KR20130086143A - 내이장애의 예방 또는 치료약 - Google Patents

내이장애의 예방 또는 치료약 Download PDF

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아키라 하라
게이지 다부치
지히로 히비
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가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
고쿠리쯔 다이가쿠 호징 츠쿠바 다이가쿠
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Abstract

Figure pct00004

일반식(I)(식 중에서 X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 의미하고, R1 및 R2는 동시에 혹은 각각 수소 원자 또는 치환되어 있더라도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타낸다)로 나타나 있는 스피로 히단토인 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 내이장애의 예방 또는 치료를 위한 의약.

Description

내이장애의 예방 또는 치료약{PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC MEDICATION FOR INNER EAR DISORDERS}
본 발명은, 알도스 환원효소 저해작용(aldose reductase 沮害作用)을 구비하는 화합물을 유효성분으로 하는, 내이장애(內耳障碍 : inner ear disorders)의 예방 또는 치료를 위한 의약(醫藥)에 관한 것이다.
내이장애라는 것은, 내이에 장애가 발생함으로써 내이성 난청(內耳性 難聽), 내이성 이명(內耳性 耳鳴) 및 내이성 현기증이 높은 빈도로 야기되는 장애를 말한다. 내이성 난청은, 가령(加齡), 질환, 유전적 요인 또는 소음 등에 의하여 발병(發病)한다. 2009년의 시점에서 미국 성인의 약 14%(3800만명)가 어느 정도의 내이성 난청을 호소하고 있는 것으로 추정되고 있다. 내이성 이명은, 외계(外界)에 음원(音源)이 없음에도 음을 지각하는 현상이다. 내이성 현기증으로는 심한 회전성(回轉性)의 현기증이 알려져 있고, 토기(吐氣), 구토 및 이명을 동반하는 경우가 많이 있다. 내이성 난청, 내이성 이명 및 내이성 현기증은, 유효한 치료약이 없는 것이 현재의 상태이다.
내이장애에 대한 치료에 대해서는, 스테로이드제(steroid劑)의 투여, 내이순환장애의 개선을 목적으로 하는 혈액순환 개선제(아데노신삼인산이나트륨(adenosine triphosphate disodium) 등) 또는 대사촉진제(메코발라민(mecobalamin) 등)의 투여, 내림프 수종(endolymph 水腫) 개선을 목적으로 하는 이뇨제(이소솔비드(isosorbide) 등)의 투여, 고기압 산소요법(高氣壓 酸素療法) 또는 성상 신경절 블록요법(stellate ganglion block 療法) 등이 이루어지고 있다. 그러나 현존하는 치료수단에는 한계가 있어, 내이장애 치료에 충분하다고는 말하기 어려운 것이 현재의 상태이다.
일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체(spiro hydantoin 誘導體)는, 알도스 환원효소(AR) 저해작용을 구비하는 화합물이다(비특허문헌1). 당해 화합물에 대해서는, 당뇨병 합병증(특허문헌1), 순환기계 질환(특허문헌2), 메일러드 반응저해제(Maillard 反應沮害劑)로서 노화(老化)에 따른 여러 가지 질환(특허문헌3), 당뇨병성 단순망막증(특허문헌4), 당뇨병성 각막증(특허문헌5), 당뇨병 황반증(특허문헌6), 중증 당뇨병 망막증(특허문헌7), 심장기능 장애 또는 심근장애(특허문헌8), 급성 신부전(특허문헌9), 뇌졸중에 있어서의 뇌허혈 또는 뇌허혈 재관류 장애(특허문헌10), 망막신경 또는 시신경의 보호제(특허문헌11)로서의 용도가 각 문헌에 기재되어 있다. 그러나 내이장애에 대한 용도에 대해서는 보고되어 있지 않다. 또한 기타의 알도스 환원효소 저해제에 대해서도 내이장애에 대한 용도를 나타내는 보고는 없다.
일본국 공개특허공보 특개소61-200991호 공보 일본국 공개특허 특개평4-173791호 공보 일본국 공개특허 특개평6-135968호 공보 일본국 공개특허 특개평7-242547호 공보 일본국 공개특허 특개평8-231549호 공보 국제공개 제2005/072066호 국제공개 제2005/079792호 국제공개 제2006/090699호 국제공개 제2007/069727호 국제공개 제2007/097301호 국제공개 제2008/093691호
Arzneim.-Forsch./Drug Res.,44,344-348(1994)
상기한 바와 같이 내이장애의 예방 또는 치료에 대해서는, 의료 현장으로부터 유효성 및 안전성이 높은 치료법의 확립이 강하게 요구되고 있다. 특히 안전성의 면에 있어서, 장기간 복용이 가능한 약물요법의 등장이 강하게 요구되고 있는 것이 현재의 상태이다. 본 발명은 이러한 배경을 고려하여 이루어진 것으로서, 내이장애의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.
여기에서 본 발명자들은 일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체의 내이장애에 대한 효과를 평가하였다. 그 결과 당해 화합물이, 청성뇌간반응(聽性腦幹反應)(ABR)의 기능저하 및 달팽이관 내부의 유모세포(有毛細胞) 탈락에 대하여 유효한 것을 찾아내었다. 즉 본 발명에 의하면, 일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체를 유효성분으로 하는 내이장애의 예방 또는 치료약을 제공할 수 있다.
Figure pct00001
(식 중에서 X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 의미하고, R1 및 R2는 동시에 혹은 각각 수소 원자 또는 치환되어 있더라도 좋은 C1 -6 알킬기를 나타낸다)
일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체(spiro hydantoin 誘導體)로서는, (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드((2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide)(이하, 피다레스타트(fidarestat)라고 한다)가 바람직하다.
내이장애라는 것은, 구체적으로 내이성 난청(內耳性 難聽), 내이성 이명(內耳性 耳鳴) 및 내이성 현기증을 들 수 있다. 또한 내이성 난청에는, 감음난청(感音難聽) 및 혼합성 난청(混合性 難聽) 등을 들 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 내이장애에 사용되는 그 밖의 의약과 조합하여 투여할 수 있다. 여기에서 내이장애에 사용되는 그 밖의 의약으로서는, 스테로이드약(steroid藥), 항콜린약(anticholinergic agent), 항히스타민약(antihistamine agent), 항바이러스약(antiviral agent), 류코트리엔 수용체 길항약(leukotriene 受容體 拮抗藥), 항응고약(抗凝固藥), 혈관확장약(血管擴張藥), 혈전용해약(血栓鎔解藥), 비타민B, 비타민B 유도체 및 내이순환 개선약(內耳循環 改善藥) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 1개 이상의 것과 조합시킬 수 있다.
본 발명에 의하면 내이장애의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제공할 수 있다. 또한 본 발명의 바람직한 형태에 의하면 장기간 복용이 가능하고 안전성이 높은 약물요법을 제공할 수 있다.
도1은, 마우스의 강대음향 모델(high-level noise exposure mice model)에 있어서, 피다레스타트를 예방적으로 투여하였을 경우의 청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가에 대한 1주일 후의 효과를 나타낸다.
도2는, 마우스의 강대음향 모델에 있어서, 피다레스타트를 예방적으로 투여하였을 경우의 청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가에 대한 2주일 후의 효과를 나타낸다.
도3은, 마우스의 강대음향 모델에 있어서, 피다레스타트, 프레드니솔론(prednisolone) 또는 이들 양자를 치료적으로 투여하였을 경우의 청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가에 대한 1주일 후의 효과를 나타낸다.
도4는, 마우스의 강대음향 모델에 있어서, 피다레스타트, 프레드니솔론 또는 이들 양자를 치료적으로 투여하였을 경우의 청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가에 대한 2주일 후의 효과를 나타낸다.
도5는, 달팽이관 내부의 외유모세포 탈락율의 증가에 대한 피다레스타트의 억제효과를 나타낸다.
도6은, 젠타마이신(gentamicin) 부하에 의한 외유모세포 소실에 대한 피다레스타트의 억제효과를 나타낸다.
이하에서는 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 본 발명의 의약의 유효성분은, 다음의 일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체(spiro hydantoin 誘導體) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(鹽)이다. 모두 공지의 화합물이며, 일본국 공개특허공보 특개소63-057588호 공보 등에 기재되어 있는 합성방법에 준하여 제조할 수 있다.
(화학식2)
Figure pct00002
식 중의 X는, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고, 바람직하게는 불소 원자 등의 할로겐 원자이다. 식 중의 R1 및 R2는, 동시에 혹은 각각 수소 원자 또는 치환되어 있더라도 좋은 C1 -6 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자이다. 한편 상기 C1 -6 알킬기 중에서는, C1 -3 알킬기가 바람직하다. 이들 화합물 중에서도 X가 불소 원자이며, R1 및 R2가 수소 원자인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 스피로 히단토인 유도체의 약리학적으로 허용되는 염이라는 것은, 그 용도를 고려하면 의약(醫藥)으로서 허용될 수 있는 염이 바람직하다. 구체적으로는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 제4급 암모늄염, 디에틸아민 및 디에탄올아민과 같은 약리학적으로 허용할 수 있는 무기 및 유기염기염(有機鹽基鹽)을 들 수 있다. 이들의 염은, 예를 들면 일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체를 염기로 처리함으로써 용이하게 얻을 수 있다.
한편 상기 스피로 히단토인 유도체에는 4종의 입체이성체(立體異性體)가 존재하지만, 본 발명은 이들의 이성체 및 그들의 혼합물인 라세미체(racemic body)도 대상으로 하고 있다. 이들 중에서도 (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드((2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide)(일반명 : 피다레스타트(fidarestat))가 바람직하다.
본 발명의 의약은 내이장애(內耳障碍 : inner ear disorders)의 예방 또는 치료를 위한 의약이며, 내이장애로서는, 구체적으로 내이성 난청, 내이성 이명 및 내이성 현기증을 들 수 있다. 내이장애라는 것은, 어떠한 원인에 의하여 내이에 장애를 입는 것을 의미한다. 내이는 귀의 가장 안쪽에 위치하고, 포유류의 내이는 달팽이관, 전정(前庭) 및 삼반규관(三半規管)으로 이루어진다. 내이장애의 발생원인으로서는 순환장애, 대사장애 또는 염증(감염증) 등을 들 수 있다. 조직적으로는 유모세포(有毛細胞)의 탈락이나 변성(變性), 내이 내 림프액의 순환 이상에 의한 수종(水腫) 등이 알려져 있다. 내이에는 청각(聽覺)과 평형각(平衡覺)을 담당하는 기관이 혼재되어 있기 때문에 내이에 장애를 입게 되면, 난청, 이명, 현기증, 안진(眼震), 휘청거림, 이통(耳痛), 이충만감(feeling of fullness in the ear), 자성강청(自聲强聽) 또는 청각과민 등의 증상·소견을 동반한다.
난청은 가령(加齡), 질환, 유전적 요인 또는 소음 등에 의하여 발병한다. 그 장애의 원인으로부터, 전음난청(傳音難聽), 감음난청(感音難聽) 및 전음난청과 감음난청의 양자를 병발(竝發)하는 혼합성 난청(混合性 難聽)으로 구분되어 있다. 전음난청은 외이(外耳) 또는 중이(中耳)의 상해에 기인하며, 진동을 전달하는 기관에 염증을 일으키고 있거나 하는 경우에 발생한다. 감음난청은, 음의 진동을 판단하는 내이의 달팽이관에 장애가 생겨 감각세포의 기능저하 혹은 감각세포로부터 뇌에 신호를 보낼 때의 신경의 장애가 원인으로 발생한다. 또한 어떤 종류의 원인에 의하여 신경이 파괴 또는 노화됨으로써 달팽이관 내부의 유모세포가 감소하였을 경우에도 발생한다. 이와 같이 내이성 난청은 보통의 경우에 감음난청 또는 혼합성 난청이다.
감음난청에는, 아직 원인불명의 돌발성 난청, 바이러스성 난청, 항생제 또는 항암제 또는 이뇨제 등의 부작용에 의한 약제성 난청, 장기간의 강한 소음 하에서 일어나는 소음성 난청, 폭발음 또는 사격음 또는 볼륨을 올린 헤드폰(headphone) 등에 의하여 일어나는 음향외상, 메니에르병(Meniere's Syndrome)에 의한 난청 및 가령에 의한 노인성 난청 등이 있다.
본 발명에 있어서 내이성 난청이라는 것은, 발생원인에 따라 한정되는 것이 아니라 내이에 장애를 입음으로써 청각이 저하되어 음이나 소리가 잘 들리지 않는 것을 말하며, 감음난청 및 혼합성 난청을 포함하는 것이다. 한편 내이성 이명이라는 것은 외계(外界)에 음원(音源)이 없음에도 음을 지각하는 현상이다. 내이성 난청은 이명을 동반하는 경우가 많이 있어 내이성 난청으로부터의 내이의 보호는 이명의 예방으로 이어진다.
또한 본 발명의 의약은, 내이의 유모세포의 보호작용이 있기 때문에 내이성 현기증의 경감효과도 생각된다. 내이성 현기증으로는 흔히 심한 회전성(回轉性)의 현기증이 알려져 있고, 토기(吐氣), 구토, 이명을 동반하는 경우가 많이 있다. 양성발작성 두위현기증(BPPV), 메니에르병 등도 내이성 현기증에 포함된다. 청각을 담당하는 기관(달팽이관)과 현기증에 관계되는 평형감각을 담당하는 기관(내이의 전정(前庭))이 원래는 같은 기관으로부터 발생분화한 것이며, 또한 같은 장소 혹은 매우 가까운 장소에 있기 때문에, 서로 영향을 미치기 쉽다. 그 때문에 내이장애에 의하여 난청 증상 이외에 이명이나 현기증을 동반하는 경우가 많이 있다. 따라서 내이장애의 개선은 난청, 이명, 현기증에 대하여 유효하다고 생각된다.
본 발명의 의약의 유효성분인 일반식(I)로 나타내는 화합물의 투여량은 증상, 연령, 투여법, 제형(劑型) 등에 따라 달라지지만, 보통의 경우에는, 성인환자 1인당, 보통 1일당 0.1mg∼450mg, 바람직하게는 1mg∼300mg을 1회 또는 수회로 나누어서 매일 투여한다.
본 발명의 의약은, 보통의 제제기술(製劑技術)에 의하여 예를 들면 정제(精製), 캡슐제, 산제(散劑), 과립제(顆粒劑), 액제(液劑), 시럽제, 주사제 또는 점이제(點耳劑)로서 제제화(製劑化)된다. 제제화된 의약은, 경구적(經口的)으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
고형제(固形劑)의 경우에는, 제제화에 있어서 약리학적으로 용인할 수 있는 부형제(賦形劑), 예를 들면 전분(澱粉), 유당(乳糖), 정제백당(精製白糖), 글루코오스(glucose), 결정셀룰로오스(結晶cellulose), 카르복시 셀룰로오스(carboxy cellulose), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 카르복시에틸 셀룰로오스(carboxyethyl cellulose), 인산칼슘, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 및 아라비아 고무 등을 사용할 수 있고, 필요하면 활택제(滑澤劑), 결합제(結合劑), 붕괴제(崩壞劑), 피복제(被覆劑) 및 착색제(着色劑) 등을 배합할 수 있다. 또한 액제의 경우에는, 안정제(安定劑), 용해보조제(溶解補助劑), 현탁화제(縣濯化劑), 유화제(乳化劑), 완충제(緩衝劑) 및 보존제(保存劑) 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 의약은, 내이장애에 사용되는 그 밖의 의약 또는 요법과 조합하여 투여할 수도 있다. 조합시킬 수 있는 상기 그 밖의 의약으로서는, 스테로이드약, 항콜린약, 항히스타민약, 항바이러스약, 류코트리엔 수용체 길항약, 항응고약, 혈관확장약, 혈전용해약, 비타민B 및 그 유도체 또는 내이순환 개선약 등을 들 수 있고, 이들 1종 이상을 조합시킬 수 있다. 상기의 내이장애에 사용되는 것 이외의 의약은, 주로 내이의 혈액순환을 개선하는 목적으로 투여되고 있다. 본 발명의 의약과 내이장애에 사용되는 것 이외의 의약의 조합에 의하면, 각각의 약제의 효과를 증강시킬 수 있다. 특히 스테로이드약은 임상적으로는 부작용 문제에 따라 용량이나 투여기간이 제한되어 있다. 본 발명의 의약과의 조합에 의하면, 스테로이드약으로부터의 조기 이탈(早期離脫)이 가능하게 되는 등 안전성 및 유효성의 면에서 큰 이점이 있다.
조합시킬 수 있는 상기 그 밖의 요법이라는 것은, 고기압 산소요법 또는 성상 신경절 블록요법 등을 들 수 있다. 고기압 산소요법이라는 것은, 대기압보다 높은 기압환경 중에서 산소흡입을 함으로써 전신에 산소를 보내는 요법을 말하며, 혈액순환의 개선을 목적으로 한다. 성상 신경절 블록요법이라는 것은, 성상 신경절을 블록하여 일시적으로 교감신경의 기능을 마비시켜서 부교감신경의 활동을 높이는 치료방법을 말한다.
본 발명의 의약과 내이장애에 사용되는 그 밖의 의약을 조합시켜서 투여하는 경우에, 그 유효성분은 복수의 제제(製劑)로서 각각의 제제에 포함되어 있어도 좋고, 1개의 제제로서 동일한 제제에 포함되어 있어도 좋다. 조합으로 이루어지는 의약이라는 것은, 복수의 의약 또는 그 유효성분이 병용되어 투여되는 의약이다. 복수의 의약 또는 그 유효성분이 바람직하게는 실질적으로 동시에 환자에게 투여된다. 투여하는 복수의 유효성분이 복수의 제제로서 각각의 제제에 포함되는 경우에는, 반드시 이들 복수의 제제가 동시에 투여되는 경우만으로 한정되지 않는다. 보통의 경우에 있어서 각각의 제제는 각각의 본래의 투여방법에 따라 투여되기 때문에, 그들의 투여는 동일 회수가 되는 경우도 있고 다른 회수가 되는 경우도 있다.
상기 본 발명의 의약과 내이장애에 사용되는 것 이외의 의약을 조합시켜서 투여하는 형태를 예시하면,
(1)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 모두 포함하는 단일 제제의 투여,
(2)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 각각 제제화 하여 얻어지는 2종 이상의 제제가 동일한 투여경로로 동시 투여,
(3)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 각각 제제화 하여 얻어지는 2종 이상의 제제가 동일한 투여경로로 시간차이를 두고 투여,
(4)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 각각 제제화 하여 얻어지는 2종 이상의 제제가 서로 다른 투여경로로 동시 투여,
(5)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 각각 제제화 하여 얻어지는 2종 이상의 제제가 서로 다른 투여경로로 시간차이를 두고 투여,
(6)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 각각 제제화 하여 얻어지는 2종 이상의 제제가 동일한 투여경로로 서로 다른 투여간격에 있어서의 투여 및,
(7)본 발명의 의약과 그 밖의 의약을 각각 제제화 하여 얻어지는 2종 이상의 제제가 서로 다른 투여경로로 서로 다른 투여간격에 있어서의 투여를 들 수 있다.
내이장애에 사용되는 서로 다른 의약의 투여량은 약물에 따라 다르다. 스테로이드약의 투여량은 보통 1일당 0.1mg∼500mg을 1회 또는 수회로 나누어서 투여된다. 항콜린약, 항히스타민약, 항바이러스약, 류코트리엔 수용체 길항약, 항응고약, 혈관확장약, 혈전용해약, 비타민B, 비타민B 유도체 및 내이순환 개선약은, 각각의 약제에 있어서 규정되어 있는 통상의 용법 및 용량에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약의 유효성분인 일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체는 알도스 환원효소(AR) 저해작용을 구비하는 화합물이기 때문에, AR 저해작용과 내이장애의 예방 또는 치료효과와의 관련성이 시사된다. 알도스 환원효소 저해작용을 구비하는 화합물로서는, 그 밖에 라니레스타트(ranirestat)(AS-3201), ARI-809(CP-744809), 에팔레스타트(epalrestat), 조폴레스타트(zopolrestat), 제나레스타트(zenarestat), 톨레스타트(tolrestat), 이미레스타트(imirestat), 포날레스타트(ponalrestat), 보글리스타트(voglistat), [5-(3-디에닐)테트라졸-1-일]아세트산·일수화물(TAT)([5-(3-thienyl)tetrazole-1-yl]acetic acid monohydrate ), M-160209, SG-210 및 NZ-314 등을 들 수 있다. 이들 화합물에 있어서도 내이장애의 예방 또는 치료효과가 있는 것이 유추된다.
(실시예)
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더 구체적으로 설명한다. 다음의 실시예에서는, 일반식(I)의 화합물 중에서 피다레스타트를 선택하여 시험을 하였다. 다만 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니며 또 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다.
1. 마우스(mouse)의 강대음향 모델(强大音響 model)에 있어서의 내이장애의 평가
(시험방법)
실험은 마우스의 강대음향 모델을 사용하여 평가하였다. 이것은 강대음향에 폭로(暴露)되는 것에 의한 내이장애 모델로서, B6마우스(Slc, 암컷, 8주령에서 실험시작)에 강대음향(128dB SPL(sound pressure level : 음압레벨))을 4시간 부하하여 제작하였다. 강대음향 부하의 직전에 청성뇌간반응(ABR : auditory brainstem response)의 역치를 측정하였다(pre값). 4시간 부하하고 나서 1주 후 및 2주 후에 ABR을 측정하였다. 예방실험에 대해서는, 2주 후의 ABR 역치를 측정한 후에 내이를 적출하여, 달팽이관 내부에 있는 내유모세포(內有毛細胞)와 외유모세포(外有毛細胞)라고 불리는 2종류의 유모세포(有毛細胞)의 탈락에 대하여 병리평가할 수 있도록 고정하였다. 유모세포의 탈락은, 내유모세포(inner hair cell ; 1열로 나란히 있는 내유모세포를 IHC로서 표시) 및 외유모세포(outer hair cell ; 3열로 나란히 있는 외유모세포에 대하여 내측으로부터 각각 OHC1, 2, 3으로서 표시)를 병리평가함으로써 이루어졌다. 검정은 분산분석(post-hoc test로서 Fisher test)에 의하여 실시하였다.
(1)예방적 약제투여
동물은 강대음향군(컨트롤군, n=10), 강대음향 + 피다레스타트 32mg/kg/day 투여군(피다레스타트 투여군, n=10)의 2군으로 하고, ABR은 각 군의 10예에 대하여, 병리평가는 각 군의 5예에 대하여 실시하였다. 또 피다레스타트는 강대음향 부하의 2일 전부터 음향부하 후 2주일째까지 혼합 투여하였다.
(2)치료적 약제투여
동물은, 강대음향군(컨트롤군, n=6), 강대음향 + 피다레스타트 8mg/kg/day 투여군, 32mg/kg/day 투여군(피다레스타트 투여군, n=6), 강대음향 + 프레드니솔론(prednisolone) 1mg/kg/day 투여군(프레드니솔론 투여군, n=6), 강대음향 + 프레드니솔론 1mg/kg/day 투여 + 피다레스타트 32mg/kg/day 투여군(병용투여군, n=6)의 5군으로 하고, ABR을 각 군의 6예에 대하여 실시하였다. 또 피다레스타트는 강대음향 부하 후부터 2주일까지 혼합 투여하였다. 프레드니솔론은 강대음향 부하 후에 1회 경구투여하였다.
(결과)
(1)청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가에 대한 효과
피다레스타트는, 강대음향 부하에 의하여 볼 수 있는 청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가를, 강대음향 부하의 1주 후 및 2주 후 모두에서 상당히 억제하였다(도1∼도4). 즉 피다레스타트는 강대음향 부하에 의한 ABR 역치 증가에 대하여 예방효과 및 치료효과를 나타내었다. 또한 치료효과에 있어서, 피다레스타트 32mg/kg/day 투여군에서는 프레드니솔론 1mg/kg/day 투여와 동등한 효과를 나타내었고 또한 병용투여군에서는 프레드니솔론 투여군보다 상당한 억제효과가 나타났다.
(2)달팽이관 내부의 유모세포 탈락율의 증가에 대한 효과
피다레스타트는 강대음향 부하 2주 후에 관찰된 외유모세포의 탈락율 증가를 상당히 억제하였다(도5).
(고찰)
내이장애에 대한 유효성 평가에서 범용되고 있는 마우스의 강대음향 모델을 사용하여 피다레스타트의 내이장애에 대한 효과를 검토하였다. 음향성 장애 모델은, 프리라디컬(free radical), 활성산소 및 포스포리파아제A2(phospholipase A2)가 관여하는 염증성 모델로서 스테로이드약의 유효성이 알려져 있다. 피다레스타트는, 강대음향 후에 보이는 청성뇌간반응(ABR) 역치의 증가, 달팽이관 내부의 외유모세포의 탈락율의 증가에 대하여 상당한 보호효과가 확인되었다. 또한 달팽이관 내 병리적 효과와 청각기능적 효과는 일치하는 결과였다. 이러한 내이의 보호작용을 구비하는 것은, 피다레스타트가 내이성 난청, 내이성 현기증 및 내이성 이명 등의 내이장애에 유효한 것을 나타내고 있다. 또한 그 효과는, 내이장애에서 범용되는 스테로이드제인 프레드니솔론의 효과와 필적하는 것이었다. 게다가 피다레스타트와 프레드니솔론을 병용하면 각각 단독투여의 경우보다 더 효과가 증강하는 것이 나타났다. 프레드니솔론 등의 스테로이드약에 대해서는 이탈법(離脫法)이 임상적 부작용의 면에서 과제로 되어 있지만, 본 시험결과로부터 피다레스타트는 스테로이드약의 이탈 후의 유지요법제(維持療法劑)로서도 유용한 것이라고 할 수 있다. 이상으로부터 피다레스타트는 내이장애의 예방 또는 치료에 유효하다.
2. 젠타마이신(gentamicin) 부하 외유모세포 소실 모델에 있어서의 내이장애의 평가
(시험방법)
3∼5일 나이의 SD계 래트(rat)로부터 달팽이관을 적출한 후, 래터럴 월(lateral wall)을 제거한 후에 기저회전 코르티(基底回轉 Corti)를 채취하였다. 하룻밤 코르티기(Corti器)를 배양한 후에, 젠타마이신(35μg)과 함께 피다레스타트의 각 농도(0, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2μM)를 첨가한 배양액에서 48시간 배양하였다. 배양한 후에 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정하였다. 한편 배양액에는 10% 소태아혈청(fetal bovine serum), HEPES(250mM), 페니실린G(30U/l)를 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified eagles medium(DMEM 용액))를 사용하여 37℃, 5% CO2, 습도 95%의 조건하에서 배양하였다.
(시험결과)
젠타마이신 부하에 의한 외유모세포 소실율은 컨트롤군에서 50%이었지만, 피다레스타트 투여군은 0.1μM로부터 상당히 억제하여, 0.5μM 이상의 소실율은 25%이었다(도6). 즉 0.5μM 이상에서는 75%의 외유모세포가 생존하고 있었다.
(고찰)
약제성 내이장애에 대한 유효성 평가에서 범용되고 있는 젠타마이신 부하 외유모세포 소실 모델을 사용하여 피다레스타트의 약제성 내이장애에 대한 효과를 검토하였다. 그 결과 피다레스타트는, 저농도부터 젠타마이신 부하에 의한 유모세포의 탈락을 억제하여 유효성이 확인되었다. 즉 피다레스타트는 항생제, 항암제 또는 이뇨제 등의 부작용에 의한 약제성 내이장애의 예방 또는 치료에 유효하다. 이상과 같이 강대음향성 내이장애뿐만 아니라 약제성 내이장애에 대해서도 유효성이 확인되었기 때문에, 피다레스타트는 원인의 여하를 막론하고 내이장애에 유효한 것이라고 생각된다.

Claims (6)

  1. (화학식1)
    Figure pct00003

    일반식(I)(식 중에서 X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 의미하고, R1 및 R2는 동시에 혹은 각각 수소 원자 또는 치환되어 있더라도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타낸다)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체(spiro hydantoin 誘導體) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(鹽)을 유효성분으로 하는
    내이장애(內耳障碍 : inner ear disorders)의 예방 또는 치료를 위한 의약(醫藥).
  2. 제1항에 있어서,
    일반식(I)로 나타내는 스피로 히단토인 유도체가 (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드((2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide)인 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 내이장애가, 내이성 난청(內耳性 難聽), 내이성 이명(內耳性 耳鳴) 및 내이성 현기증으로 이루어지는 군(群)에서 선택되는 의약.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 내이성 난청이, 감음난청(感音難聽) 또는 혼합성 난청(混合性 難聽)인 의약.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    내이장애에 사용되는 그 밖의 의약과의 조합으로 구성되는 의약.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 내이장애에 사용되는 그 밖의 의약이, 스테로이드약(steroid藥), 항콜린약(anticholinergic agent), 항히스타민약(antihistamine agent), 항바이러스약(antiviral agent), 류코트리엔 수용체 길항약(leukotriene 受容體 拮抗藥), 항응고약(抗凝固藥), 혈관확장약(血管擴張藥), 혈전용해약(血栓鎔解藥), 비타민B, 비타민B 유도체 및 내이순환 개선약(內耳循環 改善藥)으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 의약.
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