-(Rj)fenyl)propylaminiová sůl získaná tímto způsobem se pak popřípadě hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí к odstranění alfa-me* thylbenzylové skupiny а к uvolnění aminu obecného vzorce IV ve formě soli·
Postupuje se například tak, že se opticky aktivní styrenoxid, například R-orthofluorstyrenoxid, uvede v reakci s přibližně ekvimolárním množstvím opticky aktivního fenylpropylaminu, například S-1-methyl-3-(4-methylamlnokarbonylfenyl)propylaminu za vzniku odpovídajícího opticky aktivního fenethanolaminu podle vynálezu, například R,S-K-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-!-methyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylaminu. Kondenzace tohoto typu je možno provádět v nereaktivním polárním organickém rozpouštědle, například ethanolu, dioxanu, toluenu nebo dimethylformamidu, obvykle při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou 50 až 110 °Ci Za těchto podmínek je kondenzace obvykle dovršena po 6 až 10 hodinách a výsledný fenethanolamin je možno izolovat jednoduchým odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. Další čištění takto získaného výsledného produktu jo možno provádět standardními způsoby, například chromatografii, krystalizaci, a tvorbou soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou v zásadě aminy a jako takové mají zásaditou povahu. Z toho také vyplývá, Že tyto látky je možno snadno převádět na adiční soli s kyselinami reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby z farmaceutického hlediska přijatelných solí N-fenylpropylfenethanoleminů svrchu uvedeného obecného vzorce. Kyseliny užité к tvorbě soli mohou být anorganické i organické. Soli se připravují reakcí aminu s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dušičnou, chloristou, mravenčí, octovou, máselnou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, oxalovou, fumarovou, mléčnou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou a podobně.
Z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli podle vynálezu, vznikající reakcí aminu s kyselinou, jsou vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel, například z methanolu, ethanolu, ethylacetátu a podobně. Mimoto se tyto soli snadno zpracovávají na farmaceutické přípravky, zejména pro perorální podání. Tyto přípravky se pak užívají к léčbě obezity· V případě potřeby je možno uvedené adiční soli s kyselinami snadno převést na volné aminy reakcí s vhodnou zásadou, například hydroxidem sodným nebo draselným, uhličitanem sodným, tri ethyl aminem, hydrďgenuhli čítaném sodným a podobně.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště sloučeniny, které budou dále uvedeny jako příklad. Jde o výběr nejvýhodnějších látek podle vynálezu.
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin, R, S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-( 4-aminokarbonylf enyl)propylamin, R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-ethy1-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin, R, S-N-(2-f enyl-2-hydroxy ethyl )-1-ethy 1-3-( 4-aminokarbonylf enyl) propylamin, R, S-N- (2-f enyl-2-hydroxy ethyl) -1 *me thyl-3- (4-me thylaminokerbonylf enyl) propylamin, R, S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-ac e toxyf enyl) propylamin, R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)propylamin, R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-ethyl-3-(4-methoxykarbonylfenyl)propylamin, R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylamin, R,.S-N-( 2-f enyl-2-hydroxy ethyl)-1 -met hy 1-3- (4-isobutyroxyfenyl)propylamin, R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-ethyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylamin, R-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethylJ-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)propylamin, R, S-N-( 2-f enyl-2-hydroxyethyl)-1 -me thyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl) propylamin, R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin,
R, S-N- (2-f enyl-2-hydroxy ethyl) -1 -methyl- 3- (4-hydroxyf enyl) propylaminiumchlorid, R, S-N- (2-f enyl-2-hydroxy ethyl) -1 -methyl-3- (4-me thyl aminokarbonylf enyl) propylaminiumbromid, R, S-N- (2-f enyl-2-hydroxy ethyl) -1 -methyl- 3- (4-hydroxyf enyl) pr opylaminiumace tát, R,S-N-( 2-fenyl-2-hydroxyethyl )-1 -methyl-3-( 4-hydroxyf enyDpropylaminiumbutyrát, R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylaminiumsukcinát.
Obezita je velmi závažné onemocnění, jemuž se nyní věnuje velká pozornost, zvláště proto, že není známa skutečně účinná léčba. Podrobné projednání této choroby spolu s dalšími chorobami způsobenými poruchami výživy je uvedeno v publikaci Albrink, Textbook of Medicine, 12. vydání, 1969, W. B. Saunders Company, Philadelphie, Pa·, str. 1 164 až 1 174 a Salans, Current Therapy, 1967, W. B. Sanders Company, str. 455 až 460. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště cenné vzhledem ke švé schopnosti způsobit pokles hmotnosti v případě, že se aplikují dospělým obézním zvířatům. Toto snížení je spojeno se snížením denního příjmu potravy. V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají nedospělým obézním živočichům, je denní přírůstek podstatně snížen ve srovnání s mladými obézními Živočichy, kterým není podávána sloučenina podle vynálezu.
Účinek sloučenin podle vynálezu na obezitu bylo možno prokázat na celé řadě biologických pokusů, při nichž bylo užito myší, krys a psů. Jeden z hlavních účinků sloučenin podle vynálezu na biologické systémy je mobilizace alifatických kyselin me zásobní tukové tkáně. V pokuse, jímž měla být prokázána tato mobilizace, byla podávána sloučenina podle vynálezu 8 krysám kmene Charles River o hmotnosti 180 až 200 g. Krysy byly krmeny běžným způsobem. Těsně před podáváním účinné látky byl odebrán vzorek krve každého zvířete a tento vzorek byl považován za kontrolní. Pak byla podávána každému ze zvířat sloučenina podle vynálezu podkožně v dávce 10 mg/kg. Krevní vzorky pak byly odebírány v intervalech 30, 60, 90 a 120 minut po podání účinné látky a v každém z těchto vzorků byla stanovena hladina volných alifatických kyselin. V tabulce I jsou uvedeny výsledky tohoto pokusu, při němž bylo užito dvou sloučenin podle vynálezu. Výsledky prokazují vysoký vzestup volných alifatických kyselin v krevním séru po podání sloučenin podle vynálezu.
Tabulka I
Vzestup volných alifatických kyselin v séru v %
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxy)-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin 425
R,S-N-í 2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl- 3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin
350
Při pokusu, v němž měl být prokázán pokles hmotnosti způsobený sloučeninami podle vynálezu, bylo užito geneticky obézních mSÍ. Všechna zvířata byla ve stáří 6,5 mOsíce na začátku pokusu. Zvířatům bylo podáváno krmivo Pirina Laboratory Chow a.dostatečné mnoství vody. Pěti z těchto zvířat bylo podáváno podkožně dvakrát denně 10 mg/kg R,S-N-(2-feinyl-2-hydrsxyethl)_1oethyl-3-(4-^ydrsxyfeoyl)prspylεminu, pěti zvířatům bylo podáváno placebo. . Počáteční hmoonost každého zvířete byla stanovena první den pokusu před prvním podáním účinné látky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II. Je uvedena průměrná hmoonoot v g pro kontrolní skupinu i pro pokusnou skupinu. Tato hmoonost je uvedena ve sloupci I pod každým z uvedených 'dní. Ve sloupci II je uvedena průměrná spotřeba krmivá v gramech pro kontrolní skupinu i pro pokusnou skupinu. Z výsledků uvedených v tabulce II je zřejmé, že podáváním sloučenin podle vynálezu je možno zesílit snížení hmo0nosti u dospělých obézních zvířat bez poklesu spotřeby krmivá.
Tabulka II
| Den I | Den 10 | Den 20 | Den 30 | Den 40 | Den I | 50 II | ||||||
| I | II | I | II | I | II | I | II | I | II | |||
| Koonrolní skupina | ||||||||||||
| (placebo) | 50 | 3,2 | 50 | 4,8 | 51 | 5,1 | 50 | 5,0 | 50 | 4,0 | 51 | 4,0 |
| pokusná skupina | ||||||||||||
| (účinná látka) | 48 | 3,0 | 43 | 4,8 | 40 | 5,0 | 37 | 5,0 | 36,5 | 4,4 | 37 | 4,5 |
Pokusy byly prováděny při použžtí geneticky obézních krys (Zucker). Sloučeniny podle vynálezu způsobovaly velké snížení hnoSnnsti bez poklesu spotřeby krmivá při podávání dospělým krysám ve stáří 6 měěíců nebo starším. V případě podání nedospělým obézním krysám ve věku 2 až 5 mmsíců sloučeniny podle vynálezu bránily přílin^m pří riskům oproti krysám, kterým sloučenina nebyla podávána. V tabulce III jsou uvedeny výsledky získané při podání R,S-N-(2-feoyl-2-hydrsxyethyl)-1-nethyl-3-(4-^yrdrsxyfeoyΓ)propylадiou v dávce 10 mg/kg dvakrát denně pokusným zvířatům. Zvířatům bylo podáváno krmivo i voda bez omezzní, Spotřeba krmivá u ošetřených zvířat se podstatně n^e^iiHa od spotřeby . u zvířat kontrolních, Každý
| hmoSnostní údaj uvedený v | tabulce je průměrem údajů pělti | zvířat v | každém případě. | ||
| T a b u I k a III | |||||
| Den 1 | Den 20 | Den 40 | Den 60 | Den 80 | |
| tělesná | hmoonost | v gramech | |||
| Nedospělé kontrolní krysy | 490 | 500 | 525 | 550 | 570 |
| Nedospělé ošetřené krysy | 475 | 480 | 482 | 478 | 485 |
| Doopělé kon^olní krysy | 629 | 631 | 630 | 625 | 629 |
| Dospělé ošetřené krysy | 632 | 625 | 595 | 575 | 560 |
Je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu mohou snížit hmoonost u obézních psů. Psi kmene Pin Oak ve stáří 4 až 9 let o hmoOnosti 15,4 až 29,0 kg byly krmeni po libosti krmivém Eucanuba s obsahem 16 % tuku 6 měsíců před počátkem pokusu, čímž byla zeaSalyzsváoa jejich obeezta. Část zvířat pak dostávala R,S·N-(2-felnrl-2-hydrs:χee^hl)-1-methfl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumclhorid v podkožní dávce 3,2 mg/kg dvákrát denně. Vliv sloučeniny na hmoonost byl stanoven vážením a uváděn v kg. Nebylo možno pozorovat pokles spotřeby krmivá. V^^ledky pokusu trvají 5 týdnů a jsou uvedeny v tabulce IV.
Ta b ulka IV
| Hnoonnot v kg | Hmotníš t v kg | Pokles hmotnost v kg | % poklesu | |
| Den 1 | Den 35 | hmotnoti | ||
| Pes 1 | 17|,2 | 15,8 | 1,4 | 8 |
| Pes 2 | 29,2 | 25,5 | 3.7 | 12,5 |
| Pes 3 | 13,7 | U,5 | 2,2 | 12 |
| Pes 4 | 16,2 | 15,0 | 1,2 | 7.5 |
V podobném pokusu pM použití téhož typu psů, kterým bylo podáváno dostatečné možství běžného krmivá pro psy, byl podáván R,S-N-(2-fenyl~2-hydroxyethpl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfeoyDpropylaminiímchlorid perorálně v dávce 15 mg/kg dvakrát denně po dobu 27 dní. Vliv sloučeniny byl stanoven vážením a měřením obvodu. Dva psi byli a těmto psům bylo podáváno pouze krmivo a voda, avšak nikoliv sloučenina podle vynálezu. Jak je z tabulky zřejmé, kontrolní psi nezměnnii svou hmoonost ani svůj obvod. Napp°o± tomu'psi, jímž byla
| podávána sloučenina podle vynálezu, ztrajtlL | 1,8 až 2,9 kg v průběhu 27 dnů a jejich obvod | |||||||||
| se'zmeenil v této době o 5 | cm· | |||||||||
| T a b u 1 | k a - V | |||||||||
| Den | 1 | Den | 7 | Den | 14 | Den 21 | Den 27 | |||
| hmoonc>st | obvod | hmoonost | obvod | hmoonost | obvod | hmoonost | obvod | hmoonost | obvod | |
| kg | cm | kg | cm | . kg | cm | kg | cm | kg | cm | |
| kontrolní | ||||||||||
| zvířata | 16,7 | 60 | 16,2 | 61 | 15,9 | 61 | 16,2 | 62,5 | 16,4 | 62P5 |
| kontrolní | ||||||||||
| zvířata | 16,3 | 62,5 | U,4 ' | 62,5 | '6,5 | 60 | 16,5 | 60 | 16,5 | .62,5 |
| Pokusná | ||||||||||
| zvířata | 20,4 | 69 | 20,5 | 67,5 | 19,5 | 67,5 | 18,1 | 67,5 | 17,5 | 64 |
| Pokusná | ||||||||||
| zvířata | 17,7 | 65 | 16,9 | 65 | ’6,7 | 64 | '5,9 | 65 | 15.9 | 62,5 |
| Pokusná | ||||||||||
| zvířata | 20,7 | 65 | 20,0 | 65 | 19,7 | 64 | 19,8 | 62,5 · | 18,6 | 62,5 |
Jak již bylo uvedeno, zakládá se fyziologický účinek sloučenin podle vynálezu na jejich účinnooti proti obezitě při současném jen velmi nepatrném ovlivnění srdeční a cévní činnoosi. Tato specifická účinnost se dosahuje volbou správné stereochemické koinfigurace na obou asymeerických uhlíkových atomech sloučeniny obecného vzorce I.
Fyziologická účinnost RS-ioi^merů podle vynálezu byla ve srovnání s účinnooti odpovídajících R,R-isomerů, které jsou účinnými inotropními látkami, sledována u psů. Sloučeniny byly podávány hLtrožil^ně psům s implantovarýfa elektronckým zařízením pro měření, podílu tlaku v levé komoře, protože tento tlak je podstatou síly srdečního stahu. Byla podávána dávka dostatečná pro 20% vzestup síly stahu. Dávka nutná k dosažení tohoto vzestupu . je uvedena v následující tabulce VI jako ED25 v “g/kg. Z výsledků je zřejmé, že postačí melé množní inotropně účinného R,R-isomeru k dosažení 25% vzestupu síly stahu, kdežto mnnožtví odppoíddjícího RjS-isomeru k dosažení téhož účinku je podstatně vyšší.
Tabulka VI
Sloučenina
Množství nutné к dosažení ED2^ v
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl* 3-(4-hydroxyfenyl)propylamin
R,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin
R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin
R,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin
100,0
2,5
100,0
3,0
Protože sloučeniny podle vynálezu mají výjimečně nízkou inotropmí účinnost, je možno je podávat zvířatům v dostatečně velké dávce к uvolnění volných alifatických kyselin ze zásobní tukové tkáně bez podstatného zvýšení síly srdečního stahu. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště cenné při léčbě obezity. Jde o schopnost těchto sloučenin snížit hmotnost dospělých zvířat nebo bránit zvýšení hmotnosti v případě, že se sloučenina podává zvířatům nedospělým. Pojem dospělosti a nedospělosti je v tomto případě míněn tak, jak se obecně užívá. Rovněž pojem obezity má běžně užívaný význam.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno řídit hmotnost obézních živočichů. Dávka sloučenin podle vynálezu nutná к dosažení tohoto cíle se bude měnit v závislosti na jednotlivých sloučeninách a na závažnosti případu, běžná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 1,0 až 25 mg/kg. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají perorálně v dávce 1 až 5 mg/kg, obvykle 1 až 4x denně. Perorální léková forma může být tableta nebo kapsle, popřípadě může jít o lékovou formu se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce se tedy podávají dospělým zvířatům se zvýšenou hmotností za účelem snížení hmotnosti bez poklesu spotřebované denní dávky. Sloučeniny podle vynálezu se podávají tak dlouho, až se dosáhne žádaného poklesu hmotnosti. Když se sloučeniny podle vynálezu podají nedospělým zvířatům, lze alespoň zabránit dalšímu zvyšování hmotnosti bez snížení denní dávky. Jakmile nedospělý živočich dospěje, dojde ke snižování hmotnosti až do dosažení normální hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky nejrůznějším způsobem. Výhodné je zejména perorální podání. Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu se užívají ke snížení hmotnosti obézních živočichů.
Farmaceutický přípravek obsahuje jako účinnou látku jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu, popřípadě ve spojení s neaktivními isomery, jak bylo svrchu uvedeno, a spolu s běžnými farmaceutickými nosiči neho ředidly. Typickými nosiči a ředidly v tomto smyslu jsou například želatina, škrob, dextróza, sacharóza, laktóza, deriváty celulózy, stearáty, polyvinylpyrrolidon, glycerin, ethyllaktát, sorbitol, manitol a podobně. Vhodný farmaceutický přípravek může obsahovat ještě konzervační Činidla, stabilizační činidla, antioxidační látky, chulové látky a podobně. Jde například o kyselinu askorbovou, sorbinovou, různé estery kyseliny p-hydroxybenzoové a podobně.
Typické farmaceutické přípravky používané ke svrchu uvedenému účelu obsahují 1 až 50 hmotnostních % sloučeniny podle vynálezu jako aktivní složky. Zbývající podíl přípravku tvoří ředidlo a nosiče nebo neúčinný optický isomer.
Farmaceutický přípravek s obsahem alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu jako účinné složky může mít formu tablet, Želatlnových kapslí, popřípadě roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky je možno podávat obézním osobám s výhodou perorálně nebo parenterálně· Výhodný přípravek obsahuje například 250 mg R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-aminokarbony lfenyl)propylaminiumchloridu ve směsi s jedním nebo větším počtem nosičů a má formu tablet pro perorální podání obézním osobám v dávce 1 až 4 tablety dennjS za účelem snížení hmotnosti.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
R, S-N-( 2-Fenyl-2-hydroxy ethyl) -1 -me thy 1-3-( 4-me thy laminokarbonylf enyl) pro pylamin
К roztoku 3,6 g S-1-methy1-3-(4-methylaminokarbónylfenyl)propylamlnu v 50 ml ethanolu se jři teplotě varu pod zpětným chladičem po kapkách v průběhu 10 minut přidá roztok 2,1 g R-styrenoxidu ve 20 ml ethanolu. Po skončeném přidávání styrenoxidu se reakční směs znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 4 hodiny a pak se zchladí na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá ještě 12 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat z diethyletheru, čímž se získá 3,5 g výsledného produktu ve formě pevné látky· Tato pevná látka se nechá překrystalovat z ethylacetátu a diethyletheru, čímž se získá 1,7 g RřS-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-methylaminokarbónylfenyl)propylaminu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Takto získaný amin se převede na hydrochlorid reakcí s chlorovodíkem v diethyletheru. Tímto způsobem se po krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu získá 1,2 g R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylaminiumchloridu o teplotš tání 179 až 182 °C.
Analýza pro C2q h27cin2o2 vypočteno: C 66,19, H 7,50, N7,72%; nalezeno: C 66,40, H 7,82, N 7,49 %*
Příklad 2
R,S-N-(2-Fenyl-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylaminiumchlorid
К roztoku 109,6 g S-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylaminu v 600 ml. ethanolu a 200 ml methanolu se přidá po kapkách v průběhu 1 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem roztok 68,4 g R-styrenoxidu ve 100 ml ethanolu. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hodiny po skončeném přidávání styrenoxidu a pak se zchladí na teplotu místnosti a zahustí se odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Pak se reakční směs zředí přidáním 200 ml diethyletheru a zfiltruje se.
Vzniklá sraženina se smísí s vodou, vysuší a nechá překrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 72,6 g volného aminu ve formě pevné látky. Takto získaný amin se převede na hydrochlorid reakcí s chlorovodíkem v diethyletheru, čímž se získá 64,0 g R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylaminiumchloridu o teplotě tání 229 až 231 °C, [á]D -52,1° ( methanol).
Analýza pro H25C1N2O2 vypočteno: C 65,41, H 7,22, N8,03«; nalezeno: C 65,17, H 7,10, N8,03«.
Příklad 3
Příprava tablet o hmotnosti 250 mg
Složka mg
R,S-N-(2-feny1-2-hydroxyethyl)-1 -methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl) propylaminiumchlorid 250 laktóza 200 kukuřičný škrob 300 pasta z kukuřičného škrobu 50 stearan vápenatý 5 hydrogenfosforečnan vápenatý 45
Účinná látka, kukuřičný Škrob, laktóza a hydrogenfosforečnan vápenatý se spolu důkladné promísí. Připraví se pasta z kukuřičného škrobu s obsahem 10 % škrobu a tato pasta se smísí s předchozí směs'í. Přidá se stearan vápenatý a směs se pak lisuje na tablety. Tyto tablety se podávají obézním osobám v dávce 1 až 4 kusy denně.
Příklad 4
Příprava čípků
Složka jng
R, S-N- (2-fenyl-2-hydroxy ethyl) -1 -methyl-3-( 4-hydroxyf enyl) propylaminiumchlorid 500 theobrominový olej 1 500
Svrchu uvedené složky se spolu důkladně promísí při teplotě 60 °C a pak se nechají zchladnout ve formě na čípky* Každý čípek má hmotnost 2 g a je možno jej podávat obézním osobám jednou až dvakrát denně к dosažení poklesu hmotnosti nebo je možno tyto čípky podávat nedospělým osobám, aby nedošlo к vzestupu hmotnosti.
Příklad 5
Příprava suspenze pro perorální použití
R,S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl) propylaminiumacetát 5 000 mg roztok sorbitolu (70 % N. F.) 40 mg benzoát sodný 150 mg laktóza 10 mg třešňová esence 50 mg destilovaná voda do 100 ml
Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí R, S-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumchlorid. Přidá se laktóza, benzoát sodný a esence a tyto složky se rozpustí. Pak se objem roztoku upraví na 100 ml destilovanou vodou. 1 ml sirupu obsahuje 50 mg účinné látky. Podává se 5 až 20 ml dospělým obézním osobám. ' ·
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-alkyl-3-(4-substituovaný fenyl) pro pyl aminů obecného vzorce I,OH «2 i lzCHCH9NHCH-CH2CH2 kde znamená R 1 atom vodíku nebo atojn fluoru,R2 methyl nebo ethyl,R^ hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, g asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R a asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací S, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci styrenoxid obecného vzorce II, <^Vch-ch2 R1 kdeRl má svrchu uvedený význam, s derivátem propylaminu obecného vzorce IV, r 2 __ h2n-ch-ch2-ch2_^~^_ kdeR2 a R^ mají svrchu uvedený význam, в v případě potřeby se rozdělí výsledný produkt obecného vzorce I, který je směsíR,S- a S,S-enantiomeru, čímž se získá R,S-enantiomer, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli přijatelné z farmaceutického hlediska.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92167078A | 1978-07-03 | 1978-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208662B2 true CS208662B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=25445792
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794631A CS208662B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines |
| CS794631A CS208664B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines |
| CS794632A CS209815B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new phenetanolamines |
| CS794631A CS208663B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794631A CS208664B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines |
| CS794632A CS209815B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new phenetanolamines |
| CS794631A CS208663B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0006766B1 (cs) |
| JP (2) | JPS559096A (cs) |
| KR (1) | KR880002310B1 (cs) |
| AR (4) | AR225744A1 (cs) |
| AT (2) | AT372937B (cs) |
| AU (2) | AU523721B2 (cs) |
| BE (2) | BE877394A (cs) |
| BG (4) | BG31375A3 (cs) |
| CA (2) | CA1145767A (cs) |
| CH (2) | CH642618A5 (cs) |
| CS (4) | CS208662B2 (cs) |
| DD (2) | DD144761A5 (cs) |
| DE (2) | DE2964091D1 (cs) |
| DK (2) | DK160936C (cs) |
| EG (1) | EG14238A (cs) |
| ES (4) | ES482156A1 (cs) |
| FI (2) | FI792082A7 (cs) |
| FR (3) | FR2430411A1 (cs) |
| GB (3) | GB2028799B (cs) |
| GR (2) | GR74524B (cs) |
| HU (2) | HU179171B (cs) |
| IE (2) | IE48586B1 (cs) |
| IL (2) | IL57672A (cs) |
| LU (2) | LU81458A1 (cs) |
| NZ (2) | NZ190861A (cs) |
| PH (2) | PH15275A (cs) |
| PL (4) | PL117996B1 (cs) |
| PT (2) | PT69843A (cs) |
| RO (4) | RO77728A (cs) |
| SU (4) | SU965350A3 (cs) |
| ZA (2) | ZA793297B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| ATE2265T1 (de) * | 1979-10-25 | 1983-02-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| EP0029320B1 (en) * | 1979-11-15 | 1985-07-10 | Beecham Group Plc | Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE3161165D1 (en) * | 1980-05-08 | 1983-11-17 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0066351B1 (en) * | 1981-03-06 | 1985-06-26 | Beecham Group Plc | Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0061907B1 (en) * | 1981-03-31 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DE3271132D1 (en) * | 1981-07-11 | 1986-06-19 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| EP0089154A3 (en) * | 1982-03-12 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| JPS5980640A (ja) * | 1982-09-27 | 1984-05-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルアミン類の製造方法 |
| GR79758B (cs) * | 1983-01-31 | 1984-10-31 | Lilly Co Eli | |
| US5166218A (en) * | 1983-10-19 | 1992-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof |
| CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
| US4602044A (en) * | 1983-12-19 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | β-phenethanolamine antiobesity agents |
| HU191313B (en) * | 1984-01-12 | 1987-02-27 | Eli Lilly And Co,Us | Process for preparing compounds with inotropic activity |
| PT82120B (en) * | 1985-03-01 | 1988-06-16 | Beecham Group Plc | Process for preparing veterinary formulations containing ethanolamine derivatives |
| GB8505284D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Growth promoters |
| IT1204416B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Midy Spa | Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini |
| JP2837408B2 (ja) * | 1987-05-30 | 1998-12-16 | 鐘紡株式会社 | アクリル系繊維の処理方法 |
| US5135955A (en) * | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
| FI892341A7 (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanoliamiinijohdannaisia |
| CA2023954C (en) * | 1989-10-17 | 1999-05-04 | Hiroyuki Nohira | Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| WO1993004373A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-03-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor active molecules |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5321036A (en) * | 1993-02-10 | 1994-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| UA55374C2 (uk) | 1994-10-21 | 2003-04-15 | Нпс Фармасьютікалз, Інк | Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію |
| DE69737303T2 (de) * | 1996-05-01 | 2007-08-30 | NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City | Verbindungen, die auf anorganische Ionen-Rezeptoren wirken |
| US7321065B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-01-22 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL56308C (cs) * | 1941-03-15 | |||
| GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| GB1301134A (en) | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
| BE788850A (fr) * | 1972-09-15 | 1973-03-15 | Hoffmann La Roche | Derives d'acide benzoique |
| US4000192A (en) * | 1973-05-07 | 1976-12-28 | Allen & Hanburys Limited | Pharmacologically active compounds |
| IE39247B1 (en) * | 1973-05-07 | 1978-08-30 | Allen & Hanburys Ltd | Substituted benzamides |
| NZ190854A (en) * | 1978-06-28 | 1984-10-19 | Beecham Group Ltd | 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions |
| IL57673A0 (en) * | 1978-07-03 | 1979-10-31 | Lilly Co Eli | Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility |
-
1979
- 1979-06-26 DK DK268679A patent/DK160936C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 DK DK268779A patent/DK268779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 IL IL57672A patent/IL57672A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330554A patent/CA1145767A/en not_active Expired
- 1979-06-26 CA CA000330553A patent/CA1142954A/en not_active Expired
- 1979-06-26 IL IL57671A patent/IL57671A/xx unknown
- 1979-06-27 EG EG387/78A patent/EG14238A/xx active
- 1979-06-27 NZ NZ190861A patent/NZ190861A/xx unknown
- 1979-06-27 NZ NZ190863A patent/NZ190863A/xx unknown
- 1979-06-27 PH PH22698A patent/PH15275A/en unknown
- 1979-06-27 PH PH22702A patent/PH14522A/en unknown
- 1979-06-28 PT PT69843A patent/PT69843A/pt unknown
- 1979-06-28 AU AU48489/79A patent/AU523721B2/en not_active Ceased
- 1979-06-28 AU AU48487/79A patent/AU523720B2/en not_active Expired
- 1979-06-28 PT PT69839A patent/PT69839A/pt unknown
- 1979-06-29 HU HU79EI867A patent/HU179171B/hu unknown
- 1979-06-29 HU HU79EI868A patent/HU179172B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 FR FR7916994A patent/FR2430411A1/fr active Granted
- 1979-06-29 FR FR7916993A patent/FR2430410B1/fr not_active Expired
- 1979-07-02 LU LU81458A patent/LU81458A1/xx unknown
- 1979-07-02 BE BE1/9445A patent/BE877394A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 BG BG044169A patent/BG31375A3/xx unknown
- 1979-07-02 GB GB7922952A patent/GB2028799B/en not_active Expired
- 1979-07-02 LU LU81457A patent/LU81457A1/xx unknown
- 1979-07-02 GR GR59491A patent/GR74524B/el unknown
- 1979-07-02 CS CS794631A patent/CS208662B2/cs unknown
- 1979-07-02 FI FI792082A patent/FI792082A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-02 RO RO7998009A patent/RO77728A/ro unknown
- 1979-07-02 DE DE7979301279T patent/DE2964091D1/de not_active Expired
- 1979-07-02 BG BG045342A patent/BG31646A3/xx unknown
- 1979-07-02 RO RO7998013A patent/RO77732A/ro unknown
- 1979-07-02 EP EP79301278A patent/EP0006766B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 SU SU792786202A patent/SU965350A3/ru active
- 1979-07-02 FI FI792081A patent/FI792081A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-02 GB GB08135768A patent/GB2101582B/en not_active Expired
- 1979-07-02 SU SU792782302A patent/SU849997A3/ru active
- 1979-07-02 CS CS794631A patent/CS208664B2/cs unknown
- 1979-07-02 GB GB7922955A patent/GB2028802B/en not_active Expired
- 1979-07-02 CS CS794632A patent/CS209815B2/cs unknown
- 1979-07-02 EP EP81109789A patent/EP0048037A1/en not_active Ceased
- 1979-07-02 BG BG044166A patent/BG31645A3/xx unknown
- 1979-07-02 GR GR59490A patent/GR72940B/el unknown
- 1979-07-02 JP JP8489079A patent/JPS559096A/ja active Granted
- 1979-07-02 JP JP8489179A patent/JPS559097A/ja active Pending
- 1979-07-02 RO RO105064A patent/RO83051B/ro unknown
- 1979-07-02 CH CH616179A patent/CH642618A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 CS CS794631A patent/CS208663B2/cs unknown
- 1979-07-02 BE BE1/9444A patent/BE877393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 RO RO105065A patent/RO83052B/ro unknown
- 1979-07-02 EP EP79301279A patent/EP0007204B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 BG BG045343A patent/BG31647A3/xx unknown
- 1979-07-02 DE DE7979301278T patent/DE2964604D1/de not_active Expired
- 1979-07-02 CH CH616279A patent/CH643529A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 AR AR277166A patent/AR225744A1/es active
- 1979-07-03 ZA ZA793297A patent/ZA793297B/xx unknown
- 1979-07-03 ZA ZA793296A patent/ZA793296B/xx unknown
- 1979-07-03 PL PL1979226371A patent/PL117996B1/pl unknown
- 1979-07-03 DD DD79214069A patent/DD144761A5/de unknown
- 1979-07-03 ES ES482156A patent/ES482156A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 PL PL1979216811A patent/PL121297B1/pl unknown
- 1979-07-03 PL PL1979216814A patent/PL117551B1/pl unknown
- 1979-07-03 AT AT0463579A patent/AT372937B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 AR AR277167A patent/AR229080A1/es active
- 1979-07-03 DD DD79214070A patent/DD144762A5/de unknown
- 1979-07-03 PL PL1979226370A patent/PL117997B1/pl unknown
- 1979-07-03 ES ES482155A patent/ES482155A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 AT AT0463679A patent/AT367025B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE1228/79A patent/IE48586B1/en unknown
- 1979-08-08 IE IE1227/79A patent/IE48769B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-01 ES ES490214A patent/ES8104189A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 ES ES490215A patent/ES490215A0/es active Granted
- 1980-04-24 FR FR8009239A patent/FR2450806B1/fr not_active Expired
- 1980-08-13 SU SU802957757A patent/SU1007554A3/ru active
- 1980-08-13 SU SU802955864A patent/SU957761A3/ru active
- 1980-10-29 AR AR283051A patent/AR231434A1/es active
- 1980-10-29 AR AR283050A patent/AR227165A1/es active
-
1982
- 1982-02-12 KR KR8200619A patent/KR880002310B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208662B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines | |
| EA020496B1 (ru) | Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение | |
| EP0010460B1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| FR2501506A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine | |
| CA1085400A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy | |
| FR2822464A1 (fr) | Derives biguanides et leurs applications en therapeutique | |
| DK168441B1 (da) | [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US7005539B2 (en) | Ferulic acid dimers and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation and use thereof for treating dementia | |
| EP0937063B1 (fr) | Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications | |
| US3956501A (en) | N-substituted glycinates | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CS208752B2 (en) | Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| WO1996036325A1 (en) | Agents for reducing weight | |
| US4503058A (en) | Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives | |
| EP0001062B1 (de) | Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei therapeutischen Behandlungen | |
| RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
| US4061772A (en) | Derivatives of the 1,2-diarylethylene and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4001431A (en) | Derivatives of the 1,2-diarylethylene- and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR820001300B1 (ko) | 펜에탄올아민 유도체의 제조방법 | |
| EP0010030A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| BE874322R (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2482956A1 (fr) | Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2034828C1 (ru) | Производные аралкиламинов в рацемической или оптически активной форме или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |