JPH04364166A

JPH04364166A - ジヒドロピリジン化合物を含有する内耳微小循環改善剤

Info

Publication number: JPH04364166A
Application number: JP3111213A
Authority: JP
Inventors: Mitsuyoshi Nakajima; 中島　光好; Toshihiko Uematsu; 俊彦植松; Kazuo Umemura; 和夫梅村; Yutaka Kono; 裕河野
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1992-12-16
Anticipated expiration: 2015-01-17
Also published as: JP3000713B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規な内耳微小循環
改善剤に関する。

【０００２】

【発明の目的】この発明の目的は、ジヒドロピリジン化
合物またはその医薬として許容される塩を含有する内耳
微小循環改善剤を提供することである。

【０００３】

【発明の構成】この発明は式：［式中、Ｒ１はニトロフェニル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
は、それぞれ低級アルキルを意味する］で示されるジヒ
ドロピリジン化合物またはその医薬として許容される塩
を含有する新規な内耳微小循環改善剤に関する。

【０００４】化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適
な塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリ
ウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カル
シウム、マグネシウム等）、アンモニウム等の無機塩基
との塩；例えば、有機アミン（例えば、トルエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン等）等の有機塩基との塩；で
示される様な慣用の無毒性塩が挙げられる。

【０００５】

【従来の技術】この発明で使用されるジヒドロピリジン
化合物（Ｉ）は既知であり、例えば英国特許第２，０３
６，７２２号等に記載されている。さらに、ジヒドロピ
リジン化合物（Ｉ）の薬理的作用としては、Ｃａ２＋拮
抗作用に基づく血管拡張作用を有し、狭心症治療剤或は
血圧降下剤として、或は脳循環改良剤や抗動脈硬化剤と
して有用であることが知られている。

【０００６】

【問題点を解決するための手段】鋭意研究の結果、この
発明の発明者らはジヒドロピリジン化合物（Ｉ）または
医薬として許容されるその塩が、上記の諸作用に加えて
、内耳の微小循環改善作用をも有することを見い出し、
この発明を完成した。

【０００７】ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）または医薬
として許容されるその塩の内耳微小循環改善作用は、内
耳の微小循環障害の主因と考えられる微小血栓の形成阻
害及びスパスム防止に基づく新規の薬理的作用であると
考えられ、前記の諸作用とは薬理的に異なると言えるも
のである。従って、この発明の目的は、内耳微小循環障
害の改善および予防のためにジヒドロピリジン化合物（
Ｉ）または医薬として許容されるその塩を含有する新規
内耳微小循環改善剤を提供することにある。内耳微小循
環障害により引き起こされる疾患としては難聴、めまい
、等が挙げられる。

【０００８】ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）に関して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義並びにその好適な例
について下記の如く詳細に説明する。

【０００９】Ｒ１で示される「ニトロフェニル」の好適
な例としては、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、４−ニトロフェニルが挙げられ、その好ましい例と
しては３−ニトロフェニルが挙げられる。

【００１０】Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「低級ア
ルキル」の好適な例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−また
は２−メチルブチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子
を有するアルキルが挙げられ、その好ましい例としては
Ｃ１−Ｃ４アルキルが、Ｒ２の最も好ましい例としては
イソプロピルが、Ｒ３およびＲ４のおのおのの最も好ま
しい例としてはメチルが挙げられる。

【００１１】この発明の内耳微小循環改善剤は、ヒトを
含む哺乳動物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠
剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、
注射液、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口ま
たは非経口投与することができる。

【００１２】この発明の内耳微小循環改善剤は、例えば
スクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクト
ース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例
えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グ
リシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸
濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、
白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワック
スのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を
用いる常法によって製造することができる。

【００１３】有効成分化合物（Ｉ）の投与量は、患者の
体重および／または年令ならびに／または疾病の程度さ
らには投与経路のような種々の要因によって変化するが
、通常は、経口投与により、１日当り０．５〜１０００
ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを投与する。有効な１
回投与量は、患者の体重１ｋｇあたり０．０１〜２０ｍ
ｇの範囲、好ましくは０．０５〜２ｍｇの範囲内で選択
される。

【００１４】

【発明の効果】この発明の内耳微小循環改善剤に使用さ
れるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）または医薬として許
容されるその塩の有用性を示すために、この化合物の薬
理試験データを以下に示す。

【００１５】試験１：試験法動物はウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット（体重
２４０〜２６０ｇ）を用い、ペントバルビタール麻酔後
、大腿静脈よりローズベンガル（ＲＢ）溶液（生食溶解
１０ｍｇ／ｍｌ）を２４μ　　ｍｏｌｅｓ／ｋｇ／ｈｒ
の速度で注入する。ローズベンガルの持続注入開始後、
左の中耳を開放し蝸電図の記録のため正円窓誘導法によ
る電極を装着する。首部分の皮膚、筋肉を切開後、中耳
腔をミニドリルで開け、正円窓に銀ボール電極を挿入し
活性電極とする。不関電極及びアース電極は活性電極近
くの首筋肉内に差し込む。ローズベンガル水溶液注入開
始後３０分に蝸牛外側壁へ緑色光（５４０ｎｍ）を光源
から光ファイバー（Ｆｉｂｅｒ）で誘導し照射する。（Ｌ−３３０６−０１Ａ、浜松ホトニクス製）。この際
ファイバーの先は蝸牛外側壁から、約５ｍｍ離れた位置
にマニピュレータで固定する。以後１分置きにアクショ
ンポテンシャル（ＡＰ）を記録する。蝸電図の記録は、
日本光電社のニューロパックＩＩ（Ｎｅｕｒｏｐａｃｋ
ＩＩ）を用い８ｋＨｚのクリック音を、１００ｄＢＳＰ
Ｌで、１２８回加算し行う。溶媒［ポリエチレングリコ
ール４００と水（容量比１：１）の混液］または試験化
合物（同溶媒に溶解）は光照射１０分前に静注する。

【００１６】試験化合物６−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸のイソプロピルエステル（以下ジヒド
ロピリジン化合物Ａと称する）

【００１７】

【００１８】組織学的には、光照射後１時間で外側壁部
の血管条に損傷、２４時間には有毛細胞の脱落が認めら
れ、ロバート・キムラ（Ｒｏｂｅｒｔ　　Ｋｉｍｕｒａ
）らの報告［Ａｎｎａｌｓ　　ｏｆ　　Ｏｔｏｌｏｇｙ
，Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ｌａｒｙｎｇｏｌ
ｏｇｙ，６７，ｐｐ６−２４（１９５８）］と類似の内
耳特有の虚血性変化が観察された。形態学的な虚血性変
化も認められ、ヘパリンの前投与（光照射５分前）によ
ってＡＰ消失時間が延長されることから、このＡＰの消
失は、血管内皮細胞が損傷され血栓が生成、内耳の微小
循環を障害したためと考えられる。

【００１９】試験２：試験法ペントバルビタール麻酔下、体温を３７度にヒーティン
グパットで維持したラットに、大腿静脈からローズベン
ガル水溶液を持続注入する。中耳を開放し、内耳に障害
を与えないように鼓膜、キヌタ骨、ツチ骨を取り除く。緑色光は５４０ｎｍの光で、浜松ホトニクス製のキセノ
ンランプよりファイバーで誘導し卵円窓に照射する。フ
ァイバーの先端から外側壁まではマニュピレーターにて
約３ミリメーターの所に固定する。ローズベンガル注入
開始２０分後より光照射を始め、試験化合物はポリエチ
レングリコール４００と水（容量比１：１）の混液に溶
解し、光照射開始時に静脈内投与する。４０分光照射を
した後に、光照射とローズベンガルの持続注入を終了し
、傷を縫合し、麻酔の醒めるのを待ち、終了２４時間後
に眼振の有無と遊泳検査を行い平衡障害を評価する。

【００２０】試験化合物ジヒドロピリジン化合物Ａ

【００２１】

【００２２】以上の結果から、ジヒドロピリジン化合物
Ａは、内耳の微小循環障害を改善することにより、アク
ションポテンシャル（ＡＰ）の消失時間を延長し、眼振
および平衡障害の発生（めまい）を抑制し、微小循環改
善剤として有用であることが理解される。

【００２３】

【実施例】以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

【００２４】実施例１ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１
００ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　　５００
ｇジヒドロピリジン化合物Ａを無水エタノール（５リッ
トル）に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチル
セルロースを加え懸濁液を調製する。次いで、有機溶媒
を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。

【００２５】実施例２ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１
００ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　　５００
ｇスクロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　９．４ｋｇジヒドロピリジン化合物Ａお
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノ
ール（５リットル）中懸濁液にスクロースを加え、得ら
れる混合物を攪拌する。次いで、有機溶媒を減圧下に除
去し、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によっ
て細粒剤とする。

【００２６】実施例３ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　
　　　１００ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　
　　　　　５００ｇラクトース　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．８７ｋｇ低級置換ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１．５
ｋｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　３０ｇジヒドロピリジン化合物Ａおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノール（５
リットル）中懸濁液に、ラクトースおよび低級置換ヒド
ロキシプロピルセルロースを加え、得られる混合物を攪
拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去して、固形分散組
成物を得る。この組成物を常法によって顆粒剤とした後
、ステアリン酸マグネシウムを加え常法によって錠剤と
する。この錠剤は１錠中に２ｍｇのジヒドロピリジン化
合物Ａを含有する。

【００２７】実施例４実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（５．１ｍｇ）、二酸化チタン（１．６ｍ
ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（０．８ｍｇ）
、タルク（０．４ｍｇ）、黄色酸化鉄（０．１ｍｇ）よ
りなるコーティング層で常法によってフィルムコートし
て、１錠中に２ｍｇのジヒドロピリジン化合物Ａを含有
するフィルムコーティング錠を得る。

【００２８】実施例５５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（１６．７ｇ）およびシンコ
ニジン（１４．４ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液
を１５分間還流した後、反応溶液を常温で放置する。生
成する沈殿を濾取し、メタノールで洗浄後風乾して、（
−）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルのシンコニジン塩（１１．７４ｇ
）を得る。母液の溶媒を減圧下に留去する。結晶性残渣
を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液で洗浄し
、２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を減圧下に留去して、５−カルボキシ−２
−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの（
＋）−体および（−）−体の混合物（１１．１５ｇ）を
得る。この混合物（１１．１５ｇ）およびシンコニン（
９．５４ｇ）を酢酸エチルに加熱下で溶解し、次いで溶
液を常温で放置する。生成する沈殿を濾取した後酢酸エ
チルで洗浄し、エタノールから再結晶して、（＋）−５
−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチルのシンコニン塩（７．６２ｇ）を得る。

【００２９】実施例６（＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのシンコニン塩（７．４１ｇ）
の酢酸エチル（５０ｍｌ）懸濁液に、２Ｎ塩酸（２０ｍ
ｌ）を攪拌下に加え、次いで水層を除去する。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下に留去して、（＋）−５−カルボキシ−２−シア
ノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（３．６７
ｇ）を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３４（３Ｈ，ｓ）
，３．７１（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｓ），７．
５６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９１−８．２５（２
Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ブロード　　ｓ）

【００
３０】実施例７五塩化燐（２．４６ｇ）を（＋）−５−カルボキシ−２
−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（３
．１２ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷下
で加え、３０分間攪拌する。次いで、これにイソプロピ
ルアルコール（１．４ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）
溶液を１０分間かけて滴下する。２０分間攪拌後、５％
炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を反応溶液に加え、
常温で１時間攪拌する。有機層を分取し、水層を塩化メ
チレンで抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（７５ｇ）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼンと酢酸エチルの混液（１０
：１）で溶出して精製する。溶出液の溶媒を減圧下に留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて
、（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸５−イソプロピル３−メチル（３．３４ｇ）を
得る。

【００３１】実施例８実施例５で得られた（−）−５−カルボキシ−２−シア
ノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのシンコニ
ジン塩（１１．７４ｇ）をメタノールから再結晶して精
製物（９．３６ｇ）を得る。この生成物（９．０５ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）懸
濁液に、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を攪拌下に加え、次いで
水層を除去する。有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（−）−５
−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル（５．１１ｇ）を得る。

【００３２】実施例９実施例７と同様にして、（−）−５−カルボキシ−２−
シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（４．
４７ｇ）に五塩化燐（３．６２ｇ）およびイソプロピル
アルコール（２．５ｇ）を反応させて、（−）−２−シ
アノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソ
プロピル３−メチル（４．９ｇ）を得る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式：［式中、Ｒ１はニトロフェニル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
は、それぞれ低級アルキルを意味する］で示されるジヒ
ドロピリジン化合物またはその医薬として許容される塩
を含有する内耳微小循環改善剤。
【請求項２】　　ジヒドロピリジン化合物が、６−シア
ノ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸のイソプロピルエステルである請求項１に記載
の内耳微小循環改善剤。