KR20010101416A

KR20010101416A - 반응성 산소 대사물 매개성 세포 손상의 치료법 및 예방법

Info

Publication number: KR20010101416A
Application number: KR1020017008621A
Authority: KR
Inventors: 헬스트란드크리스토페르; 헤르모드손스반테; 제흘센커트알
Original assignee: 추후보정; 맥심 파마수티컬즈 인크.
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2001-11-14
Also published as: EP1140077A2; HK1040923B; US6242473B1; ATE275954T1; DE60013764T2; TWI248816B; US6407133B2; EP1140077B1; US20010023256A1; HK1040923A1; US20040191239A1; EP1410798A2; CN1203851C; CN1342079A; WO2000040241A2; IL143970A0; WO2000040241A3; CA2358851A1; ES2228453T3; PT1140077E

Abstract

본 발명은 다양한 질환 상태 또는 병리 상태에 반응하여 식세포 또는 내피 세포에 의해 방출되는 반응성 산소 대사물(ROM)에 의해 초래되는 세포 손상 및 조직 손상을 예방 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 ROM을 생산하여 방출하는 다양한 질환 상태 또는 병리 상태를 예방 및 치료하는데 유용하다. 본 발명의 방법은 ROM의 생산 및 방출을 감소시켜 ROM 매개성 손상을 감소시키는 것에 관한 것이다.

Description

반응성 산소 대사물 매개성 세포 손상의 치료법 및 예방법{TREATMENT AND PREVENTION OF REACTIVE OXYGEN METABOLITE-MEDIATED CELLULAR DAMAGE}

O₂1분자를 물로 완전 환원시키는 것은 4 전자 반응이다. 산화성 대사작용은 산소의 부분 환원 종을 계속해서 발생시키는데, 이들은 훨씬 더 반응성이므로 O₂자체 보다 더 유해하다. O₂의 1 전자 환원 반응은 초과산화 이온(O₂ ^-)을 생성하고, 또 하나의 전자에 의한 환원 반응은 과산화수소(H₂O₂)를 생성하며, 세번째 전자에 의한 환원 반응은 히드록실 라디칼(OH·) 및 수산화 이온을 생성한다. 아산화질소(NO)는 대안 경로를 통해 생성되는 또 다른 중요한 반응성 산소 대사물(ROM)이다. 특히, 히드록실 라디칼은 매우 반응성이고, 이온 방사선으로부터 유래된 가장 활성인 돌연변이 유발 물질을 나타낸다. 이들 종 모두는 생성된후, 유기체가 생존하려면 반응성이 더 낮은 종으로 전환되어야 한다.

면역계의 특정 세포는 작동체 기작으로서 ROM의 독성 효과를 이용한다. 전문 식세포, 다혈핵 백혈구(호중구, PMN), 단핵구, 대식세포 및 호산구는 침입 세균을 찾아 내어 파괴함으로써 자신들이 거주하는 숙주를 감염으로부터 보호하는 작용을 한다. 이들 식세포는 다양한 자극에 반응하여 활성화되어 독성 산소 라디칼을 생산할 수 있는 막 경계 효소계를 갖는다.

"식작용의 호흡 증가"(호흡 폭발(respiratory burst)가 보고되었는데, 이것은 식작용 과정에 에너지를 더 제공하는 미토콘드리아 활성 증가의 결과물인 것으로 추정된다. 호흡 폭발은 시안화물 및 안티마이신과 같은 미토콘드리아 억제제의 존재하에서 조차도 계속되기 때문에, 비-미토콘드리아 효소계가 고농도의 산소 대사물을 생산한다는 사실이 나중에 밝혀졌다. 1968년에, 폴(Paul) 및 스바라(Sbarra)는 자극된 식세포에 의해 과산화수소가 생산된다는 것을 분명히 보여 주었고, 1973년에 바비오(Babior) 및 그의 공동 연구자들은 초과산화물이 산화효소의 주생성물임을 입증하였다. [Paul 및 Sbarra,Biochim. Biophys. Acta., 156(1): 168-78(1968); Babior 등,J. Clin. Invest., 52(3):741-4(1973)]. 효소는 막경계성이고, NADH(K_m= 450 μM)에 비해 NADPH(K_m= 45 μM)를 선호하며, 산소를 1 전자 환원 생성물인 초과산화물로 전환시킨다는 사실은 이제 일반적으로 받아들여진다.

NADPH + H⁺+ 2O₂→NADP⁺+ 2H⁺+ 2O₂ ^-

이후, 과산화수소는 초과산화물의 불균화반응에서 생겨난다.

2O₂ ^-+ 2H⁺→ H₂O₂+ O₂

효소 활성은 휴면 (비자극) 식세포에서는 거의 감지되지 않지만, 자극시 급격하게 증가한다. 희귀한 유전 이상인 만성 육아종성 질환(CGD) 환자는 만성 재발성 감염에 대한 심각한 소인을 갖는다. 이들 환자의 호중구는 정상적으로 식작용을 행하지만 호흡 폭발은 없고, NADPH 산화효소 활성(및 라디칼 생산)은 감지되지 않는데, 이것은 산화효소 및 이것의 생성물(반응성 산소 대사물)이 중요한 살균 작용을 한다는 것을 나타낸다.

호중구 및 대식세포는 식작용된 세균을 보호하는 보호막 또는 다른 인자를 돌파하는 산화제를 생산한다. 다량의 초과산화물, 과산화수소 및 히드록실 이온은 대부분의 세균에 매우 치명적이며, 극소량으로 발견되는 경우에도 그러하다.

이들 산소 대사물의 유익한 효과도 있지만, 부적절한 산소 대사물 생산은 결국 심각한 악영향을 미칠 수 있다는 것은 확실하다. 류마티스 관절염, 크론씨 병 및 성인 호흡 장애 증후군(ARDS)를 비롯한 다양한 염증 질환을 포함한 몇가지 질환 상태가 이 점을 예증한다. 다양한 이종 질환으로 고통받고 있는 환자에게서 ROM의 생산 및 방출을 감소 및/또는 최소화시키는 효과적인 방법은 인간의 고통을 상당량 감소 및 제거하는 약학 및 의료 행위에 큰 도움이 될 것이다.

본 발명은 포유 동물에서 반응성 산소종에 의해 초래되는 조직 손상 및 세포 손상의 치료법 및/또는 예방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 히스타민 및 히스타민 작용제 투여를 통한 조직 및 세포 손상의 예방 및/또는 감소에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 효소적으로 생성된 ROM 매개 산화성 손상을 억제 및 감소시키는 신규 방법을 제공한다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 환자에게서 효소적으로 생성된 ROM 매개 산화성 손상을 억제 및 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 효소적으로 생성된 반응성 산소 대사물의 생산 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물을, 효소적으로 생성된 ROM 매개 산화성 손상에 의해 초래되거나 또는 악화된 상태로 고통받고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시 형태에서, 반응성 산소 대사물은 구성분으로 방출된다. 대안적으로, 반응성 산소 대사물은 호흡 폭발에 반응하여 방출된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 상기 상태는 ARDS, 국소 빈혈 또는 재관류 손상, 감염성 질환, 자가면역성 또는 염증성 질환, 및 신경변성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 히스타민, H₂수용체 작용제, NADPH 산화효소 억제제, 세로토닌 및 세로토닌 작용제로 이루어진 군 중에서 선택된다. 한 실시 형태는 유효량의 ROM 스캐빈져를 투여하는 단계를 더 포함한다. ROM 스캐빈져가 투여되는 실시 형태에서, ROM 스캐빈져를 투여하는 단계로 인해 결국 ROM이 ROM 스캐빈져 촉매 분해된다. 또 다른 실시 형태에서, 스캐빈져는 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 아스코르브산염 퍼옥시다아제, 초과산화물 디스무타제, 비타민 A, 비타민 E, 및 비타민 C로 이루어진 군 중에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 식세포에 의해 생산된 ROM 매개 산화성 손상이 발생할 수 있는 질환 상태로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 호흡 폭발에 반응하여 방출된 효소적으로 생성된 ROM이 ROM 매개산화성 손상을 일으키는 상태를 갖는 환자를 확인하는 단계와, ROM의 생산 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시 형태에서, 상기 상태는 ARDS, 국소 빈혈 또는 재관류 손상, 감염성 질환, 자가면역성 또는 감염성 질환, 및 신경변성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물을 투여하는 단계는 히스타민, H₂수용체 작용제, 세로토닌, 세로토닌 작용제, 및 NADPH 산화효소 억제제로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 투여하는 것을 더 포함한다. 또 다른 실시 형태는 유효량의 ROM 스캐빈져를 투여하는 것을 더 포함한다. ROM 스캐빈져가 투여되는 실시 형태에서, ROM 스캐빈져를 투여하는 단계로 인해 결국 반응성 산소 대사물을 반응성 산소 대사물 스캐빈져 촉매 분해한다. 또 다른 실시 형태에서, 반응성 산소 대사물 스캐빈져를 투여하는 단계는 카탈라제, 과산화물 디스무타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 및 아스코르브산염 퍼옥시다아제로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 투여하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 담체, 효소적으로 생성된 ROM의 생산 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물 및 ROM을 소제하는데 효과적인 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 한 실시 형태에서, ROM의 생산 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물은 히스타민, H₂수용체 작용제, 세로토닌, 세로토닌 작용제, 및 NADPH 산화효소 억제제로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, ROM을 소제하는 데 효과적인 화합물은 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 아스코르브산염 퍼옥시다아제, 초과산화물 디스무타제, 비타민 A, 비타민 E, 및 비타민 C로 이루어진 군 중에서 선택된다.

바람직한 실시 형태의 상세 설명

본 발명은 다양한 질환 상태 또는 병리 상태에 반응하여 대식세포 또는 내피세포가 방출하는 반응성 산소 대사물(ROM)에 의해 초래되는 세포 손상 및 조직 손상을 예방 및/또는 감소시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 ROM이 생산 및 방출되는 다양한 질환 상태 또는 병리 상태를 예방 및 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 조성물 및 방법은 ROM의 생산 및 방출을 감소시켜 ROM 매개성 손상을 감소시키기 위한 것이다.

다양한 반응성 산소 대사물은 산소 환원의 단일 경로에 의해 생성된다. 이들 ROM은 단핵구 및 다혈핵 호중구(PMN)와 같은 대식 세포에 의해 효소적으로 생산되고, 종종 호흡 폭발로 방출된다. 또한, 호중구는 ROM을 구성분으로 생산한다. 구성분 생산은 ROM 매개성 세포 손상의 한 원인이 될 수 있다. 과산화수소 및 다른 ROM은 숙주의 면역학적 방어에 중요한 역할을 한다. 그럼에도 불구하고, 과량으로 또는 부적절한 시기나 위치에서 생산된 ROM은 숙주 세포 및 조직을 손상시키는 작용을 하므로, 숙주에 유해할 수 있다.

ROM의 생산 효과는 다양하다. ROM은 NK 세포에서 세포 사멸을 초래하는 것으로 알려져 있다. ROM은 T-세포에서 면역성 결여 및/또는 세포 사멸을 초래하는 것으로도 알려져 있다. ROM이 이러한 효과를 초래하는 기작은 완전히 이해되지는 않았다. 그럼에도 불구하고, 어떤 주해자는 ROM이 세포막을 파괴하여 세포 생존에중요한 세포 경로의 pH를 변화시킴으로써 세포 괴사를 일으키는 것으로 추정한다.

본 발명의 놀랄만한 발견중의 하나는, 환자 내부의 공급원에 의해 생산 또는 방출되는 ROM의 양을 감소시키는 화합물이 다양한 의료 상태로 고통받고 있는 개체의 치료 및 회복을 용이하게 할 수 있다는 것이다. 본 발명하에서 치료 가능한 것으로 예상되는 상태는 수많은 다른 병인으로부터 생긴다. 그럼에도 불구하고, 상기 상태는 이들의 병리학적 상태가 ROM의 부적절한 농도 및 유해 농도에 의해 초래된 효소적으로 생성된 ROM 매개 산화성 손상에 의해 초래되거나 또는 악화된다는 공통점을 갖는다. 따라서, 단독으로 또는 다른 유익한 화합물과 조합 형태로, ROM의 생산 또는 방출을 억제하거나, 또는 ROM을 제거하는 화합물의 투여는 다양한 의료 상태에 효과적인 치료를 제공한다.

본 발명은 ROM이 질환의 병리 상태에 활발한, 유해한 역할을 하는 다양한 의료 상태를 치료하는 데 효능이 있는 화합물 및 방법을 제공한다. 이러한 상태는 성인 호흡 장애 증후군; 발작, 심근 경색, 기계적 통풍의 합병증 또는 패혈성 쇼크와 같은 국소빈혈/재관류 손상; C형 간염, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 또는 포진성 바이러스 감염과 같은 감염성 질환의 치료; ROM이 해로운 역할을 한 것으로 추정되는, 다발성 경화증(MS) 및 류마티스 관절염과 같은 다양한 자가면역성 또는 염증성 장애, 크론씨 병 및 궤양성 장염과 같은 염증성 장질환; ROM이 질환 상태의 한 원인인 것으로 추정되는 다양한 신경변성 질환(예, ALS, 알츠하이머 병 및 파킨슨씨 병); 및 효소적으로 생성된 ROM이 방사선 손상 및 암과 같은 것에 중요한 역할을 할 수 있는 다른 임상 상태를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 효소적 ROM 생산 및 방출 또는 이들의 순 농도를 유리하게 감소 또는 억제시키는 다양한 히스타민 및 히스타민 관련 화합물을 사용하는 것을 고려한다. 본 명세서 사용된 "히스타민"이란 용어는 다양한 히스타민 및 히스타민 관련 화합물을 총칭하는데, 예를 들면 히스타민, 히스타민의 2염산염 형태(히스타민 2염산염), 히스타민 2인산염, 기타 히스타민 염, 에스테르 및 프로드러그가 있다. 또한, H₂수용체 작용제의 사용도 고려된다. 환자 자신의 조직 저장소로부터 내생 히스타민의 방출을 유도하는 화합물의 투여도 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 화합물로는 IL-3, 레티노이드 및 알레르겐을 들 수 있다. NADPH 산화효소 억제제와 같은 기타 ROM 생산 및 방출 억제 화합물(예, 디페닐렌요오도늄)도 본 발명의 범위내에 있다. 또한, 세로토닌 및 5HT 작용제를 본 발명에 사용하는 것도 고려된다.

또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 ROM 스캐빈져를 전술한 ROM 생산 및 방출 억제 화합물과 함께 투여하는 것을 고려한다. 공지된 ROM 스캐빈져로는 카탈라제, 초과산화물 디스무타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다아제 및 아스코르브산염 퍼옥시다아제 효소를 들 수 있다. 또한, 비타민 A, E 및 C도 스캐빈져 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 셀레늄 및 망간과 같은 미네랄도 ROM 매개성 손상을 제거하는 데 효과적일 수 있다. 본 발명은 기재한 화합물 및 유사한 ROM 억제제 활성을 갖는 화합물의 투여를 포함하도록 의도되었다.

또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 과량으로 또는 부적절한 시기 또는 위치에 효소적으로 생성된 ROM의 방출을 예방 및/또는 억제하는 효과적인 수단을 제공한다. 본 발명의 한 실시 형태는 또한 숙주 또는 환자내에서 ROM의 유해 방출에 의해 악화된 다양한 질환 상태를 치료하는 화합물 및 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명에 의해 고려되는 다양한 의료 상태를 치료하는 데 효과적인 다른 화합물과 조합해서 투여될 수 있다. 예를 들면, 히스타민은 혈액에 충분한 산소를 제공하는 데 사용되는 기계적 통풍 방법과 함께 사용되어 ARDS로 고통받고 있는 환자를 치료할 수 있다. 또한, 발작 또는 급성 심근 경색을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물은 당업자에 의해 투여되는 다양한 항응고제(예, 조직 플라스미노겐 활성제(TPA))와 함께 사용될 수 있다. 또한, 히스타민과 같은 본 발명의 화합물은 치료 과정 중에 환자를 편하게 해주는 다양한 진통제, 마취제 또는 항불안제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 ROM 억제 또는 소제 화합물은 당업자에게 공지된 여러 방법중 임의의 방법으로 사용될 수 있다. 이러한 방법으로는 피하내, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사를 통한 비경구 전달법을 들 수 있다. 화합물은 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 계면활성제를 함유한 수성 용액 또는 함유하지 않은 수성 용액으로 투여될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일을 이용한 분산물도 고려된다. 항균 화합물 또한 상기 제제에 첨가할 수 있다. 주사제는 사용 전에 무균 환경에 희석되거나 또는 현탁될 수 있는 무균성 수성 용액 또는 무균성 수성 분산물 및 분말을 포함할 수 있다. 용매 또는 분산 매질과 같은 담체로는 물, 에탄올, 폴리올, 식물유를 들 수 있으며, 이들은 본 발명의 화합물에 첨가될 수 있다. 레시틴 및 계면활성제와 같은 코팅물을 사용하여 조성물의 적당한 유동성을 유지할수 있다. 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 활성 화합물의 흡수를 지연하도록 의도된 생성물뿐만 아니라, 설탕 또는 염화나트륨과 같은 등장제를 첨가할 수 있다. 무균성 주사액은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조되며, 저장 및/또는 사용 전에 여과할 수 있다. 무균 분말은 용액 또는 현탁액으로부터 진공 건조 또는 동결 건조될 수 있다. 서방형 또는 조절형 방출 제제 및 제형 또한 본 발명에 고려되어 후술될 것이다. 본 발명의 조성물에 사용된 임의의 물질은 약학적으로 허용 가능해야 하고, 그 사용 분량은 실제적으로 비독성이어야 한다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 히스타민은 흡입을 통해 투여된다. 이러한 투여 경로에서, 히스타민은 흡입을 위해 물 또는 몇가지 기타 약학적으로 허용 가능한 담체 액체 중에 용해되거나, 또는 건조 분말로서 제공될 수 있으며, 이후 측정된 분량의 히스타민을 환자에게 제공하기 위해 환자에 의해 적당 부피로 흡입되는 개스 또는 분말내로 혼입된다.

본 발명에 사용하기 적당한 주입 장치는 시린지 펌프, 자동 주입 시스템 및 미니펌프를 포함한다. 이 장치의 예로는 이동성 주입 펌프 드라이브(Ambulatory Infusion Pump Drive) 모델 30(미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재의 마이크로젝트 코포레이션 제품) 및 박사 시린지 주입기(Baxa Syringe infuser, 미국 콜로라도주 엔글우드 소재의 박사 코포레이션 제품)를 들 수 있다. 히스타민을 후술된 방법으로 전달할 수 있는 임의의 장치를 본 발명에 사용할 수 있다.

본 발명의 주입 장치는 유효량의 히스타민, 히스타민 2염산염, 히스타민 인산염, 세로토닌, 5HT 작용제, H₂수용체 작용제 또는 본 명세서에 포함된 유효 치료량의 내생 히스타민의 방출을 유도하는 물질을 갖는 것이 바람직하다. 상기 장치에는 제조 과정 중에 목적하는 물질을 미리 장착할 수 있고, 또는 사용 직전에 상기 물질로 채울 수 있다. 전-충진 주입 펌프 및 시린지 펌프는 당업자에게 공지되어 있다. 활성 물질은 필요에 따라 조절형 방출 담체를 포함하는 제형의 일부일 수 있다. 조절기는 투여 속도 및 투여 물질의 양을 조절하는 장치와 함께 사용된다. 조절기는 상기 장치의 구성 성분이거나 또는 별도의 장치일 수 있다. 이 조절기는 제조 과정 중에 미리 설정되거나, 또는 사용 직전에 사용자에 의해 설정될 수 있다. 이러한 조절기 및 주입 장치의 용도는 당업자에게 공지되어 있다.

조절형 방출 운반체는 약학계의 당업자에게 공지되어 있다. 이 기술 및 제품은 약학 분야에서 조절형 방출, 서방형 방출, 장기 작용, 저장소, 레포지토리, 지연 작용, 지연 방출 및 시간대별 방출로서 다양하게 언급되며, 본 명세서에 사용된 "조절형 방출"이란 용어는 전술한 기술들 각각을 총칭하도록 의도되었다.

폴리락트산, 폴리글리콜산 및 재생 콜라겐과 같은 생분해성 중합체 또는 생부식성 중합체를 비롯하여, 수많은 조절형 방출 운반체가 공지되어 있다. 공지된 조절형 방출 약제 전달 장치는 크림, 로션, 정제, 캡슐, 겔, 미소구체, 리포솜, 눈 삽입물, 미니펌프, 및 펌프와 시린지와 같은 다른 주입 장치를 포함한다. 활성 성분이 서서히 방출되는 매몰식 또는 주사성 중합체 매트릭스, 및 경피성 제형 또한 공지되어 있으며, 본 발명에 사용될 수 있다.

한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 국소 전달계를 통해 투여된다. 전술한 조절형 방출 성분들은 본 발명의 활성 성분을 전달하는 수단으로서 사용될 수있다. 적당한 국소 전달계는 본 발명의 활성 성분, 용매, 에멀젼화제, 약학적으로 허용 가능한 담체 물질, 침투 강화 화합물 및 방부제를 본 명세서에 지시한 농도로 포함한다. 국소 적용 조성물의 일례로는 미국 특허 제5,716,610호 및 제5,804,203호를 포함한다.

조절형 방출 제제는 히스타민을 착체화하거나 또는 흡수하는 중합체를 사용함으로써 달성될 수 있다. 조절형 전달은 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌비닐 아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 프로타민 설페이트와 같은 적당한 거대분자를 선택함으로써 발휘될 수 있고, 활성 화합물의 방출을 조절하기 위해 상기 거대 분자의 농도 및 혼입 방법을 선택한다.

히스타민 화합물을 수성 성분 중에 용해시켜 시간 경과에 따라 차차 방출하는 히드로겔은, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트와 같은 친수성 모노 올레핀 단량체의 공중합 반응으로 제조될 수 있다. 담체 물질의 매트릭스내에 히스타민을 분산시키는 매트릭스 장치가 사용될 수 있다. 담체는 다공성, 비다공성, 고체, 반고체, 침투성 또는 비침투성일 수 있다. 대안적으로, 속도 조절막에 의해 둘러싸인 히스타민의 중심 저장소를 포함하는 장치를 사용하여 히스타민의 방출을 조절할 수 있다. 속도 조절막은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 또는 부틸렌 테레프탈레이트/폴리테트라메틸렌 에테르 테레프탈레이트를 포함한다. 실리콘 탄성체의 사용 또한 고려된다.

조절형 방출 경구 제형 또한 공지되어 있다. 한 실시 형태에서, 활성 화합물은 환약 또는 로젠지와 같은 가용성 매트릭스 또는 부식성 매트릭스내로 혼입된다. 이러한 제형은 당분야에 공지되어 있다. 약학적으로 활성인 화합물을 투여하는데 사용되는 로젠지의 예는 미국 특허 제5,662,920호에 있다. 또 다른 실시 형태에서, 경구 제형은 설하 투여용 액체일 수 있다. 본 발명 화합물의 설하 투여용 액체 약학 조성물의 예는 미국 특허 제5,284,657호에 개시되어 있다. 또한, 이들 액체 조성물은 겔 또는 페이스트 형태일 수 있다. 히드록시메틸셀룰로스와 같은 친수성 검이 통용된다. 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 스테아르산 칼슘과 같은 윤활제를 사용하여 정제화 공정에 도움을 줄 수 있다.

비경구적 투여 목적으로, 히스타민 또는 내생 히스타민 방출을 유도하는 화합물을 증류수와 혼합하여, 바람직하게는 적당한 pH로 완충시켜서 적당한 (예컨대, 등장성) 염 농도를 갖게 할 수 있다. 히스타민 제형은 사용 전에 재구성되는 액체 또는 분말로서 제공될 수 있다. 이들은 판매용 포장 바이알, 시린지 또는 주입기 시스템으로서 제공될 수 있다.

또한, 히스타민은 개체 투여용 부피(약 0.5 내지 100 ml의 범위)의 셉텀 밀폐 바이알로 제공될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 상기 바이알의 부피는 0.5, 1, 3, 5, 6, 8, 10, 20, 50 및 100 ml이다. 바이알은 무균성인 것이 바람직하다. 바이알은 등장성 담체 매질 및/또는 방부제를 임의로 포함할 수 있다. 소정량의 히스타민을 사용하여 목적하는 최종 히스타민 농도를 제공할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 히스타민 농도는 약 0.01 mg/ml 내지 100 mg/ml이다. 보다 바람직한 히스타민 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 50 mg/ml이다. 가장 바람직한 히스타민 농도는 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml이다. 부피 범위중 하한값은 한 번에 투여하는 것이 바람직하지만, 상한 부피는 여러번에 걸쳐 투여하는 것이 바람직하다.

바람직한 실시 형태에서, 경피 패치, 불침투성 배킹과 막 표면 사이에 샌드위치 형태의 정상 상태 저장소, 및 경피성 제형을 사용하여 히스타민 및 히스타민 작용제를 전달할 수도 있다. 경피 투여계는 당분야에 공지되어 있다. 피부 또는 점막에 대한 활성제 투여용 차단성 경피 패치는 미국 특허 제4,573,996호, 제4,597,961호 및 제4,839,174호에 기술되어 있다. 경피 패치의 한 형태는 활성 성분이 피부로 확산하는 중합체 매트릭스 중에 활성제를 용해시킨 중합체 매트릭스이다. 이러한 경피 패치는 미국 특허 제4,839,174호, 제4,908,213호 및 제4,943,435호에 개시되어 있다.

본 발명의 경피 패치는 장시간(수일 및 수주)에 걸쳐 적은 투여량을 전달하도록 설계되어 있지만, 본 발명은 특히 약 2 분 내지 60 분의 범위(투여량에 따라 좌우됨)에서 히스타민의 유효 투여량을 전달하며, 바람직한 투여량은 약 20-30분 내에 전달된다. 이들 패치는 히스타민을 신속하고 제어적으로 전달한다. 속도 조절 외부 미소 다공성막(즉, 실리콘 중합체 매트릭스 전체에 분산된 히스타민의 소주머니)을 사용하여 방출 속도를 조절할 수 있다. 이러한 속도 조절 수단은 미국 특허 제5,676,969호에 기술되어 있다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 히스타민은 약 20-30분내에 패치로부터 환자의 피부로 방출된다. 바람직한 실시 형태에서, 히스타민은 패치 당 약 0.2 mg 내지 5 mg 용량에 대해 1분에 약 0.025 mg 내지 0.3 mg의 속도로 패치에서 방출된다.

이들 경피 패치 및 제형은 디메틸설폭시드(DMSO), 수크로즈 지방산 에스테르와 설폭시드 또는 포스포릭 산화물의 조합물, 또는 유지놀과 같은 침투 강화제를 함유하여 사용하거나 또는 함유하지 않고 사용될 수 있다. 전해성 경피 패치의 사용 또한 본 발명의 범위내에 있다. 전해성 경피 패치는 미국 특허 제5,474,527호, 제5,336,168호 및 제5,328,454호에 기술되어 있다.

또 다른 실시 형태에서, 경점막 패치는 본 발명의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있다. 이러한 패치의 일례는 미국 특허 제5,122,127호에서 발견된다. 기술된 패치는 다량의 치료제를 넣을 수 있는 하우징을 포함하는데, 예를 들면 구강내 점막 조직에 하우징을 부착시킬 수 있다. 상기 구조물의 약제 표면적은 숙주의 점막 조직에 접촉하기 위해 존재한다. 이러한 구조물은 약제/점막 경계의 크기에 비례해서 약제를 전달하도록 설계되어 있다. 따라서, 약제 전달 속도는 접촉 면적의 크기를 바꿈으로써 조절될 수 있다.

하우징은 독성이 없고, 화학적으로 안정하며 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질로 만들어지는 것이 바람직하다. 가능한 구조 물질로는 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 비닐 중합체, 및 당분야에 공지된 기타 유사 물질을 들 수 있다. 상기 하우징은 점막에 배치된 하우징을 유지하는 수단을 포함할 수 있다. 상기 하우징은 점막 조직과 유체 접촉하도록 배치된 정상 상태 저장소를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하는 정상 상태 저장소는 소정 시간에 걸쳐 적당한 투여량의 상기 화합물을 전달할 것이다. 점막 조직을 통해 흡수할 수 있는 조성물 및 이것의 제조 방법은 미국 특허 제5,288,497호에 개시되어 있다. 당분야의 기술 중 하나는 이들 조성물 및 관련 조성물 중에 본 발명의 화합물을 손쉽게 포함할 수 있다.

본 발명과 함께 사용하는 정상 상태 저장소는 약제 방출 속도를 조절하기 위해 당분야에 공지된 화합물들로 구성되어 있다. 한 실시 형태에서, 경점막 패치는 약 2 분 내지 60 분의 시간에 걸쳐 1회 투여량의 히스타민을 전달한다. 하우징내에 포함된 정상 상태 저장소는 히스타민의 수회분 용량 및 패치 당 약 0.2 내지 5 mg 용량의 다른 ROM 생산 및 방출 억제 화합물들을 수반한다. 수일 동안 착용할 수 있고, 이 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물들을 방출하는 경피 패치도 고려된다. 또한, 상기 저장소는 점막 조직을 가로질러 본 발명의 활성 성분의 침투를 증가시키는 전술한 바와 같은 침투 또는 관통 강화제를 포함할 수 있다.

히스타민의 방출을 조절하는 또 다른 방법은 히스타민을 중합체 물질(예, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 히드로겔, 폴리락트산 또는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체)의 입자내로 혼입하는 것이다.

대안적으로, 히스타민을 이러한 중합체 입자내로 혼입하는 대신, 히스타민은, 예를 들면 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합반응으로 제조한 마이크로캡슐(예, 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐), 콜로이드 약제 전달계(예, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐), 매크로에멀젼 내에 내포된다. 이러한 기법은 약학계의 당업자에게 공지되어 있다.

히스타민은 1 분당 0.025 내지 0.2 mg의 속도로 환자에게 주사, 주입 또는 방출되는 것이 바람직하다. 약 0.1 mg/분의 속도가 바람직하다. 성인 1일 히스타민 총 투여량이 약 0.4 내지 10.0 mg의 범위(약 0.5 내지 약 2.0 mg이 더 바람직함)가 되도록, 히스타민은 약 1 분, 3 분 또는 5 분 내지 약 30 분 범위의 시간에 걸쳐 투여되는 것이 바람직하고, 약 20 분을 상한선으로 하는 것이 바람직하다. 장시간(예, 약 30 분 이상)에 걸쳐 투여된 히스타민은 효능이 떨어지거나 또는 부족하게 되는 반면, 1-3 분 미만의 빠른 투여는 더 확실하고 심각한 부작용을 초래할 수 있는데, 이들 부작용으로는 과민증, 심장 마비, 기관지 경련, 두드러진 조홍, 불쾌감, 심장 박동 증가 및 호흡 속도 증가, 저혈압 및 심한 두통을 들 수 있다.

또 다른 실시 형태에서, 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제를 약 0.2 내지 2.0 mg 또는 3-20 ㎍/kg 투여할 수 있다. 또한, ROM 소제 화합물도 전술한 ROM 생산 및 방출 억제 화합물과 조합해서 투여할 수 있다.

또한, 상기 치료는 ROM 생산 및 방출이 억제되도록 히스타민의 유효 농도를 유지하기 위해 1 주 내지 2주의 기간에 걸쳐 일정 간격(예, 매일, 주 2회 또는 매주)으로 하루에 1 회, 2 회 이상 0.2 내지 2.0 mg 또는 3-20 ㎍/kg의 히스타민을 주사 투여하여 환자의 혈중 히스타민 농도를 주기적으로 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 환자의 잠재성 질환 상태의 원인이 조절 또는 제거될 때까지 치료를 지속한다.

히스타민의 각 투여량은 하루에 1 회 내지 4 회, 바람직하게는 하루에 2 회 투여될 수 있다. 피하, 정맥내, 근육내, 안구내, 경구, 경피, 비강내 또는 직장으로 투여될 수 있고, 직접 피하 주사 또는 기타 주사 또는 주입 수단을 이용하여 투여하거나, 또는 전술한 형태의 조절형 방출 기작으로 조정할 수 있다. 약 1 분 내지 약 30 분 범위의 시간에 걸쳐 치료 유효량의 히스타민을 투여할 수 있는 임의의 조절형 방출 운반체 또는 주입 장치를 사용할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 콧구멍내로 유입되는 미세 안개를 생산하는 분사기 또는 분무기내에 히스타민 용액을 사용함으로써 비강내 전달이 달성된다. 직장 전달의 경우, 당분야에 공지된 방법을 사용하여 히스타민을 좌약으로 제형화한다.

ROM을 소제하는 화합물은 하루에 약 0.1 내지 10 mg의 분량으로 투여될 수 있고, 바람직한 분량은 하루에 약 0.5 내지 8 mg이고, 보다 바람직한 분량은 하루에 약 1 내지 약 5 mg이다. 그럼에도 불구하고, 각 경우, 투여량은 투여 화합물의 활성에 좌우된다. 전술 투여량은 카탈라제, 초과산화물 디스무타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다아제 및 아스코르브산염 퍼옥시다아제를 포함하는 상기 기재된 효소에 적당하다. 임의의 특정 숙주에 적당한 투여량은 당업자에게 공지된 실험 기법으로 쉽게 결정될 수 있다.

비효소적 ROM 스캐빈져는 당분야의 통상 기술 중 하나에 의해 실험적으로 결정된 분량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 비타민 A 및 E는 하루에 약 1 내지 5000 IU의 용량으로 투여될 수 있다. 비타민 C는 하루에 1 ㎍ 내지 10 g의 용량으로 투여될 수 있다. 셀레늄 및 망간과 같은 미네랄은 하루에 약 1 피코그램 내지 1 밀리그램의 분량으로 투여될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 ROM 매개성 질환 상태에 대한 보호적 또는 예방적 치료제로서 투여될 수 있다.

히스타민, 히스타민 2염산염, 히스타민 인산염, 기타 히스타민 염, 에스테르, 콘제너, 프로드러그, 및 H₂수용체 작용제 외에, 세로토닌, 5HT 작용제, 및 환자 자신의 조직으로부터 히스타민 방출을 유도하는 화합물의 사용 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 레틴산, 기타 레티노이드(예, 9-시스-레틴산 및 모든 트랜스-레틴산), IL-3 및 섭취성 알레르겐은 내생 히스타민의 방출을 유도하는 것으로 공지된 화합물이다. 이들 화합물은 경구, 정맥내, 근육내, 피하 및 기타 허용 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 속도는 약 2 nmol/dl의 히스타민 혈중 혈장 농도가 되도록 내생 히스타민을 방출시켜야 한다.

히스타민 방출을 유도하는 화합물의 각 투여량은 하루에 1 회 내지 약 4 회, 바람직하게는 하루에 약 2 회 투여될 수 있다. 피하, 정맥내, 근육내, 안구내, 경구 또는 경피로 투여될 수 있고, 전술한 형태의 조절형 방출 기작을 병용하여 투여할 수 있다. 히스타민 방출을 유도하는 화합물의 치료 유효량을 약 1 분 내지 약 30 분의 시간에 걸쳐 투여할 수 있는 임의 조절형 방출 운반체를 사용할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명의 방법 및 개시된 ROM 생산 및 방출 억제 화합물의 용도를 예시한다. 이들 실시예는 단지 예시적일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지는 않았다. 후술된 치료 방법은 당업자에게 공지된 실험 기법을 사용하여 최적화될 수 있다. 더욱이, 당업자라면 하기 실시예에 기술된 지침들을 사용하여 본 발명의 전범위를 실시할 수 있을 것이다.

성인 호흡 장애 증후군

성인 호흡 장애 증후군(ARDS)은, 심한 동맥 저산소혈증을 수반하는 다양한병인의 많은 급성 미만형 침투 폐 장애에 적용되는 서술적 용어이다. ARDS의 가장 통상적인 원인은 패혈증이지만, 미만형 폐 감염(예, 바이러스, 세균, 진균 또는 뉴메사이토서스(Pneumecyctosus)), 흡출(예, 멘델슨 증후군의 위 내용물, 근 익사의 물), 독소 및 자극제의 흡입(예, 염소 개스, NO₂, 연기, 고농도의 산소), 마약 과복용성 폐 부종, 비마약성 약제 효과(예, 니트로퓨란토인), 숙주 항원에 대한 면역학적 반응(예, 굿파스튜어 증후군), 및 기타 상태가 ARDS에 이를 수 있다. 다른 병인도 ARDS로서 알려진 병리학적 상태에 이를 수 있지만, 호흡 곤란 시작시 많은 공통된 특징이 존재한다.

ARDS의 초기 징후는 호흡수 증가 후에 바로 호흡 곤란이 올 수 있다. 산소에 대한 폐포-동맥의 차이를 증가시키기 위해 치료 초기의 동맥혈 개스 측정은 P_CO2감소에도 불구하고 P_O2감소를 나타낼 수 있다.

이 단계에서, 산소 투여는 결국 동맥 P_O2를 상당히 증가시키게 된다. 호흡 수포음을 몇 번 들을 수 있지만, 신체 검사시에는 별반 차이가 없을 수도 있다. X선 촬영으로, 폐 부분은 선명하거나 또는 단지 극도의 분산된 간질성 침윤물을 입증할 수 있다. 차츰, 환자는 청색증을 나타내게 되고, 점차 호흡 곤란 및 호흡 급성이 된다. 수포음이 더 분명해지고, 관 호흡음의 영역을 따라 양쪽 폐 부분에서 쉽게 들을 수 있고, 가슴 방사선 사진은 미만성 확대 좌우 양측 간질 및 폐포 침윤물을 입증한다.

유발 과정과는 상관없이, ARDS는 항상 폐내 액체 증가와 연관된다. 이것은폐 모세관압이 상승되지 않기 때문에 심장성 폐부종과는 다르지만, 폐부종의 형태이다. 정수압이 상승되지 않기 때문에, 직접적인 화학 약품 손상을 통해 발생한 폐포 모세관막의 침투가 증가된다. 흡입한 독성 개스 또는 성분은, 내피면에 유착한 단핵구 식세포, 거주 대식세포 및 다혈핵 백혈구를 자극하여 호흡 폭발을 진행하는 폐혈증, 세균 내독소(그람 음성 세균) 또는 외독소(그람 양성 세균)와 관련되었다.

호흡 폭발의 한가지 결과는 ROM 매개성 손상을 일으키고 염증 매개자(예, 류코트리엔, 트롬복세인 및 프로스타글란딘)를 방출하는 것이다. 주로 폐포의 대식세포 및 맥관 구조 주위의 대식세포인 단핵구 식세포 또한 산화제, 매개자, 사이토카인, 및 내피 및 폐포 표면을 직접 손상시켜 다혈핵 백혈구가 리소좀 효소를 방출하게 하는 일련의 분해성 효소 및 펩티드를 방출한다. 초기에, 폐포 모세관막의 손상은 결국 혈관으로부터 간질 영역 및, 점차 심해지면, 폐포내로 액체, 거대분자 및 세포질 성분을 누수시킨다. ARDS의 병태 생리학이 주어지면, 히스타민의 초기 투여는 ROM 생산 및 방출을 감소시키기 때문에 상기 진행 과정 초기에 폐 시스템에 대한 전체 손상을 줄일 수 있음을 명심해야 한다. 따라서, ROM 농도 감소는 세포 및 조직 구조에 대한 ROM 매개 산화성 손상을 줄인다.

본 발명의 방법 및 화합물을 사용하여, ARDS로 고통받고 있는 개체 치료를 후술할 것이다.

실시예 1

우선, 환자가 ARDS의 잠재 징후를 나타내는 폐 손상을 갖는지를 확인한다.본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물의 투여 시점 또는 투여 이전에, 이러한 히스타민을 유발한다. 히스타민 또는 H₂수용체 작용제를 ARDS 환자 또는 ARDS 초기 환자에게 주사를 통해 약 5 ㎍/kg 투여한다. 또한, ROM 소제 화합물 카탈라제를 하루에 10 mg의 분량으로 히스타민과 조합해서 임의 투여한다. 증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 반복한다. 완전 반응을 나타내는 환자에게 있어서, 치료 빈도를 줄인다.

ROM 생산 및 방출 농도의 감소는 주기적인 히스타민 투여에 의해 유지된다. 이것은 ROM 생산 및 방출을 억제하기 위해 5-20 ㎍/kg의 히스타민을 하루에 2 회 주사 투여한다. 폐 생리 기능이 안정되고, 및/또는 ARDS의 원인 인자가 제거될 때까지 상기 치료를 지속한다.

국소빈혈/재관류 손상

발작(뇌 혈관의 차단 또는 뇌혈관의 파열) 또는 급성 심근 경색(심장 박동이 중지되어 혈액을 펌프할 수 없음) 후의 국소빈혈/재관류 손상은 혈관내 억류된 호중구가 활성화된다는 공통점 갖는다. 이러한 활성화는 결국 호흡 폭발 또는 전술한 탈과립을 일으켜, 결국에는 ROM을 생산 및 방출하게 된다. 이들 자유 라디칼은 혈관 누수 및 부종이 될 수 있는 국소 조직 손상을 초래함으로써, 발작 또는 심근 경색의 임상 상태를 악화시킨다. 폐에서, 이러한 호중구/ROM 손상은 MI, 기계적 통풍, 및 적은 조직 혈유량/낮은 산소 압력 상태를 만들 수 있는 다른 상태 후에 오는 급성 호흡 장애 증후군(ARDS)의 주원인이다. 뇌에서, 이것은 조직 파괴 영역을 확장시켜 돌이킬 수 없는 뇌 손상 상태에 이를 수 있다. 그러므로, 식세포에의해 초래되는 ROM 매개성 손상을 예방 또는 감소시킬 수 있는 화합물은 파괴로부터 정상 조직을 상당히 보호할 수 있었다. 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하여, 국소 빈혈 또는 재관류 손상으로 고통받고 있는 개체의 예방 및/또는 치료를 후술한다.

발작

뇌 손상은 "발작"이라 하는 일반적인 이상에 의해 종종 초래된다. 발작은 종종 뇌로 출혈되는 혈관 파열에 의해 또는 뇌를 조달하는 주동맥의 혈전증에 의해 초래된다. 어느 경우이든, 뇌조직으로의 혈액 공급이 손상을 받는다. 뇌로 흐르는 혈액의 중단에 의해 초래되는 산소 부족 외에, 호흡 폭발이 되도록 손상 영역내 식세포를 종종 유발시켜, ROM의 생산 및 방출을 초래한다. 이 결과로 생긴 ROM 농도의 증가는 혈유량 및 산소의 결핍에 의해 초래되는 뇌 조직 손상에 덧보태어 뇌조직 손상을 증가시킨다.

실시예 2

발작 증상을 나타내는 환자를 히스타민으로 치료하는데, 이 히스타민은 발작 진단이 내려지는 즉시 투여되어야 한다. 초기 투여는 완전한 발작을 경험하지 못한 개체에게서 ROM 매개성 손상의 발생을 막는다. 이러한 화합물은 환자에게서 발작 증상을 감지하기 전, 감지 중 및 감지 후에 투여될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민(1 일 15 ㎍/kg)을 무균성 담체 용액으로 발작 환자 또는 발작 초기 환자에게 피하내 주사한다. 5-7 일 동안 또는 증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 매일 반복한다.

심근 경색

급성 관상동맥 폐색 후 즉시, 주변 혈관으로부터의 소량의 측부 유량을 제외하고는 폐색 상태 이상으로 관상 혈류가 중단된다. 0 유량 또는 심장 기능을 지속할 수 없는 지점까지 유량이 감소된 근육 부위는 경색된다. 그러므로, 이러한 상태는 심근 경색(MI)으로서 공지되어 있다.

심근 경색 시작 후 즉시, 소량의 측부 혈액이 경색된 영역내로 침투하고, 이것은 국소 혈관의 진행성 팽창과 더불어 상기 영역을 정체 혈액으로 넘쳐나게 한다. 혈유량이 중단된 이 시기 동안, 전문 식세포, 다혈핵 백혈구(호중구, PMN), 단핵구 및 대식세포가 자극되고, 호흡 폭발을 일으켜서 심근이 손상된다.

조직 손상 정도를 제한하지 않으면, 심근 경색으로 죽을 수 있다. 심장 출력을 회복시키는 것이 환자 생존에 필수적이다. 심근 경색을 초래하는 차단물 제거와 심근으로의 혈유량 회복 또한 필수적이다. 또한, 의료계에 공지된 표준 MI 치료 규약 외에, 조직 플라스미노겐 활성제를 투여해서도 심근 경색을 치료할 수 있다. 미국 특허 제5,770,425호, 제5,612,029호 및 제5,424,198호를 참조하라. 또한, 본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물을 투여하여 심근 경색의 결과물인 ROM 방출에 의해 초래되는 조직 손상을 최소화시켰다.

실시예 3

히스타민을 MI 증상을 나타내는 환자에게 투여한다. MI 진단이 내려지는 즉시, 히스타민을 투여해야 한다. MI가 되는 경우, 아직 완전한 MI를 경험하지 못한 개체에게 투여하여 ROM 매개성 손상의 크기를 막거나 또는 감소시킬 수 있다. 심근 경색의 증상이 감지되는 동안 및 감지 후에도 투여를 지속한다.

약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제(1 일 약 10 ㎍/kg)를 MI 환자 또는 MI 초기 환자에게 피하내 주사한다. 상기 과정을 7 일 동안 매일 반복한다.

심내막하 심근 경색

심근의 심외막 부분이 경색되지 않은 경우에도, 심내막하 심근에서 심근 경색이 종종 발생한다. 이러한 형태의 경색은 특히 심장 확장기 동맥압이 매우 낮거나 또는 심장 확장기 심실내압이 매우 높은 경우에 발생한다. 심장 확장기 동안 대부분의 혈액이 심내막하 동맥 망조직내로 흘러 들어간다. 그러므로, 심장 확장기 동맥압이 매우 낮은 경우(대동맥 역류, 동맥관개존, 약한 동맥 경화증을 갖는 환자에게서 발생하는 것과 같음), 심내막하 심근 경색의 높은 발병율을 예상할 수 있다.

실시예 4

실시예 3의 투여 섭생을 사용하여, 심내막하 심근 경색을 나타내는 환자에게 히스타민을 투여한다. 이러한 화합물을 투여하면 ROM의 방출 또는 생산을 저지하게 되는데, 만약 이렇게 하지 않으면 심내막하 심근 경색 질환 상태에 반응하여 ROM을 방출할 것이다.

기계적 통풍

기관내 삽관법 및 양압의 기계적 통풍은, 폐 및 기도 상부를 비롯한 몇개의 기관계, 심장 혈관계 및 위장관계에 직·간접 영향을 미친다. 다양한 폐 합병증은기계적 통풍을 수반하나, 산소 독성이 본 발명에 특히 관련되어 있다. 0.6 이상의 FiO₂를 72 시간 이상 동안 요구하는 경우, 산소 독성은 잠재적 합병증이다. 상기 상태는 폐 간질에서 ROM의 생성으로부터 야기되는 것으로 추정된다.

실시예 5

기계적 통풍을 지닌 환자에게 히스타민을 정맥내 주사로 투여한다. 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제(1회 투여시 약 10 ㎍/kg)를, 기계적 통풍 치료를 받고 있는 환자에게 매일 주사를 통해 투여한다. 통풍 치료 과정 동안 또는 증상이 사라질 때까지 투여를 지속한다. 디페닐렌요오도늄(즉, NADPH 산화 효소 억제제) 또한 정맥내 주사로 투여한다.

통풍 치료가 중단된 후에도 ROM 억제 화합물의 치료는 계속되지만, ROM 억제 화합물의 치료 빈도를 줄인다. 히스타민을 피하내 주사를 통해 7 일 동안 하루에 10 ㎍/kg 투여한다.

폐혈성 쇼크

산소 결핍 및 호흡 폭발 발생 때문에 조직 손상이 발생할 정도로, 순환 쇼크(즉, 인체 전반에 일반적인 혈유량 불충분 상태)는, 전술한 바와 같이, 심장 출력이 불충분한 생리학적 상태에 의해 종종 초래된다. 간혹, 환자는 정상적인 심장 출력을 가질 수 있으나, 환자는 이미 순환 쇼크 상태에 있다. 이것은 심지어 정상적인 심장 출력이 불충분하도록 인체의 과도한 대사작용이나, 또는 대부분의 심장 출력이 국소 조직에 영양분을 공급하지 않는 혈관을 통과하도록 하는 비정상적 조직 관류 형태로부터 생길 수 있다. 이들 상태는 패혈성 쇼크라 불리는 쇼크 또는 혈중독의 형태에서 가장 자주 나타난다.

패혈성 쇼크를 초래할 수 있는 많은 다른 형태의 세균 감염 때문에 많은 다른 종류의 패혈증이 존재하지만, 다른 형태들은 특정한 공통된 특징을 공유한다. 패혈성 쇼크에서 종종 나타나는 몇가지 특징은 고열, 인체 전반(특히, 감염된 조직)에서의 현저한 혈관 확장, 혈관 확장 및 인체 대사작용에 대한 세균 독소의 영향에 의해 초래되는 높은 심장 출력, 적혈구 세포 응집에 의해 초래되는 혈액 점도 증가, 및 인체의 광범위한 영역에서의 소응혈 발전(산재성 혈관내 응집이라 함)이다.

세균 감염 및 수많은 세균 및 세균 독소에 반응하여, 전문 식세포는 호흡 폭발을 겪고, 다량의 ROM과 2차 사이토카인(예, 종양 회저 인자-알파(TNF-α) 및 인터류킨-1(IL-1))을 생성 및 방출한다. 2차 사이토카인 매개성 세포 손상의 예는 쉬바르트쯔만 반응(Shwartzman reaction)에서 찾아 볼 수 있는데, 여기서 호중구 매개성 세포 손상은 TNF 및 IL-1에 의해 활성화되는 것으로 추정된다. [Imamura S. 등, "Involvement of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in acute lung injury caused by local Shwartzman reaction",Pathol. Int., 47(1): 16-24(1997)]. 이러한 효능의 화학 화합물이 인체 전반에 산재되기 때문에 상기 ROM 및 사이토카인 방출은 세균 매개성 세포 손상을 증가시킨다. ROM은 면역계의 세포에 의해 방어 수단으로서 방출되기는 하나, 결국 ROM 매개성 세포 손상이 되고, 2차 사이토카인은 환자를 급속하게 악화시켜, 결국에는 종종 죽음에 이르게 한다.

실시예 6

본 발명의 화합물로 치료하기 위해 전신 세균 감염을 나타내는 환자를 선택한다. 패혈성 쇼크의 초기 단계에서, 환자는 순환 허탈의 징후를 나타내지 않을 수도 있다. 그러나, 감염이 더 심해짐에 따라, 순환계가 세균 감염에 연루될 수 있다.

패혈성 쇼크 진단이 내려지는 즉시, 히스타민을 투여한다. 패혈성 쇼크가 되는 경우, 완전한 패혈성 쇼크를 아직 경험하지 못한 개체에게 히스타민을 투여하여 ROM 매개성 손상의 크기 및 TNF-α 또는 IL의 방출에 의한 쇼크 상태의 악화를 예방하거나 또는 감소시킬 수도 있다. 패혈성 쇼크의 증상이 감지되는 동안 또는 감지 후에도 투여를 지속한다.

초기에, 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민(약 7 ㎍/kg)을 무균 담체 용액으로 패혈증 쇼크 환자 또는 패혈증 쇼크 초기 환자에게 피하내 주사한다. 증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 반복한다.

감염성 질환의 치료

ROM의 생산 및 방출은 침입 병인성 유기체에 대한 임의의 면역학적 반응의 활동적인 중요한 부분이다. ROM의 초기 생산 및 방출은 침입 병인원을 파괴하여 인체 면역계를 보조하고, 침입 유기체로 감염된 숙주 세포의 제거를 보조하도록 작용할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 과생산된 ROM은 숙주 유기체 자신에게 문제를 야기시킬 수 있다.

특정한 만성 감염 질환에서, ROM의 구성분 생산 및 방출은 ROM 생산의 항균 또는 항바이러스 특성으로부터 유래되는 잇점보다는 숙주 세포에 더 많은 해를 야기한다. 이러한 상황에서, 병인성 감염과 싸우고 있는 환자들은 ROM 생산 및 방출의 억제로 득을 볼 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물 투여는 다양한 감염성 질환의 치료에 효능이 있는 것으로 생각된다.

C형 간염

C형 간염(HCV)은 전세계적으로 주목할 만한 건강 위협 인자이다. HCV는 특히 간을 감염시키는 RNA 바이러스이다. 만성 감염은 간 기능장애, 간경화에 이르게 한 후, 결국에는 죽음에 이르게 한다. 그러나, 급성 C형 간염의 감염은 통상적으로 준임상적 질환과 관련되며, 단지 급성 환자의 약 1/4만이 황달이 된다. 급성 질환이 발생하는 경우, 권태감, 식용 부진, 구역질 및 때로는 오른쪽 상복부에 통증과 같은 간염의 일반적인 증상은 분명하다. 간종 및 비종은 단지 적은 수의 환자에게서만 발생하며, 상기 질환에 대한 다른 징후는 거의 없다.

HCV 감염 환자에게서, 주요 면역 반응은 NK 세포에 뒤이은 T 세포와 같은 임파구 세포를 포함하고, 대부분의 간 조직 손상은 바이러스 및 식세포에 의한 간에서의 환자 자신의 감염성 반응에 기인한다. 식세포에 의해 초래된 간 손상은, 부분적으로 ROM 생산에 기인한다. ROM은 임파구 세포가 감염원을 효과적으로 처리하지 못하게 차단하거나, 억제하거나 또는 막을 수도 있다. 그러므로, ROM은 2 가지 경로를 통해 감염된 개체에게 해를 주는 작용을 한다. ROM 생산을 차단하는 히스타민과 같은 화합물은 직접적인 ROM 매개성 손상을 제거하거나 또는 방해하도록 작용하고, 또한 NK 세포 및 T 세포가 바이러스 감염에 대해 더 잘 반응하도록 이들을 촉진 및 강화시키는 기능을 한다. 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하여, HCV 감염으로 고통받고 있는 개체의 예방 및/또는 치료를 후술할 것이다.

HCV 감염은 감염을 입증하는 다양한 임상적 증상을 나타낼 수 있지만, 정확한 진단은 바이러스의 특정 표식을 검정함으로써만 달성될 수 있다. 초기에, 혈청 진단은 시판되는 면역 스크리닝 키트를 사용하여 HCV에 대한 순환 항체의 존재를 모니터링함으로써 달성될 수 있다. 혈청 변환 시간은 가변적이며, 일반적으로 수혈에 의한 감염 후 7 주 내지 31 주내에 존재한다. ELISA 양성 반응을 나타내는 환자에 대해 다양한 추가 테스트를 수행할 수 있다. 이러한 테스트 중 하나는 종이 띠 상에 분리된 개별 항체를 포함하는 RIBA이다[ven der Poel, C.L., 등,Lancet,337: 317-319(1991)]. 바이러스 적재량을 정하는 데 사용되는 또 다른 방법은 PCR을 통한 것이다. 이러한 방법중 하나는 HCV RNA를 증폭하는 역전사 효소 PCR을 이용한다. [Perez-Ruiz M. 등, "Determination of HCV RNA concentration by direct quantitation of the products from a single RT-PCR",J. Virol. Methods, 69: 113-24(1997) 참조].

현재, 만성 HCV 감염에 이용 가능한 유일한 치료법은 HCV 환자에게 아주 작으나마 유효함을 보여주는 알파-인터페론(α-IFN)이다. 유감스럽게도, α-IFN 치료는 지속적인 치료를 요구하며, α-IFN 반응 환자중 약 70%가 더 진행된 질환 상태로 되돌아 간다. 더욱이, 수많은 인터페론 치료의 부작용이 공지되어 있는데, 예를 들면 60% 내지 80%의 환자가 감기 증상, 심한 짜증, 피로감, 우울증, 식욕부진, 구역질, 발진, 탈모증, 혈소판 감소증 및 백혈구 감소를 경험하고 있다.

전술한 투여 경로를 통해 전술한 투여량으로 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 HCV 항바이러스 화합물과 함께 투여한다. 이들 화합물의 투여는 결국 ROM의 방출 또는 생산을 방해하는데, 만약 이렇게 하지 않으면 ROM은 HCV 감염에 반응하여 방출될 것이다. 본 발명의 화합물을, HCV 감염 증상을 나타내는 환자에게 투여한다. HCV 감염 진단 후 바로 본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물을 투여해야만 한다.

실시예 7

HCV 감염으로 고통받고 있는 개체를 확인한다. HCV 감염 진단 즉시, 치료 과정을 시작해야 한다. 활성 항-HCV 화합물을 투여하는 것 외에, 본 발명의 화합물 투여는 HCV 감염 개체를 치료하는 데 효능이 있다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민(1일 약 12 ㎍/kg)을 조절형 방출 운반체(예, 좌약)를 통해 HCV 감염 환자내로 투여한다.

바이러스 감염을 없애기 위해 상기 과정을 12 개월 내지 18 개월 동안 지속한다. 또한, ROM 소제 화합물 비타민 E를 히스타민 주사제와 조합해서 하루에 5 mg의 분량으로 임의 투여한다. 환자의 잠재성 바이러스 감염이 조절 및 제거될 때까지 치료를 지속한다.

자가 면역성/염증성 장애

몇가지 자가 면역성 장애의 병인은 상기 질환의 병리 상태에 대한 기여 인자로서 과반응성 염증 반응의 공통 특징을 갖는다. 이러한 공유 특징의 통상적 공통분모는 조직 상처 부위에서의 식세포에 의한 ROM 방출이다. 신경변성 질환 다발성 경화(MS)는 이러한 상태를 예증한다. MS에서, 자가반응성 T 세포는 뉴런의 보호 미엘린 수초에서 발견되는 미엘린 염기성 단백질을 공격하기 시작한다. 초기 손상은 이후 식세포 및 과반응성 염증 반응에 의해 초래되는 병리 상태를 악화시키고 ROM 방출에 의해 초래되는 신경원세포 손상을 더 심화시킨다. 그러므로, ROM은 신경원세포 손상을 가속화시켜 신경계 손상의 한 원인이 된다. 히스타민과 같은 화합물은 ROM 매개성 손상을 상당히 감소시켜, 감마 또는 베타 인터페론과 같은 사이토카인을 사용하는 다른 치료를 가능하게 하고, 다른 문제의 효과를 가질 수 있는 스테로이드 치료에 대한 필요성을 없애거나 또는 변화시킬 수 있다. 이 상태에서 히스타민을 단독으로 또는 조합물 형태로 사용한다.

다발성 경화(MS)

MS 증상을 나타내는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 이들은 단독으로 또는 MS 질환 상태를 치료 또는 조절하는 데 효능이 있는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 화합물 투여는 결국 ROM 방출 및 생산을 억제하게 되는데, 만약 이렇게 하지 않으면 MS 질환 상태에 반응하여 ROM을 방출할 것이다. MS 진단이 내려지는 즉시, 본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물을 투여해야 한다. MS 질환 상태를 감지하는 동안 및 감지한 후에도 투여를 지속한다.

실시예 8

약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제(투여량 7 g/kg)을 MS로 진단된 환자에게 투여한다. 초기에, 히스타민을 무균성 담체 용액으로 근육내 주사한다. 또한, ROM 소제 화합물인 초과산화물 디스무타제를 하루에 7 mg 투여한다. 이후, 히스타민 투여량을 하루에 15 ㎍/kg으로 제공하는 이식 주입 장치를 통해 투여하는 치료를 한다. 주입 장치의 이식은 당분야에 공지된 표준 기법을 사용하여 수행한다.

증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 전술한 치료를 지속한다. 새로운 주입 장치를 이식하여 히스타민 공급물을 소진한 장치를 대체한다. 환자가 신경변성의 증가를 나타내는 경우, ROM 생산 및 방출을 억제하고, 추가의 ROM 매개성 신경변성 손상을 막기 위해, 하루에 5 회의 기간에 걸쳐 흡입에 의해 히스타민 투여량 2 ㎍/kg으로 히스타민의 농도를 주기적으로 상승시킨다. 환자를 살리기 위해 치료를 지속한다.

류마티스 관절염

류마티스 관절염은 자가 반응성 T 세포에 의한 매개에 뒤이어, ROM을 방출하여 손상을 증가시키는 식세포와 같은 염증성 전구 세포의 침윤에 의해 매개되는 조직 손상을 더 심화시키는 관절에서 국소 조직 손상으로 시작하는 또 다른 자가 면역성 병리 상태이다. 식세포 유래성 ROM을 차단시키는 히스타민과 같은 화합물로 치료함으로써 상당한 ROM 자유 라디칼 손상을 예방할 수 있다.

본 발명의 화합물을 전술한 분량으로 전술한 투여 경로를 통해, 단독으로 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 조절하는 데 효능이 있는 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 이들 화합물 투여는 ROM의 방출 또는 생산을 막는데, 만약 이렇게 하지 않으면 류마티스 관절염 질환 상태에 반응하여 ROM을 방출할 수 있다. 류마티스 관절염 증상을 나타내는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 류마티스 관절염 진단이 내려지는 즉시, 본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물을 투여해야 한다. 류마티스 관절염 질환 상태의 표식이 감지되는 과정 동안 및 감지된 후에도 투여를 지속한다.

실시예 9

약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제(약 8 ㎍/kg)을 관절염 진단 환자에게 투여한다. 초기에 히스타민을 무균 담체 용액으로 류마티스 관절염 환자에게 정맥내 주사한다. 이후, 히스타민을 크림 형태로 관절염 환자의 신체 부위로 경피 투여한다.

증상의 지속적인 목표 퇴행이 관찰될 때까지 크림을 반복해서 사용한다. 부분 반응이 관찰된 후에도 치료를 지속한다. 완전한 반응을 나타내는 환자에게 있어서, 치료 빈도를 주 단위 투여로 감소시킬 수 있다.

또한, 상기 치료는 일정한 주 간격으로 8 ㎍/kg의 히스타민 투여량을 근육내 주사로 투여하여 환자의 혈중 히스타민 농도를 주기적으로 상승시키는 것을 포함한다. 환자의 잠재성 류마티스 관절염 질환 상태의 원인이 조절 또는 제거될 때까지 치료를 지속한다.

염증성 장질환

염증성 장질환(IBD)은 위장관(GI)을 포함하여 원인 불명의 만성 염증성 기능장애 군에 대한 일반적인 용어이다. 크론씨 병 및 궤양성 장염은 둘 다 IBD 항목내에 있는 만성 염증성 기능장애이다. 두 질환은 작은 창자의 다른 층으로 확장할수 있는 작은 창자의 점막 조직내에 확실한 염증을 갖는다. 식세포는 염증 반응의 주요한 구동 인자이다. 이들 세포가 염증에 반응하여 ROM을 방출하기 때문에, 장점막은 손상되어, 결국에는 환자를 잠재적으로 심각한 결과(패혈증 포함)에 이르게 한다. ROM의 생산 및 방출을 막는 화합물은 이들 질환의 병인론에 상당한 영향을 줄 수 있다.

본 발명의 화합물을 전술한 분량으로 전술한 투여 경로를 통해, 단독으로 또는 IBD를 치료 또는 조절하는 데 효능이 있는 다른 화합물과 함께 투여한다. IBD 증상을 나타내는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. IBD 진단이 내려지는 즉시, 본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물을 투여해야 한다. IBD 상태의 표식이 감지되는 동안 또는 감지된 후에도 투여를 지속한다.

실시예 10

약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민, 즉 H₂수용체 작용제를 IBD 증상을 나타내는 환자에게 투여한다. 히스타민을 약학적으로 허용 가능한 형태인 좌약 형태로 1 회 투여시 약 20 g/kg 용량으로 직장 투여한다.

증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 매일 반복한다. 부분 반응이 관찰된 후에도 치료를 계속한다. 완전한 반응을 나타내는 환자에게 있어서, 치료 빈도를 주단위 투여로 감소시킬 수 있다.

또한, 상기 치료는 주 2 회 일정 간격으로 하루에 10 ㎍/kg의 히스타민 투여량을 피하내 주사함으로써 환자의 혈중 히스타민 농도를 주기적으로 상승시키는 것을 포함할 수 있다. 환자의 잠재 IBD 상태의 원인이 조절 또는 제거될 때까지치료를 지속한다.

신경 변성 질환

ROM 매개성 세포 손상은 ALS, 파킨슨씨 병 및 알츠하이머와 같은 수많은 신경변성 질환과 관련이 있을 수 있다. ROM의 생산 및 방출은 이들 질환의 신경변성을 초래하거나 악화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 ROM 생산 및 방출 억제 화합물은 ROM 매개성 세포 손상이 임상 역할을 하는 광범위한 신경성 장애의 치료에 안전하고 효과적인 것으로서 생각된다.

근위축성 측삭경화증(루게릭 병)

근위축성 측삭경화증(ALS)은 루게릭 병이라고도 한다. 이것은 척수 및 뇌(중추 신경계)의 운동 신경 세포의 진행성 변성으로 특징지워지는 치명적인 기능장애로서, 신경 충격을 근육으로 보내는 것을 저해한다. 결국, ALS 환자는 근 약화 및 근 소모, 특히 팔과 다리를 움직이는 데 사용되는 근육과 삼키기 및 숨쉬기와 관련된 근육의 약화와 소모를 경험한다. 그 원인은 알려져 있지 않고, 현재 ALS에 대한 치료법은 없다.

ALS는 유전 인자 및 환경 인자 둘 다를 포함하여 복잡한 유전에 의해 초래될 수 있는 것처럼 보인다. 지금까지, 상염색체 우성 형질 유전을 보여주는 몇몇 가계에서 ALS의 전개와 관련된 하나의 유전자가 확인되었다. 이 유전자는 초과산화물 디스무타제 1(SOD1)로 불리우며, 염색체 21q22 상에 위치한다.

SOD1은 O₂를 불균화하는 능력, 즉 자발적인 효소 촉매화 산화반응의 생성물인 O₂가 H₂O₂및 O₂로 전환하는 것을 촉진시키는 능력으로 특징지워지는 금속 효소 과의 일원이다. 환원제 또는 산화제로서 작용하는 O₂는 다양한 기작에 의해 세포를 손상시킬 수 있는 반응성 분자를 발생시킨다.

ALS와 ROM 경로 사이의 이러한 유전적 연결을 고려하여, ALS를 치료하는 데 본 발명을 이용하는 것을 고려한다. ALS의 증상은 비틀거림과 넘어짐, 손과 팔에서의 운동 신경 조절 상실, 말하기, 삼키기 및/또는 숨쉬기의 장애, 지속적인 피로감, 및 경련과 쥐를 포함하며, 때로는 아주 심하다. ALS는 중년에 발생한다. 이들 증상은 근 약화와 근 소모 및 근 마비로 되는 운동 뉴런의 손상에 의해 초래된다.

실시예 11

ALS 진단이 내려지는 즉시, ALS의 증상을 나타내는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. ALS로 고통받고 있는 환자에 의해 경구 섭취되는, 약학적으로 허용 가능한 형태의 설하 조성물을 사용하여 히스타민을 하루에 5 ㎍/kg 투여하여 치료를 시작한다. ALS를 치료 또는 조절하는 데 효능이 있는 다른 화합물들과 함께 히스타민을 투여한다.

주사 후, 환자에게 1 일 3000 IU의 비타민 A, 1 일 1000 mg의 비타민 C, 1 일 600 IU의 비타민 E, 1 일 50 ㎍의 셀레늄 및 1일 25 ㎍의 망간과 함께 하루에 5 mg의 히스타민을 투여한다. 이들 성분은 투여하기 쉬운 정제 형태로 제형화될 수 있다.

증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 반복한다. 부분 반응이 관찰된 후에도 치료를 계속할 수 있다. ALS의 증상이 심해지는 경우, 환자는 2주의 일정 간격으로 비강내 투여에 의해 하루에 5 ㎍/kg의 히스타민을 투여함으로써 주기적으로 히스타민 농도를 증가시키는 치료를 받는다. 환자의 잠재 ALS 상태의 원인이 조절 또는 제거될 때까지 또는 환자를 살리기 위해 치료를 지속한다.

알츠하이머 질환

알츠하이머 질환에서는, 주로 고도의 질서 정연한 뇌 신경 세포가 극히 무질서해져서, 신경원섬유가 엉키게 된다. 신경원섬유 엉킴 정도가 증가함에 따라 치매가 발전한다. 알츠하이머의 원인은 알려져 있지 않다. 노인성 플라크, 즉 베타-아밀로이드 펩티드의 중심핵을 둘러싸고 있는 세포 잔해의 축적물이 중요한 역할을 할 수 있다. 베타-아밀로이드 펩티드는 알츠하이머가 노인성 플라크를 확인한 지 약 70년 후인 1980년대에 처음으로 확인되었다. 불분명한 이유로, 베타-아밀로이드가 알츠하이머를 갖는 사람의 뇌 조직에 축적되어, 뇌조직을 파괴하는 역할을 하는 것 같다.

알츠하이머 질환(AD)은 임상-신경 병리학적 진단이다. 알츠하이머에 걸린 개체는 완만한 진행성 치매, 신경 영상 검사에 의한 전체 대뇌 피질 위축, 극미한 A 베타 아밀로이드 신경염 플라크, 뉴런간 신경원섬유 엉킴 및 검시 해부시 아밀로이드 혈관증을 갖는다. 플라크와 엉킴의 수는 치매가 없는 연령대별 대조군에서 발견되는 것을 초과하고, 이러한 정량적 변화에 대한 지침이 존재한다. 플라크는 A 베타 아밀로이드 항체로 완전히 덮혀 있어야 하고, 프리온 항체에 대해 음성적이어야 한다.

(검시 해부 확인 전에) AD의 임상 진단은 약 80-90% 정확하다. AD는 전형적으로 미묘하고 약한 기억력 감퇴로 시작한다. 오랜 기간에 걸쳐 기억력 감퇴는 서서히 더 심해져서 결국에는 기억력을 상실하게 된다. 다른 일반 증상으로는 혼돈, 판단력 부족, 언어 장애, 흥분, 허탈감 및 환각을 들 수 있다. 어떤 환자는 발작, 파킨슨병 특징, 근육 긴장 증가, 간대성 근경련, 요실금 및 함구증을 발병시킬 수 있다. 죽음은 주로 일반적인 영양실조, 영양불량 및 폐렴으로부터 야기된다. 이 질환의 전형적인 임상 생존 기간은 8 년 내지 10 년이고 광범위하게는 1-25 년이다.

항산화제(합성되어 방출되는 즉시 반응성이 낮은 형태로 ROM의 대사 작용을 촉진하는 화합물)의 섭취는 알츠하이머 환자에 대해 긍정적 효과를 갖는다. 예를 들면, 체코슬로바키아(Czch) 연구원들은 알츠하이머 질환을 완화시키기 위해 증상이 약한 173 명의 알츠하이머 환자에게 항산화제 약제인 셀레길린을 제공하였다. 6 개월 후, 이들의 기억력은 상당히 향상되었다. 또 다른 연구에서, 셀레길린은 현재 알츠하이머 치료용으로 승인된 2가지 약제 중 하나인 태크린(Cognex)의 잇점을 강화시켰다. [Kawas, C. 등, "Treating Alzheimer's Disease: Today and Tomorrow", Patient Care(1996년 11월 15일), pp. 62-83]. 그러나, 이러한 보고는 단지 합성되어 방출된 후의 ROM을 말하는 것임을 유념해야 한다. 항산화제와 알츠하이머 질환 상태의 상관 관계를 고려하여, 본 발명의 화합물은 ROM의 형성 및 방출을 예방 및 억제함으로써 알츠하이머 질환 치료에 이용될 수 있다.

실시예 12

AD 진단이 내려지는 즉시, AD의 증상을 나타내는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하여 치료한다. 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제(1회 투여시 용량 5 ㎍/kg)을 무균성 담체 용액으로 피험자에게 피하내 주사한다. AD를 치료 또는 조절하는 데 효능이 있고, 당업자에게 공지된 다른 화합물과 함께 히스타민을 투여한다.

증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 반복한다. 또한, 1 주의 일정 간격으로 하루에 5 ㎍/kg의 히스타민을 투여하여 환자의 혈중 히스타민을 주기적으로 상승시키는 것을 포함하는 치료를 수행한다. AD의 병리학적 상태의 원인인 신경변성이 조절 또는 제거될 때까지 또는 환자를 살리기 위해 치료를 계속한다.

파킨슨씨 병

진전 마비로서도 알려진 파킨슨씨 병(PD)은 거의 항상 흑질의 광범위한 파괴로부터 생기지만, 종종 담창구 및 다른 관련 영역의 장애와도 관련된다. 이 병은 (1) 인체의 광범위한 영역 또는 격리된 영역에서의 근육 경직, (2) 대부분이지만 모든 사례는 아닌 관련 영역의 나머지 부분에서의 진전, 및 (3) 무운동증이라 하는, 움직이지 못하는 심각한 무력감으로 특징지워진다.

어떤 주해자는 산화성 스트레스를 PD의 가능한 원인으로 보았다. 산화성 스트레스는 파킨슨씨 병 상태의 발생에 중요한 역할을 할 수 있다. 최근에, PD 및 가능하게는 알츠하이머 질환 치료에 효과적인 약제인 모노아민 산화효소-B 억제제L-데프레닐(셀레길린)은 뇌 조직 및 뇌혈관에서 NO 생산의 급속한 증가를 유도하는 것으로 나타났다. 뇌 혈관에서 NO 비의존성 기작뿐만 아니라 내피 NO 의존성 기작에 의해 혈관이 확장된다. 또한, 상기 약제는 혈관 내피를 아밀로이드-베타 펩티드의 독성 효과로부터 보호하였다. 셀레길린의 이러한 신규 작용은 뉴런을 허혈성 또는 산화성 손상으로부터 보호할 수 있고, 혈관 및 신경변성 질환에 L-데프레닐의 새로운 치료 방법을 제안할 수 있다. [Thomas 등,Neutoreport, 9(11): 2595-600(1998)]. 이러한 화합물의 효능은 파킨슨씨 병 상태에서 주된 산화성 스트레스를 지지한다.

이러한 관찰 결과를 고려하여, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 다른 PD 치료제와 조합해서 사용되는 경우이든 간에, PD의 효과적인 치료제로서 생각된다.

실시예 13

PD 진단이 내려지는 즉시, 본 발명의 화합물을 투여하여 PD 증상을 나타내는 환자를 치료한다. 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제(1일 5 ㎍/kg)를 무균성 담체 용액으로 PD 환자에게 경점막 패치를 통해 제공한다. 당분야에 공지된 PD를 치료 또는 조절하는 데 효능이 있는 다른 화합물과 함께 히스타민을 투여한다.

부분 반응이 관찰된 후에도 상기 치료를 지속할 수 있다. 완전한 반응을 나타내는 환자에게 있어서, 증상의 객관적인 퇴행이 관찰되면 히스타민 경점막 패치를 사용하여 치료 빈도를 주 단위로 감소시킨다.

다른 질환 상태

방사선 손상

이온 방사선은 하전된 입자의 작용을 통해 조직을 손상시키는 유해한 에너지 형태이다. 물, 산소, 및 ROM을 형성시키는 다른 분자(예, 자유 히드록실 라디칼 및 다른 고반응성 산소종)에 대한 에너지의 영향을 통해 이온 방사선에 노출된 조직을 손상시킬 수 있다. 더욱이, 방사선에 대한 과노출로 인한 조직 손상 및 호메오스타시스 평형의 불안정성으로 인해 결국 전문 식세포의 전신적 호흡 폭발이 생길 수 있다. 이러한 파열은 조직 손상을 초래하는 ROM을 방출시킨다.

실시예 14

적당한 치료법을 갖는 치료 시기에 또는 방사선 독성 진단시에 본 발명의 화합물을 투여하여 이온 방사선의 유해 농도에 노출된 환자를 치료한다. 약학적으로 허용 가능한 형태의 히스타민 또는 H₂수용체 작용제 17 ㎍/kg을 방사선 독성으로 고통 받고 있는 환자에게 피하 주사한다. 당업자에게 공지된, 방사선 중독을 치료 또는 조절하는 데 효능이 있는 다른 화합물과 함께 히스타민을 투여한다.

증상의 객관적인 퇴행이 관찰될 때까지 상기 과정을 반복한다. 부분 반응이 관찰된 후에도 상기 치료를 계속한다. 완전한 반응을 나타내는 환자에게 있어서, 치료 빈도를 줄인다.

또한, 치료는 1주 내지 2주의 기간에 걸쳐 히스타민을 하루에 한번씩 5 ㎍/kg 용량으로 일정한 간격(예, 1일)으로 주사 투여하여 환자의 혈중 히스타민 농도를 주기적으로 상승시켜서, ROM 생산 및 방출을 억제하는 것을 포함할 수 있다.

결론

본 발명자들은 ROM의 생산 및 방출을 억제하는 화합물 투여가 ROM 매개성 세포 및 조직 손상을 치료 및 예방하는 데 도움이 된다는 것을 발견하였다. 본 명세서에 명시한 방법에 따라 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 원치 않는 ROM의 유해 효과를 제거한다. 또한, ROM 스캐빈져의 투여는 원치 않는 ROM 생산의 부정적 효과를 감소시키는 것을 도울 수 있다.

마지막으로, 전술한 실시예들은, 다음 청구항에 설명된 본 발명의 범위를 한정하고자 의도된 것이 아니다. 특히, 당업자라면 전술한 기술을 고려하여 다양한 동종물 및 대체물을 인식할 수 있을 것이며, 이들은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 생각할 것이다.

Claims

효소적으로 생성된 반응성 산소 대사물의 생성 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물을, 효소적으로 생성된 ROM 매개 산화성 손상에 의해 초래되거나 또는 악화된 상태로 고통받고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 환자의 효소적으로 생성된 ROM 매개 산화성 손상을 억제 및 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응성 산소 대사물은 구성분으로 방출되는 것으로 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응성 산소 대사물은 호흡 폭발에 반응하여 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 상태는 ARDS, 국소 빈혈 또는 재관류 손상, 감염성 질환, 자가 면역성 또는 염증성 질환, 및 신경변성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 히스타민, H₂수용체 작용제, NADPH 산화효소 억제제, 세로토닌 및 세로토닌 작용제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 유효량의 ROM 스캐빈져를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 ROM 스캐빈져를 투여하는 단계로 인해 ROM이 ROM 스캐빈져 촉매 분해되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 스캐빈져는 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 아스코르브산염 퍼옥시다아제, 초과산화물 디스무타제, 비타민 A, 비타민 E, 및 비타민 C로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
호흡 폭발에 반응하여 방출된 효소적으로 생성된 ROM이 ROM 매개 산화성 손상을 일으키는 상태를 갖는 환자를 확인하는 단계와, ROM의 생성 또는 방출을 억제하는데 효과적인 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식세포에 의해 생성된 ROM 매개 산화성 손상이 발생할 수 있는 질환 상태로 고통받고 있는 환자의 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 상태는 ARDS, 국소 빈혈 또는 재관류 손상, 감염성 질환, 자가 면역성 또는 염증성 질환, 및 신경변성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 단계는 히스타민, H₂수용체 작용제, 세로토닌, 세로토닌 작용제 및 NADPH 산화효소 억제제로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 유효량의 ROM 스캐빈져를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 ROM 스캐빈져를 투여하는 단계로 인해 반응성 산소 대사물이 반응성 산소 대사물 스캐빈져 촉매 분해되는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 반응성 산소 대사물 스캐빈져를 투여하는 단계는 카탈라제, 초과산화물 디스무타제, 글루타티온 퍼옥시다아제 및 아스코르브산염 퍼옥시다아제로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
약학적으로 허용 가능한 담체, 효소적으로 생성된 ROM의 생성 및 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물 및 ROM을 제거하는 데 효과적인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제15항에 있어서, ROM의 생성 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 상기 화합물은 히스타민, H₂수용체 작용제, 세로토닌, 세로토닌 작용제, 및 NADPH 산화효소 억제제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제15항에 있어서, ROM을 제거하는 데 효과적인 상기 화합물은 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 아스코르브산염 퍼옥시다아제, 초과산화물 디스무타제, 비타민 A, 비타민 E 및 비타민 C로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
효소적으로 생성된 반응성 산소 대사물 매개 산화성 손상에 의해 초래되거나 또는 악화된 상태를 치료하는 약제를 상기 상태로 고통받고 있는 환자에게 투여하여 상기 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에, 효소적으로 생성된 반응성 산소 대사물의 생성 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물을 사용하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 반응성 산소 대사물은 구성분으로 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 반응성 산소 대사물은 호흡 폭발에 반응하여 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 상태는 ARDS, 국소 빈혈 또는 재관류 손상, 감염성 질환, 자가 면역성 또는 염증성 질환, 및 신경변성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 화합물은 히스타민, H₂수용체 작용제, NADPH 산화효소 억제제, 세로토닌 및 세로토닌 작용제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 약제는 유효량의 반응성 산소 대사물 스캐빈져를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 스캐빈져는 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 아스코르브산염 퍼옥시다아제, 초과산화물 디스무타제, 비타민 A, 비타민 E, 및 비타민 C로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
호흡 폭발에 반응하여 방출된 효소적으로 생성된 반응성 산소 대사물이 반응성 산소 대사물 매개 산화성 손상을 일으키는 상태를 치료하는 약학 제제의 제조에, 반응성 산소 대사물의 생성 또는 방출을 억제하는 데 효과적인 화합물을 사용하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 상태는 ARDS, 국소빈혈 또는 재관류 손상, 감염성 질환, 자가 면역성 또는 염증성 질환, 및 신경변성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서, 상기 화합물은 히스타민, H₂수용체 작용제, 세로토닌, 세로토닌 작용제, 및 NADPH 산화효소 억제제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 상기 약학 제제는 유효량의 반응성 산소 대사물 스캐빈져를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 반응성 산소 대사물 스캐빈져를 투여하는 단계는 카탈라제, 초과산화물 디스무타제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 및 아스코르브산염 퍼옥시다아제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.