CN102884067A - 内耳障碍的预防或治疗药 - Google Patents

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田渕经司
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Abstract

一种用于预防或治疗内耳障碍的医药，其以通式（I）（式中，X表示卤素原子或氢原子，R1和R2同时或分别表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基）所示的螺环乙内酰脲衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
Figure DDA00002314196500011

Description

内耳障碍的预防或治疗药
技术领域
本发明涉及以具有醛糖还原酶抑制作用的化合物作为有效成分的、用于预防或治疗内耳障碍的医药。
背景技术
内耳障碍是指由于在内耳中发生障碍而高频度地引发内耳性重听、内耳性耳鸣和内耳性眩晕的障碍。内耳性重听由于年龄增长、疾病、遗传的因素、或噪音等而发病。在2009年的时候估计美国成人的约14%（3800万人）患有一定程度的内耳性重听。内耳性耳鸣是外界没有声源却感觉到声音的现象。在内耳性眩晕中，确认到了剧烈旋转性的眩晕，多伴有反胃、呕吐和耳鸣。现状是对内耳性重听、内耳性耳鸣和内耳性眩晕尚未有有效的治疗药。
关于对于内耳障碍的治疗，进行着类固醇剂的给药、以改善内耳循环障碍为目的的血流改善剂（三磷酸腺苷二钠等）或代谢促进剂（甲钴胺等）的给药、以改善内淋巴水肿为目的的利尿剂（异山梨醇等）的给药、高压氧疗法、或星状神经节阻滞疗法等。但是，现状是现存的治疗手段中存在限制，对于内耳障碍治疗不能说是充分的。
通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物是具有醛糖还原酶（AR）抑制作用的化合物（非专利文献1）。关于该化合物，在各个文献中记载了作为糖尿病并发症（专利文献1）、循环器官系统疾病（专利文献2）、作为美拉德反应（Maillard Reaction）抑制剂伴随老化的各种疾病（专利文献3）、单纯型糖尿病性网膜病变（专利文献4）、糖尿病性角膜病变（专利文献5）、糖尿病黄斑病变（专利文献6）、重症糖尿病网膜病变（专利文献7）、心脏功能障碍或心肌障碍（专利文献8）、急性肾功能不全（专利文献9）、脑发作中的脑缺血或脑缺血再灌注障碍（专利文献10）、网膜神经或视神经的保护剂（专利文献11）的用途。然而，还没有对于内耳障碍的用途的报告。另外，也对于其他的醛糖还原酶抑制剂，没有显示对于内耳障碍的用途的报告。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-200991号公报
专利文献2：日本特开平4-173791号公报
专利文献3：日本特开平6-135968号公报
专利文献4：日本特开平7-242547号公报
专利文献5：日本特开平8-231549号公报
专利文献6：国际公开第2005/072066号
专利文献7：国际公开第2005/079792号
专利文献8：国际公开第2006/090699号
专利文献9：国际公开第2007/069727号
专利文献10：国际公开第2007/097301号
专利文献11：国际公开第2008/093691号
非专利文献
非专利文献1：Arzneim.-Forsch./Drug Res.,44,344-348(1994)
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，关于内耳障碍的预防或治疗，从临床上，强烈需求确立有效性和安全性高的治疗法。特别是从安全性的方面，现状是强烈需求能够长时间服用的药物疗法的出现。本发明是考虑这样的背景而进行的，其课题在于提供一种内耳障碍的预防或治疗药。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明者人评价了通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物对于内耳障碍的效果。其结果发现，该化合物对于听性脑干反应（ABR）的功能低下和对耳蜗内部的毛细胞脱落是有效的。即，根据本发明，能够提供以通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物作为有效成分的内耳障碍的预防或治疗药。
Figure BDA00002314196300031
（式中，X表示卤素原子或氢原子，R1和R2同时或分别表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基。）
作为通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物，优选(2S,4S)-6-氟-2',5'-二氧螺[色满-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺（以下，称为非达司他（fidarestat）。）。
具体而言，内耳障碍能够列举内耳性重听、内耳性耳鸣和内耳性眩晕。另外，内耳性重听中，能够列举感音性重听和混合性重听等。
另外，本发明的化合物能够与用于内耳障碍的其他医药组合给药。其中，作为用于内耳障碍的其他医药，能够列举类固醇药、抗胆碱药、抗组胺药、抗病毒药、白三烯受体拮抗药、抗凝固药、血管舒张药、血栓溶解药、维生素B、维生素B衍生物和耳循环改善药等，能够与它们中的1种以上组合。
发明的效果
根据本发明，能够提供用于预防或治疗内耳障碍的医药。另外，作为本发明的优选方式，能够提供能够长时间服用的安全性高的药物疗法。
附图说明
图1表示在小鼠强大声音模型中，预防性地投与非达司他时对于听性脑干反应（ABR）阈值增加的1周后的效果。
图2表示在小鼠强大声音模型中，预防性地投与非达司他时对于听性脑干反应（ABR）阈值增加的2周后的效果。
图3表示在小鼠强大声音模型中，治疗性地投与非达司他、泼尼松龙（Prednisolone）、或它们两者时对于听性脑干反应（ABR）阈值增加的1周后的效果。
图4表示在小鼠强大声音模型中，治疗性地投与非达司他、泼尼松龙、或它们两者时对于听性脑干反应（ABR）阈值增加的2周后的效果。
图5表示非达司他对于耳蜗内部的外毛细胞脱落率的增加的抑制效果。
图6表示非达司他对于由庆大霉素负荷引起的外毛细胞消失的抑制效果。
具体实施方式
以下，更加详细地说明本发明。本发明的医药的有效成分为下述通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物或其药理学上可接受的盐。这些都为公知的化合物，能够根据日本特开昭63-057588号公报等中记载的合成方法制造。
式中的X表示卤素原子或氢原子，优选为氟原子等卤素原子。式中的R1和R2同时或分别表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基，优选为氢原子。此外，上述C1-6烷基之中，优选C1-3烷基。这些化合物之中，特别优选X为氟原子、R1和R2为氢原子的化合物。
上述螺环乙内酰脲衍生物的药理学上可接受的盐，若考虑其用途优选作为医药可接受的盐。具体而言，能够列举钠、锂、钾、镁、铵、季铵盐、二乙胺和二乙醇胺这样的药理学上可接受的无机和有机碱盐。这些盐例如能够通过用碱对通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物进行处理而容易地得到。
此外，上述螺环乙内酰脲衍生物中存在4种立体异构体，本发明将它们的异构体和作为它们的混合物的外消旋体也作为对象。这些之中，优选(2S,4S)-6-氟-2',5'-二氧螺[色满-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺（通用名：非达司他）。
本发明的医药是用于预防或治疗内耳障碍的医药，作为内耳障碍，具体而言，能够列举内耳性重听、内耳性耳鸣和内耳性眩晕。内耳障碍是指由于某种原因而内耳发生障碍的意思。内耳位于耳的最深处，哺乳类的内耳由耳蜗、前庭和半规管构成。作为内耳障碍的发生原因，可以列举循环障碍、代谢障碍、或炎症（感染症）等。在组织上确认到毛细胞的脱落、变性、由内耳内淋巴液的循环异常引起的水肿等。由于内耳中混合存在负责听觉和平衡感的器官，因此，一旦内耳患有障碍，则会伴随重听、耳鸣、眩晕、眼震、摇晃、耳痛、耳闭感、自声增强、或听觉过敏等症状、观察结果。
重听由于年龄增长、疾病、遗传的因素、或噪音等而发病。根据该障碍的原因，可以区分为传导性重听、感音性重听以及并发传导性重听和感音性重听两者的混合性重听。传导性重听起因于外耳或中耳的创伤，在传递振动的器官发生炎症等情况下发生。感音性重听由于以下原因而发生：判断声音振动的内耳的耳蜗发生障碍，感觉细胞的功能下降或从感觉细胞向脑传送信号时的神经的障碍。另外，在由于某种原因神经破坏或老化而耳蜗内部的毛细胞减少的情况下也发生。这样，内耳性重听通常为感音性重听或混合性重听。
在感音性重听中，有原因尚未明确的突发性重听、病毒性重听、由抗生素、抗癌剂或利尿剂等的副作用造成的药剂性重听、由于在长时间的强噪音下而发生的噪音性重听、由于爆发音、射击音、或提高了音量的耳机等而发生的声创伤、由梅尼埃病（Meniere's Disease）造成的重听以及由年龄增长造成的老年性重听等。
在本发明中，内耳性重听，不受发生原因限定，是指由于内耳发生障碍引起的听觉降低，不能良好地听见声音的现象，包括感音性重听和混合性重听。此外，内耳性耳鸣是指尽管外界没有声源却感觉到声音的现象。内耳性重听多伴随耳鸣，保护内耳不得内耳性重听也有助于耳鸣的预防。
另外，本发明的医药，由于具有内耳的毛细胞的保护作用，因此也可以认为有内耳性眩晕减轻的效果。在内耳性眩晕中，经常可以确认到剧烈的旋转性的眩晕，多伴随反胃、呕吐、耳鸣。良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病等也包括在内耳性眩晕中。负责听觉的器官（耳蜗）和与眩晕有关的负责平衡感觉的器官（内耳的前庭）原本就是从相同的器官发生分化而来的，而且处于相同位置或非常接近的位置，因此容易互相影响。因此，内耳障碍除了引起重听的症状以外，还多伴随有耳鸣或眩晕。因此，可以认为内耳障碍的改善对于重听、耳鸣、眩晕有效。
作为本发明的医药的有效成分的通式（I）所示的化合物的给药量根据症状、年龄、投与法、剂型等而不同，一般情况下，对1位成人患者，通常每1日将0.1mg～450mg、优选将1mg～300mg 1次给药或分为数次每天给药。
本发明的医药能够通过通常的制剂技术制剂化，例如，作为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂、注射剂或滴耳剂而制剂化。被制剂化的医药能够口服或非口服地给药。
在固形剂时，在制剂化时能够使用药理学上可接受的赋形剂，例如，淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、结晶纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁和阿拉伯胶等，根据需要，能够配合润滑剂、粘合剂、崩解剂、包覆剂和着色剂等。另外，在液剂时，能够使用稳定剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、缓冲剂和保存剂等。
另外，本发明的医药能够与用于内耳障碍的其他医药或疗法组合给药。作为能够组合的上述其他医药，可以列举类固醇药、抗胆碱药、抗组胺药、抗病毒药、白三烯受体拮抗药、抗凝固药、血管舒张药、血栓溶解药、维生素B及其衍生物、或内耳循环改善药等，能够组合它们的1种以上。上述用于内耳障碍的其他医药，主要以改善内耳的血液循环为目的进行给药。如果将本发明的医药与用于内耳障碍的其他医药组合，能够使各个药剂的效果增强。特别是类固醇药在临床上由于副作用的问题，用量或给药时间受到限制。通过与本发明的医药的组合，从能够从类固醇药的早期脱离等安全性和有效性的方面有大的优点。
作为能够组合的上述其他疗法，可以列举高压氧疗法或星状神经节阻滞疗法等。高压氧疗法是指通过在比大气压高的气压环境中吸入氧，将氧输送到全身的疗法，以血流的改善为目的。星状神经节阻滞疗法是指将星状神经节阻滞，暂时使交感神经的功能麻痹，提高副交感神经的作用的治疗方法。
在将本发明的医药与用于内耳障碍的其他医药组合给药时，其有效成分可以作为多个制剂包含在各个制剂中，也可以作为1个制剂包含在同一制剂中。组合而成的医药是指并用多个医药或其有效成分进行给药的医药。多个医药或其有效成分优选实质上同时向患者给药。在给药的多个有效成分作为多个制剂分别包含在各个制剂中时，并不仅限于这些多个制剂同时给药的情况。通常各个制剂按照各自本来的给药方法进行给药，因此它们的给药有相同次数的情况，也有不同次数的情况。
例示将上述本发明的医药与用于内耳障碍的其他医药组合给药的方式，可以列举：
（1）包含本发明的医药和其他医药两者的单一制剂的给药；
（2）将本发明的医药和其他医药分别制剂化得到的2种以上的制剂以同一给药途径同时给药；
（3）将本发明的医药和其他医药分别制剂化得到的2种以上的制剂以同一给药途径隔开时间差给药；
（4）将本发明的医药和其他医药分别制剂化得到的2种以上的制剂以不同给药途径的同时给药；
（5）将本发明的医药和其他医药分别制剂化得到的2种以上的制剂以不同给药途径隔开时间差给药；
（6）将本发明的医药和其他医药分别制剂化得到的2种以上的制剂以同一给药途径、不同给药间隔给药；以及
（7）将本发明的医药和其他医药分别制剂化得到的2种以上的制剂以不同给药途径、不同给药间隔给药。
用于内耳障碍的其他医药的给药量根据药物而异。类固醇药的给药量通常每1日将0.1mg～500mg 1次或分数次给药。抗胆碱药、抗组胺药、抗病毒药、白三烯受体拮抗药、抗凝固药、血管舒张药、血栓溶解药、维生素B、维生素B衍生物和内耳循环改善药优选按照在各个药剂中规定的通常的用法和用量进行给药。
作为本发明的医药的有效成分的通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物是具有醛糖还原酶（AR）抑制作用的化合物，因此显示出AR抑制作用和内耳障碍的预防或治疗效果的关联性。作为具有醛糖还原酶抑制作用的化合物，还可以列举雷尼司他（Ranirestat）（AS-3201）、ARI-809（CP-744809）、依帕司他（Epalrestat）、唑泊司他（Zopolrestat）、折那司他（Zenarestat）、托瑞司他（Tolrestat）、咪瑞司他（Imirestat）、泊那司他（Ponalrestat）、伏格列波糖（Voglistat）、[5-(3-噻吩基)四唑-1-基]乙酸一水合物（TAT）、M-160209、SG-210和NZ-314等。可以类推这些化合物之中也具有内耳障碍的预防或治疗效果。
实施例
下面，通过实施例更具体地说明本发明。在下述实施例中，从通式（I）的化合物之中选择非达司他，进行试验。但是这些并用于不限定本发明，而且可以在不脱离本发明的主旨的范围变化。
1．小鼠强大声音模型中内耳障碍的评价
试验方法
实验中使用小鼠强大声音模型进行评价。这是由暴露于强大声音而引起内耳障碍的模型，通过对B6小鼠（Slc，雌，在8周龄开始实验）负载4小时强大声音（128dB SPL（sound pressure level：声压级）而制得的。强大声音负荷之前，测定听性脑干反应（ABR：auditorybrainstem response）阈值（pre值）。在进行4小时的负荷1周后和2周后测定ABR。关于预防实验，测定2周后的ABR阈值后，摘出内耳，以能够对于处于耳蜗内部的被称为内毛细胞和外毛细胞的2种毛细胞的脱落进行病理评价的方式进行固定。毛细胞的脱落通过对内毛细胞（inner hair cell，将排列为1列的内毛细胞表示为IHC）和外毛细胞（outer hair cell，对于排列为3列的外毛细胞，从内侧分别表示为OHC1、2、3）进行病理评价而进行。测试由方差分析（作为事后比较检验（post-hoc test）采用Fisher检验）实施。
（1）预防的药剂给药
动物分为强大声音组（对照组，n=10）、强大声音＋非达司他32mg/kg/day给药组（非达司他给药组，n=10）的2组，ABR对各组10例实施，病理评价对各组5例实施。其中，非达司他从强大声音负荷的2日前到声音负荷后第2周为止进行混饵给药。
（2）治疗的药剂给药
动物分为强大声音组（对照组，n=6）、强大声音＋非达司他8mg/kg/day给药组、32mg/kg/day给药组（非达司他给药组，n=6）、强大声音＋泼尼松龙1mg/kg/day给药组（泼尼松龙给药组，n=6）、强大声音＋泼尼松龙1mg/kg/day投与＋非达司他32mg/kg/day给药组（并用给药组，n=6）的5组，对各组6例实施ABR。其中，非达司他从强大声音负荷后到2周为止进行混饵给药。泼尼松龙在强大声音负荷后口服给药1次。
结果
（1）对于听性脑干反应（ABR）阈值增加的效果
非达司他在强大声音负荷的1周后和2周后都显著抑制了对于由强大声音负荷而观察到的听性脑干反应（ABR）阈值的增加（图1-4）。即，非达司他对于由强大声音负荷造成的ABR阈值增加，显示预防效果和治疗效果。另外，在治疗效果中，在非达司他32mg/kg/day给药组中，观察到与泼尼松龙1mg/kg/day给药相同的效果，而且在并用给药组中观察到了比泼尼松龙给药组更显著的抑制效果。
（2）对于耳蜗内部的毛细胞脱落率增加的效果
非达司他显著抑制了在强大声音负荷2周后所观察到的外毛细胞的脱落率增加（图5）。
考察
使用在对于内耳障碍的有效性评价中通用的小鼠强大声音模型，研究了非达司他对于内耳障碍的效果。听觉性障碍模型是自由基、活性氧、和磷脂酶A2参与的炎症性模型，已知类固醇药的有效性。非达司他对于强大声音后观察到的听性脑干反应（ABR）阈值的增加、耳蜗内部的外毛细胞的脱落率的增加，都确认到了显著的保护效果。另外，耳蜗内病理的效果和听觉功能的效果是一致的结果。具有这样的内耳的保护作用，表明非达司他对于内耳性重听、内耳性眩晕和内耳性耳鸣等内耳障碍有效。并且该效果与在内耳障碍中通用的作为类固醇剂的泼尼松龙的效果相匹敌。而且，当并用非达司他和泼尼松龙时，效果相比于分别单独给药的情况更为增强。关于泼尼松龙等类固醇药，脱离法在临床的副作用的方面成为一个课题，但从本试验结果，可以说非达司他作为类固醇药脱离后的维持疗法剂也有用。由以上可知，非达司他对于内耳障碍的预防或治疗有效。
2．庆大霉素负荷外毛细胞消失模型中的内耳障碍的评价
试验方法
从3-5日龄的SD系大鼠摘出耳蜗后，揭去侧壁（lateral wall）后，采集基底螺旋柯蒂氏器（Corti）。将柯蒂氏器培养一晩后，在添加有庆大霉素(35μg)且添加了非达司他的各浓度（0、0.05、0.1、0.2、0.5、1、2μM）的培养液中培养48小时。培养后，用4%多聚甲醛固定。其中，培养液使用含有10%胎牛血清（fetal bovine serum）、HEPES（250mM）、青霉素G（30U/l）的Dulbecco's modified eagles medium（DMEM溶液），在37℃、5%CO2、湿度95%的条件下培养。
试验结果
由庆大霉素负荷造成的外毛细胞消失率，在对照组中为50%，但非达司他给药组从0.1μM开始显著得到抑制，0.5μM以上的消失率为25%（图6）。即，在0.5μM以上时75%的外毛细胞存活。
考察
使用在对于药剂性内耳障碍的有效性评价中通用的庆大霉素负荷外毛细胞消失模型，研究了非达司他对于药剂性内耳障碍的效果。其结果，非达司他从低浓度开始抑制由庆大霉素负荷造成的毛细胞的脱落，确认到了有效性。即，非达司他对于由抗生素、抗癌剂、或利尿剂等副作用造成的药剂性内耳障碍的预防或治疗有效。如上可知，不仅对于强大声音性内耳障碍，而且对于药剂性内耳障碍都确认到了有效性，因此，可以认为非达司他对任意原因的内耳障碍均有效。

Claims (6)

1.一种用于预防或治疗内耳障碍的医药，其特征在于：
其以通式（I）所示的螺环乙内酰脲衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
式中，X表示卤素原子或氢原子，R1和R2同时或分别表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的医药，其特征在于：
通式（I）所示螺环乙内酰脲衍生物为(2S,4S)-6-氟-2',5'-二氧螺[色满-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺。
3.如权利要求1或2所述的医药，其特征在于：
所述内耳障碍选自内耳性重听、内耳性耳鸣和内耳性眩晕。
4.如权利要求3所述的医药，其特征在于：
所述内耳性重听为感音性重听或混合性重听。
5.如权利要求1～4中任一项所述的医药，其特征在于：
其是与用于内耳障碍的其他医药组合而成的。
6.如权利要求5所述的医药，其特征在于：
所述用于内耳障碍的其他医药为选自类固醇药、抗胆碱药、抗组胺药、抗病毒药、白三烯受体拮抗药、抗凝固药、血管舒张药、血栓溶解药、维生素B、维生素B衍生物和内耳循环改善药中的至少1种。
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