WO2004045603A1 - 突発性難聴治療用の医薬組成物 - Google Patents

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sudden deafness
isoflavone
soybean germ
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Minoru Takebe
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Definitions

  • isoflavone compounds examples include those recently reported for isoflavone compounds.
  • isoflavone compounds estrogen action, antiestrogenic action, antioxidant action, antihemolytic action, antibacterial action, antilipidemic action, anticholesterol action, antispasmodic action, cancer cell differentiation inducing action, oncogene inhibitory action.
  • isoflavone adalicone has a high absorption rate in the body among isoflavone compounds. Although there are many reports on gender, there has been no report on its ability to treat sudden deafness.
  • sudden deafness may mean all of sudden sensorineural deafness, but in this case, the term “sudden deafness” or “acute sensorineural deafness” is commonly used. And are limited to those with unknown or uncertain causes. In other words, traumatic disease, drug and drug addiction, multiple diseases, iatrogenicity, menule disease and recurrent hearing impairment are distinguished from sudden deafness.
  • the causes of sudden deafness include inner ear circulation disorder, viral infection, endolymphatic edema, rupture of the inner ear window, and allergies. However, there are still many unclear points and it is not unified. It is said. Of these causes, circulatory disorders may occur. At present, the pathological nature of inner ear circulation disorders is considered to be (infarct, bleeding, thrombus, etc.).
  • Sid (0 2 ⁇ ) is a type of reactive oxygen that is produced by neutrophils and macrophages and protects the body against foreign substances, but also causes emphysema, cataract, atherosclerosis, psoriasis, etc. It can be said to be a sword.
  • the ability to eliminate 0 2 ⁇ in foods indicates the enzyme activity of superoxide dismutase (SOD), and the ability to eliminate superoxide dismutase (SOD) has the ability to eliminate superoxide dismutase (SOD). Activity). Because the former is an enzyme, it is said to be broken down by digestive enzymes when ingested and hardly absorbed into the body.
  • a pharmaceutical composition for treating sudden deafness comprising the thus formed isoflavone aglycone of the present invention as an active ingredient and a pharmaceutical composition for treating sudden deafness comprising isoflavone aglycone derived from soybean germ Since the substance exerts an effective effect in treating sudden deafness between humans, it can be used for treating sudden deafness caused by various causes.
  • this isoflavone aglycone is expected to have an effect of improving the inner ear circulation disorder, which is considered to be the main cause of sudden deafness as described below. Furthermore, it is likely to be involved in the function of stimulating the imbalance and immunity of female hormones and preventing stress.
  • a therapeutic effect on sudden deafness can be expected by using only isoflavone aglycone. It can also be formulated in combination with Bemin B group, nicotine, Empole, Lucidol, Sorcoseryl, cytochrome C, ATP, CoQIO (Koenzyme Q10), etc.
  • FIG. 1 is a process chart showing one embodiment of the production method of the present invention for producing aglycone having a high pharmacological action among isoflavone compounds in soybean germ.
  • soybean germ is steamed. By performing this steaming, the growth of koji mold becomes easy.
  • the soybean germ is preferably cooked in a batch system or a continuous system depending on the production purpose.
  • the method of the present invention is carried out as follows on the soybean germ whose water content has been adjusted in this way.
  • soybean germ cooking is finished, after cooling, adjusted mixing ratio of the soybean germ and koji mold, Aspergillus oryzae spores 8 X 1 0 7 or Z g, for example, soybean germ against 4 0 0 kg
  • the seed koji (prepared with polished rice) was mixed with 200 g. Furthermore, at the start of the koji-making process, the temperature was reduced to 32, and the temperature rise was suppressed while ventilating at 4 when the product temperature reached 40 ° C. About 17 hours after the start, the first stirring (filling process) was performed. Cold soy germ heat Furthermore, after stirring, the temperature was controlled while ventilating so that the product temperature was around 35 at ⁇ 35.
  • a hydrolysis time and a hydrolysis temperature sufficient to sufficiently reduce the glycoside of the isoflavone compound in the soybean germ may be selected depending on the type of koji mold used.
  • the abnormal value of total cholesterol is 219mg / dl or more.
  • Number of recovered persons 9 1 3 (69.2%)
  • the abnormal value of the blood glucose level means 110 mg / dl or more.
  • Example 2 the effect of treatment for sudden deafness was more effective for women than for men.
  • Such an extremely excellent therapeutic effect is an effect of this sub-aggregate of agrimix, and it is considered that the high superoxide scavenging activity of aglimax is particularly effective.
  • the pharmaceutical composition for treating sudden deafness containing soybean germ-derived isoflavone aglycone of the present invention as an active ingredient may be absorbed into the body by intravenous drip in addition to oral administration as in the above embodiment.
  • isoflavone aglycone is not limited to that contained in soybean germ, but isoflavone aglycone that is contained in parts other than soybean germ, beans and other plants, and soybean germ It may be generated in a similar manner. Further, isoflavone aglycone may be produced by chemical synthesis means, etc.
  • isoflavone aglycone may be produced by chemical synthesis means, etc.

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Abstract

　本発明の大豆胚芽由来のイソフラボンアグリコンを有効成分として含有する突発性難聴治療用の医薬組成物は構成され作用するものであるから、人間における突発性難聴の治療に有効な作用を発揮することにより、人間の病気の予防等を良好に行なわせることができる。本発明の突発性難聴治療用の医薬組成物は、原料としての大豆胚芽を麹菌によって発酵させて蛋白質を分解し、その後に加水分解することによって得られた生成物を更に溶媒を用いて抽出濃縮することによりイソフラボンアグリコンの濃縮物とした生成物を有効成分として含有することを特徴とする。

Description

明 細 書 突発性難聴治療用の医薬組成物 技 術 分 野
本発明は、 人間における突発性難聴の治療に有効な作用を備えた大豆胚 芽由来のイソフラボンァグリコン等のィソフラボンァグリコンを含有した 突発性難聴治療用の医薬組成物に関する。 背 景 技 術
本出願人は、 すでに大豆由来のイソフラボンァグリコンについて、 その 製造方法を特許第 3 0 1 4 1 4 5号公報において、 豆類を原料として麹菌 によって発酵させて蛋白質を分解し、 その後に加水分解することによって 得られた生成物には大豆イソフラボングリコシドが麹菌の酵素 （ ]3—グリ コシダ一ゼ） でイソフラボンァグリコンに変化されるため、 イソフラボン ァグリコンがリツチに含有されており、 この生成物が人間や哺乳類に対し て薬効等の生体活性を促進する作用をなすことを提案している。
この薬効等としては、 ィソフラボン化合物について近年報告されている ものが挙げられる。 例えば、 イソフラボン化合物については、 エストロゲ ン作用、 抗エストロゲン作用、 酸化防止作用、 抗溶血作用、 抗菌作用、 抗 脂血作用、 抗コレステロール作用、 鎮痙作用、 ガン細胞の分化誘導作用、 癌遺伝子阻害作用、 制癌効果、 動脈硬化予防作用、 免疫賦活作用、 造血幹 細胞増強作用などが有していることが知られており、 特にイソフラボンァ ダリコンはィソフラボン化合物の中でも体内吸収率が高いので、 その機能 性に関する報告は多くあるが、 突発性難聴の治療に対する機能の報告は今 までなかった。
一方、 突発性難聴に関しては、 わが国において 1 9 7 3年に、 厚生省に 難病対策の特定疾患としての研究班が発足され、 下記のようなその診断の 手引きが出された。
ぐ主症状 >
1 . 突然の難聴 （文字どおり即時的な難聴、 または朝、 目が覚めて気づ くような難聴）
2 . .高度な感音難聴 （必ずしも 「高度」 である必要はないが、 実際問題 としては 「高度」 でないと突然難聴になったことに気づかないこと が多い。 ）
3 . 原因が不明、 または不確実 （つまり、 原因が明白でないこと） <副症状 >
1 . 耳鳴り （難聴の発生と前後して耳鳴りを生ずることがある。 ） 2 . めまい、 吐き気、 嘔吐 （難聴の発生と前後してめまいや吐き気、 嘔 吐を伴うことがあるが、 めまい発作を繰り返すことはない。 ） ぐ診断の基準 >
1 . 確実例は主症状および副症状の全事項をみたすもの。
2 . 疑い例は主症状の 1および 2の事項をみたすもの。
このような突発性難聴という名称は急激に生じた感音難聴すベてを意味 する広義のこともあるが、 この場合には "突発難聴" または "急性感音難 聴" という名称が一般的であり、 原因が不明または不確実のものに限定さ れている。 すなわち、 外傷性疾患、 薬物 ·薬品中毒、 多疾患の合併、 医原 性、 メニュール病 ·反復性聴覚障害などは突発性難聴とは区別される。 また、 突発性難聴の原因については、 内耳循環障害、 ウィルス感染、 内 リンパ水腫、 内耳窓膜破裂、 アレルギーなどがあげられているが、 なお不 明な点が多く、 一元的なものではないといわれている。 これらの原因のう ち、 循環障害をきたすこともある。 内耳循環障害では病理学的な本態は現 在のところ （梗塞、 出血、 血栓等） が考えられている。
突発性難聴の治療方法としては次のものがあげられる。
1. 内耳循環の改善
a) 直接血管に作用するもの ：
ニコチン酸系剤、 循環系ホルモン剤、 メイロン （7 %重曹水） 、 炭酸ガス吸入療法、 パパべリン系剤
b) 自律神経作用を期待するもの：
星状神経節遮断、 ヒスタミン、 ピロカルビン療法
2. 脳代謝陚活ならびに抗神経炎療法：
ビタミン B群、 ニコチン、 ェンポール、 ルシドリール、 ソルコセリ ル、 チトクローム C、 ATP, C o Q10 (コェンザィム Q10)
3. 血液沈殿現象の緩解：
低分子デキストラン、 へパリン
4. 抗ウィルス療法：
アグロブリン、 抗生物質、 イン夕一フエロン
5. 迷路水腫に対する治療：
利尿剤、 メイロン （7 %重曹水） 、 メリスリン
6. 手術療法迷路膜破裂の閉鎖術
7. 最近話題の治療法：
高気圧酸素療法、 アミ ドトリゾート、 極超短波療法 これらの治療方法において、 大豆由来のイソフラボンァグリコンはその 治療目的用途として全く検討されていなかった。
突発性難聴の全国年間推計受療者数は、 1 9 8 7年度においては、 年間 1 4，000〜1 9, 000人 （平均約 1 6， 700人） であり 1 9 7 2年度の 3〜4倍の増 加が推定されており、 1 9 9 3年度にぉぃては、 年間21，000〜27，000人 (約 24, 000人） とさらに増加がみられた。 1 9 9 3年度の調査においては、 性比は男性：女性 = 0. 94： 1 . 00であったが、 他の調査結果から見ても男女 による差異はないといわれている。 発症年齢は男性は 4 0〜7 0才台にわ たって増加しているのに対して、 女性の方は 2 0才後半から 7 0才台まで に全体に大きく増加している。 特に、 5 0〜7 0才台の女性に増加してい ることにより、 環境的要員や社会的因子の変化が推定できる。 生死にかか わる疾患ではないが、 今まで健康に生活していた働き盛りの人が突然 「難 聴」 「耳鳴り」 を来し、 時にはひどい眩暈が伴うという本人にとって切実 といえる疾患である。 女性の社会的進出、 ストレスの増加が突発性難聴の 発症に影響している可能性もある。 今日の社会的な環境が改善されない限 り、 今後も突発性難聴の発症者数は増加すると思われる。 さらには海外に おいても先進国では同じように突発性難聴の発症者数は増加しているとい われている。
このように大きく問題視される突発性難聴の治療に優れた薬効等を発揮 できるものが望まれている。
発 明 の 開 示
本発明はこれらの点に鑑みてなされたものであり、 人間における突発性 難聴の治療に有効な作用を備えた大豆胚芽由来のィソフラボンァグリコン 等のイソフラボンァグリコンを含有した突発性難聴治療用の医薬組成物を 提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究し、 本発明者が特許第 3 0 1 4 1 4 5号において既 に提案している生成物であって、 「原料となる大豆等の豆類に大豆胚芽を 用いて、 この大豆胚芽に対して麹菌を用いて製麹処理を施すとともにその 生成物に対して加水分解処理を施して、 イソフラボンァグリコンを多量に 含有する生成物ゃフィチン酸が完全に分解除去された生成物」 を生成し、 この生成物に対して本発明者等が特開 2 0 0 0 - 2 8 1 6 7 3号公報にお いて提案している生成方法に従って、 更に溶媒を用いて抽出濃縮すること によりイソフラボンァグリコンが 3 0重量％以上の濃縮物とした生成物 (ァダリマックス ：ニチモウ株式会社の登録商標、 以下 「ァダリマック ス」 という） を生産し、 このァグリマックスを突発性難聴を患っている被 検者に投与したところ、 突発性難聴が快復されたことを確認して本発明を 完成させたものである。 また、 イソフラボンァグリコンとしては、 大豆胚 芽に含有されているものに限られず、 大豆の胚芽以外の部分や、 豆類やそ の他の植物に含有されているイソフラボンァグリコンを含むものであり、 更に化学的合成手段等によって生成されたものも含むものである。
更に、 本発明者らが鋭意研究した結果、 ァグリマックスには非常に高い スーパ一ォキシド消去活性を備えていることがわかり、 このスーパーォキ シド消去活性が突発性難聴を快復させているものであることを確認して本 発明を完成させたものである。
このスーパーォキシド消去活性について更に説明すると、 スーパーォキ シド （02·) は活性酸素の一種であり、 好中球やマクロファージで生産さ れ異物に対する生体防御を担う一方で、 肺気腫、 白内障、 動脈硬化、 乾癬 などの発症の原因にもなり、 もろ刃の剣ともいえる存在である。 食品にお ける 02·を消去する能力にはス一パーォキシドジスムターゼ （Superoxide dismutase=SOD) の酵素活性を示す場合と、 スーパ一ォキシド消去活性 (Superoxide Scavenging Ac t ivi ty=S0SAあるいは SOD様活性） を示す場合 がある。 前者は酵素であるため、 経口摂取すると消化酵素で分解し、 ほと んど体内に吸収されないといわれている。 したがって、 後者が食品として 期待される。 ァグリマックスは後者の SOD様活性を有している。 このァグリ マックスの〇2'を消去する能力としての SOD様活性を評価する方法は ESR法 で測定した。 この方法は 02 '発生をヒポキサンチンーキサンチンォキシダ —ゼ系を用い、 スピントラップ剤は DMP0 (5, 5-Dimethyl-l-pyrroline-N-o xide) を用いたスピンァダクトである DMP0-00H (DMP0- OHも混在） を測定す る方法であり、 スピントラップ法とも呼ばれている。
このスピントラップ法による調製においては、 0.1Mリン酸緩衝液によつ て試料中の SOD様活性成分を抽出するために水溶性成分のみしか抽出されな い。 したがって、 ァグリマックス（AglyMax_70:70%ァグリコン型イソフラ ボン濃度品） をそのまま 0.1Mリン酸緩衝液によって抽出 ·調製し、 スーパ 一才キシド消去活性した場合には、 スーパーォキシド消去活性は 1 2， 0 0 0単位 Zgであった。 しかしながら、 ァグリマックスは発酵大豆胚芽か らァグリコン型イソフラボンを抽出 ·濃縮する工程で水溶性成分は除去さ れているので、 0.1Mリン酸緩衝液には溶けないために、 正確にスーパーォ キシド消去活性を測定できないことを発明者らは気が付いた。 そのために 予め少量の油脂と乳化させた状態で測定することに想到し、 乳化剤 （Twee n-80など） を加えてァグリマッグスを乳化させた後にスーパーォキシド消 去活性測定した所、 ァグリマックスのスーパーォキシド消去活性は 1 6 0， 0 0 0単位 Z gと非常に高いことがわかった。 ァグリマックスの SOD様活性分析値を比較するために試薬であるィソフラ ボンァグリコンであるダイゼィンおよびゲニスティンについて分析した所、 乳化するしないにかかわらず SOD様活性は 3 0 0単位 Z g以下ときわめて低 い数値であった （その結果は表 1の通りである） 。 このことから大豆胚芽 を麹菌によって発酵し、 イソフラボンァグリコンを濃縮したァグリマック スで SOD様活性が高まったのはイソフラボンァグリコンによるのでばなく、 発酵によって生じた成分によることが推測できた。 次いで、 大豆胚芽を発 酵させないで、 大豆胚芽からイソフラボングリコシドを濃縮 ·抽出した F 社製剤 （商品名： フジフラボン、 ㈱フジッコ製） についても SOD様活性を分 析したが、 3 0 0単位ノ g以下であった。 すなわち、 麹菌発酵をしていな い大豆胚芽には SOD様活性が高い成分は存在しないことが分かった。 さらに、 丸大豆を麹菌発酵し、 イソフラボンァグリコンにし、 濃縮 ·抽出した K社 製剤 （商品名： ソィァクト、 キッコ一マン㈱製） についても SOD様活性を測 定したが、 やはり 3 0 0単位/ g以下と低かった。 このことから、 発酵に よって SOD様活性がきわめて高まる成分は大豆胚芽に存在することがいえる。
表 ァグリマックスの SOD様活性と他社品比較
Figure imgf000009_0001
単位：単位/ g
( )：乳化した場合 一方、 従来、 食品におけるスーパーォキシド消去活性 （SOD様活性） は水溶 性成分がほとんどで、 水溶性であるポリフエノールには高い SOD様活性を有 していると言われている。 ブドウ種子エキス、 イチヨウ葉エキス、 グアバ 葉エキスの SOD様活性も 1 0 0 , 0 0 0〜 2 0 0 , 0 0 0単位 gと高いが、 それらはポリフエノールによるといわれている。
以上のように、 ァグリマックスにこれらと同レベルの SOD様活性を有して いることが確認できたが、 ァグリマックスに含まれる高い SOD様活性を持つ 成分は水溶性でなく、 脂溶性に近い成分であることからブドウ種子エキス、 イチヨウ葉エキス、 グアバ葉エキスとは異なる有効な機能があることが期 待できる。
我々の身体でスーパーォキシド （0 2 ' ) が悪さをするのは細胞外ではな く、 むしろ、 細胞にある遺伝子などに傷害を与えて疾患の発症原因となる ことが分かっている。 すなわち、 脂質層で覆われた細胞膜を通過し、 細胞 内でスーパ一ォキシド消去活性として機能できるのは水溶性でなく、 脂溶 性の成分であることが理解できるが、 天然成分でそのようなものが今まで なかった。
今回、 治療が非常に難しい難病に指定されている突発性難聴で治療効果 が得られたことは、 ァグリマックスの今までに知られている天然成分には ない脂溶性の成分に基づく特徴的な高い SOD様活性によって治療効果が発揮 されたことが充分に考えられる。
このようにしてなされた本発明の突発性難聴治療用の医薬組成物は、 ィ ソフラボンァグリコンを有効成分として含有することを特徴とする。
また、 本発明の大豆胚芽由来のイソフラボンァグリコンを含有する突発 性難聴治療用の医薬組成物は、 原料としての大豆胚芽を麹菌によって発酵 させて蛋白質を分解し、 その後に加水分解することによって得られた生成 物を更に溶媒を用いて抽出濃縮することによりイソフラボンァグリコンの 濃縮物とした生成物を有効成分として含有することを特徴とする。
また、 濃縮物中のイソフラボンァグリコンの組成は、 少なくとも 7 0重 量％のダイゼインを含有することを特徴とする。
また、 イソフラボンァグリコンの濃縮物とした生成物は、 高いスーパー ォキシド消去活性を有することを特徴とする。
このようにして形成されている本発明のィソフラボンァグリコンを有効 成分として含有する突発性難聴治療用の医薬組成物並びに大豆胚芽由来の イソフラボンァグリコンを含有する突発性難聴治療用の医薬組成物は、 人 間の突発性難聴の治療に有効な作用を発揮するので、 種々の原因によって 発生する突発性難聴の治療に用いることができる。
すなわち、 このイソフラボンァグリコンは下記の通り突発性難聴の主因 とみなされている内耳循環障害の改善効果が期待される。 さらに、 女性ホ ルモンのアンバランスおよび免疫を賦活し、 ストレスを防ぐ機能性にも関 係する可能性が高い。
1 ) ァグリマックスが赤血球の変形能を高めることにより、 内耳蝸牛の 血流を改善させる機能
2 ) 血管内皮細胞にある N O (—酸化窒素） 合成酵素 （e N O S ) を活 性化させ、 内耳蝸牛の動脈血管を弛緩させ、 血流を改善させる機能
3 ) 女性の場合においては、 女性ホルモン （エストロゲン） のアンバラ ンスを防ぎ、 ホルモンのアンバランスから来る自律神経系の失調を改善す る機能 （エストロゲン分泌の高い場合は抗エストロゲン作用が期待でき、 閉経後エストロゲン分泌がなくなった場合にはエストロゲン様作用として 働く。 ）
4 ) 免疫を賦活し、 ストレスを防ぐ機能
このように本発明の突発性難聴治療用の医薬組成物によれば、 イソフラ ボンァグリコンだけを用いて、 突発性難聴に対する治療効果を期待できる が、 例えば、 脳代謝賦活ならびに抗紳経炎療法として期待されているビ夕 ミン B群、 ニコチン、 ェンポール、 ルシドリール、 ソルコセリル、 チトク ローム C、 A T P、 C o Q I O (コェンザィム Q 10) などと組み合せて製剤 化することも可能である。
このように本発明の大豆胚芽由来のィソフラボンァグリコンを有効成分 として含有する突発性難聴治療用の医薬組成物は構成され作用するもので あるから、 人間における突発性難聴の治療に有効な作用を発揮することに より、 人間の病気の予防等を良好に行なわせることができる。 図面の簡単な説明
図 1は本発明の大豆胚芽中のイソフラボン化合物のうち薬理作用の高い ァグリコンを生成する製造方法の 1実施例を示す工程図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施形態を説明する。
本実施形態においては、 本発明者が特許第 3 0 1 4 1 4 5号において既 に提案している生成物であって、 「原料となる大豆等の豆類に対して麹菌 を用いて製麹処理を施すとともにその生成物に対して加水分解処理を施し て、 イソフラボンァグリコンを多量に含有する生成物ゃフィチン酸が完全 に分解除去された生成物」 において、 原料として大豆胚芽をイソフラボン ァグリコンを用い、 本発明者等が提案している特開 2 0 0 0 - 2 8 1 6 7 3号公報に示す生成方法に従って、 更に溶媒を用いて抽出濃縮することに よりイソフラボンァグリコンが例えば 3 0重量％以上の濃縮物とした生成 物とする。
図 1は前記特許第 3 0 1 4 1 4 5号において提案している生成物であつ て、 豆類の 1種である大豆胚芽のイソフラボン化合物の配糖体を分解して、 ァグリコンを多量に含むイソフラボン化合物を生成した生成物の製造方法 の 1実施形態および同時に大豆粕中のフィチン酸を除去した生成物の製造 方法の 1実施形態を示す工程図である。
まず、 ァグリコンを多量に含むイソフラボン化合物を生成した生成物を 製造する場合について説明する。
図 1の工程に沿って説明すると、 先ず大豆胚芽を蒸煮する。 この蒸煮を 施すことにより、 麹菌の増殖が容易となる。 また、 この大豆胚芽の蒸煮は 製造目的等に応じてバッチ式や連続式で行うと良い。
そして、 この蒸煮が終了した大豆胚芽を一旦冷却して、 大豆胚芽中の水 分量を麹菌が増殖可能な量 （例えば、 3 7重量％) とさせる。
このようにして水分量を整えられた大豆胚芽に対して、 本発明方法が以 下のようにして行なわれる。
即ち、 蒸煮が終了した大豆胚芽を殺菌し、 冷却した後、 大豆胚芽と麹菌 との配合割合を、 例えば大豆胚芽を 4 0 0 k gに対して麹菌胞子を 8 X 1 0 7 個 Z gに調整した種麹 （精白米にて調整） を 2 0 0 gを混合した。 更に、 製麹のスタート時には 3 2でに冷却した後、 品温が 4 0 °Cになるまで通風 しないで 4 になった時点で通風しながら、 温度上昇を抑えた。 スター 卜から約 1 7時間後の最初の撹拌 （盛工程） を行った。 大豆胚芽の熱を冷 まし、 撹拌後品温が 3 5で前後に-なるように通風しながら、 温度をコント ロールをした。 次いで約 8時間後に 2回目の撹拌 （仲工程） を行い、 熱を 冷ました。 再び品温を通風で 3 5で前後にコントロールし、 更に約 1 6時 間後に 3回目の撹拌 （仕舞工程） を前回同様に行った。 その後は品温が約 3 8でになるように通風しながら、 温度コントロールし、 スタートから 4 8時間後に製麹を終了させた。 製麹終了後、 水分含量が 5 0 %になるよう に撹拌しながら、 水分調整を行い、 品温が約 5 になるように加温後、 4 8時間以上麴菌の酵素で大豆胚芽中のィソフラボン化合物の大部分がァ グリコン体になるまで加水分解した。 表 2の通り本発明による処理により 大豆胚芽のイソフラボン化合物はァグリコン体のダイゼィンが主体となる ように多量に得られた。 表 2
単位： mg/1 00g
Figure imgf000014_0001
この製麹に用いる麹菌としては、 古くからの日本独特の発酵食品やテン べに用いられている麹菌であり、 食品として安全なァスペルギルス · ゥサ ミ、 ァスペルギルス '力ヮチ、 ァスペルギルス 'ァヮモリ、 ァスペルギル ス ·サイ トイ、 ァスペルギルス ·ォリゼ一、 ァスペルギルス ·ニガ一等ァ スペルギルス属およびリゾ一プス属等からなる麹菌を用いるとよい。 この発酵時間については、 使用する麹菌の種類に応じて、 少なくとも 2 4時間以上であり、 大豆粕中のィソフラボン化合物の配糖体を十分に分解 させるに十分な発酵時間とするとよい。
この蛋白質の加水分解については、 使用する麹菌の種類に応じて、 大豆 胚芽中のイソフラボン化合物の配糖体を十分に低減させるに十分な加水分 解時間ならびに加水分解温度とするとよい。
このようにすれば、 発酵の初期において有機酸を生成して大豆胚芽中の 雑菌の増殖を抑制し、 2次汚染の心配がなくなり、 大豆胚芽を原料とした 生成物を大量生産することができる。 また、 低水分としなくともイソフラ ボン化合物の配糖体を十分に低減させる処理を施すことができる。
続いて、 本実施形態においては加水分解によって得られた生成物を、 特 開 2 0 0 0 - 2 8 1 6 7 3号公報に示す方法に従って、 （ 1 ) 親水性有機 溶媒を用いて溶媒抽出し、 （2 ) 抽出して得た親水性有機溶液に疎水性有 機溶媒を用いて液液分離し、 （3 ) 液液分離して得た親水性有機溶液に疎 水性有機溶媒を用いて液液分離し、 そして （4 ) 必要に応じて、 液液分離 して得た疎水性有機溶液を濃縮乾燥することにより、 表 3のようなィソフ ラボンァグリコンが 3 0重量％以上の濃縮物としてのァグリマックスを得 た。 この場合のイソフラボンァグリコンとしては、 ダイゼインが約 7 0重 量％含有されている。 なお、 表 3には、 イソフラボンァグリコン量に対す るダイゼイン、 グリシティン、 ゲニスティンの比の値を示した。 このァグ リマックスのスーパーォキシド消去活性は 1 6 0 , 0 0 0単位 であつ た。 表 3 本発明素材の濃縮物の組成
Figure imgf000016_0001
[実施例]
次に、 本発明の大豆胚芽由来のイソフラボンァグリコンを含有する突発 性難聴治療用の医薬組成物による突発性難聴の治療作用を説明する。 実施例 1
本実施例においては、 突発性難聴を患っている被験者 （3 0才台の女 性） に対して、 1日にイソフラボンァグリコンとして 4 O mgを摂取できる ようにァグリマックスを錠剤化したサプリメントを投与した。 試験期間は 3ヶ月間行ない、 摂取前後の症状改善の状態を表 4に示す質問表で確認し た。 また、 聴力の改善については聴力計を用いて検査した。
その結果、 試験期間経過時において、 突発性難聴が改善された。 具体的 には、 眩暈の症状が大きく和らぐこととなった。 更に、 聴力も大きく改善 された。 表 4 質問表 カルテ番号
お名前 性別 男 女 性 年 齢 歳 治療後 1ヶ月 下記の設問について（いいえ、はし、）のどちらかに Eでお答え下さい。さらにその度合いを 1 ~ 6 の数字（いいえの方は 0とし、はいと答えた方はその程度を 6段階（6では非常につらい））から 該当する程度を "〇"で選んで下さい。
なし さつい' '非常にきつい
1. 顔がほてる いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
2. 寝汗をかく dいいえ □はい 0 2 3 4 5 6
3. 汗をかきやすい 口いいえ □はい 0 2 3 4 5二 6
4， 自分の生 口いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
5, 不安憨1¾リ、イライラしやすい uいいえ □はい 0 2 3 4 5 6
6. 物忘れがある d いい □はい 0 2 3 4 5 6
7. 速成想がない いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
8. くよくよしたり、 aうつになる いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
9. 他人がわずらわしい uいいえ □はい 0 2 3 4 5 6
10. 孤独になりたい いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
11. お腹が張る π いい之 □はい 0 2 3 4 5 6
12. 節々が痛む 口いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
13. 疲れやすい 口いい免 □はい 0 2 3 4 5 6
14. 寝つきがわるい 口いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
15. wこり、筋肉が痛む π いいえ Π はい 0 2 3 4 5 6
16. 体力の減退 口いいえ □はい 0 2 3 4 5 Θ
17, 持久力の減退 口いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
18. 冷え性である 口いいえ □はい 0 2 3 4 5 β
19. 皮 Λがカサカサする いいえ □はい 0 2 3 4 5 6
20. 肥りやすい 口いいえ □はい 一 0 ！ 2 3 4 5 6
21. 体毛の增加 口いいえ □はい 0 t 2 3 4 5 6
22. 肌荒れ Dいいえ □はい 0 1 2 3 4 5 6
23. 浮鼸み (むくみ） 口いい; □はい 0 1 2 3 4 5 6
24. ffi痛がある 口いいえ □はい 0 1 2 3 4 5 Θ
25. 頻尿 口いいえ □はい — ¾>- 0 1 2 3 4 5 6
26. 尿失禁 口いいえ □はい 0 1 2 3 4 5 6
27. 性欲の減退 口いいえ □はい 0 1 2 3 4 5 Θ
28. 自:! C症状の改彗度（自己鲆価） □著明改善 S度—なし、中等度—なし
(右記に該当するものに を付けて下さい) 口 中等度改善 Β度— β®. βほ-なし
口怪度改善 B度—中等度、中等度— e
□不 変 変わらず
□悪 化 中等度—高度. g度—中等度、
軽度— S!度. 度—高度 実施例 2
本実施例においては、 突発性難聴を患っており、 ステロイド点滴を行つ ても聴力の回復のない被験者 （男性 7名、 女性 1 9名 ：平均年齢 54. 9 ± 1 3. 8才 （男性： 54. 7 ± 1 3. 7 (2 7〜 70) 才、 女性： 55. 9 ± 1 5. 2 (36〜 79才） ） に対して、 1 日にイソフラボンァグリコ ンとして 4 Omgを摂取できるようにァグリマックスを錠剤化したサプリメ ントを投与した。 試験期間は 3ヶ月間行ない、 耳鳴りおよび眩暈について 摂取前後の QOLの状態を表 4に示す質問表に基づいて医師による問診で 評価した。 また、 聴力の改善については聴力計を用いて検査した。 更に被 験者の血液の生化学性状変化も調べた。
結果 ，
1) 聴力の回復
5 d B回復者数： 7Z26 (26. 9 %)
2 d B回復者数： 6/26 (23. 1 %)
回復せず ： 1 3Z26 ( 50. 0 %)
被験者の半数が聴力の改善があり、 改善者の約半数が 5 d Bに回 復があり、 難聴が完治された。
2) 眩暈の回復
眩暈を感じる被験者数： 1 3 26 ( 50 %)
完全回復者数： 1 0Z1 3 (76. 9 %)
一部回復者数： 3ノ 1 3 (32. 1 9 %)
眩暈を感じる被験者の全員に眩暈の改善があり、 完全回復者は 7 6. 9 %に達した。
3) 耳鳴りの回復 耳鳴りを感じる被験者数： 1 9 26 ( 73. 1 %)
完全回復者数： 8Z 1 9 (42. 1 %)
一部回復者数： 8Z 1 9 (42. 1 %)
回復せず ： 3Z 1 9 ( 1 5. 8 %)
耳鳴りを感じる被験者の改善者は 84. 2%であり、 完全回復者 は 42. 1 %に達した。
) 血中脂質代謝の回復 （総コレステロール値対応）
異常値のある被験者数： 1 3Z26 ( 50. 0 %)
ここで、 総コレステロール値の異常値は 219mg/dl以上をいう。 回復者数： 9 1 3 (6 9. 2 %)
回復せず： 4Z 1 3 (30. 8 %)
血中脂質代謝の異常を感じる被験者の 69. 2 %に血中脂質代謝 の回復 （総コレステロール値対応） があった。
) 血中脂質代謝の回復 （中性脂肪値対応）
異常値のある被験者数： 1 1ノ 26 (42. 3 %)
ここで、 中性脂肪値の異常値は 149mg/dl以上をいう。
回復者数： 7Z 1 1 (6 3. 6 %)
回復せず： 4Z1 1 (36. 4 )
血中脂質代謝の異常を感じる被験者の 63. 6 %に血中脂質代謝 の回復 （中性脂肪値対応） があった。
) 血糖値の回復
異常値のある被験者数： 8/26 ( 30. 8 %)
ここで、 血糖値の異常値は 110mg/dl以上をいう。
回復者数： 5Z8 (62. 5 %) 回復せず： 3ノ 8 (3 7. 5 %)
血糖値の異常を感じる被験者の 6 2. 8 %に血糖値の回復があつ た。
7 ) QOLの改善
女性の被験者のうち、 6 1. 2 %が改善され、 1 6. 5 %が改善 されず、 その他の者が問診したけれども明確に改善 ·非改善の判定 できなかった。 このように女性の被験者の 6 2. 8 %に QOLの改 善があつた。
本実施例 2においては、 突発性難聴治療の効果は、 男性に比較して女性 の方が有効であった。
このような極めて優れた治療効果が発揮されることは、 このァグリマツ クスのサブリメン卜の効能であり、 特にァグリマックスが有する高いス一 バーオキシド消去活性が作用していると考えられる。
なお、 本発明は前記実施の形態並びに実施例に限定されるものではなく、 必要に応じて変更することができる。 本発明の大豆胚芽由来のイソフラポ ンァグリコンを有効成分として含有する突発性難聴治療用の医薬組成物は 前記実施例のように経口投与の他に点滴によって体内に吸収させるように してもよい。
なお、 本発明は前記実施の形態や実施例に限定されるものではなく、 必 要に応じて変更することができる。 例えば、 イソフラボンァグリコンとし ては、 大豆胚芽に含有されているものに限られず、 大豆の胚芽以外の部分 や、 豆類やその他の植物に含有されているイソフラボンァグリコンを、 大 豆胚芽の場合と同様にして生成してもよい。 更に、 化学的合成手段等によ つてイソフラボンァグリコンを生成してもよく、 種々のものを含めること 一 61 一
°S ^ W
T68M0/C00Zdf/X3d £09S請 OOZ OAV

Claims

請 求 の 範 囲
1 ) イソフラボンァグリコンを有効成分として含有する突発性難聴治 療用の医薬組成物。
2 ) 原料としての大豆胚芽を麹菌によって発酵させて蛋白質を分解し、 その後に加水分解することによって得られた生成物を更に溶媒を用いて抽 出濃縮することによりイソフラボンァグリコンの濃縮物とした生成物を有 効成分として含有する突発性難聴治療用の医薬組成物。
3 ) 濃縮されたイソフラボンァグリコンの組成は、 少なくとも 7 0重 量％のダイゼィンを含有することを特徴とする請求項 2に記載の突発性難 聴治療用の医薬組成物。 4 ) イソフラボンァグリコンの濃縮物とした生成物は、 高いスーパー ォキシド消去活性を有することを特徴とする請求項 2に記載の突発性難聴 治療用の医薬組成物。
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