WO2021210684A1 - 運動亢進症治療剤 - Google Patents

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WO2021210684A1
WO2021210684A1 PCT/JP2021/015761 JP2021015761W WO2021210684A1 WO 2021210684 A1 WO2021210684 A1 WO 2021210684A1 JP 2021015761 W JP2021015761 W JP 2021015761W WO 2021210684 A1 WO2021210684 A1 WO 2021210684A1
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WO
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hyperkinesia
dystonia
istradefylline
myoclonus
therapeutic agent
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PCT/JP2021/015761
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Inventor
明久 森
龍兒 梶
Original Assignee
協和キリン株式会社
国立大学法人徳島大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hyperkinesia or hyperkinesia using istradefylline.
  • Hyperkinesia refers to a state / symptom of pathologically hypermotility, and is a general term for symptoms in which involuntary movements induced by involuntary contractions of voluntary muscles occur. Increased motor activity is observed in all parts of the body and is said to be caused by neurological, psychogenic, or both.
  • Hypermotor disease is a motor disease in which involuntary movements are observed, and rhythmic and non-rhythmic movements are manifested. Increased rhythmic movements are essentially regular alternating or vibrating movements, so-called tremors, which occur at rest, during postural maintenance and / or during exercise attempts.
  • Non-rhythmic hyperactivity includes slow, twisting movements such as athetosis, persistent movements due to involuntary muscle contractions such as dystonia, myoclonus, chorea, and tics. Includes rapid movements such as hemiballismus.
  • Chorea is a general term for diseases that cause irregularly repeated short and slightly fast involuntary movements (chorea movements) such as Huntington's disease. It is known that chorea movements suddenly and unexpectedly begin in one part of the body and often move to other parts one after another.
  • Dystonia abnormal muscle tone
  • Systemic dystonia in which the muscles of the whole body move abnormally, and focal dystonia only. It is roughly classified into focal dystonia due to abnormal muscle tone.
  • Dystonia is caused by abnormal contraction of muscles and is said to be caused by abnormalities in the basal ganglia, which regulates muscle tone. Of the dystonia, those of unknown cause are called essential dystonia, and those with sequelae such as stroke and encephalitis are called secondary dystonia.
  • Essential dystonia includes hereditary dystonia due to DYT gene abnormality.
  • Myoclonus is a symptom of electric shock-like short-term involuntary muscle contraction that occurs in a single muscle or group of muscles.
  • Myoclonus includes localized myoclonus that occurs in a single muscle, segmental myoclonus that occurs in continuous areas, multifocal myoclonus that occurs in discontinuous areas, and generalized paroxysmal myoclonus.
  • Chorea, dystonia, and myoclonus are all diseases and symptoms in which involuntary movements are manifested in the body, and are broadly included in hyperkinesia and hyperkinesia.
  • chorea, dystonia, and myoclonus are expressed by a single cause, a gene mutation, a disease caused by a disorder, and various causes and diseases rather than symptoms.
  • GNAO1 encephalopacy known as early infantile epileptic encephalopathy 17
  • cAMP proteins and enzymes involved in the production of cAMP
  • GNAO1 encephalopacy known as early infantile epileptic encephalopathy 17
  • athetosis chorea
  • dystonia dystonia
  • GNAO1 The gene responsible for the disease or symptom is GNAO1, and the gene products thereof are Guanine nucleotide-binding protein, alpha-activating activity polypeptide O (GNAO), and an enzyme directly involved in adenylasec production via G ⁇ activation. It has been reported that the regulation of cAMP causes an increase or decrease in cAMP (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 the abnormal hyperactivity of cAMP is associated with the development of hyperkinesia, hyperkinesia, chorea, dystonia, and myoclonus mentioned above.
  • ADCY5 is a protein translated and produced from the ADCY5 gene, which is an enzyme specifically expressed in the striatum, and converts adenosine triphosphate (ATP) into cyclic adenosine monophosphate (cAMP).
  • ATP adenosine triphosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Non-Patent Document 3 It is known that as a result of mutation in the ADCY5 gene, it presents with a movement-impaired disease (Non-Patent Document 3).
  • the disease may occur sporadic or familial and presents with symptoms predominantly phenotypic heterogeneous hyperkinesia, including chorea, myoclonus, and dystonia (Non-Patent Document 4).
  • ADCY5-related hyperkinesia is also referred to as ADCY5-related hyperkinesia, ADCY5-related dyskinesia, and ADCY5-related movement disorder.
  • ADCY5 is an enzyme that converts ATP to cAMP, and there is a report that cAMP production is excessively enhanced by mutation (Non-Patent Document 5), and it is said that this abnormality contributes to the onset of symptoms. It is considered.
  • Istradefylline [formula (I) below] is a compound having adenosine A 2A receptor antagonistic activity and is known to be useful for the treatment of Parkinson's disease (Patent Document 1), and is used in combination with levodopa for Parkinson's disease. It is known to be useful for treatment and for treatment of motor disorders such as motor complications (Patent Document 2).
  • Nouriast (registered trademark) containing istradefylline as an active ingredient is a non-dopaminergic drug for treating Parkinson's disease, and was approved for manufacture and sale in Japan in 2013. It is sold as an effect / effect of "improvement of wear-off phenomenon”. It was also approved and launched in the United States in 2019.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent showing an excellent effect in the treatment of hyperkinesia, hyperkinesia, chorea, dystonia (abnormal muscle tone), myoclonus and the like.
  • the present inventors have found that administration of istradefylline to a patient whose intracerebral cAMP level is considered to be increased due to having an ADCY5 gene mutation improves the patient's dyskinesia, and found that the compound.
  • Motor symptoms based on abnormal increase in cAMP in the brain by appropriately controlling cAMP levels in the brain through adenosine A 2A receptor blockade in striatal neurons [eg, chorea, dystonia (abnormal muscle tone)) , Myoclonus, etc.] were found to be controllable.
  • chorea, dystonia (abnormal muscle tone), and myoclonus are associated with hyperkinesia and hyperkinesia, the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following.
  • the therapeutic agent according to (2), wherein chorea, dystonia (abnormal muscle tone) and myoclonus are caused by gene mutation.
  • the therapeutic agent according to (2), wherein chorea, dystonia (abnormal muscle tone) and myoclonus are caused by abnormal increase in cAMP in the brain.
  • a method for treating hyperkinesia or hyperkinesia which comprises administering an effective amount of isstradefylline to a subject.
  • the present invention provides a therapeutic agent for hyperkinesia or hyperkinesia using istradefylline.
  • the active ingredient in the present invention is isstradefylline.
  • Istradefylline is a known compound represented by the above formula (I), and can be obtained by the method described in, for example, US Pat. No. 5,484,920.
  • Istradefylline the active ingredient in the present invention, can be used as a salt.
  • the salt include a pharmaceutically acceptable acid addition salt, metal salt, ammonium salt, organic amine addition salt, amino acid addition salt and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromates, nitrates, sulfates and phosphates, acetates, oxalates, maleates and fumaric acids.
  • inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromates, nitrates, sulfates and phosphates, acetates, oxalates, maleates and fumaric acids.
  • examples include salts, citrates, benzoates, organic acid salts such as methanesulfonates and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of pharmaceutically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid. Istradefylline can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations. Moreover, those pharmaceutical preparations are those used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain istradefylline as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (for example, diluents, solvents, excipients, etc.). Although it can be produced by any of the above-mentioned methods, tablets commercially available as Nouriast (registered trademark) are preferable.
  • the administration route it is preferable to use the most effective route for treatment, and examples thereof include oral or parenteral such as intravenous or transdermal.
  • examples of the administration form include tablets, injections, and external preparations. Tablets and the like suitable for oral administration can be produced by using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, and binders such as hydroxypropyl cellulose.
  • an injection suitable for parenteral administration can be produced by using a diluent or solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • a diluent or solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • the dosage form suitable for the external preparation is not particularly limited, and examples thereof include ointments, creams, liniments, lotions, poultices, plasters, and tapes. Ointments, creams and the like can be produced by dissolving or mixing and dispersing the active ingredient in a base such as white petrolatum.
  • the dosage and frequency of administration of isstradefylline or its pharmaceutically acceptable salt will vary depending on the mode of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the symptoms to be treated, etc. It is administered once or several times a day in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg, more preferably 10 to 80 mg per person.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 100 mg is administered once or several times a day per adult.
  • transdermal administration an external preparation containing 0.001 to 10% of istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually applied once or several times a day.
  • these doses and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • the present inventors have found that administration of istradefylline to a patient whose intracerebral cAMP level is considered to be increased due to having an ADCY5 gene mutation improves the patient's dyskinesia, and found that the compound. It was found that by appropriately controlling the cAMP level in the brain through adenosine A 2A receptor blockade in striatal neurons, motor symptoms based on an abnormal increase in cAMP in the brain can be controlled.
  • ADCY5 Adenylate cyclase type 5
  • ADCY5 Adenylate cyclase type 5
  • ADCY5 Adenylate cyclase type 5
  • ADCY5 Adenylate cyclase type 5
  • ADCY5 Adenylate cyclase type 5
  • ADCY5 Adenylate cyclase type 5
  • adenosine A 2A receptor Katja Lohmann & Christine Klein, Curr Neurol Neurosci Rep: 2017, 17-26
  • non-selective adenosine receptor antagonists suppressed dyskinesia (involuntary movements) in patients with ADCY5 gene mutations (Aurelie Meneret et al., Ann Internal Med. 2019; 171 (6). ): 439. DOI: 10.7326 / L19-0038).
  • the therapeutic agent of the present invention is effective in treating diseases caused by gene mutations such as ADCY5 gene mutation due to its adenosine A 2A receptor antagonism by using istradefylline as an active ingredient.
  • Specific examples of the mutation of the ADCY5 gene include R418W (c.1252C> T) mutation and A726T (c.2176G> A) mutation.
  • ADCY5 an ADCY5 gene mutation was observed in familial dyskinesia with facial myokymia, and in ADCY5 with this mutation, the production of intracellular cAMP by stimulation with the non-selective ⁇ -agonist isoproterenol that activates the enzyme is enhanced.
  • cAMP intracellular cAMP
  • adenosine A 2A receptor is conjugated to Gs and Golf, and that activation activates adenylate cyclase, resulting in promotion of intracellular cAMP production (Francisco Ciruela et al. , Biochimica et Biophysica Acta 1798: 2010, 9-20).
  • the adenosine A 2A receptor antagonist SCH58261 restores the long-term inhibition that is reduced in model mice, suggesting that the adenosine A 2A receptor antagonist may be effective in the movement disorders observed in DYT11 (Maltese). M et al., Neurobiology of Disease, 108, 2017, 128-139. doi: 10.1016 / j.nbd. 2017.08.007).
  • DYT1 dystonia due to mutation of DYT1, dystonia is mainly observed, but at the same time, myoclonus-like involuntary movement is also observed. Long-term inhibition is attenuated in the striatum of model mice, and this attenuation is completely restored by the adenosine A 2A receptor antagonists SCH58261 and istradefylline (Francesco Napolitano et al., Neurobiology of Disease, 38: 2010, 434-445).
  • istradefylline as an active ingredient, it is effective in treating dystonia (abnormal muscle tone) or myoclonus due to its adenosine A 2A receptor antagonism.
  • hyperkinesia or hyperkinesia examples include dystonia, chorea, and myoclonus. Therefore, in the present invention, it is considered that by using istradefylline as an active ingredient, it is also effective in the treatment of hyperkinesia and hyperkinesia due to its adenosine A 2A receptor antagonism.
  • the subject was born to healthy and unrelated parents. The subject had two siblings and had no neurological or psychiatric symptoms. Subjects began to develop systemic rigidity triggered by fever, fatigue, surprise, or crying at the age of one. Each symptom started suddenly and crouched for 1-2 minutes until the symptom disappeared. Subject's consciousness was not diminished, and video electroencephalography did not detect epileptic discharge during seizures.
  • the subject walked on tiptoe at 16 months of age, and dysarthria was observed from the time when the first words appeared at the age of two.
  • the age of three he showed mild mental retardation and marked relentlessness, and was later diagnosed with attention deficit hyperactivity disorder.
  • the age of six he began to develop short-paroxysmal myoclonus convulsions on his limbs and fell frequently (most often about 10 falls a day).
  • the subject was 8 years old he developed systemic chorea movement, which was most prominent when he tried to act, but there was no abnormality on brain MRI.
  • subjects were 16 years old they occasionally developed myoclonic-dystonic convulsions, which usually occur when waking up in the morning. The spasm was swarming with pain of about 10 seconds to 10 minutes.
  • the subject came to the hospital at the age of 16.
  • complex including inattention, impulsivity, systemic choreopathic movement, facial dyskinesia, spasmodic dysphonia, dystonia gait, axial hypotension, behavior-induced choreo-dystonic movement.
  • the subject's Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd edition (WAIS-III) score was mild intellectual disability (FSIQ 65).
  • Istradefylline a selective adenosine A 2A receptor antagonist, has been used in Japan for the treatment of OFF-stage symptoms of Parkinson's disease and has recently been approved in the United States. Istradefylline is thought to exert an anti-Parkinsonian effect by suppressing the hyperexcitability of the striatal indirect pathway due to dopamine depletion.
  • the olfactory G protein ⁇ subunit (G ⁇ olf) positively binds to the D1 type dopamine receptor (D1 receptor) and the adenosine A 2A receptor to produce cAMP in medium-sized spiny nerve cells. Is controlled by increasing. In addition, activation of D1 receptor and adenosine A 2A receptor by an agonist causes G ⁇ olf protein to be degraded in striatal medium spiny neurons by a posttranslational usage-dependent mechanism. It is known.
  • Istradefylline is responsible for the increase in the homeostasis level of cAMP via the adenosine A 2A receptor and the concomitant effect of lowering the signal via the D2 receptor in the striatal paleosphere pathway nerve cells. It was suggested that chronic administration of Adenosine antagonizes the decrease in D2 receptor action and may alleviate the hypermotility symptoms of patients with the ADCY5 gene mutation. This hypothesis suggests that adenosine A 2A receptor antagonism may have therapeutic effects on levodopa-induced dyskinesias as well as during the "off" period of movement disorders in a mouse model of Parkinson's disease.

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Abstract

脳内ｃＡＭＰの異常亢進に起因する疾患、例えば、運動亢進症、運動過多症、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）、ミオクローヌス等の治療には既存の治療薬が存在するものがあるが、効果としては不十分であり、新たなメカニズムを有する治療薬が求められている。本発明は、イストラデフィリンを有効成分として含有する運動亢進症又は運動過多症の治療剤、有効量のイストラデフィリンを対象に投与することを含む運動亢進症又は運動過多症の治療方法等を提供する。

Description

運動亢進症治療剤
　本発明は、イストラデフィリンを用いた運動亢進症又は運動過多症の治療剤などに関する。
　運動亢進症とは、病的に運動が亢進している状態・症候を指し、一般的に随意筋の不随意的収縮により誘発される不随意運動が発現する症候の総称である。運動の亢進は身体のどの部分にも観察され、神経性、心因性もしくはその両方が原因で発生するとされる。
　運動過多症とは、不随意運動の亢進が認められる運動疾患であって、律動性、非律動性の運動が発現する。律動性の運動の亢進は基本的に規則正しい交代性または振動性の運動、いわゆる振戦であり、静止時、姿勢維持時および／または運動企図時に生じる。非律動性の運動過多症には、アテトーゼに代表されるゆっくりとしたねじるような運動である緩慢な運動、ジストニアに代表される不随意な筋収縮による持続性の運動、ミオクローヌス、舞踏運動、チック、ヘミバリスムのような急速な運動が含まれる。
　舞踏病とはハンチントン病などでみられる不規則に繰り返される短くやや速い不随意運動（舞踏運動）を生じる疾患の総称である。舞踏運動は、身体の一部に突然、予期せず始まり、しばしば別の部位に次々と移動することが知られている。
　ジストニア（筋緊張異常）とは筋肉の緊張の異常によって様々な不随意運動や肢位、姿勢の異常が生じる状態であって、全身の筋肉が異常に動いてしまう全身性ジストニアと、局所のみの筋緊張の異常による局所ジストニアとに大別される。
　ジストニアは、筋肉の異常収縮により発症し、筋緊張を調節している大脳基底核の異常によって生じるとされている。ジストニアのうち、原因不明のものを本態性ジストニア、脳卒中や脳炎などの後遺症のものを二次性ジストニアと称する。本態性ジストニアにはＤＹＴ遺伝子異常による遺伝性ジストニアが含まれる。
　ミオクローヌスとは単一の筋または筋群に生じる電気ショック様の短時間の不随意性の筋収縮による症候である。ミオクローヌスには、単一の筋に発生する局所性ミオクローヌス、連続した領域に発生する分節性ミオクローヌス、連続していない領域に発生する多巣性ミオクローヌス、全般発作性ミオクローヌスがある。ミオクローヌスは病的なものと生理的なものがあるが、病的なものとしては脳のある部位に障害がある場合のミオクローヌスがあり、遺伝性のミオクローヌスも存在する。
　舞踏病、ジストニア、ミオクローヌスは何れも不随意な運動が身体に発現する疾患、症候であり、大きくは運動亢進症、運動過多症に含まれるものである。また、舞踏病、ジストニア、ミオクローヌスは単一の原因、遺伝子変異、障害による疾患、症候ではなく多様な原因、疾患で発現する。
　これらの疾患、症候の中には細胞内２次メッセンジャーであるｃＡＭＰの産生に関係するタンパク質や酵素に関わる異常や障害に起因すると考えられるものがある。例えば、早期乳児性てんかん性脳症１７として知られているＧＮＡＯ１　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙはアテトーゼ、舞踏病、ジストニアを呈することが知られている。
　前記疾患、症候の責任遺伝子はＧＮＡＯ１であり、その遺伝子産物はＧｕａｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ、ａｌｐｈａ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ　Ｏ（ＧＮＡＯ）であり、Ｇα活性化を介して直接ａｄｅｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃｌａｓｅ（ｃＡＭＰ産生に関わる酵素）を調節することによりｃＡＭＰの増加または減少を引き起こすことが報告されている（非特許文献１）。
　また、後述のＡＤＣＹ５（Ａｄｅｎｙｌｙｌ　ｃｙｃｌａｓｅ　５）遺伝子変異を含むある種の遺伝性ジストニアにおいては、責任遺伝子産物がｃＡＭＰ産生に関わる酵素に関係していることが報告されており（非特許文献２）、ｃＡＭＰの異常亢進が前出の運動亢進症、運動過多症、舞踏病、ジストニア、ミオクローヌスの発症に関係していることを示唆している。
　ＡＤＣＹ５は、ＡＤＣＹ５遺伝子から翻訳産生されるタンパク質で、線条体に特異的に発現している酵素であり、ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＡＴＰ）をｃｙｃｌｉｃ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ）へと変換する。
　前記ＡＤＣＹ５遺伝子に変異が生じた結果、運動障害性の疾患を呈することが知られている（非特許文献３）。疾患は孤発性または家族性で発生することがあり、舞踏病、ミオクローヌス、およびジストニアを含む、表現型の不均一な運動亢進を主とした症候を呈する（非特許文献４）。
　ＡＤＣＹ５関連の運動亢進症はＡＤＣＹ５関連運動過多症、ＡＤＣＹ５関連ジスキネジア、ＡＤＣＹ５関連運動障害などとも称されている。ＡＤＣＹ５は前述の様にＡＴＰをｃＡＭＰへと変換する酵素であり、変異によりｃＡＭＰ産生が過剰に亢進するとの報告（非特許文献５）もあり、この異常が症候の発現に寄与しているものと考えられている。
　イストラデフィリン［下記式（Ｉ）］はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗活性を有する化合物であり、パーキンソン病治療に有用であることが知られており（特許文献１）、レボドパと併用してパーキンソン病治療に有用であることや、運動合併症などの運動障害の治療に有用であることが知られている（特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　また、イストラデフィリンを有効成分として含有するノウリアスト（登録商標）は、非ドパミン系のパーキンソン病治療薬であり、２０１３年に日本で製造販売承認され、「レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病におけるウェアリングオフ現象の改善」を効能・効果として販売されている。また米国でも２０１９年に承認され、上市されている。
米国特許第５５８７３７８号明細書 米国特許第７７２７９９３号明細書
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/13378/gnao1-encephalopathy Katja Lohmann & Christine Klein, Curr Neurol Neurosci Rep: 2017, 17-26 Miryam Carecchio et al., Parkinsonism and Related Disorders, 41: 2017, 37-43 Saeed A. Bohlega et al., Parkinsonism and Related Disorders, 64: 2019, 145-149 Ying-Zhang Chen, et al., Ann Neurol, 75: 2014, 542-549
　脳内ｃＡＭＰの異常亢進に起因する疾患、例えば、運動亢進症、運動過多症、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）、ミオクローヌス等の治療には既存の治療薬が存在するものもあるが、効果としては不十分であり、新たなメカニズムを有する治療薬が求められている。
　したがって、本発明は、運動亢進症、運動過多症、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）、ミオクローヌス等の治療において優れた効果を示す治療剤の提供を目的とする。
　本発明者らは、ＡＤＣＹ５遺伝子変異を有するために、脳内ｃＡＭＰレベルが亢進していると考えられる患者にイストラデフィリンを投与したところ、患者の運動異常が改善されることを見出し、同化合物が線条体神経細胞のアデノシンＡ２Ａ受容体遮断を介して脳内ｃＡＭＰレベルを適切に制御することで脳内ｃＡＭＰの異常な亢進に基づく運動症状［例えば、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）、ミオクローヌス等］を制御できることを見出した。更に、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）、ミオクローヌスが、運動亢進症、運動過多症に関連することから、本発明を完成した。
　本発明は以下に関する。
（１）イストラデフィリンを有効成分として含有する運動亢進症又は運動過多症の治療剤。
（２）運動亢進症又は運動過多症が、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）およびミオクローヌスから選ばれる少なくとも１である（１）記載の治療剤。
（３）舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）およびミオクローヌスが、遺伝子変異によるものである（２）記載の治療剤。
（４）舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）およびミオクローヌスが、脳内ｃＡＭＰの異常亢進に起因するものである（２）記載の治療剤。
（５）遺伝子変異が、ＡＤＣＹ５遺伝子変異によるものである（３）記載の治療剤。
（６）脳内ｃＡＭＰの異常亢進が、ＡＤＣＹ５遺伝子変異によるものである（４）記載の治療剤。
（７）有効量のイストラデフィリンを対象に投与することを含む、運動亢進症又は運動過多症の治療方法。
（８）運動亢進症又は運動過多症の治療に使用するためのイストラデフィリン。
（９）イストラデフィリンの運動亢進症又は運動過多症の治療剤を製造するための使用。
（１０）運動亢進症又は運動過多症の治療のためのイストラデフィリンの使用。
（１１）運動亢進症又は運動過多症を治療するために用いられるイストラデフィリン。
（１２）イストラデフィリンを有効成分として含む運動亢進症又は運動過多症の治療用の医薬組成物。
　本発明により、イストラデフィリンを用いた運動亢進症又は運動過多症の治療剤などを提供する。
　本発明における有効成分は、イストラデフィリンである。イストラデフィリンは上記式（Ｉ）で表される公知化合物であり、例えば米国特許第５４８４９２０号明細書などに記載の方法により得ることができる。
　本発明における有効成分であるイストラデフィリンは、塩として用いられ得る。該塩としては、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
　薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
　薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩が挙げられる。
　薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩が挙げられる。薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩が挙げられる。イストラデフィリンは、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
　本発明に係る医薬製剤は、活性成分としてイストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造することができるが、ノウリアスト（登録商標）として市販されている錠剤が好ましい。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、例えば、経口または、静脈内、経皮などの非経口が挙げられる。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、外用剤などがあげられる。経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。外用剤に適当な剤型としては、特に限定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤などが挙げられる。軟膏剤、クリーム剤などは、例えば白色ワセリンなどの基剤に活性成分を溶解または混合分散して製造できる。
　イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．０５～１００ｍｇ、より好ましくは１０～８０ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人あたり０．００１～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。経皮投与の場合、通常イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を０．００１～１０％含有する外用剤を１日１回ないし数回塗布投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　本発明者らは、ＡＤＣＹ５遺伝子変異を有するために、脳内ｃＡＭＰレベルが亢進していると考えられる患者にイストラデフィリンを投与したところ、患者の運動異常が改善されることを見出し、同化合物が線条体神経細胞のアデノシンＡ２Ａ受容体遮断を介して脳内ｃＡＭＰレベルを適切に制御することで脳内ｃＡＭＰの異常な亢進に基づく運動症状を制御できることを見出した。
　ＡＤＣＹ５遺伝子は、その変異によりジストニアやその他の運動障害を呈することが知られている。ＡＤＣＹ５遺伝子の産物であるａｄｅｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃｌａｓｅ　ｔｙｐｅ　５（ＡＤＣＹ５）は、中枢神経系に特異的に発現しており、ＡＴＰからｃＡＭＰを生成する。当該酵素はアデノシンＡ２Ａ受容体により活性化されるという報告がある（Katja Lohmann & Christine Klein, Curr Neurol Neurosci Rep:2017, 17-26）。また、非選択的なアデノシン受容体拮抗薬により、ＡＤＣＹ５遺伝子変異を持つ患者のジスキネジア（不随意運動）が抑制されたとの報告がある（Aurelie Meneret et al., Ann Internal Med. 2019;171(6):439. DOI: 10.7326/L19-0038）。
　これらの報告から、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用とＡＤＣＹ５遺伝子変異等の遺伝子変異との間に関係があると考えられる。したがって、本発明の治療剤は、イストラデフィリンを有効成分とすることにより、そのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用により、ＡＤＣＹ５遺伝子変異等の遺伝子変異による疾患の治療に有効であると考えられる。ＡＤＣＹ５遺伝子の変異としては、具体的には例えば、Ｒ４１８Ｗ（ｃ．１２５２Ｃ＞Ｔ）変異、Ａ７２６Ｔ（ｃ．２１７６Ｇ＞Ａ）変異が挙げられる。
　ＡＤＣＹ５に関して、顔面ミオキミアを有する家族性ジスキネジアにおいてＡＤＣＹ５遺伝子変異が認められ、この変異を有するＡＤＣＹ５では当該酵素を活性化する非選択的β作動薬ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌの刺激による細胞内ｃＡＭＰの生成が亢進しているとの報告がある（Chen Y-Z et al., Ann Neurol 2014;75(4):542-9. DOI: 10.1002/ana.24119）。このことからＡＤＣＹ５遺伝子変異においてはｃＡＭＰ産生の亢進が病因の一つであることが示唆される。
　アデノシンＡ２Ａ受容体に関してはＧｓ、Ｇｏｌｆと共役しており、活性化でアデニル酸シクラーゼが活性化され、結果として細胞内ｃＡＭＰの産生が促進されることが報告されている（Francisco Ciruela et al., Biochimica et Biophysica Acta 1798: 2010, 9-20）。
　また、ＰＣ１２細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬による細胞内ｃＡＭＰの増加をイストラデフィリンが抑制することが報告されている（Mayumi Saki et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 386: 2013, 963-972）。
　これらの報告から、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用により脳内ｃＡＭＰ産生の異常亢進が抑制されると考えられる。したがって、本発明においては、イストラデフィリンを有効成分とすることにより、そのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用が同受容体を介した細胞内ｃＡＭＰの産生を抑制することにより、ｃＡＭＰ産生の亢進に起因する疾患の治療に有効であると考えられる。
　ＤＹＴ１１／ＳＧＣＥの変異による多動性の運動疾患（いわゆるＤＹＴ１１　ｄｙｓｔｏｎｉａ）では、ミオクローヌス、ジストニアを発症する。モデルマウスの線条体でコリン性介在神経の投射しているｍｅｄｉｕｍ　ｓｐｉｎｙ　ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ　ｎｅｕｒｏｎにおける長期抑制を検討すると、変異のあるモデルマウスでは長期抑制が減弱しており、この抑制性の減弱が、不随意な筋収縮による運動亢進に繋がるものと考えられる。
　アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬ＳＣＨ５８２６１はモデルマウスで低下している長期抑制を回復させることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はＤＹＴ１１で認められる運動障害に効果を示す可能性が示唆される（Maltese M et al., Neurobiology of Disease, 108, 2017, 128-139. doi:10.1016/j.nbd.2017.08.007）。
　また、ＤＹＴ１の変異による多動性の運動疾患（いわゆるＤＹＴ１　ｄｙｓｔｏｎｉａ）では、ジストニアが主として認められるが、同時にミオクローヌス様の不随意運動も認められる。モデルマウスの線条体では長期抑制が減弱しており、この減弱はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬のＳＣＨ５８２６１とイストラデフィリンにより完全に回復される（Francesco Napolitano et al., Neurobiology of Disease, 38: 2010, 434-445）。
　これらの報告から、本発明においては、イストラデフィリンを有効成分とすることにより、そのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用により、ジストニア（筋緊張異常）またはミオクローヌスの治療に有効であると考えられる。
　また、運動亢進症や運動過多症の一形態として、例えば、ジストニア、舞踏病、ミオクローヌスが挙げられる。したがって、本発明においては、イストラデフィリンを有効成分とすることにより、そのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用により、運動亢進症や運動過多症の治療においても有効であると考えられる。
　被験者は、健康で血縁関係のない両親のもとに生まれた。被験者には２人の兄弟がおり、神経学的・精神医学的症状は認められていない。被験者は１歳の時に発熱、疲労、驚き、または泣き声に引き金となる全身性の硬直を呈するようになった。各症状は突然始まり、症状が消えるまで１～２分間しゃがむものであった。被験者の意識が低下したことはなく、ビデオ脳波検査では発作中のてんかん放電は検出されなかった。
　被験者は、生後１６ヶ月にてつま先立ちで歩行し、２歳時に最初の言葉が出てきた時から構音障害が認められた。３歳で軽度の精神遅滞と著しい執拗さを示し、後に注意欠陥多動性障害と診断された。６歳で発作性の短いミオクローヌス痙攣を手足に呈するようになり、頻繁に転倒した（１日に１０回程度の転倒が最も多かった）。
　クロナゼパム及びメチルフェニデートは被験者に対し効果を示さなかった。被験者が８歳の時、行動を試みた時に最も顕著になる全身性の舞踏病性運動を発症したが、脳ＭＲＩでは異常はなかった。被験者が１６歳の時には、通常朝の起床時に発生するミオクローヌス・ジストニア（myoclonic-dystonic）痙攣を時折呈するようになった。該痙攣は１０秒から１０分程度の疼痛を伴い、群発性であった。
　被験者は１６歳で来院した。診察では、不注意、衝動性、全身性の舞踏病性運動、顔面ジスキネジア、痙攣性発声障害、ジストニア歩行、軸性低血圧、行動誘発性コレオ・ジストニア（choreo-dystonic）運動を含む複合的な運動異常を呈した。運動亢進はベッドに横たわっている間にほぼ消失した。下肢の深部腱反射の亢進を呈したが、それ以外は神経学的に無傷であった。
　被験者のＷｅｃｈｓｌｅｒ　Ａｄｕｌｔ　Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ　Ｓｃａｌｅ－３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ（ＷＡＩＳ－ＩＩＩ）のスコアは、軽度の知的障害（ＦＳＩＱ＝６５）であった。ドパミントランスポーターＳＰＥＣＴは正常であった。ハロペリドール、ゾルピデム、レベチラセタム、プリミドンは被験者に対し効果を示さなかった。被験者の注意欠陥や衝動性は年齢とともに自然に沈静化し、全般的な雑用動作の重症度や転倒頻度も徐々に低下した。
　被験者が２４歳の時にＡＤＣＹ５遺伝子の遺伝子検査でヘテロ接合型のＲ４１８Ｗ変異が発見された。被験者の母親と兄弟は当該突然変異を保有していなかった。被験者が２５歳の時に、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であるイストラデフィリンが投与された。イストラデフィリン２０ｍｇでは症状が変わらず、４０ｍｇに増量した。投与して３週間後には背中がまっすぐになり、６週間後には上肢の器用さが改善し、動作試行時のコレオ・ジストニア運動が軽度に減少し、ｔｒｕｎｃａｌ　ｆｌｅｘｉｏｎが若干改善した（投与前のＵｎｉｆｉｅｄ　Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅスコア４６が３５に低下。該スコアが４６から３５に減少した患者は、明らかな症状の改善を示していた。）。また、１８ヶ月間、有害事象もなく継続的な改善が認められた。
　上記したように、被験者は、乳児期から発症した時折生じるこわばり、小児期から発症した発作性ミオクローヌス反射、思春期から発症した起床時の疼痛性ミオクローヌス・ジストニア痙攣に加えて、常時の雑用動作、ジストニア、顔面ジスキネジアを呈する者であった。これらの運動異常は時間的・状況的に変化し、日常生活に著しい支障をきたしていた。
　選択的アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であるイストラデフィリンは、日本ではパーキンソン病のＯＦＦ期症状の治療に用いられており、最近では米国でも承認されている。イストラデフィリンは、ドパミン枯渇による線条体間接経路の興奮亢進を抑制することで、抗パーキンソン作用を発揮すると考えられている。
　また、近年の報告では、ＤＹＴ１やＤＹＴ１１の動物モデルにおいて、それらの運動障害にアデノシンＡ２Ａ受容体が関与すること、また当該受容体拮抗による運動障害に対する治療効果が示唆されている。上記したように、本発明者らは、線条体神経細胞におけるｃＡＭＰの増加レベルにつながるＡＤＣＹ５の「機能獲得」変異を有するケースにおいて、イストラデフィリンの慢性的な投与は、運動亢進症状を顕著に減衰させることを見出した。
　線条体におけるｃＡＭＰシグナル活性は、嗅覚型Ｇタンパク質αサブユニット（Ｇαｏｌｆ）がＤ１型ドパミン受容体（Ｄ１受容体）やアデノシンＡ２Ａ受容体と正に結合し、中型有棘神経細胞のｃＡＭＰ産生を増加させることで制御されている。また、アゴニストによるＤ１受容体やアデノシンＡ２Ａ受容体の活性化により、線条体中型有棘神経細胞では、翻訳後の利用依存的な機構（posttranslational usage-dependent mechanism）によりＧαｏｌｆタンパク質が分解されることが知られている。
　以上のことから、アデノシンＡ２Ａ受容体を介したｃＡＭＰの恒常性レベル上昇と、それに伴う線条体淡蒼球経路神経細胞におけるＤ２受容体を介したシグナルを低下させる作用に対し、イストラデフィリンの慢性投与が、そのＤ２受容体作用の低下に拮抗し、ＡＤＣＹ５遺伝子変異を有する患者の運動亢進症状が軽減される可能性が示唆された。この仮説は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用が、パーキンソン病マウスモデルにおける「オフ」期間の運動障害だけでなく、レボドパ誘発性ジスキネジアに対しても治療効果を発揮する可能性を示唆している。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０２０年４月１６日付けで出願された米国仮出願（ＵＳ６３／０１１０７０）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims (8)

  1. 　イストラデフィリンを有効成分として含有する運動亢進症又は運動過多症の治療剤。
  2. 　運動亢進症又は運動過多症が、舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）およびミオクローヌスから選ばれる少なくとも１である請求項１記載の治療剤。
  3. 　舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）およびミオクローヌスが、遺伝子変異によるものである請求項２記載の治療剤。
  4. 　舞踏病、ジストニア（筋緊張異常）およびミオクローヌスが、脳内ｃＡＭＰの異常亢進に起因するものである請求項２記載の治療剤。
  5. 　遺伝子変異が、ＡＤＣＹ５遺伝子変異によるものである請求項３記載の治療剤。
  6. 　脳内ｃＡＭＰの異常亢進が、ＡＤＣＹ５遺伝子変異によるものである請求項４記載の治療剤。
  7. 　有効量のイストラデフィリンを対象に投与することを含む、運動亢進症又は運動過多症の治療方法。
  8. 　運動亢進症又は運動過多症の治療に使用するためのイストラデフィリン。
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