HU205854B - Process for producing synergetic pharmaceutical composition of positive inotrope activity containing benzimidazol derivative and beta-blocking agent - Google Patents
Process for producing synergetic pharmaceutical composition of positive inotrope activity containing benzimidazol derivative and beta-blocking agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU205854B HU205854B HU901586A HU158690A HU205854B HU 205854 B HU205854 B HU 205854B HU 901586 A HU901586 A HU 901586A HU 158690 A HU158690 A HU 158690A HU 205854 B HU205854 B HU 205854B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- beta
- formula
- hydroxyphenyl
- active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, szinergetikusan ható, pozitív inotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyaga együttesen valamely (I) általános képletű benzimidazol-származék - a képletben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, valamint hidroxi-fenil- vagy metoxi-fenil-csoport -, illetve annak 3H-tautomerje, optikailag aktív izomerje, vagy valamilyen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sója és egy adrenerg béta-blokkoló.
Az EP-B 0 008 391 számú leírásban olyan 2-hefyzetben szubsztituált 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H6-piridazinil)-benzimidazolokat ismertetnek, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők, és az általános képletben R 1-5 szénatomos alkilcsoportot, valamint hidroxi-fenil- vagy metoxi-fenil-csoportot jelent. A nyilvánosságra hozott (I) általános képletű vegyületek, illetve azok 3H-tautomerjei, optikailag aktív izomerjei és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói a leírás szerint értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, a vírusellenes, az interferon képződését kiváltó és fekélygátló hatáson kívül különösen a szívre és érrendszerre gyakorolt hatásuk, nevezetesen a szívműködést fokozó, vérnyomáscsökkentő és/vagy antitrombotikus hatásuk jelentős.
Szív- és érrendszeri hatások alatt itt definíciószerűen azokat a szívre és érrendszerre gyakorolt hatásokat értjük, amelyek a vegyületek antitrombotikus, illetve a szív izomerjére és a vérnyomásra gyakorolt hatásaiban nyilvánulnak meg.
Farmakológiai tulajdonságaiknál fogva az EP-B 0 008 391 számú leírásban ismertetett vegyületek beleértve a 3H-tautomereket, az optikailag aktív izomereket, valamint a szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sókat is - a krónikus szívelégtelenség, az angina pectoris és különböző fekélybetegségek kezelésére és/vagy az artériás trombusembólia, valamint az artériák elzáródásával járó állapotok megelőzésére, továbbá vírusferőzések leküzdésére alkalmazhatók.
Krónikus szívelégtelenségben a vegyületek gyógyászati alkalmazását kardiotonikus hatásuk, míg az artériás trombusembólia, illetve az artériák elzáródásával járó esetekben antitrombotikus, különösen a vérlemezkékre gyakorolt hatásuk teszi indokolttá.
Ismeretes továbbá, hogy a béta-blokkolókat isémiás szívbetegségek kezelésére eddig elsősorban olyan esetekben alkalmazták, amikor a szív izomzata még nem károsodott. Mindazonáltal az utóbbi időben krónikus szívelégtelenség kezelésére is kipróbálták a béta-blokkolókat azt remélve, hogy ilyeténképpen tehermentesíteni lehet a szívet, és annak a vért továbbító képessége javul. Bizonyos kórképek esetében azonban a szívizom összehúzó erejének csökkenése különböző tényezők hatására fellépő szívgyengeséggel jár együtt [The American Journal of Cardiology 55, 9A-14A (1985)], márpedig a béta-blokkolók állatkísérletekben is és klinikai alkalmazásukkor is nemkívánatos, negatív inotróp hatást mutatnak.
Azt találtuk, hogy a már említett (I) általános képletű benzimidazolok valamely béta-blokkolóval kombinálva nemcsak hogy kiküszöbölik az utóbbi negatív inotróp hatását, hanem fizikai terhelés esetén a szív teljesítőképességét is javítják. Ez a tény mindenképpen meglepő, mivel fizikai terhelésnél valóban fiziológiásán növekszik ugyan a szív teljesítménye a fokozott szimpatikus aktivitás következtében, azonban a béta receptorok gátlása esetén ez a fokozott szimpatikus aktivitás nem éményesül. Egy pozitív inotróp hatású vegyület nyugalmi állapotban nyilvánvalóan kompenzálhatja valamely béta-blokkoló negatív inotróp hatását, semmiképpen nem volt azonban előre látható, hogy a szívműködés reflexes alkalmazkodóképessége fizikai terheléskor a béta-receptorok blokádja esetén, egy pozitív inotróp hatóanyag hatására újból megjelenik.
A fentiek alapján tehát a találmány tárgya eljárás olyan új, szinergetikusan ható, pozitív izotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyaga együttesen valamely (I) általános képletű benzimidazol-vegyület - beleértve a 3H-tautomereket, az optikailag aktív izomereket, valamint a szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sókat is - és egy béta-receptor blokkoló.
Az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a 3H-tautomereket, az optikailag aktív izomereket, valamint a fiziológiásán elviselhető savaddíciós sókat is közül előnyösek azok, amelyek képletében R jelentése metil-, 1-metil-butil-, 4-metoxi-fenil- vagy 4-hidroxifenilcsoport, de kiváltképpen előnyös, ha R 4-metoxifenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoportot jelent. A bétablokkoló hatóanyag atenolol, metoprolol, pindolol, propranolol, betaxolol, nadolol, timolol és oxprenolol.
Különösen előnyösek azok a hatóanyag-kombinációk, amelyeknél mindkét hatóanyag biológiai felezési ideje nagyjából azonos, illetve egymással összemérhető. Ilyen előnyös hatóanyag-kombinációt kapunk például, ha az 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt (A hatóanyag) az ismert béta-blokkolók közül atenolollal, betaxolollal, metoprolollal, timolollal, nadolollal vagy propranolollal kombináljuk, illetve, ha a 2-(4-hidroxi-fenil)-5(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazolt (B hatóanyag) metoprolollal vagy pindolollal kombináljuk. Az előbbi kombináció különösen orális alkalmazásra megfelelő, míg az utóbbit elsősorban intravénásán alkalmazhatjuk.
Felnőtteknél az egyszeri dózis valamely (I) általános képletű vegyület esetében 0,1 és 10,0 mg, előnyösen 1,0 és 2,5 mg között lehet, és ezt naponta 1-2 alkalommal kaphatja a beteg a fent leírt hatás elérése végett.
Ami a kiválasztott béta-blokkoló egyszeri dózisát illeti, az a találmány értelmében tág határok között változhat a hatáserősségtől függően. Példaképpen megadjuk néhány, az alkalmazás szempontjából figyelembe vehető vegyület napi dózisait: atenelolból 25100 mg, előnyösen 50 mg; metoprololból 50 és 150 mg között, előnyösen 100 mg; a timolol napi dózisai 5 és 15 mg, előnyösen 5 és 10 mg között lehetnek; nadololból napi 25-80 mg-ot, előnyösen 30-60 mg-ot kaphat a beteg; és propanololból 50-100 mg, előnyösen 50 mg a
HU 205 854 B napi dózis, amelyet egy adagban vagy két részre osztva adunk a páciensnek.
A találmány szerinti hatóanyag-kombináció, vagyis egy (I) általános képletű benzimidazol és egy bétablokkoló, például az A hatóanyag és atenolol együttes hatásának vizsgálatát az alábbi módszerrel végeztük:
Mindkét nemből kiválasztott, kevert fajtájú, 22-32 kg tesstömegű kutyákat 0,2 ml/kg Poliamivet(R) és 0,05 ml/kg Combelen(R) kombinációjával előkezelünk. Endotracheális intubációt alkalmazva, az állatokat 1% halothant, 24% oxigént és 75% dinitrogén-oxidot tartalmazó gázeleggyel lélegeztetjük, majd steril körülmények között a baloldali 5. bordaköznél a mellkast felnyitjuk, és a bal szívkamrán ejtett pálcika alakú bemetszésen keresztül a csúcsba egy Konigsberg-féle nyomásérzékelőt vezetünk. A bal kamrai nyomás mérésére alkalmas nyomásérzékelőt rögzítjük, a vezetéket kivezetjük, és a mellkast visszazárjuk. A műtétet követően az állatoknak két hónapos nyugalmi periódust engedélyezünk, mialatt hozzászoktatjuk azokat a mozgójárdához.
A vizsgálat menete:
A mozgójárdán - ennek sebességét 0, 2, 4, 6 és 8 km/óra fokozatokra állíthatjuk - való járatással a kutyát fokozatosan növekvő fizikai terhelésnek vetjük alá, amikor is minden egyes terhelésfokozat 3 percig tart. Az első alkalommal rögzítjük a kontrollértékeket, majd a második alkalommal a vizsgálandó hatóanyagot intravénásán adjuk az állatoknak. Az egész kísérlet ideje alatt mérjük a bal kamrai nyomást és a szívfrekvenciát, valamint meghatározzuk az LV-dP/dtn,^ értéket, amely a szív összehúzódó képességének mérőszáma. Az 1. táblázat a kapott adatokat tartalmazza.
1. táblázat
| Hatóanyag | Dózis (mg/kg i. v.) | LV-dP/dtmax nyugalmi állapotban | (mmHg/s) maximális (8 km/óra) terhelésnél |
| Kotroll | 1,88+0,13 | 2,98+0,20 | |
| A hatóanyag | 0,3 | 3,40±0,18 | 4,77±0,18 |
| Kontroll | - | l,98±0,20 | 2,88+0,19 |
| Atenolol | 0,1 | l,88±0,16 | 2,15+0,17 |
| Kontroll | - | l,95±0,15 | 3,28±0,21 |
| A hatóanyag + atenolol | 0,3+0,1 | 2,57±0,14 | 4,18+0,20 |
A talámány szerinti hatóanyag-kombináció hatóanyagai jól elviselhetők a szervezet számára, példaképpen az Λ hatóanyag akut toxicitási adatait a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
| Hatóanyag | LD50 | |
| i. v. mg/kg | p. 0. mg/kg | |
| A B | 72 (patkány) >100 (patkány) | 600 (egér) |
A találmány szerinti hatóanyag-kombináció másik hatóanyagának, valamely ismert béta-blokkolónak a toxicitási adatai megtalálhatók az irodalomban, és abból kiderül, hogy az ilyen alkalmazáshoz szükséges terápiás dózisokat a szervezet jól elviseli. Hasonlóképpen jól elviseli a szervezet a találmány szerinti hatóanyag-kombinációt, és például az A hatóanyagból és atenololból álló keverék esetében, az alkalmazott dózisszinten semmiféle toxikus mellékhatás nem észlelhető.
Gyógyszerkészítmény előállítása végett az előzőekben részletesen tárgyalt hatóanyagokat egy vagy több, a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott vivőés/vagy hígítóanyaggal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, vizes etanollal, víz és glicerin elegyével, vizes szorbittal, víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, cetil-sztearil-alkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményített zsírral összedolgozva a szokásos gyógyszerformák - ilyen például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a por, a szuszpenzió, a csepp, az ampulla, a szirup és a kúp - valamelyikévé alakítjuk.
Az alábbi példákkal a találmány szerinti eljárást kívánjuk illusztrálni.
1. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 50,0 mg atenololt tartalmazó tabletta előállítása Összetétel:
| A hatóanyag | 1,00 mg |
| Atenolol | 50,00 mg |
| Tejcukor | 47,00 mg |
| Kukoricakeményítő | 70,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 8,00 mg |
| Aerosil | 3,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg 180,00 mg |
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és a polivinil-pirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. Szárítás után a granulátumot megszitáljuk, hozzákeverjük az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, majd a masszát 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
2. példa
Hatóanyagként 0,5 mg 5-(metil-3-oxo-4,5-dihidro2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 50,0 mg atenololt tartalmazó tabletta előállítása Összetétel:
| A hatóanyag | 0,50 mg |
| Atenolol | 50,00 mg |
| Tejcukor | 47,50 mg |
| Kukoricakeményítő | 70,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 8,00 mg |
| Aerosil | 3,00 mg |
| Magnézi u m-sztearát | 1,00 mg 180,00 mg |
HU 205 854 B
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, polivinil-pirrolidon etanolos oldatával a keveréket granuláljuk, majd szárítjuk, és átengedjük egy szitán. A granulátumhoz keverjük ezután az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, majd a masszát 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
3. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 30,0 mg nadololt tartalmazó tabletta előállítása Összetétel:
| A hatóanyag | 1,00 mg |
| Nadolol | 30,00 mg |
| Tejcukor | 67,00 mg |
| Kukoricakeményítő | 70,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 8,00 mg |
| Aerosil | 3,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg 180,00 mg |
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és a keverékből a polivinil-pirrolidon etanolos oldatával granulátumot készítünk. Szárítás után a granulátumot átengedjük egy szitán, hozzákeverjük az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, majd a masszából 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
4. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 60,0 mg nadololt tartalmazó tabletta előállítása. Összetétel:
| A hatóanyag | 1,00 mg |
| Nadolol | 60,00 mg |
| Tejcukor | 37,00 mg |
| Kukoricakeményítő | 70,00 mg |
| Polivinil-piiTolidon | 8,00 mg |
| Aerosil | 3,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg 180,00 mg |
Előállítás:
A hatóanyagokat összekeverjük a tejcukorral és a kukoricakeményítővel, majd a keveréket a polivinilpirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szitán átengedjük, hozzáadjuk az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, végül a masszát 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
5. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 50,0 mg propranololt tartalmazó, nyújtott hatású kapszula előállítása. Összetétel:
Kamaubaviasz 19,00 mg
Sztearil-alkohol 110,00 mg
Propanolol 50,00 mg
A hatóanyag 1,00 mg
180,00 mg 'Előállítás:
A kamaubaviasz és sztearil-alkohol 90 °C-ra melegített ömledékében a hatóanyagokat diszpergáljuk, majd egy alkalmas készülék segítségével a diszperziót permetté alakítjuk. A készülék fűvókáját úgy állítjuk be, hogy a permet 300-800 fim átmérőjű cseppekből álljon. A cseppecskéket mintegy 5-8 °C-ra hűtött, ellentétesen mozgó levegőáramban hagyjuk szabadon esni, így azok megdermednek. Az így kapott szilárd golyócskákat 1 mg magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a keveréket 3-as méretű, keményzselatinból készült kapszulába töltjük.
6. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 100,0 mg metoprololt tartalmazó, nyújtott hatású kapszula előállítása
Összetétel:
Kamaubaviasz 20,00 mg
Sztearil-alkohol 59,00 mg
Metoprolol 100,00 mg
A hatóanyag 1,00 mg
180,00 mg
Előállítás:
A hatóanyagokat a kamaubaviasz és sztearil-alkohol 90 °C-os ömledékében diszpergáljuk, majd egy megfelelő készülékkel a diszperziót permetté porlasztjuk. A készülék fúvőkáját úgy állítjuk be, hogy 300-800 fim átmérőjű cseppecskékből álló permetet kapjunk. A cseppecskéket mintegy 5-8 °C-ra hűtött, ellentétesen áramló levegőben hagyjuk szabadon leesni, így azok megdermednek. Ezután a szilárd golyócskákból álló anyaghoz 1 mg magnézium-sztearátot keverünk, és a keveréket 3-as méretű, keményzselatinból készült kapszulába töltjük.
7. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 10,0 mg timololt tartalmazó tabletta előállítása.
Összetétel:
| A hatóanyag | 1,00 mg |
| Timolol | 10,00 mg |
| Tejcukor | 51,00 mg |
| Kukoricakeményítő | 50,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 5,00 mg |
| Aerosil | 2,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg 120,00 mg |
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a polivinil-pirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szitán átengedjük, hozzákeverjük az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, majd a masszát 7 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
HU 205 854 B
8. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 10,0 mg betaxololt tartalmazó tabletta előállítása Összetétel:
| A hatóanyag | 1,00 mg |
| Betaxolol | 10,00 mg |
| Tejcukor | 51,00 mg |
| Kukoricakeményítö | 50,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 5,00 mg |
| Aerosil | 2,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg 120,00 mg |
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a keveréket a polivinil-pirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, szitán átengedjük, hozzákeverjük az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, végül a masszát 7 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
9. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 100,0 mg metoprololt tartalmazó tabletta előállítása
Összetétel:
| A hatóanyag | 1,00 mg |
| Metoprolol | 100,00 mg |
| Tejcukor ; | 27,00 mg |
| Kukoricakeményítő | 80,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | .8,00 mg |
| Aerosil | 3,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg 220,00 mg |
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a polivinil-pirrolidont etanolos oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, szitán átengedjük, hozzákeverjük az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, és a masszát 9 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
10. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-2-(4-metoxi-fenil)-benzimidazolt és 5,0 mg timololt tartalmazó tabletta előállítása Összetétel:
| Λ hatóanyag | 1,00 mg |
| Timolol | 5,00 mg |
| Tejcukor | 56,00 mg |
| Kukoricakeményítö | 50,00 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 5,00 mg |
| Aerosil | 2,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,00 mg |
120,00 mg
Előállítás:
A hatóanyagokat, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, a polivinil-pirrolidon etanolos oldatával granuláljuk, majd megszárítjuk, és egy szitán átengedjük a granulátumot. Ezután hozzákeverjük az Aerosilt és a magnézium-sztearátot, és a keveréket 7 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
11. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 2-(4-hidroxi-fenil)-5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol-hidrokloridot és 5,0 mg metoprololt tartalmazó injekciós ampulla előállítása
Összetétel:
B hatóanyag 1,00 mg
Metoprolol 5,00 mg
Mannit 100,00 mg n sósav 2,7-es pH-ig 2,40 μϊ (hozzávetőlegesen)
Injekciós minőségű víz 2,0 ml-ig
Előállítás:
A hatóanyagokat és a mannitot vízben feloldjuk, az oldatot, miután a pH-ját sósavval 2,7-esre állítottuk, sterilre szűrjük, és 2 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk.
12. példa
Hatóanyagként 1,0 mg 2-(4-hidroxi-fenil)-5-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol-hidrokloridot és 0,4 mg pindololt tartalmazó injekciós ampulla előállítása
Összetétel:
B hatóanyag 1,00 mg
Pindolol 0,40 mg
Mannit 100,00 mg n sósav 2,7-es pH-ig 2,20 pl
Injekciós minőségű víz (hozzávetőlegesen)
2,0 ml-ig
Előállítás:
A hatóanyagokat és a mannitot vízben feloldjuk, az oldatot, miután pH-ját sósavval 2,7-esre állítottuk, sterilre szűrjük, és 2 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk.
Claims (7)
1. Eljárás új, szinergetikus pozitív inotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,1-10 mg (I) általános képletű benzimidazol-származékot - a képletben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-fenil- vagy metoxi-fenil-csoport -, illetve annak 3H-tautomerjét, optikailag aktív izomerjét, vagy valamilyen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját és atenolol, pindolol, betaxolol, metoprolol, timolol, nadolol, propranolol vagy oxprenolol béta-blokkoló ismert egységnyi adagját egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve, a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű benzimidazol-származékot alkalmazunk, amelynek képleté5 ben R jelentése metil-, 1-metil-butil-, 4-metoxi-fenilvagy 4-hidroxi-fenilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Ί) általános képletű benzimidazol-származékot alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése 4-metoxi-fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként azt az (I) általános képletű benzimidazol-származékot alkalmazzuk, amelynek képletében R jelentése 4-metoxi-fenil-csoporL
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként azt az (I) általános képletű benzimidazol-származékot alkalmazzuk, amelynek képletében R jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-2,5 mg (I) általános képletű benzimidazol-származékot alkalmazunk.
7. Az 1., 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adrenerg béta-blokkoló hatóanyagként metoprololt vagy pindololt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908531A DE3908531A1 (de) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | Arzneimittel mit einer positiv inotropen wirkung, enthaltend eine synergistisch wirkende mischung, bestehend aus einem benzimidazol und einem ss-blocker, deren herstellung und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901586D0 HU901586D0 (en) | 1990-06-28 |
| HUT53519A HUT53519A (en) | 1990-11-28 |
| HU205854B true HU205854B (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=6376436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901586A HU205854B (en) | 1989-03-16 | 1990-03-14 | Process for producing synergetic pharmaceutical composition of positive inotrope activity containing benzimidazol derivative and beta-blocking agent |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387762A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02282328A (hu) |
| KR (1) | KR900013960A (hu) |
| AU (1) | AU627848B2 (hu) |
| CA (1) | CA2012126A1 (hu) |
| DE (1) | DE3908531A1 (hu) |
| HU (1) | HU205854B (hu) |
| IL (1) | IL93747A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ232955A (hu) |
| ZA (1) | ZA901975B (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
-
1989
- 1989-03-16 DE DE3908531A patent/DE3908531A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-05 ZA ZA901975A patent/ZA901975B/xx unknown
- 1990-03-12 EP EP19900104655 patent/EP0387762A3/de not_active Withdrawn
- 1990-03-14 IL IL93747A patent/IL93747A0/xx unknown
- 1990-03-14 KR KR1019900003372A patent/KR900013960A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-14 HU HU901586A patent/HU205854B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 CA CA002012126A patent/CA2012126A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-15 JP JP2065513A patent/JPH02282328A/ja active Pending
- 1990-03-16 AU AU51390/90A patent/AU627848B2/en not_active Ceased
- 1990-03-16 NZ NZ232955A patent/NZ232955A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900013960A (ko) | 1990-10-22 |
| AU627848B2 (en) | 1992-09-03 |
| AU5139090A (en) | 1990-09-20 |
| EP0387762A2 (de) | 1990-09-19 |
| HU901586D0 (en) | 1990-06-28 |
| IL93747A0 (en) | 1990-12-23 |
| HUT53519A (en) | 1990-11-28 |
| JPH02282328A (ja) | 1990-11-19 |
| DE3908531A1 (de) | 1990-09-20 |
| NZ232955A (en) | 1991-11-26 |
| ZA901975B (en) | 1991-11-27 |
| CA2012126A1 (en) | 1990-09-16 |
| EP0387762A3 (de) | 1991-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1067927B1 (en) | Antioxidant stabilizer system for pharmaceutical formulations | |
| DE3650733T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen von Dioxopiperidinderivaten, insbesondere als Verstärker der Immunantwort sowie als antivirale und antibakterielle Wirkstoffe | |
| US4906614A (en) | Method of treating posttraumatic nervous injuries with dipeptide derivatives | |
| EA015382B1 (ru) | Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 | |
| HU224619B1 (hu) | Metformin és fibrát kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmények és ezek alkalmazása kórosan magas vércukorszint csökkentését célzó gyógyszerek előállítására | |
| FR2611500A1 (fr) | Emploi de derives du biguanide dans la preparation de medicaments | |
| JP2022507533A (ja) | 肺動脈性高血圧症および他疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症の治療法 | |
| KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
| DE69108067T2 (de) | Thiazolidin-Derivate mit antihypertensiver Aktivität und deren therapeutische Anwendung. | |
| JPH01254627A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0526540B1 (en) | Use of 5-ht4-receptor antagonists in the treatment of atrial fibrillation, including the prevention of stroke | |
| BG65472B1 (bg) | Използване на саредутант и неговите фармацевтичноприемливи соли за приготвяне на лекарствено средство за използване за лечение или профилактика на голямо депресивно разтройство | |
| HU205854B (en) | Process for producing synergetic pharmaceutical composition of positive inotrope activity containing benzimidazol derivative and beta-blocking agent | |
| US4666889A (en) | Method for combatting viral infections | |
| KR19990067353A (ko) | 외상으로 인한 뇌 손상 치룡용 의약제제 | |
| JP2588191B2 (ja) | 悪性腫瘍および重症ウイルス感染症に伴う神経症状を改善するための治療剤 | |
| KR20010105418A (ko) | 기분 장애 치료용 오사네턴트 | |
| US3932652A (en) | Antidepressant compositions | |
| SK11695A3 (en) | Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production | |
| US4310541A (en) | Method of treating giardiasis and trichomoniasis | |
| US4464377A (en) | Anti-thrombotic therapeutic compositions | |
| US20030087938A1 (en) | Treatment of chronic pain with 3-heterocycloxy-and 3-cycloalkyloxy-3-phenylpropanamines | |
| US4148906A (en) | Growth hormone inhibitors | |
| EP0488041A2 (en) | A pharmaceutical composition for cytomegalovirus infection | |
| US4795759A (en) | Use of dibenz(CD,F)indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |