JP2000501086A

JP2000501086A - ピリドピリミジン

Info

Publication number: JP2000501086A
Application number: JP9520125A
Authority: JP
Inventors: ベーアトーマス; ツィンマーマンペーター; ベーアライナー; ゲーケラーフォルカー; イーゼヴォルフガング; ボスヒルデガルト
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒエーミツシエフアブリークゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツング
Priority date: 1995-11-24
Filing date: 1996-11-16
Publication date: 2000-02-02
Also published as: US5925642A; EP0863899A1; AU7692496A; WO1997019946A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】ピリドピリミジン本発明は、製薬工業で薬剤の製造のために使用される新規ピリドピリミジン誘導体に関する。国際特許出願ＷＯ９４／１４８０９には、耐性モジュレーター（Resistenzmod ulator）として作用する、六員環のオルト位で縮合されたウラシル誘導体が記載されている。ところで、次に詳述するピリドピリミジンは、公知の化合物から特にピリミジン環における置換によって区別され、意外にして、格別有利な特性を有することが判明した。本発明は、式Ｉ：で示される化合物及びその塩に関する。式中、Ｒ１は水素又は１〜７Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜７Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ− １〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜７Ｃ− アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はフェニルを表すか又はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニルを表し、この場合、Ｒ３１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、弗素によって全部又は部分的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、アミノ又はモノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ３２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは１〜２０Ｃ−アルキレン又は基Ａ１−Ｘ−Ａ２を表し、この場合、Ａ１は１〜１７Ｃ−アルキレンを表し、ＸはＯ（酸素）を表し、Ａ２は２〜１８Ｃ−アルキレンを表し、Ａ１及びＡ２のアルキレン炭素原子の合計は１９以下であり、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか又は同式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表すか又は同式中、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチル［−ＣＨ（Ａｒ１）Ａｒ２］又はヒドロキシメチル［−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この場合、Ａｒ１はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル及び１〜４Ｃ−アルコキシから選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ、ハロゲン原子、１〜４Ｃ −アルキル及び１〜４Ｃ−アルコキシから選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ｒ７は１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル、フェニル−１〜４Ｃ− アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ８は１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル、フェニル−１〜４Ｃ− アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、又は同式中、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン及びデカヒドロイソキノリンから成る群から選択された、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この際、 −置換されたピロリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ及びカルボキシから成る群から選択された、１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、ｇｅｍ−ジ−１〜４Ｃ− アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ −アルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ −１〜４Ｃ−アルキル、ジヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−１〜４Ｃ−アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピロリジニル−１〜４Ｃ−アルキル、ピペリジニル−１〜４Ｃ −アルキル、カルバモイル、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、ベンゾイル、ハロゲン原子によって置換されたベンゾイル、ホルミル、カルボキシ、シアン、ヒドロキシ、ハロゲン原子及びスルホから成る群から選択された１、２又は３個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、２位、３位、５位又は６位では１〜４Ｃ−アルキル基で置換されていてもよく、４位では、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコシキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ジ−１〜４Ｃ−アルキル−アミノ−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン原子−１〜４Ｃ−アルキル、カルバモイル、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ −アルキル、ナフチル、ベンズヒドリル及びハロゲン原子によって置換されたベンズヒドリルから成る群から選択された置換基で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基で置換されており、 −置換されたインドリン−１−イル基は、２位及び／又は３位ではカルボキシ基又は１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基によって置換されていてもよく、ベンゾ部分では１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン原子及びニトロから成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されていてもよく、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル及びハロゲン原子から成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基で置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基は、１位、３位及び／又は４位で１〜４Ｃ−アルキル、カルボキシ、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル１〜４Ｃ−アルキル及びフェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキルから成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基で置換されていてもよくかつベンゾ部分では、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ及びジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノから成る群から選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよく、この場合、Ｒ９は水素、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ハロゲン原子、１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はニトロを表し、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す。１〜７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖又は枝分かれアルキル基を表す。例えばヘプチル−、ヘキシル−、ネオペンチル、イソペンチル、ペンチル、ブチル、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基を挙げることができる。Ａｒ−１〜４Ｃ−アルキルは、Ａｒによって置換された下記の１〜４Ｃ−アルキルを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表す。例えば４−メトキシベンジル−、３，４ −ジメトキシベンジル−、３，４−ジヒドロキシベンジル−、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル−及び３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル基を挙げることができる。フェニル−１〜４Ｃ−アルキルは、フェニルによって置換された下記の１〜４Ｃ−アルキル基を表す。例えばフェネチル−及びベンジル基を挙げることができる。１〜７Ｃ−アルキレンは、直鎖又は枝分かれ１〜７Ｃ−アルキレン基を表し、例えばメチレン−（−ＣＨ₂−）、エチレン−（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、トリメチレン−（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、テトラメチレン−（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、１，２−ジメチルエチレン−［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−］、１，１−ジメチルエチレン−［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−］、２，２− ジメチルエチレン−［−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−］、イソプロピリデン−［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−］、１−メチルエチレン−［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−］、ペンタメチレン−（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、ヘキサメチレン−（ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）及びヘプタメチレン基（ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）である。本発明によるハロゲン原子は臭素、塩基及び弗素である。１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分かれアルキル基を表す。例えばブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基を挙げることができる。１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子の他に前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを有する基を表す。例えばメトキシ−及びエトキシ基を挙げることができる。弗素によって完全に又は部分的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば１，２，２，−トリフルオロエトキシ−、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ−、ペルフルオロエトキシ−及び特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ−、トリフルオロメトキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ− 及びジフルオロメトキシ基を挙げることができる。１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを有する基を表す。モノ−及びジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノは、窒素原子の他に前記の１〜４Ｃ −アルキル基の１又は２個を有する。好ましくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、この場合特にジメチル−ジエチル−又はジイソプロピルミノである。１〜２０Ｃ−アルキレンは、炭素原子１〜２０個を有する直鎖又は枝分かれアルキレン基を表す。例えば次の基：エチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、テトラメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、ペンタメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ）、ヘキサメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₄−ＣＨ₂−）、ヘプタメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₅−ＣＨ₂−）、オクタメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＣＨ₂− ）、デカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₈−ＣＨ₂−）、ドデカメチレン（−ＣＨ₂ −（ＣＨ₂）₁₀−ＣＨ₂−）、ヘキサデカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₁₄-ＣＨ₂ −）、オクタデカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₁₆−ＣＨ₂）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−］、２，２−ジメチルプロピレン［−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−］、２−メチルプロピレン［−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−］及び２−メチルエチレン［−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃）−］を挙げることができる。１〜１７Ｃ−アルキレンは、炭素原子１〜１７個を有する直鎖又は枝分かれアルキレン基を表す。例えば基：メチレン（−ＣＨ₂− ）及びヘプタデカンメチレン［−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₁₅−ＣＨ₂−］を挙げることができる。２〜１８Ｃ−アルキレンは、炭素原子２〜１８個を有する直鎖又は枝分かれアルキレン基を表す。３〜８Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−及びシクロオクチル基を表す。１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つによって置換されている、前記の１〜４Ｃ−アルキル基を表す。例えばメトキシメチル−、メトキシエチル基及びブトキシエチル基を挙げることができる。１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシは、カルボニルオキシ基の他に前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを有する基を表す。例えばアセチルオキシ基を挙げることができる。ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシによって置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基を表す。例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。ｇｅｍ−ジ−１〜４Ｃ−アルキルは、同一の環の位置に結合されている２個の前記１〜４Ｃ−アルキル基を表す。１〜４Ｃ−アルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキルは、前記の１〜４Ｃ−アルキルカルボニル基の１つによって置換されている、前記の１〜４Ｃ−アルキルを表す。例えば２−オキソプロピル基（アセトニル基）及び２−オキソブチル基を挙げることができる。ジヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、２個のヒドロキシ基によって置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを表す。例えば１，２−ジヒドロキシエチル基を挙げることができる。ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記のジ−１〜４Ｃ −アルキルアミノ基の１つによって置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを表す。例えばジメチルアミノメチル−、ジメチルアミノエチル−及びジエチルアミノエチル基を挙げることができる。ピロリジニル−１〜４Ｃ−アルキル及びピペリジニル−１〜４Ｃ−アルキルは、ピロリジニル−及びピペリジニル基によって置換されている前記の１〜４Ｃ− アルキル基を表す。例えば２−ピロリジノエチル−、２−ピペリジノエチル−、ピペリジノメチル−及び２−（４−ピペリジニル）エチル基を挙げることができる。ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基の他に前記のジ− １〜４Ｃ−アルキルアミノ基を有する基を表す。例えばジメチルカルバモイル−及びジエチルカルバモイル基を表す。Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換された、例となるフェニル基としては、４−アセチル−、３，４−ジメトキシ−、２−メトキシ−、２−エトキシ−、３ −メトキシ−、４−メトキシ−、４−フルオロ−、４−クロロ、２−クロロ−、３−クロロ−、３，４−ジクロロ−、３−トリフルオロメチル−、２−トリフルオロメチル−、２−メチル−、３−メチル−、４−メチル−、２，３−ジメチル −、２，４−ジメチル−、３，４−ジメチル−、２，５−ジメチル−、２−ニトロ−、３−ニトロ−、４−ニトロ−、２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチル−及び５−クロロ−２−メチルアミノフェニル基を挙げることができる。フェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキルは、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを有する前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを表す。Ｒ３１及びＲ３２によって置換された、例となるフェニル基としては、次の基：２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−カルボキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４ −ジニトロフェニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、４−エトキシフェニル、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルを挙げることができる。３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−及びシクロヘプチル基を表す。３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキルは、前記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基によって置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基を表す。例えばシクロプロピルメチル−、シクロヘキシルメチル−及びシクロヘキシルエチル基を挙げることができる。１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキルは、前記の１〜４Ｃ− アルコキシカルボニル基の１つによって置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基を表す。例えばエトキシカルボニルメチル基を挙げることができる。ハロゲン原子−１〜４Ｃ−アルキルは、前記のハロゲン原子の１つによって置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを表す。例えば３−クロロプロピル基を挙げることができる。置換されたピロリジノ基としては、例えば２−メトキシメチルピロリジノ−、２−メトキシカルボニルピロリジノ−、２−メチルピロジノ、２，５−ジメチルピロジノ、２−カルボキシピロリジノ、４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリジノ、４−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルピロリジノ、２−（２ −ヒドロキシエチル）ピロリジノ、４−ヒドロキシ−２−カルボキシピロリジノ、２−ヒドロキシメチルピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、及び４−アセトキシ−２−カルボキシピロリジノ基を挙げることができる。置換されたピペリジノ基としては、例えば３−ヒドロキシピペリジノ−、２− カルボキシピペリジノ−、４−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピペリジノ− 、４−シアン−４−フェニルピペリジノ−、４，４− ジヒドロキシピペリジノ−、２−ｎ−プロピルピペリジノ−、５−エチル−２− メチルピペリジノ−、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ−、２−（２−ピロジノエチル）ピペリジノ−、４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ−、４− ホルミル−４−フェニルピペリジノ−、４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジノ−、４−ｎ−プロピルピペリジノ−、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジノ−、４−ジメチルアミノピペリジノ−、４−エトキシ−４−フェニルピペリジノ−、４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ−、２ −（１−ヒドロキシ）ベンジルピペリジノ−、２−（１−ヒドロキシ）−４−クロロベンジルピペリジノ−、４−（１−ピロリジニル）ピペリジノ−、４，４− ジメチルピペリジノ−、４−フェニル−４−プロピルオキシピペリジノ−、２，６−ジメチルピペリジノ−、３−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロキシメチルピペリジノ−、２，６−ジ−（２−オキソブチル）ピペリジノ−、４−ヒドロキシピペリジノ−、４−ヒドロキシ−４−フェニルプロピルピペリジノ−、４−（１− オキソプロピル）−４−フェニルピペリジノ−、４−（１−オキソブチル）−４ −フェニルピペリジノ−、４−フェニル−４−プロピルオキシカルボニルピペリジノ−、４−フェニル−４−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピペリジノ−、４−カルバモイル−４−フェニルピペリジノ−、４− カルバモイル−４−ジメチルアミノピペリジノ、４−モルホリノカルボニル−４ −フェニルピペリジノ−、４−カルバモイルピペリジノ−、４−［３−（４−ピペリジニル）プロピル］ピペリジノ、２−カルボキシ−５−ヒドロキシピペリジノ−、４−アセチル−４−フェニルピペリジノ−、２−エチル−２−メチルピペリジノ−、４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジノ−、４−ブロモ− ４−フェニルピペリジノ−、４−カルボキシ−４−フェニルピペリジノ−、４− ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ−、４−ホルミルピペリジノ−、４−カルボキシピペリジノ−、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ−、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジノ−、２−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジノ−、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジノ−、４−（２−ジエチルアミノエチル）ピペリジノ−、４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジノ−、４−（２−ブチルオキシエチル）ピペリジノ− 、４−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ピペリジノ−、２，３−ジカルボキシピペリジノ−、２，４−ジカルボキシピペリジノ−、２，６−ジカルボキシピペリジノ−、４−スルホピペリジノ−、２−エトキシカルボニルピペリジノ−、２−メチルピペリジノ−、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ−、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ −、２，６−ジメチルピペリジノ−、２−ヒドロキシメチルピペリジノ−、２− エチルピピペリジノ−、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ−、３−ジエチルカルバモイルピペリジノ−、３−エトキシカルボニルピペリジノ−、４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジノ−、４−（１−ピペリジニル）ピペリジノ−及び４−ベンジルピペリジノ基を挙げることができる。置換されたピペラジノ基としては、例えば４−メチルピペラジノ−、４−［２ −（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペラジノ−、４−（３−クロロプロピル）ピペラジノ−、４−フェニルピペラジノ−、４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ−、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ −、４−（２−エトキシフェニル）ピペラジノ−、４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ−、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ−、４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ−、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−カルバモイルピペラジノ−、３−メチル−４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ −、３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ−、３−メチル−４ −（４−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（３，４ −ジクロロフェニル）ピペラジノ−、４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジノ−、３−メチル−４−フェニルピペラジノ−、３−メチル−４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ−、４ −ベンジルピペラジノ−、４−プロピルピペラジノ−、４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−（４−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジノ− 、４−ベンズヒドリルピペラジノ−、４−シクロプロピルピペラジノ−、４−シクロブチルピペラジノ−、４−シクロペンチルピペラジノ−、４−シクロヘキシルピペラジノ−、４−シクロヘプチルピペラジノ−、４−ｎ−ブチルピペラジノ −、４−イソ−ブチルピペラジノ−、４−ｔ−ブチルピペラジノ−、４−ジメチルアミノメチルピペラジノ−、４−（２−ジエチルアミノエチル）ピペラジノ− 、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（１−フェニルエチル）ピペラジノ−、４−エトキシカルボニルメチルピペラジノ−、４−（２ −フェニルエチル）ピペラジノ−、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジノ−、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジノ−、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−、４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジノ−、４−イソプロピルピペラジノ−、４−イソプロピルピペラジノ−、３−メチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−、３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−、４−（２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（１−ナフチル）ピペラジノ−、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ−、４−（４ −ニトロフェニル）ピペラジノ−、４−（４−アセチルフェニル）ピペラジノ− 、４−エトキシカルボニルピペラジノ−及び４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ−基を挙げることができる。置換されたモルホリノ基としては、例えば３，５−ジメチルモルホリノ基を挙げることができる。置換されたインドリン−１−イル基としては、例えば２−カルボキシ−１−インドリニル−、６−フルオロ−１−インドリニル−、５−ブロモ−１−インドリニル−、２，７−ジメチル−１−インドリニル−、２−メチル−１−インドリニル−、５−ブロモ−７−ニトロ−１−インドリニル−、５−ニトロ−１−インドリニル−、２，３−ジメチル−１−インドリニル−及び６−ニトロ−１−インドリニル基を挙げることができる。置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基としては、例えば２−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル−、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル−、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ− １−キノリニル−、６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −１−キノリニル−、４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル−及び２−フルオロ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル基を挙げることができる。置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基としては、例えば１ −メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル− 、３−ｔ−ブチル−６−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、６，７− ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル −、６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−、６−ヒドロキシ−７−メトキシ− １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル−及び１−（５−クロロ−２−メチルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル−基を挙げることができる。式Ｉの化合物の塩としては、置換に応じてすべての酸付加塩又は塩基とのすべての塩が該当する。特に、生薬で通常使用される無機及び有機酸及び塩基の薬理学的認容性の塩を挙げることができる。このような塩としては、一方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶性酸付加塩が適当であり、この際、酸は塩製造の際−一塩基性又は多塩基性酸であるかに応じかついかなる塩が所望されるかに応じて−等モルの又は相違する量比で使用する。他方においてまた塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、カリ− （リチウム−、ナトリウム−、カリウム−）又はカルシウム−、アルミニウム− 、マグネシウム−、チタン−、アンモニウム−、メグルミン−又はグアニジニウム塩を挙げることができ、この場合も塩製造の際塩基は等モルの又は相違する量比で使用する。薬理学的に認容されない塩（例えば工業的規模での本発明の化合物の製造の際初めに生成されうる）は、当業者に周知の方法によって薬理学的認容性の塩に変える。また前記の塩のように式Ｉの化合物の溶媒和物（Solvate）も本発明の対象である。この場合特に水和物を挙げることができる。式Ｉの優秀な化合物は次のようなもの及びその塩であり、この場合式Ｉ中、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜７Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ− １〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜５Ｃ− アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニルを表し、この場合、Ｒ３１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、アミノ又はモノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ３２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか、又は式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表すか、又は式中、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチル［−ＣＨ（Ａｒ１）Ａｒ２］又はヒドロキシメチル［−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この際、Ａｒ１はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ及びハロゲン原子から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニル基を表し、Ｒ７は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ −アルキルを表し、Ｒ８は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ −アルキルを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、又は式中、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン及びデカヒドロイソキノリンから成る群から選択された、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この場合、 −置換されたピロリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル及びカルボキシから成る群から選択された、１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル及びフェニル− １〜４Ｃ−アルキルから成る群から選択された、１、２又は３個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル及びベンズヒドリルから成る群から選択された置換基によって４位で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基によって置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル及びハロゲン原子から成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基は、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ及びジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノから成る群から選択された、１又は２個の置換基でベンゾ部分で置換されていてもよく、この場合、Ｒ９は水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ハロゲン原子、１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はニトロを表し、Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す。式Ｉの特に優秀な化合物は、次のようなもの及びその塩であり、この場合式Ｉ中、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜５Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ− １〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜４Ｃ− アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニル基を表し、この場合、Ｒ３１は水素、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はモノ −１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ３２は水素、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか、又は式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この際、Ａｒ１はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ｒ７は１〜４Ｃ−アルキル又はベンジルを表し、Ｒ８は１〜４Ｃ−アルキル又はベンジルを表すか、又は式中、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから成る群から選択されている、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この際、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル及びベンジルから成る群から選択された置換基によって置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシによって置換されたフェニル及びベンジルから成る群から成る選択された置換基で４位で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基によって置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基は、１又は２個の１〜４Ｃ−アルコキシ基によってベンゾ部分で置換されていてもよく、この場合、Ｒ９は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す。式Ｉの好ましい化合物は、次のようなもの及びその塩であり、この場合式Ｉ中、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜５Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ− １〜４Ｃ−アルキル、Ａｒまたは−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜４Ｃ −アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニルを表し、この場合、Ｒ３１は水素、ハロゲン原子、ニトロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３２は水素、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか、又は式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この場合、Ａｒ１はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから成る群から選択された、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この際、置換されたピペラジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル基で４位で置換されており、Ｒ９は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す。特に好ましい式Ｉの化合物は、次のようなもの及びその塩であり、この場合式Ｉ中Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜５Ｃ−アルキル、フェニル、ベンジル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８に置換された１〜４Ｃ−アルキレンを表し、ＡｒはＲ９によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３は３−ニトロフェニルを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１０Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５及びＲ６はフェニルを表し、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及び４位で１〜４Ｃ−アルキルによって置換されたピペラジンから成る群から選択されている複素環を表し、Ｒ９は１〜４Ｃ−アルコキシを表す。本発明の他の対象は、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ５及びＲ６は前記のものを表す］で示される化合物及びその塩の製造方法である。該方法は、式II ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ５及びＲ６は前記のものを表し、Ｙ及びＺは有利には１〜４Ｃ−アルコキシ（好ましくはエトキシ）を表す］で示される化合物を、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ２［式中、Ｒ２は上記のものを表す］と反応させかつ／又は得られた化合物を所望の場合には次に塩に変えかつ／又は得られた塩を所望の場合には次に遊離の化合物に変えることを特徴としている。式IIの化合物とアミンＨ₂Ｎ−Ｒ２との反応は、当業者にとって周知の方法（例えば実施例に記載されているようなもの）を適用することによって行なう。この場合、反応は好ましくは、適当な、特に極性の非プロトン溶剤（例えばジオキサン及びジメチルホルムアミド）中で、所望の場合には水の排除下に、窒素の雰囲気下でかつ／又は触媒量の酸、好ましくはトルオールスルホン酸を加えながら実施する。反応温度は有利には０〜１６０℃、しかし好ましくは使用した溶剤の沸騰温度であり、反応時間は０．５〜２０時間、好ましくは４〜１０時間である。式Ｈ₂Ｎ−Ｒ２のアミンは公知であるか又は公知法で製造することができる。式II［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺは前記のものを表す］で示される化合物は、式III ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前記のものを表す］で示される化合物を、オルトエステルＲ１−Ｃ（Ｙ）₃［式中、Ｒ１及びＹは上記のものを表す］と反応させることによって得られる。反応は、当業者にそれ自体周知の方法で適当な溶剤中で、好ましくはオルトエステルＲ１−Ｃ（Ｙ）₃を溶剤として使用し、所望の場合には窒素雰囲気下で実施する（例えば実施例に記載されているように）。前記の反応の場合、出発化合物はそのままで又は場合によってはそれらの塩として使用することができる。オルトエステルＲ１−Ｃ（Ｙ）₃は公知であるか又は公知法で製造することもできる。式IIIの化合物は、式IV ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＡは前記のものを表し、Ｘは適当な脱離基を表す］で示される化合物を、式VII ［式中、Ｒ５及びＲ６は前記のものを表す］で示される化合物と反応させることによって得られる。化合物IIIを生成する化合物IV及びVIIの反応は、第三アミンの製造に関して公知であるような方法で行なう。反応は、好ましくはハロゲン原子、特に塩素−又は臭素原子である脱離基Ｘに応じて所望の場合には塩基（例えば炭酸カリウムのような無機炭酸塩）の存在でかつ／又は過剰なアミンVIIを使用して行なうことができる。反応はアルカリ沃化物の添加によって有利に行なうことができる。化合物IV及びVIIの反応は、その他の点では、当業者にとって自体公知でありかつ例えばヨーロッパ特許出願公開第２４２８２９号又は同第３１４０３８号明細書に記載されているように行なう。この場合出発化合物はそのままで又は式VIIの化合物の場合のように好ましくはそれらの塩の形で使用することができる。式IV［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＡは上記のものを表し、かつＸは脱離基を表す］で示される化合物も同様に、式Ｖ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＡは上記のものを表し、かつＸは脱離基を表す］で示される相応の化合物を酸化することによって得られる。酸化は、当業者にとって周知の方法で不活性溶剤、例えばジクロロメタン中で温度０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃で行なう。酸化（脱水）のためには、無機及び有機酸化剤、例えば二酸化マンガン、硝酸、クロム−（VI）−酸化物、硫黄、セル（IV）アンモニウム硝酸塩、アルカリ重クロム酸塩、酸化窒素、クロロアニル、テトラシアノベンゾキノンが適当であるか又は適当な電解質系の存在での陽極酸化が適当である。式Ｖの化合物は、自体公知の方法で式VI ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＸは前記のものを表す］で示される化合物を、アミジノ酢酸エステル、例えばアミジノ酢酸エチルエステル塩酸塩と反応させることによって得られる。反応は、当業者に周知の方法で、例えば実施例で記載したように行なう。式Ｖ、VI及びVIIの化合物は、公知であるか又は自体公知の方法で相応の出発化合物から類似の方法で製造することもできる。すなわち化合物VIは例えばジケトンＲ４−ＣＯＣＨ₂−ＣＯ−Ａ−Ｘを相応のアルデヒドＲ３−ＣＨＯと反応させることによって得られる。次の実施例は、本発明を限定することなく本発明の詳細な説明に役立つ。同様に、その製造が明白に記載されていない式Ｉの他の化合物も類似の方法で又は当業者に周知の方法で常用の方法技術を用いて製造することができる。例中には時間を表し、ｍｉｎは分を表す。例中で挙げた化合物及びその塩及び／又は溶媒和物は本発明の好ましい対象である。実施例最終生成物１．３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−６−［１−オキソ−１１ −（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］−ピリド［２，３− ｄ］−ピリミジン−ジヒドロクロリド無水ジオキサン６０ｍｌ中の２−（１−エトキシ−エチリデン）アミノ−６− メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１−オキソ−１１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル２ｇ及びＮ−（２−アミノエチル）モルホリン０．３４ｇを、窒素下で１２０℃で６ｈ撹拌する。溶剤を真空で留去する。残留物は、珪酸ゲルカラムにより展開剤としての酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ（９０：８：２）を用いてクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィー的に純粋な画分を集めかつ真空で濃縮する。残留物をジクロロメタン中に溶かし、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水しかつ濾過する。濾液にエーテル性塩酸を加え、蒸発濃縮し、高真空で乾燥する。残留物をイソプロパノールから結晶化し、吸引濾取し、高真空で乾燥する。融点１７２．５〜１７５℃（分解）を有する標題化合物１．６ｇが得られる。２．３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−５−（３ −ニトロフェニル）−４−オキソ−３−フェニル−６−［１−オキソ−１１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−ヒドロクロリド２−（１−エトキシ−エチリデン）アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１−オキソ−１１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル０．６ｇ及びアニリン０．１５ｇを無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶かし、へらの先１杯分の少量の４−トリオールスルホン酸を加え、窒素下で１５５℃で６ｈ撹拌する。溶剤を真空で留去し、残留物を酢酸エチル中に溶かし、この溶液を水で洗浄し、再び蒸発濃縮する。残留物を珪酸ゲルカラムを介して酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ（９０：８：２）でクロマトグラフィーを行なう。純粋画分を一緒にし、蒸発濃縮し、残留物をシクロロメタンに溶かす。溶液を水で振出し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、濾過する。濾液にエーテル性塩酸を加え、蒸発濃縮する。残留物を高真空で乾燥し、次に酢酸エチルと一緒に磨砕し、得られた固体を吸引濾取して乾燥する。融点１５９〜１６１℃（分解）を有する標題化合物０．１ｇが得られる。式Ｉ中Ｒ３は３−ニトロフェニル、Ｒ４はメチル、Ｒ５及びＲ６はフェニルを表し、Ｒ１、Ｒ２及びＡは表Ａに記載したものを表す、他の式Ｉの化合物を、例１及び２と同様にして相応の出発化合物から製造することができる。表ＡにおいてＭｅはメチルを表し、Ｈは水素を表し、Ｅｔはエチルを表す。出発化合物Ａ１．２−（１−エトキシ−エチリデン）アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１−オキソ−１１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１−オキソ− １１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］ピリジン−３− カルボン酸エチルエステル−ヒドロクロリド５．７ｇ及びオルト酢酸トリエチルエステル１５０ｍｌを、窒素の導通下に７２ｈ１２５℃に加熱する。この溶液を真空で蒸発濃縮し、残留物を乾燥し、次に珪酸ゲルカラムにより石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン（７：３：０．５）を展開剤として用いてクロマトグラフィーにかける。純粋な画分を一緒にし、蒸発濃縮し、残留物を高真空で乾燥する。標題化合物３ｇが淡黄色油状物として得られる。Ｂ１．２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１−オキソ−１１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ウンデシル］ピリジン −３−カルボン酸エチルエステル−ヒドロクロリド２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（１１−ブロモ −１−オキソ−ウンデシル］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル−８．３５ｇ、４，４−ジフェニルピペリジン−ヒドロアセテート４．５３ｇ，沃化ナトリウム０．３７ｇ、炭酸ナトリウム３．５５ｇ及びトリエチルアミン１０滴を、メチルイソブチルケトン１５０ｍｌ中で環流下に加熱して煮沸させる。冷却後に水で１回、飽和食塩溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過し、蒸発濃縮する。残留物を珪酸ゲルカラムにより石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン（７：３：０．５）を展開剤として用いてクロマトグラフィーにかける。純粋な画分を一緒にし、蒸発濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶かす。この溶液にエーテル性塩酸を加え、蒸発濃縮する。ジクロロメタンを２回後蒸留した後、真空で乾燥する。標題化合物８．７ｇが固体フォームとして得られる。Ｃ１．２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１１− ブロモ−１−オキソ−ウンデシル］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）− ５−［１１−ブロモ−１−オキソ−ウンデシル］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル４１．９ｇを、ジクロロメタン３００ｍｌ中に溶かしかつ二酸化マンガン１３７ｇを加える。この混合物を室温で２０ｈ撹拌し、次にセライトにより吸引濾過し、濾液を水で洗浄する。濾液の蒸発濃縮後に残っている油状物は放置中に結晶化するか又は接種する。このものをジイソプロピルエーテルと一緒に磨砕し、吸引濾取する。融点７３〜７４℃を有する標題化合物２３．２ｇが得られる。Ｄ１．２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１１−ブロモ−１−オキソ−ウンデシル］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルアミジノ酢酸エチルエステル−塩酸塩１２．７ｇ及び１４−ブロモ−３−（３−ニトロベンジリデン）−テトラデカン−２，４−ジオン３３．４ｇをエタノール３００ｍｌ中に溶かし、この溶液に５．２５モルナトリウムメチレート溶液１４．５ｍｌを加える。この混合物を環流下に７ｈ加熱して煮沸させ、次に真空で蒸発濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶かし、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過し、再び蒸発濃縮する。油状残留物を真空で乾燥し、さらなる精製なしに次の工程で変化させる。Ｅ１．１４−ブロモ−３−（３−ニトロベンジリデン）−テトラデカン−２，４−ジオン３−ニトロベンズアルデヒド４．７ｇ及び１４−ブロモ−テトラデカン−２，４−ジオン９．５ｇをイソプロパノール１００ｍｌに溶かし、酢酸０．１８ｍｌ及びピペリジン０．１５ｍｌを加え、この混合物を室温で４．５日間撹拌する。このものを氷浴で冷却し、晶出した生成物を吸引濾取し、氷冷イソプロパノールで洗浄しかつ乾燥する。融点６４〜６７℃を有する標題化合物１０．５ｇが得られる。産業上の応用性式Ｉの化合物及びその塩は、これらを産業上利用可能にする重要な特性を有している。該化合物及びその塩は、抗生物質及び／又は細胞静止剤の効果を相乗的に改良し、さらにすでに存在するか又は治療の過程で生じる、抗生物質及び／又は細胞静止剤に対する耐性を克服することもできる。この場合該化合物等は他の抗生物質又は細胞静止剤と組合わせて所謂“薬剤耐性”又は“多薬剤耐性”を克服できるのみではない。むしろ該化合物及びその塩はそれらの抗新生物性それ自体により腫瘍性疾病の治療、例えば哺乳動物における転移形成及び腫瘍増殖の低減又は阻止のために適当であり、またそれらの化合物の抗増殖性により皮膚病の治療のために適当である。式Ｉの化合物及びその塩は、顕著な耐性克服において示されかつ小さい毒性、良好な生物有効性及び不所望な副作用のないことと関連した優秀な効能の点で、意外にしてかつ有利にも公知の耐性モジュレーター（Resistenzmodulator）及び癌化学療法剤と異なる。式Ｉの化合物及びその塩の優れた効能は、人間医学において、腫瘍、例えば白血病、卵巣癌、睾丸腫瘍、前立腺癌、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍、食道癌及び他の悪性組織新形成、特に腸癌、乳癌、気管支癌及び肺癌の治療のための単独又は随伴的化学療法剤として式Ｉの化合物及びその塩を使用することを許す。また特性のマラリア剤、例えばクロロキン（Chloroquin）に対する耐性も、本発明の化合物が腫瘍細胞の“薬剤耐性”を克服することができると同様に、本発明の化合物によって失効されうる。クロロキンに対する耐性の克服は従って抗生物質に対する耐性の克服の場合に特に重要である。それというのもこの有効なマラリア剤に対するプラスモジウム・ファルシパルム（Plasmodium falciparum）［マラリア・トロピカ（Malaria tropica）の病原体］の、地球の若干の地域で増大する耐性現象がマラリア撲滅の際に増大する諸困難を生じるからである。また本発明の化合物は抗生物質に対する耐性を克服するために適当であるばかりではない。むしろ該化合物は、その抗寄生虫性により寄生虫疾病、特に熱帯寄生疾病、例えばマラリア、睡眠病、フィラリア症又はオンコセルカ症の治療のために使用することができる。細胞静止剤の効果または同薬剤に対する耐性現象の克服を改良する場合には、投与される細胞静止剤の用量が低減されうること（これは明らかに毒性副作用の減少をもたらす）及び使用可能の細胞静止剤の数が増加し、その結果特性の腫瘍及び特定の患者にとって最適な細胞静止剤が目標に合わせて選択されうることが特に重要である。これに関連してまた、式Ｉの化合物の心臓血管系、例えば血圧及び心拍数に対する影響が小さいために該化合物は治療有効用量で不所望の副作用の危険なしに心臓血管系に投与されうることも指摘したい。式Ｉの化合物及び／又はその薬理学的認容性の塩を抗生物質−及び細胞静止剤療法の場合に投与する場合には、式Ｉの化合物を抗生物質又は細胞静止剤と一緒に規定用量で複合製剤の形で投与するか又は式Ｉの化合物を別個に任意の用量及び適当な投与形で随伴・補助作用物質として抗生物質 −又は細胞静止剤療法で使用することができる。式Ｉの化合物／抗生物質又は細胞静止剤の割合は、治療すべき疾病、患者の病状及び使用される抗生物質又は細胞静止剤に依存している。この場合一般には、式Ｉの化合物を経口投与の場合には日用量約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重で、静脈内投与の場合には日用量約０．１〜１０ｍｇ体重で、所望の場合には数回の単一投与又は持続注入の形で所望の成果を得るために投与するのが有利であると判明した。抗生物質又は細胞静止剤はこれらにとって常用の用量、しかし好ましくは比較的低用量で投与する。また本発明の対象は、腫瘍性疾病の治療の際に使用するための式Ｉの化合物及びその薬理学的認容性の塩でもある。また本発明は、腫瘍性疾病の撲滅のために使用される薬剤の製造の際に式Ｉの化合物及びその薬理学的認容性の塩を使用することも包含する。本発明の他の対象は、抗生物質−及び／又は細胞静止剤療法における抗生物質又は細胞静止剤との組合わせでの式Ｉの化合物の使用である。また本発明の対象は、抗生物質又は細胞静止剤と組合わせて抗生物質−及び／又は細胞静止剤療法で使用しようとする薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用である。本発明の他の対象は、１種以上の一般式Ｉの化合物及び／又はその薬理学的認容性の塩を含有する薬剤である。このような薬剤は、当業者にとって慣用の自体公知の方法により製造する。式Ｉの薬理学的に有効な化合物及びその塩（＝作用物質）は、薬剤としてはそのままで又は好ましくは適当な薬剤学的助剤と組み合わせて錠剤、糖衣丸、カプセル、座薬、硬膏（径皮的薬剤適用のための）、エマルション、懸濁液、エーロゾル、スプレー用溶液（Spray）、軟膏、クリーム、ゲル又は溶液の形で使用し、この際、作用物質含量は有利には０．１〜９５％である。所望の薬剤配合物にとって如何なる助剤が適当であるかどうかは、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られている。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の作用物質担持剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚矯正剤、防腐剤、溶解補助剤、着色剤又は特に透過促進剤及び錯形成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。作用物質は、直腸により、吸入により、非経口的に（径舌的、静脈内、径皮的に）又は経口的に適用することができる。薬理作用細胞静止剤に対する腫瘍細胞の耐性を克服する、式Ｉの化合物の能力を、種々の試験で検証した。１．化学療法剤に対する耐性克服の測定耐性克服の測定は、ヒトのＴ−リンパ芽球様細胞系統ＣＣＲＦ−ＣＥＭ及びそれから誘導される耐性細胞系統（Niethammer et al.,Advances in enzyme req ulation,Weber G．（編集）２９、２３１〜２４５頁、Pergamon Press:Qxford,N ew York,１９８９）について３日のＭＴＴ試験で行なった。細胞の活性は、テトラゾリウム塩ＭＴＴ（３−（４，５）−ジメチルチアゾール−２−イル−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）を用いてミトコンドリアのスクシネート−デヒドロゲナーゼによりテトラゾリウム塩を青色のホルマザンに還元することによって測定することができる（Mosmann,Br.J.Cancer, ５２：２０５〜２１４頁、１９８３）。次いで物質代謝の活性からその都度の細胞数を推定することができる。 “スクリーニング”のために指数増殖する培養細後に９６穴微小力価板（Microtiterplatte）［フラッハボーデン（Flachboden）］に接種した。各細胞系統に関して予め接続された増殖実験で最適な接種密度（ Einsaatdichte）を測定して３日のインキュベーションの間の指数増殖を保証した。細胞を自動ピペット（Elektropette,Tecnomara）を用いて培養液（ＲＰＭＩ１６４０、５０％ヒト血清）８０μｌ中に塗布した。被検モジュレーターを１００％ＤＭＳＯ中に溶かし、次に培養液でさらに希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度はすべてのバッチにおいて０．１％であった。培養細胞に細胞静止剤溶液１０μｌ及びモジュレーター溶液１０μｌを加えた。対照の場合には培養液２０μｌを採った。恒温器で３７℃及び５％ＣＯ₂雰囲気で３日インキュベートした後、ＭＴＴ（最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌ）１０μｌを加えた。次に力価板をさらに４ｈインキュベートした。２００×ｇで５分間遠心分離した（Labofuge ６０００、Herae us）後上澄み６０μｌを除去し、ＤＭＳＯ１５０μｌを加えた。力価板を生成されたホルマザンの可溶化のために微小力価板振動器（Vibrax-VXR.Ika）で１時間振動させた。生成されたホルマザンの定量化は、自動微小力価板読取り機（ＥＬ３１１、 Bio-Tec Instruments）を用いて５４０ｎｍで行なった。参照波長は６９０ｎｍであった。吸収データは３回の測定の平均値＋−ＳＥＭとして記載した。用量−作用曲線は、その都度の細胞静止剤濃度に対して対照のホルマザン生成（％）をプロットすることによって得られる。次の第１表には、測定した試験結果を記載してある。細胞系統としてはそれぞれＣＣＲＦ−ＶＣＲ１０００を使用し、細胞静止剤としてはビンクリスチンを使用した。相応の化合物の濃度は３μモル（μＭ）又は１０μモルであった。被検化合物の番号は例の番号と同じである。試験結果としてはＲＭＦ（Resistenzm odulationsfaktor＝抵抗性調節因子）の値を記載してある。ＲＭＦの値は細胞静止剤のみのＩＣ５０値及び細胞静止剤＋被検化合物のＩＣ５０値からの比である。２．Ｐ−糖タンパク質の阻害の測定ｔ−リンパ芽球様白血病細胞系統ＣＣＲＦ−ＶＣＲ１００００及びＣＣＲＦ −ＣＥＭの“多剤”耐性を有する感受性細胞を培養細胞から取出し、遠心分ｐＨ＝７．３）中に取り、３７℃で耐性モジュレーターの濃度を高めながら３０分間インキュベートする。次にローダミン１２３を加え（最終濃度０．８ｍｇ／ｌ）、さらに１時間３７℃でインキュベートする。細胞のローダミン１２３の蛍光を蛍光活性化された細胞種によって測定する。励起波長は４８８ｎｍである。ローダミン１２３の蛍光を５２０ｎｍで測定する。得られたデーターから用量− 作用曲線を作成し、その値をＰ−糖タンパク質の失効（ローダミン１２３の低蓄積を媒介とする）ためのモジュレーターの能力の尺度として用いる。第２表には、若干の被検化合物の測定したＥＣ５０の値を示してある。被検化合物の番号は例の番号に等しい。化学式の表

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ライナーベーアドイツ連邦共和国コンスタンツクリストフ―ダニエル―シュネック―シュトラーセ 20 (72)発明者フォルカーゲーケラードイツ連邦共和国コンスタンツイムグリューン 15 (72)発明者ヴォルフガングイーゼドイツ連邦共和国コンスタンツラインガッセ６ (72)発明者ヒルデガルトボスドイツ連邦共和国コンスタンツシュターダータールヴェーク４

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又は１〜７Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜７Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ −１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒを表すか又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜７Ｃ−アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はフェニルを表すか又はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニルを表し、この場合、Ｒ３１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、弗素によって全部又は部分的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、アミノ又はモノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ３２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは１〜２０Ｃ−アルキレン又は基Ａ１−Ｘ−Ａ２を表し、この場合、Ａ１は１〜１７Ｃ−アルキレンを表し、ＸはＯ（酸素）を表し、Ａ２は２〜１８Ｃ−アルキレンを表し、Ａ１及びＡ２のアルキレン炭素原子の合計は１９以下であり、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか又は同式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表すか又は同式中、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチル［−ＣＨ（Ａｒ１）Ａｒ２］又はヒドロキシメチル［−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この場合、Ａｒ１はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル及び１〜４Ｃ−アルコキシから選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ、ハロゲン原子、１〜４Ｃ−アルキル及び１〜４Ｃ−アルコキシから選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ｒ７は１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル、フェニル−１〜４Ｃ −アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ８は１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル、フェニル−１〜４Ｃ −アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、又は同式中、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン及びデカヒドロイソキノリンから成る群から選択された、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この際、 −置換されたピロリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ及びカルボキシから成る群から選択された、１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、ｇｅｍ−ジ−１〜４Ｃ −アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ジヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、ジ− １〜４Ｃ−アルキルアミノ−１〜４Ｃ−アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピロリジニル−１〜４Ｃ−アルキル、ピペリジニル−１〜４Ｃ−アルキル、カルバモイル、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、ベンゾイル、ハロゲン原子によって置換されたベンゾイル、ホルミル、カルボキシ、シアン、ヒドロキシ、ハロゲン原子及びスルホから成る群から選択された１、２又は３個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、２位、３位、５位又は６位では１〜４Ｃ−アルキル基で置換されていてもよく、４位では、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ− シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ− アルコシキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン原子−１〜４Ｃ−アルキル、カルバモイル、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル、ナフチル、ベンズヒドリル及びハロゲン原子によって置換されたベンズヒドリルから成る群から選択された置換基で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基で置換されており、 −置換されたインドリン−１−イル基は、２位及び／又は３位ではカルボキシ基又は１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基によって置換されていてもよく、ベンゾ部分では１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン原子及びニトロから成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されていてもよく、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル及びハロゲン原子から成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基で置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基は、１位、３位及び／又は４位で１〜４Ｃ−アルキル、カルボキシ、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル１〜４Ｃ−アルキル及びフェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ− アルキルから成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基で置換されていてもよくかつベンゾ部分では、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ及びジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノから成る群から選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよく、この場合、Ｒ９は水素、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ハロゲン原子、１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はニトロを表し、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す］で示される化合物及びその塩。２．式Ｉにおいて、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜７Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ −１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜５Ｃ −アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニルを表し、この場合、Ｒ３１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、アミノ又はモノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ３２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか、又は式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表すか、又は式中、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチル［−ＣＨ（Ａｒ１）Ａｒ２］又はヒドロキシメチル［−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この際、Ａｒ１はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又は次の群：ヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニル基を表し、Ｒ７は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ８は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル又はＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、又は式中、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン及びデカヒドロイソキノリンから成る群から選択された、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この場合、 −置換されたピロリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル及びカルボキシから成る群から選択された、１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル及びフェニル −１〜４Ｃ−アルキルから成る群から選択された、１、２又は３個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、フェニル、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル基においてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル及びベンズヒドリルから成る群から選択された置換基によって４位で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基によって置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル及びハロゲン原子から成る群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基は、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ及びジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノから成る群から選択された、１又は２個の置換基でベンゾ部分で置換されていてもよく、この場合、Ｒ９は水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ハロゲン原子、１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はニトロを表し、Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩。３．式Ｉにおいて、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜５Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ −１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜４Ｃ −アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニル基を表し、この場合、Ｒ３１は水素、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はモノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ３２は水素、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか、又は式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この際、Ａｒ１はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ｒ７は１〜４Ｃ−アルキル又はベンジルを表し、Ｒ８は１〜４Ｃ−アルキル又はベンジルを表すか、又は式中、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから成る群から選択されている、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この際、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル及びベンジルから成る群から選択された置換基によって置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ− アルコキシによって置換されたフェニル及びベンジルから成る群から成る選択された置換基で４位で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１又は２個の同じか又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基によって置換されており、 −置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基は、１又は２個の１〜４Ｃ−アルコキシ基によってベンゾ部分で置換されていてもよく、この場合、Ｒ９は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩。４．式Ｉにおいて、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜５Ｃ−アルキル、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒ −１〜４Ｃ−アルキル、Ａｒまたは−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜４Ｃ−アルキレンを表し、この場合、ＡｒはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３はＲ３１及びＲ３２によって置換されたフェニルを表し、この場合、Ｒ３１は水素、ハロゲン原子、ニトロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３２は水素、ハロゲン原子又はニトロを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５はＡｒ１を表し、Ｒ６はＡｒ２を表すか、又は式中、Ｒ５及びＲ６は一緒にＡｒ１及びＡｒ２によって置換されたメチレン［＝Ｃ（Ａｒ１）Ａｒ２］を表し、この場合、Ａｒ１はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ａｒ２はフェニルを表すか又はヒドロキシ及びハロゲン原子の群から選択された１又は２個の同じか又は異なる置換基によって置換されたフェニルを表し、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから成る群から選択された、置換されていないか又は置換された複素環を表し、この際、置換されたピペラジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル基で４位で置換されており、Ｒ９は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ１１は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。５．式Ｉにおいて、Ｒ１は水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２は１〜５Ｃ−アルキル、フェニル、ベンジル、Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８によって置換された１〜４Ｃ−アルキレンを表し、ＡｒはＲ９によって置換されたフェニルを表し、Ｒ３は３−ニトロフェニルを表し、Ｒ４は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ａは４〜１０Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ５及びＲ６はフェニルを表し、Ｒ７及びＲ８は一緒にかつこれら２つが結合した窒素原子を含めて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及び４位で１〜４Ｃ−アルキルによって置換されたピペラジンから成る群から選択されている複素環を表し、Ｒ９は１〜４Ｃ−アルコキシを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。６．常用の薬剤学的助剤及び／又は担持剤と一緒に請求項１記載の１種以上の化合物及び／又はその薬理学的認容性の塩を含有する薬剤。７．抗生物質及び／又は細胞静止剤の作用を改良するための薬剤の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬剤学的認容性の塩の使用。８．細胞静止剤と組合わせて請求項１記載の１種以上の化合物及び／又はその薬理学的認容性の塩を含有する薬剤。９．腫瘍性疾病の治療用薬剤の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬理学的認容性の塩の使用。