JPH04173791A - 循環器系疾患の予防及び治療剤 - Google Patents

循環器系疾患の予防及び治療剤

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JPH04173791A
JPH04173791A JP2301518A JP30151890A JPH04173791A JP H04173791 A JPH04173791 A JP H04173791A JP 2301518 A JP2301518 A JP 2301518A JP 30151890 A JP30151890 A JP 30151890A JP H04173791 A JPH04173791 A JP H04173791A
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林　元英
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中村　繁良
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、スピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物を有効
成分として含有する循環器系疾患の予防及び治療剤に係
る。
（従来の技術） 本発明に使用されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物は、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害
、糖尿病性網膜症など各種の糖尿病合併症の予防及び治
療に有効であることがすでに知られており（例えば特開
昭６１−２００９９１号公報、特開昭６３−５７５８８
号公報、及び特開昭６３−１２６８８１号公報参照）、
その作用機序については、アルドース還元酵素阻害作用
によるものと考えられている。
糖尿病患者は循環器系疾患の危険因子を併せ持っている
ことが多く（糖尿病性血管合併症治療と管理のてびき、
第１版、（１９８７年、医歯薬出版、Ｂｒ、Ｈｅｄ、Ｊ
、　、第２９４巻、第１４４３頁（１９８７年）及びＮ
、Ｅｎｇｌ、Ｈｅｄ、、第３１３巻、第１６１７頁（１
９８７年））、糖尿病と循環器系疾患の、両者に対して
有効な薬剤の開発が望まれているが、未だ成功した例は
知られていない。
（発明の概要） 本発明者らは、この糖尿病合併症の予防及び治療薬とし
て有用であるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物につ
いて、他の薬効についての研究を重ね、循環器系疾患の
予防及び治療に有効であることを見出だし本発明を完成
しな。従って本発明の目的は、新規な循環器系疾患の予
防及び治療剤を提供することである。
従って、本発明は循環器系疾患の予防及び治療剤に関す
るものであって、−服代［１］で表わされるスピロ−３
−ヘテロアゾリジン化合物、その薬理学的に許容し得る
塩、もしくはその溶媒和物を有効成分として含有してな
るものである。
１式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なっていてもよく
、それぞれ水素原子、アルキル基、ビロリヂジノアルキ
ル基、　　（ＣＨ２ＣＩｆ　２０　）　ｎ　Ｃ］−ｔ３
基（ここでｎは１〜１１３の整数を表わす）または置換
または末（り換のフェニル基を表わし、もしくはＲ１及
びＲ２はそれらの結合している窒素原子と一緒になって
置換或いは無置換の複素環式基を形成し、この複素環式
基は更に別の窒素または酸素原子を含有していてもよい
）を表わし、Ｔは硫黄原子または水素置換窒素原子を表
わし、Ｕは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表わし
、Ｘは酸素または硫黄原子を表わし、Ｙ及びＺは同一ま
たは異なっていてらよく、それぞれ水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキルメルカ
プト基を表わす］ 前記−服代［Ｉ］で表わされるスピロ−３−ヘテロアゾ
リジン化合物は、経口投与に際しての毒性が極めて低く
且つ血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、降圧作用、血
流増加作用等を有し、循環器疾患の改善剤として有用で
ある。従って、本発明は、例えば脳硬塞、脳血栓、一過
性脳虚血、心筋梗塞、冠動脈血栓症、動脈硬化、狭心症
などの、血栓症、高血圧疾患、脳血管疾患及び心機能疾
患の治療、緩和、予防に用いることができる。これらの
薬効薬理の詳細は後記の実験例を参照されたい。
（化合物） 本発明においてその有効性分である化合物は、前記の一
般式［Ｎで表わされるものである。
前記−服代［Ｉ］において、Ｒ１及びＲ２は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基
、ピロリチジノアルキル基、−（ＣＨ２ＣＨ２０）　ｎ
　ＣＨｓ基（ここではｎは１〜１１３の整数を表わす）
または置換または未置換のフェニル基を表わし、もしく
はＲ＋及びＲ２はそれらの結合している窒素原子と一緒
になって置換あるいは無置換複素環式を形成し、この複
素環式は更に別の窒素または酸素原子を含有していても
よい。
ここで、Ｒ１及びＲ２のアルキル基は直鎖状、枝鎖状ま
たは環状アルキル基を意味し、直鎖状アルキル基として
は炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、例えばメチル
、エチル、Ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシルを挙げることができ、枝鎖状アルキル基と
しては同様に炭素数１〜６の枝鎖状アルキル基か好まし
く、例えばイソプロピル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができ、環状アルキ
ル基とじては炭素数３以上のもの、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブチルを挙
げることができる。また、Ｒ１及びＲ２かそれらの結合
している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換の複
素環式基を形成し、この複素環式基は更に別の窒素また
は酸素原子を含有していることもできる場合とは、例え
ば５〜６員環を有する複素環式基が挙げられ、その具体
例としてはピロール、イミダゾール、イミダゾール、イ
ミダゾリジノ、ビロリン、ピロリジノ、ピペリジノ、ピ
ペラジノ、モルホリノ等を挙げることができる。
また、ピロリチジノアルキル基におけるアルギル基部分
は前記したアルキル基と同様の意味を有する。　　（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２０）ｎＣＨｓ基において、ｎは１〜１１３ま
での整数を表わすか、特に、ｎ・４．７，１２，１６，
４２．及び１１３が好ましい。
置換フェニル基の置換基としては、例えば、０゜ｍまな
はｐ位の塩素、臭素原子、メチル基、メトキシ基、及び
ヒドロキシ基等が挙げられる。
−服代［Ｉ’ｌｌにおいて、Ｔは硫黄原子または水素置
換窒素原子を表す。
一般式［Ｉ］において、Ｕは酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を表わし、Ｘは酸素または硫黄原子を表わす。
また、−服代［Ｉ］において、Ｙ及びＺは、同一または
異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子
、アルキル基、アルコキシ基またはアルキルメルカプト
基を表わす、ここで、ハロゲン原子としては弗素、塩素
、臭素、よう素か挙げられるか、殊に弗素が好ましい、
また、アルキル基及びアルコキシ基、アルキルメルカプ
ト基のアルキル基部分は、前記したアルキル基と同様の
意味を有する。従って、アルコキシ基及びアルキルメル
カプト基の具体例としては、直鎖状アルキル基を有する
もの例えはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロボキシ、ｎ−
ブトキシ、ｎ−ペンデルオキシ、ｎ−へキシルオキシ等
及びメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピ
ルメルカプト、ｎ−ブチルメルカプト、ｎ−ペンチルメ
ルカプト、ｎ−ヘキシルメルカプト等を挙げることがで
き、また枝鎖状アルキル基を有するもの、例えはインプ
ロポキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−インブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブ＋−ｑシ等及びイン１０ピルメルカプト、イン
ブチルメルカプト、５ｅＣ−ブチルメルカプト、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメルカプト等を挙げることができる。
本発明の有効成分としてより好適な化合物は次のとおり
である。
＜２Ｒｓ，４ＲＳ）−−６−フルオ０−２−。
５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド、（２，５’　　、４Ｓ
　　）−６−フルオロ−２゛。
５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド、＜２１？３．４１？Ｓ
　　）−６−フルオロ−Ｎ−エチル−２−，５−−ジオ
キソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］−
２−カルホキサミド、 （２ｓ　、４．５’　　）−６−フルオ０−Ｎ−エチル
ー１．５−−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミド、＜２８．−’；
’、４Ｒｓ　）−６−フルオｏ−Ｎ。
Ｎ−−ジメチル−１，５−−ジオキソスピロ［クロマン
−４，４−−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 （２ｓ　、４　ｓ　＞−６−７／ｌ、オｏ−Ｎ、Ｎ−一
ジメチル−２−，５−−ジオキソスビ０［クロマン−４
，４゛−イミタゾリシン］−２−カルボキサミド、 ＜２Ｒ３，４Ｒ３）−６−フルオＯ−Ｎ　−７”ロピル
ー１．５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イ
ミタゾリンン〕−２−カルホキサミド、 ＜２３　．４ｓ　）−６−フルオＯ−Ｎ　−７’　ＣＩ
ピル−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
−−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 （２／？、５’，４ＲＳ）−−６−フルオｏ−Ｎ。
Ｎ”−ジプロピル−２−，５−−ジオキソスピロ［クロ
マン−４，４−−イミダゾリジン］−２−力ルポキサミ
ド、 ＜２５　．４３　　）−６−フルオロ−Ｎ、Ｎ−−ジプ
ロピル−１，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
−−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 （２Ｒ３，４Ｒ，−ｑ　　）−６−フルオｏ−Ｎ−ブチ
ル−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−
−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 （２，５’　　、４ｓ　）−６−７／ｌ、オｏ−Ｎ−ブ
チルー２−、５−−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４
−−イミダゾリジン］−２−カルホキサミド、＜２Ｒｓ
、４／？Ｓ　　）−６−フルオ０−Ｎ−フェニル−２−
，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダ
ゾリジン］−２−カルボキサミド、 ＜２３　．４ｇ　　＞−６−フルオ０−Ｎ７ｘニル−２
−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミ
ダゾリジン］−２−カルボキサミド、 （２／’？、５’、４＃’；’　　）−６−フルオｏ−
Ｎ−（４−メ１へキシフェニル）−２−，５−−ジオキ
ソスピロ［クロマン−４，４−−イミタゾリンン］−２
−カルボ゛キサミド、 （２ｓ　、４ｓ　）−６−フルオｏ−Ｎ−（４−メトキ
シフェニル）−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン
−４，４−−イミタゾリンン］−２−カルボキサミド、 ＜２Ｒ３，４Ｒ３）−６−フルオｏ−Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−１，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４
，４−−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 （２，５’　　、４．Ｓ’　　）　−６−フルオ０−Ｎ
−（４−クロロフェニル）−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド、 （２Ｒ３，４Ｒｓ　）−６−フルオｏ−Ｎ−［（ピロリ
チジン−７ａ−イル）メチル］−２−。
５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４°−イミタゾ
リンン］−２−カルボキサミド、＜２３　．４．５’　
　）−６−フルオロ−Ｎ−［（ピロリチジン−７ａ−イ
ル）メチル］−２−。
５−一ジオキソスピロ［タロマン−４，４−−イミダゾ
リジン〕−２−カルホ゛キサミド、＜２／？３．４Ｒ３
）　−６−フルオｏ−Ｎ　−＜３．’６，９．１２−テ
トラオキサトリデシル）−２−，５”−ジオキソスピロ
［クロマン−４゜４−−イミダゾリジン］−２−カルボ
キサミド、（２ｓ　、４ｓ　）　−６−フルオｏ−Ｎ−
（３゜６．９．１２−テトラオキサトリデシル）−１゜
５″−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド。
本発明では、前述した一般式［Ｉ］にて示される化合物
を、溶媒和物、例えば水和物もしくはその塩の形で含有
することもできる。
本発明において一般式［Ｉ］で表わされる化合物の塩と
は、医薬として許容され得る塩を意味し、具体的には、
ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アン
モニウムまたは第４級アンモニウム塩、ジエチルアミン
、及びジェタノールアミンのような薬理学的に許容し得
る無機及び有機塩基塩を挙げることかできる。これらの
塩は、例えば−服代［Ｉ］にて示される化合物を塩基で
処理することにより容易に得ることができる。
−服代［１１で表わされる化合物は、その構造上２個の
不斉炭素原子を有しており、従って２種の立体異性体及
びそれらの光学異性体が存在し得る。
本発明では、いずれの異性体も単独でまたはその混合物
として含有することが可能である。
−服代［Ｉ］で表わされる化合物は、前記しなとおり公
知の化合物である。その製造は、合目的的な任意の方法
で行うことが可能である。特開昭６１−２００９９１号
、特開昭６３−５７５８８号及び特開平１−２４２３０
１号に開示されている方法により製造することかできる
。
以下に好適な製造ルートを例示する（下記式中、Ｒ３は
低級アルキル、例えば炭素数１〜４のアルキル基を示し
、Ｔ、Ｕ、Ｘ、Ｙ及びＺは一般式［１］で定義したもの
と同じ意味を有する）。
（医薬） 一般式ｃＮで表わされる化合物、その薬理学的に許容し
得る塩、もしくはその溶蛯和物を有効成分として含有す
る循環器系疾患の予防及び治療剤は、経口、経頬、局所
、経直腸投与用に処方することができる。即ち、錠剤、
乳剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、座剤のような固形製
剤となすことも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製剤
となすこともでき、これらは常法により行うことかでき
る。固形製剤となす場合にはデンプン、乳糖、グルコー
ス、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラ
ビアゴム等の賦形剤を用いることができ一必要であれば
滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を用いることができ
る。Ｋｊｉ、状製刑となす場合には安定剤、溶解補助剤
、懸濁化剤、乳化剤、Ｍ衝剤、保存剤等を用いることが
できる。
−服代［Ｉ］で表わされる化合物、その塩もしくは溶媒
和物を循環器疾患に投与する場合は、経口投与若しくは
非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）による、投与量
は、その種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢などを考
慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成
人に対し約０、１〜２０００１（＋／　日程度、殊に約
１〜５００ｑｇ／日程度が適当であり、これを−日１〜
３回に別けて投与する。
（実施例） 下記の実施例は本発明をより具体的に説明するものであ
る６本発明はこれらに限定されるものではない。
化合物の製造 次に前記した特許公報記載の製造例と同様な方法によっ
て、下記の表１に記載の化合物１ａ〜９ａを製造した。
（Ｉｉ　Ｌ、前記−服代［１］中のＸは酸素（０）、Ｙ
はフッ素（Ｉ−″）、Ｚは水素（Ｈ）、Ｔは水素置換窒
素原子（）［Ｎ）、Ｕは酸素（０）としている。
表１ 以上の化合物を以下の実験において被検化合物として使
用した。
試験例１：インヒトロにおける血小板凝集抑制作７用 軽いエーテル麻酔下にてラットの下行大動脈より採取し
た血液にクエン酸（３，８″ｇクエン酸ナトリウム）を
１／１０容添加し、４°Ｃ５１５００ｒｐｌ′Ｎで１０
分間遠心し、上澄みを多血小板血漿（ＰＲＰ；ｐｌａｔ
ｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｎａ）として採取し、残
渣を４°Ｃ１３０００ｒｐｔｎで１０分間遠心し、上澄
みを乏血小板血＠（ＰＰＰ、ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏ
ｒ　ｐｌａｓｎａ）として採取した。採取しなＰｉｌｌ
Ｐは２〜４匹分プールして測定に用いた。血小板凝集能
の測定にはＮＢＳ　ＩＩＥＨＡ　ＴＲＡＣＥＲ６０１（
ＨＯＤＥＬ　Ｐ＾１−６０．二元バイオサイエンス社）
を使用した。
ＰＲＰ　’ｒユベットにスターラーバーを入れ、ＰＲＰ
を２６７μｍ人れ、又ＰＰＰＰＰキュベラにＰＰＰを３
００μｍ以上入れ、ＰＰＰを測光部に入れ透過度を１０
０″Ｘに設定し、ＰＲＰ測光部に入れ透過度を０χに設
定し、１分間のブレインキュベーションの後、被検物質
をジメチルスルホキサイドに溶解しなものを３μｍ添加
し、その１分後に凝集惹起物質（コラーゲン）を３０　
ノｔ　Ｉ添加した。対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）群にはジメ
チルスルホキサイドを被検物質添加時に３μｍ添加した
。凝集惹起物質添加径変化した透過度の最大値を読み取
り、血小板凝集率（％）とした。また、対照を１００ｘ
としての抑制率を求め、５０％抑制濃度（Ｉ　Ｃｓ。）
を算出した。
結果は表２に示すとおりであり、本発明による化合物は
優れた血小板凝集抑制作用を示すことか判明した。
表　　　２ 被検化合物　　　　　　ＩＣ５０（Ｍ）ｌｎｄｏｎｅｔ
ｌＣ５０（６、８ｘ　１０−５＾５ｐｉｒｉｎ　　、　
２．１ｘｌＯ−’化合物１ｂ　　　　　　　　１．．３
Ｘ１０−’化合物２ｂ　　　　　　　　４．３Ｘ１０−
’試験例２：エクスビボにおける血小板凝集抑制作用・
赤血球変形能 １）投与ならびに採血 被検薬物をラット尾静脈より投与し、５分後に軽エーテ
ル麻酔下にて下行大動脈より、１／１０容クエンｆｉ（
３，８’Ｘクエン酸ナトリウム）加採血した。
２）血小板凝集能の測定 クエン酸加採血した血液を１５００ｒｕで５分間遠心分
離し、上澄みを多血小板血漿（ＰＲＰ；ｐｌａｔｅｌｅ
ｔｒｉｃｈ　ｐｌａｓｌａ）として採取し、残渣を４°
Ｃ１３０００ｒｐｎ＋で１０分間遠心し、上澄みを乏血
小板血漿（ｐｐｐ：Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　Ｉ）
ｌａｓｌａ）として採取した。血小板凝集能の測定には
ＮＢＳ　ＨＥＨＡ　ＴＲＡＣＥＲ６０１ＦＭＯＤＥＬ　
Ｐ＾■−６０、二元バイオサイエンス社）を使用した。
　ＰＲｐ−ｔユベットにスターラーバーを入れＰＲＰを
１８０μｍ人れ、またＰＰＰ−ｉユベットにＰＰＰを３
００μｍ以上入れ、ＰＰＰを測光部に入れ透過度を１０
０％に設定し、ＰＲＰ側光部に入れ透過度を０χに設定
し、１分間のブレインキュベーションの後、凝集惹起物
質（コラーゲン及びＡＤＰ）を２０μｌ添加した。
対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）群にはジメチルアセタミド／酒
石酸＝２／３を１　ｍｌ　／　ｋ（］投与し、被検薬物
群と同様に処理したものを用いた。凝集惹起物質添加後
、変化した透過度の最大値を読み取り、血小板凝集率（
％）とした。また、対照を１００％としての抑制率を求
め、５０％抑制濃度（ＩＣｓｏ）を算出した。
結果は表３に示すとおりであり、本発明による化合物は
優れた血小板凝集抑制作用を示すことが判明した。
表　３血小板凝集能に対する作用（エクスビホ）被検化
合物　濃度（ＴＨＩ／ｋ（１）　　ＡＤＰ　　　ｃｏｌ
ｌａｇｅｎ（１ｘ　１Ｏ−６Ｈ）　（１０μＭ） 化合物１ｂ　　　３．０　　　　４４　　　　　７３−
ａｓｐｉｒｉｎ　　　　３０．０　　　　　　　　　　
７７ｉｎｄｏｎｅｔａｃｉｎ　　３０．０　　　　　　
　　　　４９３）赤血球変形能の測定 クエン酸加採血した血液を４℃、１５００ｒｐｎにて１
０分間遠心分離を行い、上澄みを捨て、残渣にその約１
．５倍量の生理食塩水を加え、再度４　’Ｃ１１５００
ｒｐｎにて１０分間遠心分離を行い、上澄みを捨てた。
この操作を２回繰り返し最後に残った赤血球を１００μ
Ｉ採り、生理食塩水にて５０ｍ１に希釈し０゜２ｘ赤血
疎懸濁液を調整し、３７°Ｃで５分間インキュベー１〜
した後室温に戻し、濾過圧法［葛谷文男、Ｇｅｒｉａｔ
ｒｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　（老年医学）第２０巻、１
５１〜１５６頁、１９８２年］にて変形能の測定を行っ
た。
即ち、持続注入器にて５ｍｌ／１１ｎの速度で、平均５
μｍ径のミリポア膜を通過させ、膜上流の側圧を圧トラ
ンデューサーを介して圧力用のアンプを用いて測定し、
同時にポリグラフのヂャート紙上に記録した。
結果は表４に示すとおりであり、本発明による化合物は
赤血球変形能に対する改善作用を示すことか判明した。
表　４　赤血球変形能に対する作用［改善率］筬肱■ユ
ニモルモット摘出大動脈に対する作用Ｈａｒｔ　ｌｅｙ
系モルモット（体重３００〜５００（１）を頭部打撲に
よって気絶させた。その後、背信に固定し、胸部大動脈
を摘出し、幅２１１１程度、長さＺＥｕｎｒａｍ度のろ
い詮状標木を作成した。この標本を約１９の負荷でマグ
ヌス管内に約１９の負荷で懸吊垂下させ、上端を絹糸に
より　ＦＤ−ピックアップに接続してその等尺性張力変
化をレコーダーで記録する。なお、マグヌス管内には下
記の組成を有する　にｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液
を　１０１入れ、３７’Ｃに保持するとともに９５％０
□−５％ＣＯ２カスを通気した。
にｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液の組成（ｌＨ）Ｎａ
Ｃ１；　　１１８　　　　　ＫＣｌ　　　；　　４．７
ＣａＣ１□−２，５５Ｈ（ＩｓＯ４；　　１．１８Ｋｌ
ｌ、ＰＯ４−１，１ａ　　　　ＮａＨＣｏ　　３　；　
　２４．８８グルコース　；１１．１ 実験の開始に先立ち標本を６０〜９０分間放置し、その
間も　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を２０〜３０
分間毎に交換した。レコーダーに記録される張力が安定
した後に、最終濃度か２．５Ｘ　１０−２８となるよう
ににＣ１を添加し、或いは最終濃度が１０−’ｇ／ｌと
なるようにノルエピネフリン（Ｎ、Ｅ、）を添加し、標
本の収縮か一定になった後に被検物質を１０−８〜１０
−’Ｈ濃度から次第に累積的に上昇するように添加して
反応を観察した。最後にパパベリンを最終濃度が２ｘ　
１０−’ｇ／ｎ＋ｌとなるように添加し、その弛緩反応
も観察記録した。
ＫＣＩ、ｔたはノルエピネフリン添加後の安定時を弛緩
率１００％として、各濃度の反応の相対値を算出し、デ
ータ解析のために５０％弛緩率（ＩＣ，、）として算出
しな、結果は下記の表５に示すとおりであった。
表　　　５ 被検化合物　　　ＩＣ６゜（Ｍ） 化合物１ｂ　　　　８．０ｘｌＯ−’　　　＞１０−’
ｒｒ　　２ｂ　　　　　　＞ｉｏ−’　　　　＞ｉｏ−
’ｕ　　３ｂ　　　２．０ｘｌＯ−５２ｘｌＯ−’ＩＩ
　　　　４ｂ　　　　　　　２．７３０−’　　　　　
　　　　ｌＸｌ０−’Ｃ１ｎｅｐａｚｉｄｅ　　２　、
　Ｏｘ　１０−３１　ｘ　１０−’Ｃ１ｎｎａｒｉｚｉ
ｎｅ　　　２　、０ＸＩＯ−’　　　　　　ｌＸｌ０−
’試験例４；モルモット摘出心臓に対する作用＋＋ａｒ
ｔ＋ｅｙ系モルモット（体重３００〜４００（１）を頭
部打撲により気絶させた後に背信固定し、心臓の摘出を
行った。にｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　ｆｊ　（組
成にライては試験例３と同じ）を入れ、９５％０２−５
％ＣＯ２カスの通気されたビーカー内に摘出した心臓を
入れて付着している血液を洗浄し、次いで標本作製用カ
ラス容器に移した。この容器にも　にｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ府を予め満たしておきかつ標本の作製中に
も上記の混合カスを通気し続けた。
標本の作成は、先ず、左右の心房を左右心耳の中央から
房室間溝に沿って心室筋から切り離した。
（ａ）右心房標本 摘出した右心房を、９５％０２−５％ＣＯ２カスが通気
され、かツＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔｉ　１０１
Ｉｌｌを収容し、液温が３２±１°Ｃに保たれたマグヌ
ス管内に、張力０．２〜０．３ｇとなるように懸吊垂下
させた。標本の収縮を　ＦＤ−ピックアップを介してレ
コーダーにより記録した。尚、同時に拍動を瞬時心拍計
ユニットに入力し、計数記録した。
（ｂ）左心房標本 摘出した左心房を、９５％　０２　５％ＣＯ２カスが通
気されかつにｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ　ｌ　ｅ　ｉ　を液
３０１を収容し、液温か３２±１℃に保たれたマグヌス
管内に、両心耳を介してセルフインで固定し、約０．２
５（］の制制止力となるように懸吊垂下させた。上記の
セルフインに付属させた白金双極電極を心房に接触させ
、電気刺激装置及びアイソレーターにより導いた周期Ｉ
Ｈｚ、持続２ｎｓｅｃ、　１０Ｖの矩形波により刺激を
与えて心房を作動させ、該心房の動きを絹糸を介して　
ＦＤ−ピックアップに接続させレコーダーにより記録し
た。
本発明による化合物及び対照化合物が示す右心房に対す
る作用（心拍数を計測）及び左心房に対する作用（心収
縮力を計測）は、下記の表６に示すとおりである。
表　　　６ 被検化合物　　心拍数　　　　　　心収縮力１０−’（
Ｈ）　１０−’（Ｈ）　　１０−’（Ｈ）　１０−’（
Ｈ）化合物１ｂ−−十　　＋十 Ａ　　　　＋＋十十十十十＋ Ｂ　　　　十十＋十−＋ 表６中において Ａ：プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）Ｂ：
イ’７ｓ、７プロジル（Ｉｆｅｎｐｒｏｄ　ｉ　ｌ　）
十十：２０％以上抑制　　十：１０ｘ〜２０％抑制−二
影響認められず １肛■ユ 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して、経口投与
用錠剤１０００錠を製造した。これらの各錠剤は１錠当
り活性成分を５０１ｇ宛含有している。
成　　　　　　　　分　　　　　　　　配　　合　　量
　（ｇ）活性成分（化合物１ｂ）　　　　　５０クエン
酸ナトリウム　　　　　　２５ アルギニン　　　　　　　　　　１０ ポリビニルピロリドン　　　　　１０ 代　　理　　人　　　弁理士　　１）　　中　　　雅　
　　雄究所内 ＠発明者　日中　吉也　愛知県名ｊ 究所内 ０発　明　者　澤　井　　　喜　−愛知県名ｊ究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式［ I ］で表わされるスピロ−３−ヘ
    テロアゾリジン化合物、その薬理学的に許容し得る塩も
    しくはその溶媒和物を有効成分として含有する、循環器
    系疾患の予防及び治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または異なっていても
    よく、それぞれ水素原子、アルキル基、ピロリチジノア
    ルキル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）ｎＣＨ＿３基（こ
    こでｎは１〜１１３の整数を表わす）または置換または
    未置換のフェニル基を表わし、もしくはＲ＾１及びＲ＾
    ２はそれらの結合している窒素原子と一緒になって置換
    或いは無置換の複素環式基を形成し、この複素環式基は
    更に別の窒素または酸素原子を含有していてもよい）を
    表わし、Ｔは硫黄原子または水素置換窒素原子を表わし
    、Ｕは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表わし、Ｘ
    は酸素または硫黄原子を表わし、Ｙ及びＺは同一または
    異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子
    、アルキル基、アルコキシ基またはアルキルメルカプト
    基を表わす］
  2. （２）循環器系疾患が血栓症である請求項１記載の予防
    及び治療剤。
  3. （３）循環器系疾患が高血圧疾患である請求項１記載の
    予防及び治療剤。
  4. （４）循環器系疾患が脳血管疾患である請求項１記載の
    予防及び治療剤。
  5. （５）循環器系疾患が心機能疾患である請求項１記載の
    予防及び治療剤。
  6. （６）有効成分が ａ）（２ＲＳ，４ＲＳ）−６−フルオロ−Ｎ−プチル−
    ２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４＾
    −−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−プチル−２＾
    −，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４＾−−
    イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｃ）（２ＲＳ，４ＲＳ）−６−フルオロ−Ｎ−（４−メ
    トキシフェニル）−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［
    クロマン−４，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボ
    キサミド、ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（
    ４−メトキシフェニル）−２＾−，５＾−−ジオキソス
    ピロ［クロマン−４，４＾−−イミダゾリジン］−２−
    カルボキサミド、 ｅ）（２ＲＳ，４ＲＳ）−６−フルオロ−Ｎ［ピロリチ
    ジン−７ａ−イル）メチル］−２＾−，５＾−−ジオキ
    ソスピロ［クロマン−４，４＾−−イミダゾリジン］−
    ２−カルボキサミド、 ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−［（ピロリチ
    ジン−７ａ−イル）メチル］−２＾−，５＾−−ジオキ
    ソスピロ［クロマン−４，４＾−−イミダゾリジン］−
    ２−カルボキサミド、 ｇ）（２ＲＳ，４ＲＳ）−６−フルオロ−Ｎ−（３，６
    ，９，１２−テトラオキサトリデシル）−２＾−，５＾
    −−ジオキソスピロ［クロマン−４，４＾−−イミダゾ
    リジン］−２−カルボキサミド、ｈ）（２Ｓ，４Ｓ）−
    ６−フルオロ−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサ
    トリデシル）−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロ
    マン−４，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボキサ
    ミド、及びこれらの薬理学的に許容し得る塩から選択さ
    れたものである、請求項１に記載の循環器系疾患の予防
    及び治療剤。
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