TWI248816B - Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage - Google Patents

Description

12488鉍 xPi f 2 . doc / 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於在哺乳動物中治療及/或預防由反應性 氧形成引起之組織及細胞損害。詳言之，本發明有關預防 及/或降低由組胺及組胺擷抗物之投藥的組織及細胞損害。 【先前技術】 一分子氧〇2之完全還原作用爲一四電子過程。氧化作 用的代謝持續產生氧之還原形式，其較不具反應，且因而 比氧〇2本身更具毒性。一 〇2之一電子還原反應產生過氧 離子（02·);經由一外加電子之還原作用產生過氧化氫 (H202)，且而經由第三電子之還原作用生羥游離基（0H )， 及氫氧化物離子。一氧化氮(NO)爲另一有利之反應性氧代 謝物，係經由另一路徑產生。羥基特別具有反應性且由離 子游離作用產生之最大的活化誘變物。若有體需存活，則 產生所有此些物種且必需將其轉化爲較低反應性形式。 免疫系統之特定細胞具有支配ROM的毒性效用以做爲 一效應因子機制。專職的噬細胞、多核形白細胞（中性白血 球，PMN)、單核細胞、巨噬細胞、及嗜酸性細胞之作用經 由尋找及破壞入侵之微生物以保護所存在之主體免於感 染。此些噬細胞具有一膜結合酶系統，其可活化以產生毒 性氧游離基以回應多種刺激。 “增加噬細胞之呼吸作用”(呼吸猝發）經報導及認爲是 在呑噬作用進行時提供額外能量增加粒腺體活動的結果。 稍後顯示非粒腺體酶系統產生增加氧代謝作用量，因爲呼 / 1248816 4851pif2.doc 吸猝發續，即使在粒腺體抑制子存在下，如氰化物及抗黴 素A。1968年，Paul及Sbarra淸楚指出過氧化氫由刺激吞 噬細脂產生，在1973年，Babior等人確立過氧化物爲氧化 酶的主要產物（Paul & Sbarra，Biochim Biophys Acta 156(1):168-78 (1968) ; Babior 等人，J Clin Invest

52(30:741-4(1973)。目前通常接受酶爲膜結合，顯示NADPH (Km=45//M)優於NADH(Km=450 //M)，並轉化氧爲一電子 還原產物，過氧化物。

NADPH + H++202 ->NADP+ + 2H+ + 2CV 過氧化氫由後序過氧化物之歧化作用產生。 在剩餘噬細胞(未經刺激）中之酶活性幾乎不能測得，但 在刺激作用時戲劇的增加。在罕見遺傳性疾病慢性肉芽腫 病（CGD)的患者中，嚴重的因素爲慢性再發性感染。由此些

患者之嗜中性白血球正常吞噬，但無呼吸猝發，且NADPH 氧化酶活性(及自由基產生）爲不可測得，顯示氧化酶及其產 物，反應性氧代謝物，具有一重要殺細菌功能。 嗜中性白血球及巨噬細胞產生氧化劑以破壞保護膜 或其他保護經吞噬之細菌的因子。大量之過氧化物、過氧 化氫、及羥離子對大多數細菌爲致命的，即使爲非常少量。 雖然此些氧的代謝物的有利作用，其淸楚顯示不當產生 之氧代謝物將造成嚴重有害的作用。數個疾病態說明此 點，包括多種炎症疾病，包括風濕性關節炎、克羅恩氏病 (Crohn’s Disease)、成人呼吸窘迫症(ARDS)。在遭受多種全 異疾病之病患中減少ROM之產生及釋出及/或降至最低以 I2488416pif2 d〇c/ 減少及免除人類病痛的實質量的有效方法爲對醫藥服務上 的偉大惠賜。 【發明内容】 本發明爲提供一新穎抑制及減少酶化作用產生ROM促 成之氧化性損害的方法。依本發明之一方面，其提供一在 一主體中抑制及減少酶化作用產生ROM促成之氧化性損 害的方法，其包含步驟:給予一遭受由酶化生成之ROM-促 成氧化損害造成或加劇之生理狀況的主體一可有效抑制酶 化生成或釋出之反應性氧代謝物的投藥。 在一實施例中，反應性氧代謝物爲持續釋出。另反應 性氧代謝對應呼吸猝發而釋出。在本發明之另一實施例 中，生理狀況爲選自下列組成之組群:ARDS、局部貧血、 或再灌注傷害、感染性疾病、自體免疫或炎症疾病、及神 經變性疾病。 在本發明之另一實施例中，該化合物由下列組成之組群 中選出:組胺、H2受體致效物、NADPH氧化酶抑制子、血 淸素及血淸素擷抗劑。另一實施例進一步包含給予有效量 ROM淸除劑投藥。在給予有效量ROM淸除劑投藥導致 ROM淸除劑催化分解ROM。在另一實施例中，淸除劑爲選 自由下列組成之組群:觸酶、麩胺基硫過氧化酶、抗壞血酸 過氧化酶、過氧化物歧化酶、維生素A、維生素E及維生 素C。 依本發明之另一實施例，其提供一治療患有疾病的主體 之方法，其中發生可產生ROM-促成氧化損害之噬細胞，包 1248816 4851pif2.doc/ 括步驟爲辨識回應呼吸猝發產生之酶化生成之R〇M釋出 所造成的ROM促成氧化損害的狀況，並給予可有效抑制 ROM產生或釋出之化合物投藥。 在一實施例中，生理狀況選自下列組成之組群： ARDS、局部貧血、或再灌注傷害、感染性疾病、自體免疫 或炎症疾病、及神經變性疾病。在另一實施例中’投藥之 化合物進一步包含由下列組成之組群中選出之化合物：組 胺、H2受體致效物、血淸素、血淸素擷抗劑、及NADPH 氧化酶抑制子。另一實施例進一步包含給予有效量淸 除劑投藥。在給予有效量ROM淸除劑投藥導致ROM淸除 劑催化分解ROM。在另一實施例中，‘給予ROM淸除劑之 投藥爲進一步包含選自由下列組成之組群的化合物：觸 酶、麩胺基硫過氧化酶、過氧化物歧化酶、抗壞血酸過氧 化酶。 本發明之另一方面爲提供一藥用組合物，其包含一藥用 可接受載劑、一可有效抑制酶化生成之ROM產生或釋出之 化合物及一可有效淸除ROM之化合物。在一實施例中，該 可有效抑制ROM產生或釋出之化合物由下列組成之組群 中選出:組胺、H2受體致效物、血淸素、血淸素擷抗劑、及 NADPH氧化酶抑制子。在另一實施例中，可有效淸除R〇M 之化合物爲選自由下列組成之組群:觸酶、麩胺基硫過氧化 酶、抗壞血酸過氧化酶、過氧化物歧化酶、維生素A、維 生素E及維生素C。 【實施方式】 Ι248&16ρι f2 . doc/ 較佳實施例之詳細描述 本發明有關預防及/或降低由噬細胞或內皮細胞在回應 多種疾病態或病理所釋出之反應性氧代謝物（ROM)造成之 細胞及組織損害之方法。本發明之組合物及方法可用於預 防及治療多種疾病或病理狀況，其中產生及釋出R〇M。本 發明之組合物及方法欲經由降低ROM的產生及釋出以減 少ROM促成損害。 多種反應性氧代謝物在氧還原單價路徑上產生。此些 ROM爲經由噬細胞如單核細胞及多核形白細胞(PMN)酶化 產生且時常在呼吸猝發中釋出。中性細胞亦構成產生 ROM。構成產生亦可提供R0M促成細胞損害。過氧化氫及 其他ROM在宿主免疫防衛上扮演重要角色。雖然如此，以 過里或不適虽時間或位置產生之ROM將造成宿主細胞及 組織的傷害，因此可不利於宿主。 ROM產生之功效有許多面。ROM已知可引起NK細胞 的自殺。ROM亦已知造成在T細胞中應變性缺乏及/或自殺 或由ROM造成上些作用的機制並未能完全瞭解。雖然如 此’有些評論家咸信ROM經由干擾細胞膜及經由改變細胞 存活重要之細胞通道的pH値而造成細胞死亡。 本發明之另一驚人發現爲在一主體中可減少來源產生 或釋出ROM量的化合物，其可促進主體在罹患多種需醫療 的症狀之治療及復原。在本發明中意圖可處理之生理狀況 由多種完全不同病因所造成。雖然如此，其等之共同特徵 在於病理狀況係經由酶化產生ROM促成氧化損害而引起 1248816 4851pif2.doc〆 或加劇，其係因不當且有害濃度之ROM。因此，給予可抑 制ROM產生或釋出之化合物、或淸除ROM的化合物，其 單獨或與其他有利化合物組合之投藥可提供多種醫療狀況 的有效治療。 本發明之化合物及方法可有效治療多種醫療狀況，其中 ROM在疾病病理狀態上扮演一活性、重要的角色。此一生 理狀況包括但未限制爲：成人呼吸窘迫症(ARDS)、局部貧 血/再灌注傷害如中風、心肌梗塞、機械性供氧或敗血性休 克複合症；傳染疾病的治療，如C型肝炎、後天免疫不全 症(AIDS)、或泡疹病毒感染；多種自體免疫或炎症失調， 其被認爲ROM扮演一重要角色，如多重硬化症(MS)及風濕 性關節炎、及感染性腸疾病如克羅恩氏病及癀瘍性結腸 炎；多種神經變性疾病，其被認爲係受ROM引起之疾病狀 態，如ALS、阿罕默氏症（Alzheimer’s Disease)、及帕金氏 症（Parkinson’s Disease);以及其他醫療生理狀況中酶化產 生之ROM扮演一重要角色，如在輻射性傷害及癌症中。 在一較佳實施例中，本發明欲以使用不同組胺及組胺相 關之化合物以獲得有效降低或抑制酶化ROM之產生及釋 出，或其之淨濃度。此處所用之”組胺”一詞爲指多種組胺 及組胺有關化合物。例如，組胺苞括組胺之二氫氯酸鹽型 式（組胺二氫氯化物）、組胺二磷酸化物、其他組胺鹽、酯或 前藥、及H2受體致效物。造成患者自體組織貯存的內原組 胺之釋出的化合物投藥亦包含於本發明之範圍中。此一化 合物包括IL-3、類視色素、及過敏原。其他ROM產生及釋 I2488^lpif2.doc/ 出抑制化合物，如NADPH氧化酶抑制子如二伸苯基碘，亦 屬於本發明之範疇。在本發明中亦意圖使用血淸素及5HT 擷抗劑。 本發明之組合物及方法進一步包括ROM淸除劑與前述 ROM產生或釋出之抑制化合物的投藥。已知的ROM淸除 劑包括觸酶、過氧化物歧化酶（SOD)、麩胺基硫過氧化酶及 抗壞血酸過氧化酶。此外，維生素A、E及C已知具有淸 除劑活性。礦物質如緦及鎂亦可有效的對抗ROM促成損 害。本發明包括所列示的化合物及具有相似ROM抑制子活 性的化合物之投藥。 本發明之組合物及方法亦提供一有效方法以預防及/ 或抑制酶化產生之ROM過量或在不當時間及位置之釋 出。本發明之一實施例亦提供一治療多種在宿主或主體中 不利釋出ROM而複雜化的疾病生理狀態。 本發明之化合物之投藥方式可爲單獨或與其他在治 療本發明意圖之多種疾病狀況爲有效的化物組合。例如， 組胺與用於提供血液適當含氧量之機械換氣方法結合以可 用以治療患有ARDS病患。再者，本發明之化合物可與多 種熟於此項技人士已知之給藥的抗凝血劑一起使用，如組 織胞漿素原活化子（TPA)，當治療中風或急性心肌梗塞時。 且，本發明之化合物，如組胺，可與多種止痛劑、麻醉劑 或抗焦慮劑一起投藥以增加患者在治療期間之舒適感。 本發明之ROM抑制或淸除化合物的使用可爲熟於此 項技藝人士已知的多種方法。此方法包括經由皮下、靜脈、 1248816 4 8 5 1pif2 . doc/ 腹腔、或肌肉注射之腸胃外投藥。此化合物可以具有或不 具有界面活性劑，如羥丙基纖維素，的水性溶液投藥。亦 可預期使用分散，如利用甘油、液性聚乙二醇、及油者。 亦可在製劑中加入抗菌劑。可注射製劑可包括殺菌水性溶 或分散液及粉末，可在使用前稀釋或懸浮於一殺菌環境 中。載劑如溶劑或分散介質含有水、羥乙基多元醇、植物 油及其等相似物亦可加入本發明之組合物中。塗覆劑如卵 磷脂及界面活性劑可用於維持組合物之適當流動性。亦可 加入等張劑如糖或氯化鈉，以及可用以延遲有效化合物吸 收的產物如單硬脂酸及明膠等。殺菌可注射溶液可經由熟 於此技人士已知之方法製備，且在貯存及使用前過濾。殺 菌粉末可由溶液或懸浮液真空或冷凍殺菌。維持或控制釋 出之製劑或配方亦爲本發明所預期，且於下討論。任何用 於本發明組合物之材料應爲藥用可接受且在使用量下爲實 質無毒的。 本發明之另一實施例中，組胺投藥經由吸入作用投藥。 在此投藥途徑中，組胺可溶於水或某些其他吸入劑使用之 藥用可受載劑，或以乾燥粉末提供，然後加至一氣體或粉 末中’再由患者以一適當量吸入以致提供患者一適度量的 組胺。 ' ' 可用於本發明之合宜注射裝置包括針筒泵、自動注射器 系統及微泵。例示之裝置包括美國猷他州鹽湖城Microject 公司出品之 Ambulatory Infusion Pump Drive 第 30 型，及美 國科羅拉多州因格林Baxa公司出品之Baxa Syringe I248816ipif2 d〇c/

Infuser。任何可以如下所述之方式傳送組胺之裝置可用於 本發明。 本發明之注射裝置較佳具有有效量之組胺、組胺二氫 氯化物、組胺磷酸化物、血淸素、5HT擷抗劑、及h2受體 致效劑或可造成在其內釋出有效治療量之內部組胺的物 質。此裝置在製造期間可預先裝載所欲物質，或在使用前 塡充物質。預塡充注射泵及針筒泵爲熟於此技人士已知 者。有效成份可爲配方的一部份，若需要其可包括控制釋 出載劑。與裝置共同使用一控制器以控制投藥速率及投藥 物質的量。控制器可與裝置整合或爲分離物體。其可在製 造期間預先設定，或在使用前由使用者設定。此一控制器 及其與注射裝置之使用爲熟於此技人士所知的。 控制釋出載劑爲熟於藥學科學人士已知的。在此技中之 技術及產品稱之爲:控制釋出、維持釋出、延長釋出、貯存 器、貯藏器、延長作用及延緩釋出及長效釋出；此處所指 之’控制釋出’爲包括前述所有之技術。 已知多種釋出控制釋出載劑包括可生物降解或可生物 侵蝕之聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸、及再生膠原。已知 之控制釋出給藥裝置包括乳霜、乳液、藥片、膠囊、膠、 微粒、脂質體、眼部插入物、微泵、及其他注射裝置如泵 及針筒。可緩慢釋出有效成份之可移植或可注入聚合物基 材、及皮下配方爲已知的且可用於本發明。 在一實施例中，本發明之化合物可經由區部給藥系統投 藥。前述之控制釋出元件可用以傳遞本發明之有效成份。 1248816 4 8 5 1pif2 . doc/ 合宜之局部給藥系統包含如此處所教示之濃度的本發明之 活性成份、溶劑、乳化劑、藥用可接受載劑物質、穿透促 進劑、及防腐劑。局部施用之組合物的例示包括美國專利 第5,716,61〇及5,804,203號，其等於此處倂入參考。 控制釋出製劑可經由使用聚合物以複合或吸附組胺而 獲得。控制給藥可經由選擇適當的巨分子如聚酯、聚胺基 酸、聚乙烯吡咯啉酮、亞乙基乙烯醋酸酯、甲基纖維素、 羰基甲基纖維素、精蛋白硫酸酯、且選擇此些巨分子之濃 度及倂入方法。 水凝膠，其中組胺化合物溶於水性組份中以逐漸在一時 間釋出，其係經由親水性烯烴單體如乙二醇甲基丙烯酸酯 的共聚合作用而製備。可使用基體裝置，其中組胺分散於 載體材料中。載體可爲多孔性、非多孔性、固體、半固體、 滲透性或非滲透性。另，可使用包含以速率控制膜包圍之 組胺中央貯存器的裝置以控制組胺的釋放。速率控制膜包 括乙烯-醋酸乙酯共聚物或丁烯對苯二甲酸酯/聚四亞甲基 醚對苯二甲酸酯。使用橡膠積存器亦爲可使用的。 控制釋出之口服製劑亦爲已知的。在一實施例中，活性 化合物倂入一可溶或可侵蝕基體，如藥片或錠。此一製劑 在此技中亦爲已知的。用以藥用洁性化合物給藥之錠劑的 例示爲美國專利第5,662,92〇號，其於此處倂入參考。在另 一實施例中’ 口服製劑爲可用於舌下給藥之液體。本發明 之化合物的用於液態舌下給藥的藥用組合物之例示係教示 於美國專利第5,284,657號中，其於此處倂入參考。此些液 lpif2 .doc/ 1248816 4 8 5 態組合物亦可爲膠或糊狀形式。親水性膠，如羥基甲基纖 維素可共同的使用。可使用潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、 或硬脂酸鈣，以助於藥錠製程。 因腸胃外給藥的目的，組胺或引起內生組胺釋出之化 合物可與蒸餾水組合，較佳緩衝至一適當pH並具有適當 (例如等張）鹽濃度。組胺製劑可以液體或粉末提供，其在使 用前可再重組。其可以預包裝玻璃瓶、注射器或注射系統 提供。 組胺亦可以爲單次投藥而在〇·5至100 ml之中隔密封 之玻璃瓶中提供。在一較佳實施例中，玻璃瓶之體積爲 0.5 、 1 、3、5 、6、8、 10、20、50 及 100 ml。It匕玻璃瓶較 佳爲殺菌的。此瓶較佳可含有等張載體介質及/或防腐劑。 可使用件何所欲之組胺量以獲得最終所欲之組胺濃度。在 一較佳實施例中，組胺濃度介於約〇·〇1 mg/ml及100 mg/ml 間。組胺濃度尤以介於約〇」mg/ml及50 mg/ml間爲宜。 組胺濃度最佳爲介於約1 mg/ml及10 mg/ml間。在體積範 圍之較小部份，較佳爲單次劑量投藥，同時在較高値部份 較佳爲多次劑量投藥。 在一較佳實施例中，皮膚貼片，在不滲透背襯及膜表面 間裝塡之穩定態貯存器及經皮製劑亦可用以傳遞組胺及組 胺擷抗劑。經皮投藥系統在此技爲已知。用於活性劑給藥 式皮膚或黏膜之閉塞式皮膚貼片述於美國專利第 4,573,996、4,579,961及4,839，174號中，其等於此處倂入 參考。皮膚貼片之一形式爲聚合物基體，其中活性劑溶解 1248816 4 8 5 1pif2 . doc/ 於聚合物基，經此將活性成份擴散入皮膚中。此皮膚貼片 爲揭露於美國專利第4,839，1974、4,908,213及4,943,435 號中，其等於此倂入參考。 本發明之皮膚貼片爲設計用以在較長時間期間傳遞較 小劑量，高達至數天至數星期，因而本發明可特別傳遞在 約2至60分鐘範圍間之組胺有效劑量，依照劑量，尤以20 至30分鐘間傳遞爲佳。此些貼片可允許快速及控制組胺之 傳遞。一組胺速率控制外層微多孔膜、或微袋分佈於全部 矽酮合物基體以控制釋出速率。此一速率控制裝置揭露於 美國專利第5,676,969號，其於此處倂入參考。在另一較佳 實施例中，組胺由貼片釋出至皮膚約20至30分鐘或更少。 在一較佳實施例中，在劑量爲約0.2 mg至5 mg之每一貼 片中，組胺由貼片釋出之速率爲每分鐘約0.025 mg至0.3 mg。 此些皮膚貼片及製劑可使用或不使用穿透促進劑，如二 甲基楓(DMSO)、蔗糖脂肪酸酯與楓或磷氧化物之組合、或 子丁香醇。使用電解質皮膚貼片亦屬於本發明範疇。電解 質皮膚貼片爲述於美國專利第45,474,527、5,336，168及 5,328,454號中，其等揭露於上倂入參考。 在另一實施例中，可使用經黏膜貼片將本發明活性成 份投藥。此一貼片之實施例可見於美國專利第5，122，127 號，其於此倂入參考。所述之貼片包含能封入一定量之治 療劑的殻體，該殼體可黏貼至黏膜組織，例如嘴巴。此裝 置之藥表面區域爲用以與使用者之黏膜組織接觸。此裝置 I24884^lpif 之設計爲用以傳遞正比於藥/黏膜介面之大小的藥。因此， 藥的傳遞速率可藉由改變接觸面積的大小而調整。 殼體較佳由一無毒性、化學安定及與本發明化合物無反 應的物質構成。可能的構成物質包括:聚乙烯、聚烯烴、聚 醯胺、聚碳酸酯、乙烯聚合物及其他在此技已知之相似物 質。此殻體可包含用以維持殼體抵住黏膜放置的裝置。此 殼體可含有穩定狀態貯存器，其設置爲與黏膜組織與流體 接觸。 與本發明化合物使用之穩定態貯存器可在一預定時間 傳遞合宜劑量之此些化合物。能經由黏膜組織吸收的組合 物及組合物製造方法教示於美國專利第5,288,497號，其於 此處倂入參考。熟於此技人士可易於將本發明之化合物包 含入此些及相關的組合物中。 用於本發明穩定態貯存器爲與此技中已知之化合物組 合以控制藥物釋放的速率。在一實施例中，經黏膜貼片在 由約2至60分鐘期間內傳遞一劑量組胺。包含於殻體之穩 定態貯存器可帶有組胺及其他ROM產物劑量與每貼片爲 約0.2至5 mg之釋放抑制化合物的劑量。經皮貼片可在數 天內磨耗，而在一定時間內釋放之本發明化合物亦可預期 之。此貯存器亦可含有滲透或穿透促進劑，如前討論，以 改良本發明在黏膜組織上本發明活性成份的滲透性。 其他控制組胺釋放方法爲將組胺倂入聚合物物質粒子 中，如聚酯、多元胺基酸、水凝膠、多元乳酸、或乙烯醋 酸乙酯共聚物。 lpi f 2 . doc/ 1248816 另’替代將組胺倂入此些聚合物粒子中，組胺亦可封入 微囊中’其係分別以例如以共堆積技術、或以介面聚合作 用例如羥基甲基纖維素或明膠-微囊製備之，或爲膠狀藥物 傳遞系統，例如脂質體、白蛋白微球、微乳膠、極微粒子、 或巨乳膠。此技術爲熟於製藥技術人士已知。 較佳地，組胺以0.025至0.2 mg/min速率注射、注入或 釋入患者中。較佳爲約0.1 mg/min速率。組胺較佳在約1、 3、或5分鐘至約30分鐘時間內給藥，以一上限爲約20分 鐘爲佳’以致組胺之每日成人總劑量爲約0.4 mg至10.0 mg，以約0.5至約2.0 mg爲佳。組胺在一較長時間內投藥， 即長於30分鐘，已發現將導致效力的降低或無效力，同時 在低於1至3分鐘之快速給藥將造成明顯及嚴重的副作 用，其包括過敏性反應、心臟衰竭、支氣管痙攣、急速發 紅、不適、增加心跳速率及呼吸速率、高血壓及嚴重頭痛。 在另一實施例中，H2受體致效劑可以藥學可接受形式 給藥，爲0.2至2.0 mg或3-20 // g/kg。ROM淸除化合物 亦可與前述ROM產生及釋出抑制化合物組合給藥。 治療亦包括週期增加患者血液組胺量，經由在一至二週 以規則間隔一天注射1、2或更多次0.2至2.0 mg或3-20 // g/kg組胺，如每天、雙週或每週以便血液中組胺在一有利 濃度，以致ROM產生及釋出被抑制。持續治療直至患者潛 在疾病態的原因可控制或消除。 組胺之每一劑量的給藥可由一天一次至約一天四次，以 一天二次爲佳。給藥可爲皮下、靜脈、肌肉內、眼內、口 1248%pi 服、經皮、經鼻或直腸內，及可利用直接皮下或其他注射 或注入裝置’或可經由前述控制釋出機制傳達。可使用任 何可在約1至約30分鐘時間範圍內給予有效量組胺之控制 釋出載劑或注射裝置。在另一較佳實施例中，經鼻傳遞可 經由使用組胺溶液在一噴霧器中以產生細霧以引入鼻中而 完成。對直腸內給藥，組胺可使用此技已知之方法調配爲 栓劑。 淸除ROM之化合物可以由約0.1至約10 mg/天的量給 藥，該量較佳爲約0.5至約8 mg/天，該量尤以約1至5 mg/ 天爲佳。雖然如此，在每一例子中，劑量依投藥的化合物 而定。前述之劑量適用於前述之酶，包括觸酶、過氧化物 歧化酶（SOD)、麩胺基硫過氧化酶及抗壞血酸過氧化酶。對 於特定使用者之劑量可由熟於此項技術人士已知的臨床技 術而測知。 非酶化ROM淸除劑可由熟於此技人士經臨床測定之量 投藥。例如，維生素A及維生素E之投藥劑量爲每天約1 至5000 IU。維生素C之投藥劑量爲每天約1至gm。礦 物質如緦及鎂之投藥劑量爲每天約1皮克(picogram)至1毫 克。此些化合物亦可以給樂以保護或預防造成之疾病 J Γ \ι\ 除了組胺，組胺二氫氯酸、組胺膦酸醋、其他組胺鹽、 酯、同系物、前藥及Η2受體致效劑、血淸素的使用、5 ΗΤ 擷抗物及可引起組胺由患者自體組織中釋出之化合物亦包 含於本發明之範疇中。維生素Α酸、其他類視色素如9-順- 20 1248816 …/ 4851pif2.doc/ 維生素A酸及所有反-維生素A酸、IL-3及攝入過敏原爲已 知可引起內原組胺之化合物。此些化合物可由口服、靜脈 內、肌肉內、皮下及其他可用途徑給藥。給藥速率應造成 內原組胺釋出而使血漿內組胺量爲約2 nmol/dl。 引起組胺釋出之化合物的每一劑量給藥可由每天一次 至每天四次，尤以每天二次爲佳。給藥可爲皮下、靜脈內、 肌肉內、眼內、口服或經皮，且與一前述型式之控制釋出 機構合併。可使用任何可引起組胺在約1至約30分鐘之一 段時間範圍內釋出之化合物的有效量投藥的控制釋出載 劑。 下列預實施例示本發明方法及揭露之ROM產生及釋出 抑制化合物的使用。此些實施例爲僅用以說明而非欲以限 制本發明之範圍。下述之治療方法可使用熟於此技人士已 知之臨床技術適當化。再者，熟於此技人士可使用下列實 施例所述之技術以實施本發明之全部範圍。 實施例 成人呼吸窘泊症候群 成人呼吸窘迫症候群(ARDS)爲一描述性詞，應用在許 多多種病原學上伴隨嚴重動脈血氧過少之急性、瀰散性浸 潤性肺損害。ARDS之最常見原因爲敗血病，然而瀰散性肺 感染（例如病毒、細菌、黴菌、或Pneiimecyctosus);吸入性 作用（孟德生（Mendelson)症候群之胃內容物、溺水性水）； 吸入毒物及刺激物(如氯氣、N02、煙、高濃度氧）；麻醉藥 過量肺水腫；非麻醉藥效應（如硝基呋喃妥英 I24881^lpif2 doc/ (Nitrofurantoin));對宿主抗原之免疫反應（如Goodpasture 症候群）；及其他可導致ARDS的狀況。雖然不同病理可導 致已知爲ARDS之致病態，有許多共同特性存在於呼吸失 調發病。 ARDS之最早症狀爲呼吸步率的增加，緊接著呼吸困 難。在治療的較早階段中動脈血液氣體測量可顯示少量 P〇2 ^不論降低之Pc〇2 ’以致肺泡·動脈之氧差增加。 在此階段，氧的供給導致在動脈P〇2的明顯增加。物理 診斷不顯著，雖然可以聽到些微細微吸氣診音。放射照相 顯示，肺區域爲淸楚或可顯示的僅有小區域，且散佈於織 組間浸泡。當繼續時，患者發疳且增加呼吸困難及呼吸迫 促。診音變的更明顯且易於沿管式呼吸音的區域的二長區 域全部聽到；胸部放射線照片說明擴散、延伸雙邊空隙及 肺泡的浸泡。 不管最初的過程，ARDS不變的是伴隨在肺中增加的 液體。其爲肺水腫的形式，雖然不同於心臟性肺水腫，因 爲肺毛細血管壓未增加。因爲流體壓力未上升，具有肺泡 微血管膜增加之滲透性，其藉由直接之化學傷害發生。吸 入毒性氣體或元素伴隨敗血症、細菌內生毒素（格蘭式陰性 菌）或外生毒素（格蘭式陽性菌），其誘發單核噬細胞、巨噬 細胞、及多核白血球以黏附於內皮表面及進行呼吸猝發。 呼吸猝發的結果爲ROM造成之傷害的產生及炎症中 介物的釋出，如leukotrienes、凝血ϋ惡院胺、前列腺素。在 肺泡及附於維管結構之單核噬細胞，主要爲巨噬細胞亦釋 22 1248816 4 8 5 1pif2 . doc/ 出氧化劑、中介質、細胞分裂素及一系列降解酶及胜 ， 其等直接破壞內皮細胞及肺泡表面並引起多核白血球釋出 溶解酶。最初地，對肺泡微血管膜的傷害導致液體、巨分 子及細胞組成由血管中滲出至間隙空間，且增加嚴重性至 肺泡中。推定ARDS的病理學，需注意組胺之早期投藥可 減少肺系統早期過程的傷害，因爲此一投藥減少ROM的產 生及釋出。因此，ROM量之降低減少ROM對細胞及組織 所造成之氧化性傷害。 ARDS患者使用本發明之方法及化合物之治療討論於 下。 實施例1 先確定一患者具有肺傷害，其可能爲ARDS的開 始。在此時或更早，開始給予本發明ROM產生及釋出抑制 化合物，如組胺。組胺，一 H2受體致效劑經由注射給藥約 5//g/kg至患有或可能患有ARDS之個體中。此外，ROM 淸除劑化合物觸媒亦以1〇 mg/天的量與組胺混合給藥。重 複前述療程直至觀察到症狀客觀的復原。在具有完全反應 的患者，治療頻率降低。 ROM產生及釋出量降低係藉由週期性組胺給藥來維 持。此承受每天二次5_2〇"g/kg組胺投藥以抑制ROM產 生及釋出。持續此治療直至肺病理穩定及/或ARSD引發源 去除。 局部缺血/再灌注傷害 局部缺血/再灌注傷害接著中風(血管阻塞、或腦部血管破 23 Ι2488418^ιρι 裂）或急性心肌衰竭（心臟停止、及血液無法運送）具有共同 處在於當中性白血球在血管內被活化。此一活化作用導致 呼吸猝發，或前述之去顆粒化用，造成ROM產生及釋出。 此自由基引起局部組織受損，而導致血管滲漏及水腫，因 而使中風或血梗的病理狀況惡化。在肺中，此中性白血球 /ROM傷害爲急性呼吸困難症候群（ARDS)接著MI、機械換 你极其他狀態的主要原因，其可造成低組織血流/低氧張力 狀況。在腦中，此可擴散組織破壞的區域，導致腦部不可 恢復的損害。因此，可預防及減少由噬細胞引起之ROM造 成的損傷可明顯的保護正常組織免於破壞。此預防及/或治 療遭受局部缺血或再灌注傷害的個體討論於下，爲使用本 發明之方法及化合物。 中風 腦部傷害通常由共同稱之爲”中風”所引起。中風通常由 破裂血管出血至腦部或由主要供應腦部之血管栓塞而造 成。在任一狀況下，產生血液流失無法供應至腦部。除了 血液中斷流至腦部造成之氧缺乏’在受損區域之噬細胞通 常引起呼吸猝發，造成R〇M的產生及釋出。除了造成血流 及氧缺少外，此結果在ROM濃度的增加使腦組織受損增 大。 實施例2 有中風症狀之患者以組胺治療’其應在診斷爲中風後立 刻給藥。早期投藥可避免在尙未完全發展爲中風的個體中 ROM造成之傷害產生。在患者檢查中風之前、期間、之後 / I248816i f2 d 4851pif2.doc 可以化合物給藥。 組胺在一藥學可接受形式中以一無菌載體溶液經皮下 注射至患有或大約患有中風之患者每天15 // g/kg。重複此 治療過程5-7天或直至觀察到症狀客觀消除。 心肌梗寒 在急性冠狀動脈閉塞之後，在冠狀動脈中在閉塞外之血 流立刻停止，除了少量在外圍血管的旁流。具有零流動或 減少流動至不能維持心臟功能的點之肌肉區域稱之爲梗 塞。因此，此狀況已知爲心肌梗塞(MI)。 在梗塞發病後，小量旁流血液立刻滲入梗塞區域，且與 該血管漸進擴張結合造成此區域成爲停滯血液的溢流。在 血流中斷期間，專職噬細胞、多核白血球（中性白血球， PMN)、單核白血球、及巨噬細胞被誘發且產生造成心臟肌 肉受損之呼吸猝發。 若組織受損範圍非有限，心肌梗塞造成死亡。心臟排出 量之恢復亦爲患者存活之主因。除去造成心肌梗塞的阻礙 及血流恢復至心臟肌肉亦爲重要的。除了在藥學技術上已 知之基本MI治療方法外，組織胞漿素原活化劑亦可用以治 療心肌梗塞。參考美國專利第5,770,425、5,612,029及 5,424，198號，其等於此倂入參考：再者，本發明之ROM 產生及釋出抑制化合物可使因心肌梗塞造成之ROM釋出 而引起的組織損害降至最低。 實施例3 對具有MI症狀患者投以組胺。組胺必須在診斷MI完 25 I248818^lpif2 doc/ 成即刻給藥。尙未發展爲完全mi之患者亦可給藥以防止或 減少ROM造成之損害的程度，若最後形成MI。在診斷出 心肌梗塞期間及之後持續投藥。 組胺，Hz受體致效劑’以藥學可接受形式經由皮下注 射至患有或可能患有MI之個體約10# g/kg/天。 心內膜心肌梗塞_ 心肌梗塞通常在心內膜發生，即使當心臟肌肉之表皮肌 肉仍爲未梗塞。此形式梗塞特別發生在當舒張動脈壓非常 低或舒張心室壓非常尚。在舒張時’大邰份的血流至心內 膜動脈叢中。因此，當舒張動脈壓非常低時，如發生在主 動脈回流、專利導管動脈、或較小範圍的動脈硬化的患者 上，可預期高度心內膜心肌梗塞的發生。 實施例4 如實施例3所述，組胺投藥至患有心內膜心肌梗塞的患 者。此化合物的給藥導致ROM之釋出或產生的預防，否則 ROM將回應心內膜心肌梗塞疾病態而釋出。 機械換氣作用 氣管內插管及正壓機械換氣作用直接或間接在數個器 官上作用，包括肺及上呼吸道、心臟血管系統、及胃腸系 統。多種肺倂發症使用機械換氣，但氧毒性與本發明特別 有關。氧毒性爲一潛在無倂發症，當Fi02爲0.6或更高需 要超72小時。此症狀被爲因在肺間隙中產生ROM。 實施例5 以靜脈注射組胺對一進行機械換氣患者給藥。組胺， 26 f 2 . d( 1248816 4 8 5 lp- H2受體致效劑，以藥學可接受形式經由每天注射至接受機 械換氣治療之患者約10// g/kg/天。給藥換氣治療期間或直 至症狀消失前持續。二苯撐磺，一 NADPH氧化酶抑制劑亦 經由靜注射給藥。 ROM抑制化合物治療即使在換氣治療停止仍持續，然 而，ROM抑制化合物治療的頻率降低。組胺以皮下注射1〇 /i g/kg/天給藥7天。 敗血性休克 循環休克、或血流經由全身的一般不適至產生組織損 壞，係因爲缺氧及因爲產生呼吸猝發，通常產生如前述之 心臟排出量不足的生理狀況。偶而，患者可具有正常心臟 排出量，雖然患者爲循環休克。此肇因於個體過量代謝’ 以致甚至正常心臟排出量不適，或肇因於不正常組織灌注 型式以致大部份心臟排出量通過血管但不能提供養份至該 區域。此狀況通常在稱之循環休克或血液毒化的休克型式° 雖然因爲許多不同細菌感染造成的多種敗血性休’其不 同型式仍有共同性。通常在敗血性休克可見之部份特性爲: 高燒、全身明顯血管舒張、別是感染的組織；因血管舒張 及因細菌毒性在身體代謝作用上的效果而造成之高心臟排 出量；可能係爲紅血球凝聚造成之血液黏度的增加；及身 體廣佈之微血凝塊擴大，稱爲血管內凝血散佈。 回應細菌感染及細菌數目增加與細菌毒素’專職噬細胞 進行呼吸猝發，且產生及釋出大量ROM及二級胞漿素 (cytokine)，如腫瘤壞死因子-a (TNF- α )及干擾素-l(IL-l)。 27 I2488^51pif2 doc/ 二級胞漿素造成細胞損壞的例子可見於史瓦茲門反應 (Shwartzman Reaction)，其中中性白血球造成細胞損壞被認 爲是經由TNF及IL-1的活化。Imamura S.等人之“Involvemnet of Tumor Necrosis Factor- a，Interleukin-1 β、Interleuckin-8 and Interleukin-1 Receptor Antagonist in Acute Lung Injury casued by Local Shwartzman Reaction，’ Pathol Int. 47(1): 16-24 (1997)。此ROM及胞漿素釋出增加細菌造成細胞損 壞，因爲此些潛在化學化合物擴散至全身。雖然釋出爲免 疫系統細胞的防禦性方法，但ROM導致ROM造成細胞損 壞，且二級胞漿素造成患者快速破壞，通常致死。 實施例6 選定患有系統細菌感染的患者以本發明化合物治療。在 敗血症休克早期，患者可能沒有循環崩潰的存在現象。然 而，因感染愈來愈嚴重，循環系統可連同被細菌感染。 在診斷敗血性休克後立刻以組胺給藥。對尙未完全發病 之敗血性休克患者亦可以組胺給藥以預防或少ROM造成之 破壞的程度及因TNF-α及IL-1的釋出而使休克態的惡化’ 若敗血性休克可能發生。給藥可在診斷敗血性休克期間及 之後持續給藥。 組胺，H2受體致效劑，在一藥學可接受形式中以一無 菌載體溶液經皮下注射至患有或大約患有或可能患有敗血 性休克之患者每天7 //g/kg。重複此治療過程直至觀察到 症狀客觀消除。 感染性疾病的治瘠 28 1248816 4 8 5 lp: f 2 . do < / ROM的產生及釋出爲一任何對入侵致病原有機體之免 疫反應一活化及重要部份。ROM的最初產生及釋出可做爲 於助於個體免疫系統破壞入侵致病原及助於消除入侵有機 體感染之宿主細胞◦雖然如此，過量ROM的產生將造成其 本身對宿主的問題。 在特定臨床感染疾病中，ROM的建構的產生及釋出比 由ROM產生的抗菌或抗病毒作用衍生的利益更不利於宿主 細胞。在此一狀況下，與致病性感染抵抗患者可能可獲益 於ROM產生及釋出的抑制作用。因此，本發明化合物之給 藥意圖有效治療多種感染性疾病。 C型肝炎 C型肝炎(HCV)已成爲全世界重要的健康威脅。HCV爲 RNA病毒，其特別感染肝。慢性感染導致肝功能不正常、 肝硬化及最後死亡。然而，急性C型肝炎感染通常無有次 臨床疾病，只有約四分之一急性症時造成黃疸。當急性症 發生時，肝炎的一般症狀明顯，如萎靡不振、缺乏食慾、 噁心及偶而上腹部疼痛。少數其他疾病的物理症狀，如肝 腫大及脾腫大僅少數患者發生。 HCV感染患者中，主要免疫反應包含淋巴細胞如NK細 胞、接著T細胞，且許多對肝組_的損害歸因於病毒及患 者在肝內因噬細胞之自體炎症反應。由噬細胞造成之肝損 壞部份由ROM引起。ROM存在亦阻礙、抑制或防止淋巴 細胞有效處理感染源。因此，ROM經由二途徑傷害個體。 一類似組胺化合物，其可用以阻礙ROM產生，可用以除去 29 I2488^51pi 或抑制直接ROM造成之傷害，且亦爲做爲促進及增進NK 細胞及T-細胞，以致其病毒感染有較好的回應。患有HCV 感染之個體使用本發明之方法及化合物的預防及/或治療討 論於下。 雖然HCV感染可有多種臨床症狀以辨識此感染，一精 確診斷僅在經由病毒之特定標識物的生物分析而得。起先 血淸診斷可由用適業可取得之免疫篩選組監測HCV循環抗 體的存在而完成。血淸轉變的時間爲可變的且通常在注射 感染7至31週後發生。可在呈現ELISA爲陽性之個體上進 行多種額外的測試。此些測試之一爲RIBA，包含在一紙條 上分離個體抗原（ven der Poel，C.L·，et Al.，Lancet 337:317-319(1991)於此倂入參考）。用以測定病毒量另一方 法爲藉由PCR。此方法之一爲利用反轉錄PCR以擴大HCV RNA。（參考 Perez-Ruix M.等人，”Determination of HCV RNA concentration by direct quantitation of the products form a single RT-PCR”，J· Virol Methods 69:113-24(1997);於此 倂入參考）。 目前，對於HCV感染之僅有治療爲α干擾素（a -IFN)， 其顯示在患有HCV之患者上有限的功效。不幸地， a -IFN治療需要持續治療，以約70%a -IFN回應患者恢復 至更進一步之疾病態。再者，已知多種以千擾素治療之副 作用，如60%至80%患者具有似感冒症狀，過敏、疲倦、 憂鬱、缺乏食慾、嚼心、發疹、脫毛症、血子板減少症及 白血球減少症。 30 5ipif2 *d〇c/ 1248816 本發明之化合物可經由前述之給藥方式依前述之劑量 給藥，不論是單獨或HCV抗病毒化合物共同使用。此些化 合物的給藥導致ROM釋出或產生的預防，ROM爲因應HCV 感染而釋出。本發明之化合物可對有HCV感染症狀之患者 給藥。本發明之ROM產生及釋出抑制化合物應診斷爲HCV 感染後立刻給藥。 實施例7 辨識患有HCV感染之個體。當診斷爲HCV感染時，療 程開始。除了活性抗HCV化合物給藥外，本發明之化合物 的給藥亦有利於治療HCV感染之個體。例如，由可控制釋 出載體，如栓劑，之藥學可接受形式以約12//g/kg/天給藥 至患有HCV感染之個體中。 前述療程持續12至8週以解決病毒感染。ROM淸除劑 化物維生素E亦組胺注射一倂給藥’量爲5 mg/天。此治療 持續直至患者潛在的病毒感染被控制或消除。 自體觅疮/炎性失調 數種自體免疫失調之原因的共同特徵爲過度反應炎性 反應，其爲疾病致病性的促成原因。此共同特徵的共同性 質爲噬細胞在組織受損位置釋出ROM。神經變性疾病多重 硬化(MS)說明此一狀況。在MS中：自體反應T-細開始攻 擊在神經細胞之保護髓鞘質中發現之髓脂質基礎蛋白質。 此最初結果藉由噬細胞及過度反應炎性反應造成致病性的 惡化導致進一步由釋出ROM造成的神經受損。ROM存在 促進神經受損及促成神經系統的損害。化合物，如組胺， 1248816 51pif2 . doc/ 可明顯降低ROM造成之損害且可允許其他使用胞漿素，如 T -或/5-干擾素的治療，並除去或改變可能具有其他問題效 果之類固醇治療的需要◦在此狀況中，胺可單獨或組合使 用。 多重硬化症（MS) 本發明之化合物可對患有MS症狀患者投藥。其可單獨 或其他治療或控制MS疾病態有效的化合物組合。此些化合 物之給藥造成ROM釋出或產生之預防，ROM係回應於MS 疾病態而釋出。本發明之ROM產生及釋出抑制化合物應在 診斷爲MS疾病時即刻給藥。在診斷出爲MS疾病態期間或 之後持續給藥。 實施例8 組胺，H2受體致效劑，以7 g/kg劑量對診斷爲患有MS 患者以一藥學可接受形式給藥。最初，組胺在一無菌載體 溶液中經肌肉注射。ROM淸除化合物過氧化物歧化酶亦以 7 g/kg給藥。後序治療爲經由一插入一注射裝置以15/z g/kg/ 天劑量給藥。注射裝置之插入使用此技已知之標準技術實 施。 持續前述治療直至觀察到症狀客觀的消退。插入新的注 射裝置以使代用盡的組胺供應。在一狀況中，個體存有神 經變性的增加，藉由額外組胺劑量爲2 μ g/kg在每天5次期 間吸入作用給藥以獲得組胺量的週期增加，而控制ROM產 生及釋出及預防額外ROM造成之神經變性損害。此治療持 續患者之終身。 lpif2 . doc/ 1248816 4 8 5 風濕件關節炎 風濕性關節炎爲另一自體免疫症狀，其開始於關節局部 組織損害，其在經由自體反應T-細胞且接著因專職炎性細 胞如噬細胞的滲入造成進一步組織損壞，噬細胞增加由釋 出ROM的損害。大部份R0M自由基損害可經由以類似組 胺化合物治療以阻礙噬細胞衍生ROM而預防。 本發明之化合物可經由前述之給藥方式依前述之劑量 給藥，不論是單獨或與其他治療或控制風濕性關節炎有效 之化合物共同使用。此些化合物的給藥導致ROM釋出或產 生的預防，ROM爲因應風濕性關節炎疾病態而釋出。本發 明之化合物可對有風濕性關節炎之患者給藥。本發明之 ROM產生及釋出抑制化合物應診斷爲風濕性關節炎後立刻 給藥。在診斷風濕性關節炎疾病態期間或之後持續給藥。 實施例9 組胺，H2受體致效劑，以8 g/kg劑量對診斷爲患有關 節炎患者以一藥學可接受形式給藥。最初，組胺在一無菌 載體溶液中對患有風濕性關節炎患者靜脈注射。然後，組 胺以乳霜形式在患者患有關節炎處經皮膚給藥。 重複使用乳霜直至觀察到症狀確定客觀的消除。即使在 觀察到部份回應，持續治療。具有完全回應的患者，治療 頻率可至每週給藥。 治療亦可包括經由在固定星期間隔下以肌肉注射8 // g/kg劑量的組胺給藥以週性期提高患者血液中組胺量。持 續此治療直至患者潛在風濕性關節炎疾病態的病因被控制 33 1248816 Ipif2. doc/ 及消除。 腸炎（IBD)爲一對慢性不知原因造成之腸胃（GI)道炎性 - 失6周的通稱。克維恩氏病（Crohn’s Disease)及潰瘍結腸炎皆 - 爲屬於IBD類之慢性炎症失調。二者疾病皆爲在小腸黏膜 組織上有可延伸至器官其他層之炎症。噬細胞爲炎性反應 的主要驅動者。當此些細胞回應炎症時釋出ROM，腸黏膜 受損，導致患者潛在嚴重後果，包括敗血症。可預防R〇M 產生及釋出之化合物可明顯影響此些疾病的致病性。 鲁 本發明之化合物可經由前述之給藥方式依前述之劑量 給藥，不論是單獨或與其他治療或控制IBD有效之化合牧j 共同使用。本發明之化合物可對有IBD狀之患者給藥。本 發明之ROM產生及釋出抑制化合物應診斷爲IBD後立刻，铪 藥。在診斷IBD疾病態期間或之後持續給藥。 實施例10 組胺，H2受體致效劑，對診斷爲患有IBD症患者給藥。 組組在一藥學可接受形式以一栓劑形式直腸給藥約20 g/kg 劑量。 · 每天重複療程直至觀察到症狀客觀的消除。即使在觀 察到部份回應，持續治療。具有完全回應的患者，治療頻 ' 率可減至每週給藥。 — 治療亦可包括經由在固定雙週間隔下以皮下注射10// g/kg/天劑量的組胺給藥以週性期提高患者血液中組胺量。 持續此治療直至患者潛在IBD疾病態的病因被控制及消 34 d〇c / 1248816 f2 4 851pif2 除。 神經變性 R〇M造成之細胞損害爲有關於數種神經變性疾病，如 ALS、帕金氏症（Parkinson’s Disease)及阿罕默氏症 (Alzheimer’s Disease)。ROM產生及釋出將造成或惡化此些 疾病的神經變性作用。因此’本發明之R0M產生及釋出抑 制化合物的給藥可爲一安全且有效之治療廣範圍之由R〇M 造成細胞損害扮演一臨床角色之神經失調。 日Π.肉蕃縮伸丨索硬化症（羅氏症（Lou Gehrig’s Disease)) 肌肉萎縮側索硬化症(ALS)亦稱爲羅氏症。此爲致死性 疾病，特徵爲脊椎及腦部（中央神經系統）的運動細胞逐漸變 性，其抑制神經脈動送至肌肉。實際上，患有ALS患者爲 肌肉無力及耗廢’特別是用於移動手臂及腿及用以說話' 呑嚥及呼吸的肌肉。ALS之原因仍未知且目前並無治療方 法。 顯示ALS經由複合遺傳造成，包括遺傳及環境因子。 目前，已證實一基因在某些家庭中涉及ALS的發病，其顯 示正染色値主要遺傳。此基因稱之爲過氧化物歧化酶 (S〇Dl)，其位於染色體21q22。 SOD1爲金屬酶族之一員，其特癥在於可歧化〇2·，亦 即催化同時及酶催化氧化作用之產物CV轉化爲h2o2及 〇2。作用如氧化劑或還原劑，02_成爲反應性分子，其可以 多種機制傷害細胞。 基於ALS及ROM途徑在遺傳上的關連，本發明欲利用 35 I24881^lpif2 do 於治療ALS。ALS症狀包括:跌倒、在手及臂上運動控制的 損失、說§舌、吞n燕及呼吸困難、持續疲勞、及痙攣與抽筋， 有些時候非常嚴重。ALS在中年發生。此由運動神經受損 造成之症候群導致肌肉無力及耗廢，與癱瘓。 實施例11 在診斷ALS確定時立刻對患有ALS症狀之患者給予本 發明之化合物治療。此治療最初以5 g/kg組胺經一舌下組 合物以藥學可接受形式給予患有ALS之患者。組胺與其他 治療或控制ALS有效且此技人士已知之化合物共同使用。 接著注射，患者以5 mg/天組胺與3000 IU/天維生素 A、1000 mg/天維生素C、600 IU/天維生素E、50//g/天緦 及25 // g/天鎂共同給藥。此些成份可調配爲錠劑以利用給 〇 重複前述治療直至觀察到症狀客觀的消退。治療可持續 進行，即使觀察到部份回應。在ALS症狀加重之情況下， 患者可接受經由在固定雙週間隔下以5 // g/kg劑量的組胺 經鼻子給藥以週性期提尚患者血液中組胺量。持續此治療 直至患者ALS病理狀況被控制及消除，或終身給藥。 阿军默氏症（Alzheimer’s Disease) 在阿罕默氏症中，通常腦部高度有條理之神經細胞變得 特別未組織態，且形成神經原纖維之糾結。痴呆隨神經原 纖維糾結範圍增加而發展。阿罕默氏症發生的原因仍未 知。老年斑，細胞碎片圍繞於/3-澱粉樣蛋白胜肽之中央核 心堆積扮演重要角色。/5-澱粉樣蛋白胜肽在1980年代首 36 1248816 4851pif2 .doc/ 先被證實，在阿罕默約70年後證實老年斑。雖然原因仍不 淸楚，/5-澱粉樣蛋白胜肽堆積於患有阿罕默氏症之腦組織 中，推測在破壞腦組織扮演一角色。 阿罕默氏症(AD)爲一臨床神經病理診斷。感染患者具 有緩慢漸進之痴呆，在死後分析中經由神經影像硏究及顯 微鏡像之/3 -澱粉樣蛋白神經炎斑的明顯大腦皮質衰退、神 經內神經原纖維的糾結、及澱粉樣蛋白血管病。斑及糾結 的數目必須超過在非發狂年紀符合之對照組者，且對此些 量的改變之指標。此斑與A /3-澱粉樣蛋白抗體陽性染色， 而與Prion抗體陰性染色。 AD之臨床診斷（在解剖驗屍確定前）約80-90%爲正確 的。AD基本上以難懂且記憶拙劣辨識錯誤開始。在多年時 間，記憶喪失逐漸愈來愈嚴重，且實際上無能力。其他共 同症狀包括錯亂、判斷不良、言語失調、興奮、脫離及幻 覺◦部份病人可發展爲猝發、帕金氏症特、增加肌肉緊張 度、肌陣攣、不協調、及不言症。死亡通常肇因於一般營 養失調、營養不良及肺炎。此疾病的基本臨床時間爲8至 10年至1至25年。 己報導抗氧化物的攝取、促進ROM代謝至較低反應性 的化合物，一旦合成及出釋出，將對阿罕默氏症患者有正 面的效果。例如，捷克硏究人員將抗氧化劑藥丙炔苯丙胺 (Selegiline)給予具有輕度或中度阿罕默氏症患者173人。 在六個月後，其記憶力明顯增加。另一硏究中，丙炔苯丙 胺促進胺基四氣D丫卩定(tacrine)(Cognex)，二者之一已證實對 37 I2488^51pif2 doc/ 阿罕默氏症的治療。（Kawas，C·等人”Treating Alzheimer’s Disease:Today and Tomorrow” Patient Care (Nov. 15，1996) pp. 62-83)。然而，需注意，上報導僅提及在ROM合成及 釋出之後。基於抗氧化劑及阿罕默氏症間之關連，本發明 化合物藉由預防或抑制ROM的釋出而欲用以在治療阿罕 默氏症上有效。 實施例12 在診斷AD確定時立刻對患有AD症狀之患者給予本發 明之化合物治療。組胺，H2受體致效劑，以5 g/kg劑量以 一藥學可接受形式在一無菌載體溶液中皮下注射。組胺與 其他治療或控制AD有效且此技人士已知之化合物共同使 用。 重複前述治療直至觀察到症狀客觀的消退。治療亦可包 括經由在固定星期間隔下以5 // g/kg劑量的組胺給藥以週 1'生期提高患者血液中組胺量。持續此治療直至回應AD病理 狀況之神經變性被控制及消除，或終身給藥。 巾白金森氏症（Parkinson’s Disease) 帕金森氏症(PD)，已知爲癱瘓，導因於多種大範圍黑質 的破壞，但通常無有蒼白球及其他相關區域損害。其特徵 在於（1)在身體或單獨區域的大範圍肌肉組織的硬化，（2)在 大部份而非所有的例子中，涉及區域的剩餘區域之顫抖， 及（3)—嚴重無法發起動作，稱之爲運動不能。

特定評論家人認爲氧化壓力爲PD的可能原因。氧化壓 力在產生帕金森氏症扮演一重要角色。近來，胺氧化酶-B 38 I24881^5ipif2 d〇c/ 抑制子L-丙炔苯丙胺（Selegiline)，一有效治療PD及可能 阿罕默氏症藥物’其顯示誘發在腦部組織及腦腔中NO產 生的快速增加。在腦腔中由內皮NO-依賴及NO-非依賴機 制產生血管擴張。此藥物並保護血管內皮免於/5-澱粉樣蛋 白胜肽。此丙炔苯丙胺之新穎作用可保護神經元局部缺血 或氧化性傷害，並建議L-丙炔苯丙胺血管及神經變性疾病 的新治療應用 。Thomas 等人，Neuroreport， 9(1 1):2595-600(1998)。此化合物的效用支持帕金森氏症氧 化性壓力角色。 基於此些觀察，本發明化合物欲有效治療PD，不論當 單獨使用或本發明化合物與其他PD治療組合使用。 施例13 在診斷PD確定時立刻對患有PD症狀之患者給予本發 明之化合物治療。組胺，出受體致效劑，以5 g/kg劑量以 一藥學可接受形式以經黏膜貼片給予患有PD之患者。組胺 與其他治療或控制PD有效且此技人士已知之化合物共同 使用。 持續療程直至觀察到部份回應。即使在觀察到全部回應 的患者，治療頻率可減至每週以經黏膜貼片給藥’當觀察 到症狀客觀消除。 · 其他疾病 輻射傷害 離子幅射爲能量的傷害型式’其由帶電^^子之丨乍用破壞 組織。損害可導致組織曝於離子幅射中’經由水 '氧 '及 I2488^51pif2 doc/ 其他分子上的能量效應與ROM的形成，如游離羥基及其他 高度反應氧物種。再者，因爲過度曝於幅射中，穩定平衡 的組織破壞及不安定化作用造成系統因專職U筮細胞之呼吸 猝發。此猝發導致ROM釋出引起之組織損害。 實施例14 曝於離子幅射之毒性量的患者在適當治療的治療同時 或在診斷幅射毒性時，給予本發明化合物之給藥。組胺， H2受體致效劑，以17 g/kg劑量以一藥學可接受形式以經皮 下注射給予遭受幅射毒性之患者。組胺與其他此技人士已 知之治療或控制幅射中毒有效之化合物共同使用。 重複前述治療直至觀察到症狀客觀的消退。治療可持續 進行，即使觀察到部份回應。在患者具有完全回應時，可 降低治療頻率。 患者可接受經由在固定間隔下，如每天，在維期一至二 週期間以5 μ g/kg劑量的組胺注射給藥以週性期提高患者 血液中組胺量，以致ROM的產生及釋出可以抑制。 結論 我們已發現抑制ROM產生及釋出之化合物給藥可助於 治療及預防ROM造成細胞及組統的損害。當本發明之化合 物依上處所教示之方法給藥時，可除去此不欲之ROM不利 效果。再者，ROM淸除劑的給藥可助於減少不欲之ROM產 生的負面效果。 最後，前述實施例非爲用以限制本發明之範圍，其係說 明於後附之申請專利範圍。尤其是不同的等效物及取代可 40 1248816 f H / 4 8 5 1pif2 . doc/ 由熟於此技人士基前述之揭露而看出，且此些爲屬於本發 明範疇。 【圖式簡單說明】 並 【主要元件符號說明】

Claims (1)

12488½ 88 1 1 46 1 1號中文專利範圍無劃線修正本 修正日期：2005.1 0.3 1 十、申請專利範圍： ：1 二 1. 一種可有效抑制酶化生成或釋出反應性氧代謝物 (ROM)的化合物於製造一藥劑之應用，以處理一病理狀 態，其乃是肇因於噬細胞之產生以及ROM-促成氧化損害 之發生，其中該藥劑包含由下列組成之組群中選出之化合 物：組胺及H2受體致效物。 2. 如申請專利範圍第1項之應用，其中該病理狀況選 自下列族群之一：ARDS、局部貧血、或再灌注傷害、感染 性疾病、自體免疫或炎症疾病及神經變性疾病。 3. 如申請專利範圍第1項之應用，其中該藥劑進一步 包含一有效劑量之ROM清除劑。 4. 如申請專利範圍第3項之應用，其中該ROM清除劑 導致ROM被ROM清除劑催化分解。 5. 如申請專利範圍第4項之應用，其中該ROM清除劑 包括選自由下列組成之族群的化合物之一：觸酶、麩胺基 硫過氧化酶、過氧化物歧化酶以及抗壞血酸過氧化酶。 6. 如申請專利範圍第3項之應用，其中該ROM清除劑 爲選自由下列組成之族群：維生素A、維生素E及維生素 C。 7. 如申請專利範圍第1項之應用，其中組胺爲組胺二 氫氯化物。 8. 如申請專利範圍第1項之應用，其中組胺爲組胺磷 酸化物。 9. 一種藥用組合物，其包含 42 485 lpif3.doc 1248816 一藥用可接受載劑； 一可有效抑制酶化生成之ROM產生或釋出之化合 物，其中該可有效抑制ROM產生或釋出之化合物爲組胺 或H2受體致效物；以及 一可有效清除ROM之化合物。 10.如申請專利範圍第9項之藥用組合物，其中可有效 清除ROM之化合物爲選自由下列組成之族群：觸酶、麩胺 基硫過氧化酶、抗壞血酸過氧化酶、過氧化物歧化酶、維 生素A、維生素E及維生素C。 43 4 85 1 pif3.doc