KR101098209B1 - 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법 - Google Patents

운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 이것이 필요한 환자에게 투여하는 운동성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파킨슨병의 치료에서 L-DOPA 요법을 수용하는 환자에게서 L-DOPA 의 역효과의 감소 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 L-DOPA 치료와 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 조합함으로써 L-DOPA 의 아임상학적 유효 투여로 파킨슨병 환자의 치료용 조성물 및 방법, 즉 L-DOPA 절약 효과를 제공한다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, L-DOPA 및 도파민 아고니스트 및/또는 COMT 억제제 및/또는 MAO 억제제를 공동 투여함으로써 파킨슨병의 효과적인 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 단독으로 또는 도파민 아고니스트, 및/또는 COMT 억제제, 및/또는 MAO 억제제와 함께 L-DOPA 의 사전 또는 사후 투여 없이 투여하여, L-DOPA 운동 합병증의 개시를 지연하거나 제거하는 파킨슨병의 효과적인 치료의 연장 방법을 제공한다.

Description

운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법{METHODS OF TREATING PATIENTS SUFFERING FROM MOVEMENT DISORDERS}
발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함하는 운동성 장애에 걸린 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
배경기술
운동성 장애는 운동의 과소 또는 부족(예컨대 파킨슨병) 혹은 과다 운동(예컨대 근긴장이상, 운동이상, 진전, 무도증, 발리즘, 정좌불능, 무정위운동증, 서동증, 동결, 강직, 자세의 불안정, 간대성근경련, 및 틱(tics) 또는 튜렛 증후군 (Tourette syndrome))을 특징으로 하는 신경학적 증상이다. 참조, Watts and William eds. (1997); 및 Shulman and Weiner (1997).
파킨슨병 및 운동 합병증
파킨슨병(진전마비)은 도보, 운동, 및 공동작용의 떨림 및 곤란을 특징으로 하는 뇌의 질환이다. 상기 질환은 근육 운동을 조절하는 뇌 일부의 손상에 관련된다.
파킨슨병은 최초로 영국에서 1817년에 제임스 파킨슨(James Parkinson)에 의해 기재되었다. 상기 질환은 1000 명중 약 2 명에게 영향을 미치고, 가장 종종 50세 이후에 발병한다. 징후는 먼저, 평균적으로, 약 60세에 나타나고, 파킨슨병 징후의 심각성은 경시적으로 악화되는 경향이 있다. 이는 남성 및 여성 모두에게 영향을 미치며 중장년층의 가장 일반적인 신경학적 질환중 하나이다. 용어 "파킨슨증(parkinsonism)" 은 파킨슨병에서 보여지는 운동에서 변화 형태의 조합을 포함하는 임의 증상을 언급한다. 파킨슨증은 유전적일 수 있거나, 기타 질환 또는 외부 인자(2차 파킨슨증)에 의해 유발될 수 있다.
미국에서, 약 100 만명이 파킨슨병에 걸려 있다고 믿으며, 매년 약 50,000 건의 새로운 건이 보고되고 있다. 징후가 전형적으로 노년에 나타나기 때문에, 인구의 평균 연령이 다음 수십년에 걸쳐 증가하기 때문에 상기 수치는 성장할 것으로 예상된다. 상기 질환은 70 대 및 80 대의 사람들 중에서 가장 빈번하고, 여성 보다 남성에게서 약간 더 일반적인 것으로 나타낸다.
흑색질 치밀부 및 배쪽피개구역의 도파민계 신경세포가 운동 및 인식에서 개별적으로 중요한 역할을 한다. 흑색질내 도파민계 세포(즉, 도파민 생성 세포)의 퇴화가 파킨슨병의 징후를 생성한다는 수개의 증거 라인이 제시되고 있다. 흑색질 구역에서 농축된 도파민계 세포는 인체에서 가장 빨리 노화하는 세포이다. 도파민계 세포가 부패함에 따라, 운동에 대한 조절이 감소하고 파킨슨병이 발병한다.
일반적으로 파킨슨병의 최종 징후는, 사지, 특히 신체가 쉬고 있을 때의 진 전(떨림 또는 진동)이다. 진전은 종종 신체의 한쪽, 빈번하게는 한쪽 손에서 시작된다. 기타 통상적 징후는 기타 운동성 질환 예컨대 느린 운동(서동), 운동에 대한 불능(무동증), 강직된 사지, 서플링보행(shuffling gait), 및 웅크린 자세를 포함한다. 파킨슨병 환자는 종종 감소된 얼굴 표정을 나타내고 연약한 목소리로 말한다. 상기 질병은 우울, 불안, 성격 변화, 인식 장애, 치매, 수면 방해, 말하기 장애 또는 성적 장애의 2차 징후를 유발할 수 있다. 파킨슨병에 대한 공지된 구제법은 없다. 치료는 징후의 조절을 목적으로 한다. 약물은 신경전달물질 사이의 불균형을 주로 조절함으로써 징후를 조절한다. 가장 초기의 파킨슨병 환자들은 도파민 대체 요법을 이용한 징후적 치료에 양호하게 응답하지만, 무능은 질병의 발전과 함께 증가한다.
사용된 약물, 투여량 및 투여 사이의 시간량은 경우에 따라 다양하다. 사용된 약물의 조합은 징후가 변함에 따라 조정될 필요가 있다. 다수의 약물은 심각한 부작용을 유발할 수 있고, 그래서 건강 관리 제공자에 의한 모니터링 및 추적 조사가 중요하다.
비록 파킨슨병에 대한 현재 이용가능한 약물이 수년 동안 적합한 징후적 조절을 제공하여도, 다수의 환자들은 임상적 응답을 손상시키는 운동 동요 및 운동이상을 발병시킨다. Rascol et al. (2000); 및 Parkinson Study Group (2000). 일단 병이 발생하면, 도파민계 요법의 증가는 운동이상을 악화시키기 쉽고 도파민계 요법의 감소는 운동 기능을 악화시키고 OFF 시간을 증가시키기 쉽다. 상기 문제의 관점에서, 비(非)도파민계 신경전달물질계의 잠재적 요법 조작에 주의해야 한 다.
대부분의 파킨슨병 징후는 도파민의 결핍으로부터 발생하고 대부분의 항-파킨슨 약은 도파민 또는 유사 도파민 작용을 회복시킨다. 그러나, 약은 영구적으로 도파민을 회복시키지 못하거나 정확하게 유사 도파민 작용을 회복시키지 못한다. 흑색질내 도파민 세포의 손실이 파킨슨병의 주요 특징인 반면, 비(非)도파민 신경 세포가 또한 손실된다. 더욱이, 도파민-응답성 세포가 흑색질에서 뿐만 아니라 배쪽피개구역에서도 존재한다. 그래서 파킨슨병에 효과적인 약은, 상기 세포를 자극시킴으로써, 부작용 예컨대 메스꺼움, 환각 및 정신착란을 유발시킬 수 있다.
1967년에, L-DOPA 는 도입되었고 가장 효과적인 항-파킨슨 약으로 남아있다. L-DOPA 로부터 가장 이익이 될 것 같은 징후는 서동, 강직, 안정시 진전, 보행 곤란 및 소자증(micrographia)을 포함한다. L-DOPA 로부터 적어도 이익이 될 것 같은 징후는 자세의 불안정, 운동성 진전 및 삼킴 곤란을 포함한다. L-DOPA 는 치매를 악화시킬 수 있다. 비록 L-DOPA 가 파킨슨병에 확고하고 신속한 치료 이익을 제공하여도, 결국, 운동 합병증 예컨대 운동기능변동(wearing off) 현상, ON-OFF 동요, 및 운동이상을 포함하여, 도파민에 대한 심각한 부 반응이 출현한다. Marsden et al. (1982). 일단 발병하면, 운동 합병증은 L-DOPA 또는 기타 도파민계 약물의 조작으로 전형적으로 조절가능하지 않는다.
파킨슨병의 초기에는 L-DOPA 를 1일 3회 복용한다. 뇌의 피크 농도는 투여 1 내지 2 시간 후 발생한다. 비록 약물이 단명의 반감기(0.5 내지 1 시간) 를 가져도 도파민을 저장하고 이의 활성을 수시간에 걸쳐 유지시키기 위해 뇌에 도파민 세포를 충분히 잔류시킨다. 파킨슨병이 진행함에 따라, 더 많은 도파민 세포가 사멸하고 잔류 세포는 이의 이익을 유지하기 위한 충분한 도파민을 저장할 수 없다: 각 투여의 작용 기간은 감소하고 환자는 더욱 많고 더욱 빈번한 투여를 필요로 한다. 2-5 년 후 환자의 50-75% 만큼 많은 환자들이 L-DOPA: ON/OFF 주기에 대한 이들의 응답에서 동요를 경험한다. 동요와 관련하여, 환자들은 운동이상을 발현한다. 운동이상은 일반적으로 L-DOPA 의 피크 효과에서 발생하지만 또한 약물이 닳아 없어짐에 따라, 또는 긴장이 많은 시기에 발생할 수 있다. 동요 및 운동이상은 환자의 삶에 심각한 충격을 줄 수 있다. 만일 L-DOPA 를 계속해서 제공하면(정맥내 펌프를 통해) ON/OFF 효과는 사라지고 운동이상은 감소한다. 그러나, L-DOPA 를 정맥내로 제공하는 것을 비실용적이다.
L-DOPA 를 단독으로 섭취하는 경우 도파-데카르복실라아제(dopa-decarboxylase)에 의해 뇌 외부에서 이의 일부가 도파민으로 변화된다. 상기 생성된 도파민은 뇌에 들어갈 수 없고 부작용 예컨대 메스꺼움, 구토 및 식욕 부진을 유발한다. 그러므로 L-DOPA 는 종종 카르비도파(carbidopa) 또는 벤세르아지드 (benserazide)와 조합된다. 카르비도파는 도파-데카르복실라아제를 뇌 밖으로 차단시켜 더욱 많은 L-DOPA 가 매쓰거움, 구토 및 식욕 부진 없이 뇌에 들어가도록 한다. 아타메트(Atamet) 또는 시네메트(Sinemet) 는 카르비도파 및 L-DOPA 모두를 함유하는 정제이다. 카르비도파와 조합으로, L-DOPA 의 반감기는 1.2 내지 2.3 시간이다.
이의 개발 30 년 후, L-DOPA 는 여전히 파킨슨병에 대한 최고의 치료제이다. 질병의 초기 단계에서, 환자들은 일반적으로 L-DOPA 에 대해 양호한 응답성을 향유하지만, 질병이 진행함에 따라 L-DOPA 는 도움이 덜하는 경향이 있다. 이것은 L-DOPA 효율의 손실로 인한 것이 아니라, 무운동증 퇴화 또는 "운동기능변동", 및 ON/OFF 동요, 및 운동이상을 포함하여 운동 응답시 역 동요와 같은 운동 합병증의 발병에 기인한다. ON/OFF 동요는 약물의 치유적 이익의 갑작스런 허용불가능한 손실(ON 상태, 이 동안 환자는 파킨슨병의 징후로부터 상대적으로 자유롭다) 및 파킨슨증 상태의 개시('OFF' 상태)이다. 운동기능변동 현상은 L-DOPA 작용의 지속 감소이고, 'off' 상태의 점진적 재현, 및 'on' 상태의 축소를 특징으로 한다. 운동이상은 무도증(운동과잉, 실명적 댄스형 운동) 및 근긴장이상(지연된 비정상 근육 수축)으로서 광범위 분류될 수 있다. 1974년에, 두보이신(Duvoisin)은 먼저 상기 비정상 비자발적 운동에 집중하였고, 파킨슨병을 가진 환자의 절반 이상이 치료 6 개월 내에 운동이상을 발병시킨다는 것을 알아내었다. 지속적인 치료의 증가와 함께, 운동 이상의 빈도 및 심각성 모두 증가한다. 파킨슨병에서 가능한 신경보호물질(neuroprotectant)의 잠재적 효용의 세미나 연구에서 - DATATOP 시도 - L-DOPA 유도 운동이상이 평균 20.5 개월 동안의 L-DOPA 치료를 받은 환자의 20 - 30 % 에서 관찰되었다. 궁극적으로, 대부분의 L-DOPA 치료 환자가 운동이상을 경험하였고; 80 % 이하의 환자가 5년의 치료 기간내에 운동이상을 발병하였다. Parkinson Study Group (1996); 및 Rascol et al. (2000). 도파민 수용체 아고니스트가 또한 운동이상을 소멸시킬 수 있음에 따라, 치료 관련 운동이상은 전 적으로 L-DOPA 의 문제만이 아니다. 그래서, 통상적 용어 "L-DOPA 유도 운동이상" 을 일반적 용어에서 도파민 치료 관련 운동이상을 기재하는데 사용할 수 있다. 대부분의 운동이상은 레보도파(levodopa) 또는 기타 도파민 수용체 아고니스트가 경막에서 활동과잉 도파민 수용체에 충분한 뇌속 농도를 갖는 경우 발생한다(피크 투여 운동이상(peak-dose-dyskinesia)). 그러나, 운동이상은 또한 도파민 농도가 낮은 경우(OFF 근긴장이상) 또는 도파민의 농도가 상승 또는 하락하는 단계(2상성 운동이상)에서 발생한다. 기타 운동성 질환, 예컨대 간대성근경련 및 정좌불안이 또한 L-DOPA 유도 운동이상 스펙트럼의 성분이 될 수 있다.
파킨슨병에서 L-DOPA 운동 합병증의 생물학적 근거는 여전히 명확하지 않다. 이들이 질병 및 흑질 신경세포의 계속된 손실의 진보 뿐만 아니라, 도파민 수용체 감수성의 변화 및 단백질의 이들의 다운스트림 발현, 및 유전자, 적어도 부분적으로, 투여에 관련된 일련의 이벤트 및 L-DOPA 또는 도파민 아고니스트의 투여 방법에 관련한다는 것이 제안되었다. 비 도파민계의 변화 예컨대 글루타메이트 매개 신경전달과정, GABA 매개 신경전달과정, 및 오피오이드(opioid) 단백질 매개 전달과정이 또한 파킨슨병에서 L-DOPA 운동 합병증의 기초가 되는 신경 메카니즘에 관련될 수 있다. Bezard et al. (2001). 특히, 도파민제의 단명 플라스마 반감기 및 후속 짧은 활동 기간 그리고 도파민제에 의한 도파민 수용체의 박동성 자극이 운동 동요 및 피크 투여 운동이상과 관련된다고 보여진다. 모든 상기 이벤트는 조합되어 기저 핵과 피질 사이에 신호를 보내는 발화(firing) 패턴의 교번을 생산한다.
동요를 앓는 환자의 L-DOPA 에 대한 부속 요법으로서 원래 유도되어, 도파민 아고니스트가 현재 초기 환자에게 단일요법으로서 제안이 증가하고 있다. 그러나, 도파민 아고니스트의 항파킨슨증 효과는 일반적으로 L-DOPA 의 것보다 덜하고, 2 내지 4 년 후 이들의 효능은 약해진다. 더욱 유력한 치료가 요구되는 경우, 낮은 투여량의 L-DOPA 를 아고니스트에 "애드 온(add on) 첨가" 할 수 있다. 대안적 전략은 초기부터 아고니스트를 낮은 투여량의 L-DOPA 와 조합하는 것이다. 양쪽 전략은 L-DOPA 만큼 효과적이고 운동 동요 및 운동이상의 위험을 상당히 감소시키는 이점을 갖는다는 것을 의미한다. 그러나, 상기 주장은 소수의 파일럿 연구(pilot study)에 기초하고, 이들 모두는 방법론적 단점을 갖는다.
부가적으로, 도파민 수용체 아고니스트는 또한 운동이상을 제거시킬 수 있다. 도파민 아고니스트는 또한 L-DOPA 에 미리 노출된 파킨슨증 동물에서 운동이상을 유발시킨다. 신경정신병 부작용, 특히 환각 및 정신병은 종종 도파민 아고니스트의 사용을 제한한다. 도파민 아고니스트의 부속 용도에 의해 제공되는 잠재적 이익에도 불구하고, L-DOPA 운동 합병증을 조절하기가 극도로 어렵거나 심지어 불가능할 수 있다. 참조, Olanow, Watts and Koller eds. (2001). 마지막으로, 도파민 아고니스트는 진보된 파킨슨병 및 심각한 운동 동요 및 운동이상을 앓는 환자에게서 L-DOPA 용 대체제로서 단일요법에서 때때로 사용된다.
더욱 최근에, 카테콜아민-O-메틸트란스퍼라아제(COMT) 억제제 예컨대 톨카폰(tolcapone) 및 엔타카폰(entacapone)이 L-DOPA 에 대한 부속 요법으로서 제 안되고 있다. 상기 화합물은, Cmax 의 상당한 증가 없이, L-DOPA 의 플라스마 반감기를 확장시킨다. 그래서, 이들은 운동기능변동의 기간을 감소시키지만 피크 투여 운동이상을 포함하는 피크 투여 부작용의 강도를 증가시키는 경향이 있다. 톨카폰은 적은 백분율의 환자에서 상당한 간 독성을 유도하는 것처럼 보여진다.
항콜린성 약물 예컨대 트리-헥시페니딜(Artane) 및 비페리딘(Cogentin) 은 뇌에서 아세틸콜린의 작용을 차폐한다. 이것은 징후 예컨대 침흘림 및 전진에서 향상의 조절 정도를 완만하게 한다. 65 세 이상의 환자들은 항콜린성 약물로 치료받는 경우 입술 건조, 시력 장애, 변비, 정신착란 및 환상과 같은 부작용을 경험하기 쉽다.
근긴장이상
용어 근긴장이상은 영구적으로 비정상적 자세가 되는 지속된 근육 수축을 특징으로 하는 운동성 질환을 참조한다. 상기 정의에 근거하여, 하기와 같은 임상적 특징에 따라 하위분류될 수 있는 다수의 근긴장이상성 징후가 있다: 전신적(전체 신체 부위에 작용); 부분적(인접 신체 부위에 작용); 또는 병소적(단일 신체 부위에 제한). 병소적 근긴장이상은 연축성 사경증, 안검경련증, 편측 안면경련, 구하악부이긴장증, 경련성 발성장애, 및 근육긴장이상 서경을 포함한다.
몇몇 정도의 근긴장이상이 있다. 일부 사람들은 상대적으로 정상인 라이프 스타일을 지속할 수 있지만, 다른 사람들은 영구적으로 지체되고, 종종 전시간 도움을 필요로 한다.
징후는 병소적일 수 있거나 신체의 한 부위, 예컨대 목 또는 팔 또는 다리에 제한될 수 있다. 다수의 상이한 타입의 병소적 근긴장이상이 있다. 안검경련증은 눈꺼풀의 운동을 조절하는 근육의 비자발적 수축으로 나타난다. 징후는 간헐적, 무통적, 증가된 깜빡임부터 일상적, 통증성의 기능적 실명을 초래하는 눈감음까지 다양할 수 있다. 또한 연축성 사경으로 공지된, 목의 근긴장이상(CD)의 환자에게서, 머리 및 목의 근경련은 통증적일 수 있고 목의 뒤틀림을 유발시킨다. 때때로 상기 경련은 간헐적 또는 일상적일 수 있다. 구하악부 및 설부의 근긴장이상은 입을 열거나 닫는 얼굴 하부의 강력한 수축을 특징으로 한다. 씹기 및 비정상적 혀 운동이 또한 발생할 수 있다. 또한 후두부 근긴장이상으로 공지된, 경련성 발생장애(SD)에서, 후두내 근육에 영향을 미친다. SD 는, 목소리를 긴장시키거나, 목쉬게 하거나, 억압하거나, 또는 속삭이는 품질을 갖도록 하는, 성대의 개폐 곤란성으로 나타난다. 사지 근긴장이상에서, 팔, 손, 다리 또는 발에서 하나 이상의 근육의 비자발적 수축이 있다. 상기 타입의 병소적 근긴장이상은 서경 및 기타 직업적 근긴장이상을 포함한다.
일부 환자들은 부분적이거나 신체의 2 개의 인접 부위, 예컨대 머리 및 목 또는 팔 및 몸통에 관련하는 징후를 갖는다. 기타 환자에게서, 징후는 다중병소적일 수 있거나 서로 인접하지 않은 2 개의 부위, 예컨대 2 개의 팔, 또는 팔 및 다리에서 나타난다. 전신적 근긴장이상에서, 징후는 팔 또는 다리에서 그리고 미리 시작하고, 더욱 확장된다. 결국, 몸통 및 신체의 나머지가 관련된다.
원발성 또는 특발성 근긴장이상의 대부분의 경우는 유전적이거나 불완전한 유전자(들)의 결과로서 발생한다고 믿는다. 상기 환자들에게서, 근긴장이상은 단독 징후로서 발생하고 잠재적인 질환에 관련되지 않는다. 예를 들어, 초기 개시 원발성 근긴장이상의 대부분의 경우는 DYT-1 유전자의 돌연변이에 기인한다. 상기 질병 유전자의 결과로서 발생하는 초기 개시 근긴장이상은 가장 일반적이고 심각한 타입의 유전적 근긴장이상이다. 원발성 근긴장이상의 기타 유전적 원인은 드물다.
근긴장이상에 관련된 질병은 유전성 연축성 대마비 (HSP), 다리의 진행성 약화 및 뻣뻣함을 특징으로 하는 척수의 유전적, 퇴행성 질환의 그룹; 헌팅턴병 (Huntington's disease) (HD), 감정적, 행동적, 및 정신적 비정상 및 운동 비정상의 발현을 특징으로 하는 유전적 진행성 신경퇴행성 질환; 다발성 전신 위축증 (MSA), 운동, 혈압, 및 기타 신체 기능에 영향을 미치는 징후의 조합으로 나타나는 신경퇴행성 질환; 병리학적 간대성근경련; 진행성 핵상 신경마비; 하지불안 증후군; 레트증후군(Rett syndrome); 경직; 소무도병(Sydenham's chorea); 튜렛 증후군; 및 윌슨병을 포함한다.
근긴장이상은 또다른 잠재성 질병 프로세스 예컨대 윌슨병, 다발성 경화증, 발작, 등; 뇌에 대한 외상성 장애, 예컨대 차량 사고 동안의 상처 또는 탄생 동안의 산소결핍으로 인해; 또는 약물의 부작용으로서 발생할 수 있다. 상기 타입의 근긴장이상은 속발성 또는 증후성 근긴장이상으로 칭한다. 성인에게서, 속발성 근긴장이상의 가장 일반적인 타입은, (정신병 치료에 사용되는) 특정의 신경이완성 또는 항정신성 약의 사용 결과로서 발생하는 지연성 근긴장이상이다. 상 기 약물은 할로페리돌(haloperidol) (Haldol
Figure 112004032496383-pct00001
) 또는 클로르프로마진 (chlorpromazine) (Thorazine
Figure 112004032496383-pct00002
)을 포함한다. 중추신경성 도파민 수용체를 차폐하는 기타 약은 또한 지연성 근긴장이상을 유발시킬 수 있다. 대부분의 환자에게서, 약에 노출 개시후 때때로 징후가 발생한다. 표 1 은 근긴장이상을 유발시키는 약의 리스트를 제공한다.
일 반 명 (상 품 명)
아세토페나진 (Tindal
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)
아목사핀 (Asendin
Figure 112004032496383-pct00004
)
클로르프로마진 (Thorazine
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)
플루페나진 (Permitil
Figure 112004032496383-pct00006
, Prolixin
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)
할로페리돌 (Haldol
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)
록사핀 (Loxitane
Figure 112004032496383-pct00009
, Daxolin
Figure 112004032496383-pct00010
)
메소리다진 (Serentil
Figure 112004032496383-pct00011
)
메타클로프라미드 (Reglan
Figure 112004032496383-pct00012
)
몰린돈 (Lindone
Figure 112004032496383-pct00013
, Moban
Figure 112004032496383-pct00014
)
페르페나진 (Trilafon
Figure 112004032496383-pct00015
또는 Triavil
Figure 112004032496383-pct00016
)
피페라세타진 (Quide
Figure 112004032496383-pct00017
)
프로클로르페나진 (Compazine
Figure 112004032496383-pct00018
, Combid
Figure 112004032496383-pct00019
)
프로마진 (Sparine
Figure 112004032496383-pct00020
)
프로메타진 (Phenergan
Figure 112004032496383-pct00021
)
티에틸페라진 (Torecan
Figure 112004032496383-pct00022
)
티오리다진 (Mellaril
Figure 112004032496383-pct00023
)
티오틱센 (Navane
Figure 112004032496383-pct00024
)
트리플루오페라진 (Stelazine
Figure 112004032496383-pct00025
)
트리플루프로마진 (Vesprin
Figure 112004032496383-pct00026
)
트리메프라진 (Temaril
Figure 112004032496383-pct00027
)
근긴장이상을 치료하는데 다수의 선택이 있다. 약물을 단독으로 또는 조합으로 사용할 수 있다. 또한, 이들을 기타 형태의 치료와 함께 조합할 수 있다. 현재 사용중인 약물은 보툴리눔 톡신(botulinum toxin) (BTX), 벤조디아제핀, 바클로펜(Baclofen), 항콜린성 약물 및 도파민 차폐제/도파민 고갈제를 포함한 다. 외과적 치료가 또한 가능하고 시상파괴술, 담창구파괴술, 뇌심부자극술, 근육절제술(근절개술), 분지절제술, 신경근절단술 및 말초 탈신경을 포함한다.
지연성 운동이상 및 기타 추체외로 증후군
신경계의 추체외로계는 기저 핵을 중심으로 하고, 통상 시상의 입구를 이용하여, 추상 경로를 통해 운동 조절에 영향을 준다. 추상외로계가 방해되는 경우, 운동 조절에 영향을 미치고 환자들은 추상외로 증후군을 앓는다. 전진, 무도병, 무정위운동증을 포함하는 신경학적 효과의 조합이 있다. 이것은 신경이완제의 통상적 부작용이다. 상기 반응을 유발시키는 것으로 공지된 기타 약물은 할로페리돌(haloperidol), 몰린돈(molindone), 페르페나진(perphenazine) 및 아미노트리프틸린(aminotriptyline), 록사핀(loxapine), 피모지드(pimozide), 및 드물게, 벤조디아제핀을 포함한다.
지연성 운동이상은 비자발적 신경학적 운동성 질환이다. 개시 타입에 따라, 상이한 진단은 소무도병, 헌팅턴 무도병, 선천성 염전이긴장증, 히스테리, 및 정신분열증의 진부한 거동 또는 매너리즘을 포함한다. American College of Neuropsychopharmacology-FDA Task Force (1973). 지연성 운동이상은 특정 정신학적 또는 위장내 증상을 치료하도록 처방되는 신경이완성 약의 사용에 기인한다. 상기 약의 장기 사용은 선조에서 생화학적 비정상을 유발할 수 있다. 지연성 근긴장이상은 지연성 운동이상의 더욱 심각한 형태로 믿어진다.
기타 밀접하게 관련된, 치료불능성 신경학적 질환이 지연성 운동이상의 변형으로서 현재 인식되고 있다. 지연성 정좌불능은 내부 긴장 및 불안 및 신체를 움직이도록 구동하는 강박감의 통증 감각에 관련한다. 극한에서, 개인들은 내적 고통을 겪고 더 이상 조용하게 앉을 수 없다. 지연성 근긴장이상은 근육 경련, 종종 얼굴, 목 및 어깨의 근육 경련에 관련하고, 또한 손상시키고, 무능하게 하고 괴로워한다.
지연성 운동이상의 치료는 불만족이었다. 항정신병제의 제거가 종종 주장되었지만(Baldessarini (1990)) 자주 더욱 심각한 형태의 운동성 질환의 형태가 되었다. 다양한 약학제가 일부 보고된 성공에서 시도되어 왔고; 상기 분야에서 초기 조사자들은 관심을, 도파민 수준의 고갈시키도록 공지된 화합물인 레세르핀 (reserpine) (Serpasil) 으로 돌렸다. 오래 지속된 지연성 운동이상의 치료에서 레세르핀 및 α-메틸도파 (Aldomet
Figure 112004032496383-pct00028
) 는 양쪽 화합물이 징후의 감소에서 통계적으로 위약보다 실질적으로 더욱 효과적임을 보여준다. Huang et al. (1981). 그러나, 또다른 연구는, 카테콜아민 합성 차폐제 예컨대 α-메틸도파가 지연성 운동이상에 이익적 효과를 증명하지 못하였음을 보여준다. 도파민 및 노르에피네프린의 합성에서 속도 제한 단계에서, 티로신 히드록실라아제를 억제하는 실험제인 AMPT 가 운동이상의 부분적 감소를 보여주었다.
이전에, 지연성 운동이상은 종종 신경이상제의 투여 증가에 의해 치료되었다. 이것은 초기에 지연성 운동이상의 병태생리를 치료하지만 추가 탈신경 및 후속 과민증에 의한 병인을 악화시킬 수 있다. 그래서, 운동은 초기에 감소하거나 사라졌지만 그 다음 나중에 다시나타난다. 부정형의 신경이완제, 클로자핀의 사용은 지연성 운동이상을 손상시키는 환자가 신경이완적 치료 대안을 요구하 는 특정 상황에 유용할 수 있다.
리튬은 모노아민의 시냅스전 방출을 방해할 뿐만 아니라 CNS 에 대한 기타 작용을 갖는다. 2 개의 연구에는 리튬을 이용한 지연성 운동이상의 완만한 향상이 보고되었고 2 개의 기타 연구에는 향상 또는 악화가 없음이 보고되었다. Tepper and Haas (1979).
구(口)부의 피모지드는 운동 정도의 향상을 발생시켰다. Claveria et al. (1975). 부스피론(Buspirone) (BuSpar
Figure 112004032496383-pct00029
), 부분적 세로토닌 수용체 아고니스트가 또한 증상의 치료에 유용할 수 있다. Moss et al. (1993). 레트에서, 부스피론은 만성적 신경이완성 투여로 유도되는 DA 수용체 하부감수성을 반대로 하고, D2 수용체에서 부분적 아고니스트 효과로 인해 인간에게서 또한 발생할 수 있는 상기 효과이다. 보고서는 레세르핀, 테트라벤아진, 메토클로프라미드, 트리시클릭 항우울제, 벤즈트로핀, 페니토인 및 암페타민을 이용한 지연성 운동이상에 관련되었다.
신경이완제 이외에, 운동이상을 규칙적으로 일으키는 약물은, 파킨슨병에 대해 하기 약물을 수용하는 환자에게서, L-DOPA 및 기타 도파민성 제제이다. L-DOPA 는 실제로 신경이완성 유도 지연성 운동이상을 향상시킬 수 있다.
지연성 운동이상에 대한 허용되는 치료는 없다. Casey (1999). 공격적 항정신제의 불연속 또는 환자에게 부정형의 항정신제의 변화(리스페리돈의 가능한 예외 이용)는 운동성 질환을 완화시킬 수 있다. 지연성 운동이상의 치료는 최근 검토되고 있다. Egan et al. (1997). 대부분의 약리학적 치료 전략은 도파 민 활성의 감소 또는 CNS 콜린성 효과의 증대에 관한 것이다. 만일 지연성 운동이상의 병인학이 만성적 도파민성 수용체 부위 봉쇄에 관련하고 병태생리학이 탈신경 과민증에 관련하면, 상기 순서를 방해하는 제제는, 이론적으로, 잠재적 이익이 될 것이다.
다수의 약물이 신경이완성 유도 지연성 운동이상의 치료에 시도되어 왔다. 환자 집단, 연구 디자인, 및 사용된 제제의 투여량의 차이로 인해, 개별 제제에 대한 결과는 모순이다. Baldessarini and Tarsy (1978); 및 Klawans et al. (1980).
아민 고갈제, 예를 들어, 레세르핀 및 테트라벤아진은 시냅스 전의 신경세포 저장 소낭 속으로 도파민, 노레피네프린, 및 세로토닌의 재흡수를 차폐시키고, 이에 의해 뇌에서 상기 물질을 고갈시킴으로써 작용한다. 상기 제제를 이용한 연구는 지연성 운동이상의 향상을 나타내지만 부작용은 이들의 용도를 제한시키고 연구는 단기간이다. 단기 억제는 신경이완제를 이용하여 보고된 바와 같이 발생될 수 있다.
수개의 콜린성 아고니스트가 지연성 운동이상 환자에게 투여되어 왔다. 아세틸콜린의 경구 생활성 전구체인, 콜린 클로라이드 및 포스파티딜콜린(레시틴)이 단기 연구에서 유용함이 보고되었다. 데아놀(deanol) 아세트아미노벤조에이트가 지연성 운동이상의 치료에서 원래 유효함이 보고되었지만, 기타 연구는 상기 발견을 확인하지 않았다. Gelenberg et al. (1990).
중추신경성 GABA 메카니즘을 유력하게 한다고 믿어지는 약으로 지연성 운동이상을 치료하기 위한 수회의 시도가 있었다. Thaker et al. (1990). 6 개월 초과의 지연성 운동이상 환자 10 명에 관련된 연구에서, 벤즈트로핀 2 mg IV 는 7 명의 환자에게서 운동이상성 운동을 증가시키고 나머지 3 명에게서 이들을 감소시켰다. Moore and Bowers (1980). 예비 보고서에서 30 - 60 mg/일의 투여량으로 β-아드레날린성 차폐제 프로프라놀롤(Inderal
Figure 112004032496383-pct00030
)은 4 명의 환자에게서 치료 1 내지 10 일 내에 지연성 운동이상의 현격한 해결을 나타내었다. Wilbur and Kulik (1980).
몇몇의 연구는 비타민 E를 이용하여 지연성 운동이상의 효능을 연구하였다. Adler et al. (1999); Lohr and Caligiuri (1996); Lohr et al. (1988); Elkashef et al. (1990); Shriqui et al. (1992); Egan et al. (1992); Adler et al. (1993a); Adler et al. (1993b); Goldberg (1996); McCreadie et al. (1994); Dabiri et al. (1993); Bischot et al. (1993); Akhtar et al. (1993); 및 Dabiri et al. (1994).
대부분의 환자에게서, 지연성 운동이상은 영구적이거나 비가역적임은 미리 생각되었다. 그러나, 이것은 반드시 사실은 아니다. 초기에 지연성 운동이상이 진단되고 신경이완제가 단속될수록, 질환 역전에 대한 예후는 더욱 양호해졌다. 젊은 성인에게서, 지연성 운동이상은 초기 약 제거후 수주 내에 사라진다. Uhrbrand and Faurbye (1960); Itoh et al. (1981); Driesens (1988); 및 Gardos et al. (1994).
표 2 는 지연성 운동이상의 치료에 사용되는 각종 제제를 요약한다.
제제의 종류 특 정 제 제
도파민 안타고니스트 부티로페논, 클로자핀, 메토클로프라미드(Karp et al. (1981)), 파파베린(메카니즘 불특정), 페노티아진, 브로모크립틴, 피모지드
도파민 D2 아고니스트 부스피론
아민 고갈제 레세르핀, 테트라벤진
카테콜아민 합성 블록커 α-메틸도파, α-메틸티로신(AMPT)
케타콜아민 방출 불록커 리튬염
콜린성 제제 데아놀, 피소스티그민, 콜린 및 레시틴
GABA 아고니스트 프로가비드(Bartholini(1983)), 발프로산, 바클로펜, 이아제팜, 클로나제팜
항콜린제. Moore et al
(1980)		 벤즈트로핀, 트리헥시페니딜
다양한, 무시, 또는 불특정 효과를 갖는 제제 α-메틸도파, 아만타딘, 항콜린제 항히스타민, 아포모르핀, 바르비투르에트, 벤조디아제핀, 메틸페니데이트, 페니실아민, 피소스티그민, 피리독심(B6), 트립토판, α-토코페롤(비타민 E)
지연성 운동이상을 악화시키는 제제 항콜린제, 항파킨슨증제(예. 벤즈트로핀), 도파민 아고니스트, 암페트아민, L-DOPA
더욱 새로운 조사제(단백질). Blurn et al.(1983) 엔도피오이드, 물질(Substance) P, 콜레시스토키닌, 세룰레티드, 뉴로텐신, 시클로-류신-글리신
추상외로계에 신경이완성 약의 효과에 의해 발생되는 기타 운동 증후군은 약 유도 파킨슨증, 정좌불능, 근긴장이상, 동안한계, 및 후궁반장을 포함한다. 정좌불능은 운동 초조함을 특징으로 하고, 불안에서 조용히 눕거나 앉아있음, 또는 잠자기에 대한 무능까지 광범위할 수 있고, 가능한 원인은 신경이완제 예컨대 페노티아진에 대한 독성 반응을 포함한다. 동안한계는 눈의 발작성, 비자발성 상승 표준편차이다. 눈꺼풀이 종종 쑥 들어간다. 공격은 몇분에서 몇시간 동안 지속된다. 페노티아진, 할로페리돌 및 메토클로프라미드에 대해 민감한 환자에게서 발생할 수 있다. 후궁반장은 머리, 목 및 등뼈가 뒤로 아치형인 경련의 한 형태이다.
아데노신 A 2A 수용체
아데노신은 이들의 주요 순서에 따라 특징으로 되는 4 개의 주요 수용체 하부타입, A1, A2A, A2B, A3 을 경유하여 작용하는 것으로 공지된다. Fredholm et al. (1994). 아데노신 A2 수용체는 추가로 A2A (고 친화성) 및 A2B (저 친화성) 하부타입으로 분할된다. Daly et al. (1983); 및 Burns et al. (1986). 뇌에서 A1, A2B 및 A3 수용체의 광범위 분포와 반대로, A2A 수용체는 기저핵, 특히 꼬리 피각(선조), 중격의지핵 및 창백핵, 그리고 후각결절에 대해 고 국부화된다. Jarvis et al. (1989); 및 Schiffmann (1991b). 기저핵은 종뇌에 위치하고 수개의 상호연결된 핵들: 선조, 기저핵 외측분절(GPe), 창백핵 내측분절(GPi), 흑색질 치밀부(SNc), 흑색질 그물부(SNr), 및 시상밑핵(STN)으로 이루어진다. 기저핵은 운동 거동을 유발하기 위해 감각운동, 조합, 및 변연계 정보의 통합에 관련된 피질 회로의 중요 성분이다. 기저핵의 주요 성분은 선조이고, 여기에서 90 % 초과의 선조 신경세포 집단을 나타내는 GABA원성 중간 성상 신경세포가 유일한 투사신경원이다.
중간 성상 신경세포는 피질 및 시상으로부터 육중한 글루타메이트원성 유입량을 수용하고, 기저핵의 주요 유출 핵, 즉 GPi 및 SNr 상에, "간접 경로" 에서 선조창백질 중간 성상 신경세포 및 "직접 경로" 에서 선조흑색질 중간 성상 신경세포를 통해, 이들의 GABA 활성화 유출량을 투사한다. Alexander et al. (1990); Gerfen (1992); 및 Graybiel (1990). 중간 성상 신경세포는 또한 GABA원성, 콜린원성, 및 흑질선조체 도파민원성 조정 유입량을 수용한다. 선조흑색질 직접 경로의 신경세포는 GABA + 물질 P/다이노르핀(dynorphin)을 함유하고 선조로부터 GPi/SNr 에 직접 투사한다. 상기 신경세포는 GPi/SNr 신경원 상에 직접 억제 효과를 제공한다. 선조창백질 간접 경로에서 선조성 신경세포는 GABA + 엔케팔린(enkephalin)을 함유하고 선조를 GPi/SNr 와 GPe 및 STN 에서의 시냅스성 연결을 통해 연결시킨다. 상기 신경세포에서, A2A 수용체는 거의 배타적으로 간접 경로의 선조 및 창백핵에서 선조창백질 중간 성상 신경세포 상[Schiffmann et al. (1991a)], 그리고 선조에서 아세틸콜린 함유 대형 비(非)성상 사이신경세포 상[Dixon et al. (1996)]에 위치하고, GABA, 아세틸콜린 및 글루타메이트의 신경전달과정을 조절하는 것으로 보여진다. Kurokawa et al. (1996); Mori et al. (1996); Shindou et al. (2001); Ochi et al. (2000); Richardson et al. (1997); 및 Kase (2001).
A2A 수용체에 대한 선택제의 개발과 함께 신경과학에서의 최근 진보는 아데노신 및 아데노신 A2A 수용체에 대한 지식의 증가에 기여하고 있다. 거동 연구는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 몇몇의 파킨슨증 동물 모델(예. MPTP 치료 원숭이)의 운동 기능장애를 향상시키고, 뿐만 아니라 도파민원성 제제로부터 구별되는 A2A 수용체 안타고니스트의 특징을 나타낸다는 것을 보여준다. Richardson et al. (1997); 및 Kase (2001).
선택적 A2A 수용체 안타고니스트 KW-6002 의 항파킨슨증 효과가 MPTP 치료 마모셋(marmoset) 및 사이노몰로구스(cynomologus) 원숭이에서 연구되었다. Kanda et al. (1998a); Grondin et al. (1999); 및 Kanda et al.(2000). MPTP 치료 마모셋에서, KW-6002 의 경구 투여는 투여 관련 방식으로 11 시간까지 지속되는 이동 활성의 증가를 유도하였다. Kanda et al. (1998a). 이동 활성은 일반 동물에서 관찰되는 수준까지 증가하는 반면 L-DOPA 는 이동 과잉활성을 유도하였다. 더욱이, L-DOPA 준비 MPTP 치료 마모셋에서, 21일 동안 KW-6002 를 이용한 치료는 거의 또는 전혀 운동이상을 유도하지 못한 반면 동일 조건하, L-DOPA 를 이용한 치료는 현격한 운동이상을 유발시켰다. 운동이상을 나타내기 위해 준비된 MPTP 치료 마모셋에게 L-DOPA 의 최소 유효량으로 KW-6002 (20 mg/kg) 을 5 일 동안 1일 1 회 투여하는 경우, 운동이상의 증가 없이 항파킨슨증 활성을 유력하게 하였다. Kanda et al. (2000). KW-6002 는 또한 부가적으로 퀸피롤, 도파민 D2 수용체 아고니스트의 항파킨슨증 효과를 증가시키지만 SKF 80723, 도파민 D1 수용체 아고니스트는 아니었다. 함께 선택하여, 상기 발견은 아데노신 A2A 안타고니스트는 항파킨슨증 이익을 단일요법으로서 초기 파킨슨병의 환자에게 제공할 수 있고 운동 합병증의 L-DOPA 치료 환자에게서 운동이상의 증가 없이 항파킨슨증 응답을 향상시킬 수 있음을 제안한다.
아데노신 A2A 안타고니스트가 항파킨슨증 효과를 발휘하는 메카니즘이 완전히 밝혀져 있어도, 하기 메카니즘을 현재 제안한다.
영장류의 파킨슨병 또는 MPTP 치료에서, 도파민계 흑질선조의 파괴 후, 가장 관련 있는 변화는 선조창백질 경로에서의 과잉활성이고, 상기 과잉활성은 파킨슨증 상태를 발생시키기 위해 직접 선조흑색질 경로와 간접 선조창백질 경로 사이의 불균형에 있다고 한다. DeLong (1990); 및 Obeso et al. (2000). A2A 수용체가 선조흑백질 중간 성상 신경세포가 아닌 중간 성상 신경세포, 선조창백질 중간 성상 신경세포의 소집단에서 특이적으로 발현한다는 것이 주목된다.
GABA원성 선조창백질 중간 성상 투사 신경세포를 A2A 수용체 매개 조정의 주요 목표 신경세포중 하나로서 발견하였다. 참조 Kase (2001). 그래서, 선조에서, A2A 수용체는 선조내 GABA원성 피드백/피드포워드 억제 네트워크를 통해 투사 신경세포의 여기능을 조절하고[Mori et al (1996)], 창백핵(GPe)에서, A2A 수용체 활성은 신경 말단으로부터 방출되는 GABA 를 증강시키고 GPe 투사 신경세포의 여기능을 억제시킬 수 있고, 이것은 시상밑핵(STN)에 투사한다 [Shindou et al. (2001)]. A2A 수용체 안타고니스트는 상기 "선조창백계의 이중 조정 메카니즘" 을 선택적으로 차폐시키고, 선조창백질 중간 성상 신경세포에서 과다 활성을 초래한다. 이것은 선조창백질/선조흑백질 신경원성 불균형을 정상 상태로 바꾸고, 파킨슨증 상태에서 운동 기능을 회복한다. Ochi et al (2000); Kase (2001), Aoyama et al (2002).
A2A 수용체를 통한 작용 메카니즘은 도파민 D2 수용체와 독립적으로 작용할 수 있고 (Aoyama et al. (2000)), 이는 선조창백질 중간 성상 신경세포에서 A2A 수 용체로 공동국부화된다. Gerfen et al. (1990). D2 수용체 녹아웃 마우스(D2R-/-)는 파킨슨병과 유사하게 이동 표현형을 나타내고 선조질 중간 성상 신경세포에서 발현되는 신경펩티드 유전자의 수준에서 상당히 변경하였다. Baik et al. (1995). A2A 수용체 mRNA 의 분포 및 발현 수준의 차이 없음 그리고 수용체의 결합 특성이 D2R-/- 과 야생형 마우스 사이에서 발견되었고, 이는 D2 수용체 부재가 A2A 수용체 특성에 영향이 없음을 나타내었다. KW-6002 에 의한 A2A 수용체의 차폐가 이들의 이동 활성 및 운동 공조를 재확립시켰고 정상 마우스의 것에 대한 선조질 엔케팔린 발현의 수준을 저하시켰다. Aoyama et al. (2000). 결과는 A2A 및 D2 수용체가 기저핵에서 신경원성 기능 및 운동 기능의 조절에서 안타고니스트성 그러나 독립적 활성을 갖는 것을 나타낸다. 도파민계로부터 A2A 수용체의 독립적 기능화는 A2A 및 D2 수용체 녹아웃 마우스를 이용한 연구에 의해 확인되었다. Chen et al. (2001b).
파킨슨병의 L-DOPA 운동 합병증에서 A2A 수용체의 생리학적 및 병태생리학적 기능은 전혀 명백하지 않다. L-DOPA 유도 운동이상의 신경원성 메카니즘은 일반적으로 직접 경로 보다는 간접 경로에 관련한다고 생각된다. Crossman (1990). STN 또는 GPi 내 활성이 GPe 로부터 과다 억제의 결과로서 제공된 수준 미만인 경우 L-DOPA 유도 운동이상이 발생한다. Obeso et al. (1997). 주로 직접 경로에 서 비정상성이 L-DOPA 유도 운동이상의 발생에 상당히 기여할 수 있다는 가설이 제안된다.
A2A 수용체 안타고니스트의 신경보호 효과는 레트 및 마우스 및 A2A 수용체 녹아웃 마우스의 신경독 (MPTP 또는 6-히드록시도파민) 유도 도파민성 신경퇴화에서 증명되었다. Ikeda et al. (2002); 및 Chen et al. (2001a). 현재까지, 기본적 병원성 메카니즘을 방해하는데 성공적인 치료는 없었고, 이는 도파민성 신경원의 사멸을 초래한다.
그러므로, 아데노신 A2A 수용체 차폐에 효과적인, 비도파민성 약 요법은 파킨슨병을 치료하기 위한 수단을 제공한다. 더욱이, 전형적인 도파민성 약 부작용의 위험이 거의 또는 전혀 없는, 즉 운동 합병증을 증가 또는 감소 없이, 항파킨슨증 효과를 제공하는, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 요구된다.
일부 크산틴 화합물이 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트성 활성, 항파킨슨병 활성, 항우울성 활성, 신경퇴화에 관한 억제 활성 등을 보여준다고 공지된다 (미국 특허 Nos. 5,484,920; 5,587,378; 및 5,543,415; EP 1016407A1; etc.)
본 발명의 요약
본 발명은 파킨슨병 환자에게 하나 이상의 A2A 수용체 안타고니스트의 투여 또는 공동투여를 포함하는 L-DOPA 요법의 역 효능을 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다. 상기 치료는 OFF 시간을 감소시키고/거나 운동이상을 억제시키기 위해 L-DOPA- 또는 기타 도파민제 유도 운동 합병증을 앓는 환자를 치료하는 것과 같이 치유적일 수 있다.
본 발명은 추가로 L-DOPA 절약 치료용 방법 및 조성물을 제공한다. 본 방법은 L-DOPA 를 효과있도록 하는데 효과적인 양으로 하나 이상의 A2A 수용체 안타고니스트와 아임상학적 유효량의 L-DOPA 와의 조합물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 COMT 억제제 및/또는 DA 및/또는 MAO 억제제와 조합으로 하나 이상의 A2A 수용체 안타고니스트의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병 및/또는 L-DOPA 운동 합병증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 또는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 도파민 아고니스트의 조합물을 이것이 필요한 환자에게 L-DOPA 또는 도파민제의 사전 또는 사후 투여 없이 투여하여, L-DOPA 요법 또는 애드 온(add-on) L-DOPA 요법이 대한 환자의 필요성이 연기되거나 완전히 제거되고, L-DOPA 운동 합병증의 발병의 개시를 지연하거나 발병을 예방하는, 파킨슨병의 효과적 치료의 연장 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 운동성 질환의 치료 방법을 포함한다. 상기 치료는 전진, 서동증, 보행, 근긴장이상, 운동이상, 지연성 운동이상, 또는 기타 추상외로 증후군을 치료하기 위한 치료제, 또는 운동성 질환을 발생 시키는 약의 효과를 예방하거나 감소시키는 예방제일 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 위약에 대한 가축에 관해 기록되고 KW-6002 군과 조합되는 0FF 시간에서의 변화를 묘사하는 그래프이다. 12 주에서, KW-6002 로 치료된 대상체는 OFF 시간에서 상당히 큰 감소를 가졌다 (*p = 0.004).
도 2 는 6-히드록시도파민 장애 래트에서 흑색질 GABA (2A) 및 글루타메이트 (2B) 수준에 관한 KW-6002 의 효과를 묘사하는 그래프이다. GABA 및 글루타메이트 수준은 화합물의 투여전 사전값으로부터 백분율 변화로서 표현된다. 1 mg/kg p.o. 에서 KW-6002 는 흑색질 GABA 및 글루타메이트 수준을 상당히 증가시켰다.
도 3 은 6-히드록시도파민 장애 래트에서 흑색질 GABA (3A) 및 글루타메이트 (3B) 에 관한 L-DOPA 의 효과를 묘사하는 그래프이다. L-DOPA 는 KW-6002 에 의한 것과 유사한 수준으로 흑색질 GABA 및 글루타메이트의 상당한 증가를 유도하였다.
도 4 는 연대적으로 L-DOPA 치료 6-히드록시도파민 장애 래트에서 완전 비정상 비자발성 운동(AIM) 점수대에 관한 KW-6002 및 L-DOPA 의 효과의 시간 과정을 묘사하는 그래프이다. L-DOPA 는 현격한 AIM 을 이끌어내는 반면, KW-6002 는 AIM 을 거의 또는 전혀 유도하지 않았다.
도 5 는 연대적으로 L-DOPA 치료 6-히드록시도파민 장애 래트에서 흑색질 GABA (6A) 및 글루타메이트 (6B) 수준에 관한 KW-6002 및 L-DOPA 의 효과의 시간 과정을 묘사하는 그래프이다. L-DOPA 는 흑색질 GABA 수준에 관한 효과 없이 글루타메이트 수준을 증가시켰다. KW-6002 는 흑색질 GABA 및 글루타메이트 수준에 관해 전혀 또는 거의 효과를 제공하지 못했다.
도 6 은 사이노몰로구스 원숭이에서 L-DOPA 단독 (L-DOPA/벤세르아지드; 100/25mg (총 투여량) 1일 1회) 및 L-DOPA + KW-6002 (90 mg/kg 1일 1회) 의 치료 동안 L-DOPA 에 대한 항파킨슨증 응답에 관한 KW-6002 의 효과를 묘사하는 그래프이다. 4 주에 걸친 파킨슨증 점수의 향상 면에서 L-DOPA 에 대한 항파킨슨증 응답은 안정하고 2 개의 군에서 비교가능하였다.
도 7 은 사이노몰로구스 원숭이에서 L-DOPA 단독 (L-DOPA/벤세르아지드; 100/25mg (총 투여량) 1일 1회) 및 L-DOPA + KW-6002 (90 mg/kg 1일 1회) 의 치료 동안 L-DOPA 에 대한 이동 응답에 관한 KW-6002 의 효과를 묘사하는 그래프이다. 이동 활성 수치는 조합 치료 군에서 더욱 높은 수준으로 증가하였고 이의 수준을 4 주에 걸쳐 유지하였다.
도 8 은 사이노몰로구스 원숭이에서 L-DOPA 단독 (L-DOPA/벤세르아지드; 100/25mg (총 투여량) 1일 1회) 및 L-DOPA + KW-6002 (90 mg/kg 1일 1회) 의 치료 동안 L-DOPA 에 대한 운동이상성 응답에 관한 KW-6002 의 효과를 묘사하는 그래프이다. 운동이상은 더욱 신속하게 증가하고 조합 치료군에서보다 L-DOPA 군에서 높은 수준으로 도달하였다. 운동이상의 개시는 KW-6002 의 존재 하에 지연되었다.
도 9 는 L-DOPA 유도 운동이상에 관한 KW-6002 의 효과를 묘사하는 그래프이 다. 운동이상을 나타내기 위해 L-DOPA 로 준비된 MPTP 치료 일반 마모셋에서 운동이상을 유도하기 위해 21일 동안 L-DOPA(2.5 mg/kg p.o. + 벤세르아지드 0.625 mg/kg p.o.) 를 매일 투여하는 경우 KW-6002 를 동시에 투여하였다. 동물들이 미리 L-DOPA 10 mg/kg p.o + 벤세르아지드 2.5 mg/kg p.o. 를 1일 2회(L-DOPA)로 28일 동안 수용하였다. 조합 처리에 의해 발생된 비자발성 운동의 폭은 증가되지 않았지만, 대신 L-DOPA 단독 2.5 mg/kg 과 비교시 21일째에 상당히 감소되었다.
KW-6002 는 21일 동안 만성 치료에 의해 L-DOPA 유도 운동이상의 상당한 감소를 보여주었다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 (1) 내지 (50) 에 관한 것이다.
(1) 파킨슨병 환자에게 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, L-DOPA 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 역 효능을 감소 또는 억제시키는 방법.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 환자가 L-DOPA 유도 또는 기타 도파민제 유도 운동 합병증을 앓고 있는 방법.
(3) 상기 (2) 에 있어서, 운동 동요에서의 OFF 시간이 감소되는 방법.
(4) 상기 (2) 에 있어서, 운동 합병증에서의 운동이상이 향상되는 방법.
(5) 상기 (1) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
(6) 상기 (1) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 방법:
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00032
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00033
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(7) 상기 (1) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 방법:
Figure 112004032496383-pct00034
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00035
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00036
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(8) 상기 (1) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 방법:
Figure 112004032496383-pct00037
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00038
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(9) 상기 (1) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 방법.
(10) L-DOPA 를 효능있게 만드는 유효량으로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용 체 안타고니스트 및 아임상학적 유효량의 L-DOPA 의 조합물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 L-DOPA 절약 치료 방법.
(11) 상기 (10) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
(12) 상기 (10) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 방법:
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00039
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00040
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내 고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00041
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(13) 상기 (10) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00042
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00043
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00044
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(14) 상기 (10) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00045
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00046
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(15) 상기 (10) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 방법.
(16) L-DOPA 를 효능있게 만드는 유효량으로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 아임상학적 유효량의 L-DOPA 를 포함하는 L-DOPA 절약 치료용 조성물.
(17) 상기 (16) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
(18) 상기 (16) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 조성물:
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00047
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수 이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00048
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00049
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(19) 상기 (16) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 조성물:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00050
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또 는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00051
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00052
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(20) 상기 (16) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 조성물:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00053
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치 환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00054
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(21) 상기 (16) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 조성물.
(22) COMT 억제제 및/또는 DA 및/또는 MAO 억제제와 조합으로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 및/또는 L-DOPA 운동 합병증의 치료 방법.
(23) 상기 (22) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
(24) 상기 (22) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 방법:
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00055
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00056
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00057
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(25) 상기 (22) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00058
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00059
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00060
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(26) 상기 (22) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00061
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00062
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(27) 상기 (22) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 방법.
(28) 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, 및 COMT 억제제 및/또는 DA 및/또는 MAO 억제제를 포함하는 파킨슨병의 치료용 조성물.
(29) 상기 (28) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
(30) 상기 (28) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 조성물:
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00063
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00064
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00065
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(31) 상기 (28) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 조성물:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00066
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00067
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00068
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(32) 상기 (28) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 조성물:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00069
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00070
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(33) 상기 (28) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 조성물.
(34) 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 또는 아데노신 A2A 수용체 안타고니 스트와 도파민 아고니스트와의 조합물을 이것이 필요한 환자에게 애드 온 L-DOPA 요법에 대한 환자의 필요성을 연기 또는 제거하는 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 효과적 치료의 연장 방법.
(35) 상기 (34) 에 있어서, 운동 합병증의 발병이 지연되는 방법.
(36) 상기 (34) 에 있어서, 환자가 L-DOPA 또는 도파민제의 사전 투여를 갖지 않는 방법.
(37) 상기 (34) 에 있어서, 환자가 L-DOPA 또는 도파민제의 후속 투여를 갖지 않는 방법.
(38) 상기 (34) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
(39) 상기 (34) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 방법:
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00071
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00072
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00073
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(40) 상기 (34) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00074
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00075
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00076
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(41) 상기 (34) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00077
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00078
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(42) 상기 (34) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 방법.
(43) 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 운동성 질환의 치료 방법.
(44) 상기 (43) 에 있어서, 환자가 전진, 서동, 보행, 근긴장이상, 운동이상, 지연성 운동이상 또는 기타 추상외로 증후군을 앓고 있는 방법.
(45) 상기 (43) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 운동성 질환을 유발시키는 약의 효과를 감소시키는 방법.
(46) 상기 (43) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
(47) 상기 (43) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I) 로 나타내는 방법:
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00079
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00080
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00081
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적으로 0 또는 S 를 나타낸다].
(48) 상기 (43) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00082
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또 는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00083
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00084
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)].
(49) 상기 (43) 에 있어서, A2A 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 방법:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00085
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치 환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00086
(여기에서 R6 및 m 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(50) 상기 (43) 에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인 방법.
추가로, 본 발명은 하기 (51) 내지 (60) 에 관한 것이다.
(51) 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 포함하는, L-DOPA 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 역 효능의 감소 또는 억제용 제제.
(52) L-DOPA 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 역 효능의 감소 또는 억제용 제제의 제조를 위한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 용도.
(53) L-DOPA 를 효능있게 만드는 유효량으로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 아임상학적 유효량의 L-DOPA 를 포함하는 L-DOPA 절약 치료용 제제. L-DOPA 및 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트(들)은 하나의 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로 존재할 수 있다.
(54) L-DOPA 절약 치료용 제제의 제조를 위해 L-DOPA 를 효능있게 만드는 유효량으로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 아임상학적 유효량의 L-DOPA 의 조합물의 용도.
(55) 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, 그리고 COMT 억제제 및/또는 DA 및/또는 MAO 억제제를 포함하는, 파킨슨병 및/또는 L-DOPA 운동 합병증 치료제. 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, 그리고 COMT 억제제 및/또는 DA 및/또는 MAO 억제제는 하나의 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로 존재할 수 있다.
(56)파킨슨병 및/또는 L-DOPA 운동 합병증의 치료제의 제조를 위한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, 그리고 COMT 억제제 및/또는 DA 및/또는 MAO 억제제의 용도.
(57) 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 또는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 도파민 아고니스트와의 조합물을 포함하는, 애드온 L-DOPA 요법에 대한 환자 요구의 지연 또는 제거에 의한 파킨슨병의 효과적인 치료의 연장제. 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 도파민 아고니스트와의 조합물이 사용되는 경우, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 도파민 아고니스트가 하나의 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로 존재할 수 있다.
(58) 애드온 L-DOPA 요법에 대한 환자 요구의 지연 또는 제거에 의한 파킨슨병의 효과적인 치료의 연장제의 제조를 위한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 또는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 도파민 아고니스트와의 조합물의 용도.
(59) 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 포함하는 운동성 질환의 치료제.
(60) 운동성 질환의 치료제의 제조를 위한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 용도.
본 발명은 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함하는 운동성 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. "아데노신 A2A 수용체 안타고니스트" 는 예를 들어, 아데노신 A2A 수용체에의 결합, 아데노신의 수용체에 대한 결합 방해 또는 방지에 의해 하나 이상의 아데노신 매개 생물학적 활성을 억제하거나, 억압하거나 중지를 유발하는 화합물을 의미한다.
A2A 수용체가, 예를 들어, 간접 경로 또는 기저핵 유출핵 활성의 조절에 작용하기 때문에, 본 발명은 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 운동성 질환의 치료에 사용할 수 있다고 생각한다. A2A 수용체는 또한 운동 거동 또는 운동 기능장애의 조절에 관련된다고 생각된다.
아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 몇몇 방식으로 작용한다. 안타고니스트는 아데노신을 충분한 친화성 및 특이성으로 결합 또는 격리시켜 실질적으로 아데노신의 아데노신 A2A 수용체에 대한 결합을 방해, 차폐 또는 달리 방지하고, 이에 의해 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 매개 생물학적 활성, 예컨대 간접 경로의 선조질 GABA원성 유출의 조정, 및 기저핵 유출핵, SNr 의 활성을 억제하거나, 억압 하거나 중지를 유발시켜, 예를 들어, 이에 의해 기저핵내 운동 거동을 조절한다. 본 발명은 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 항파킨슨증 활성이 상기 활성에 기인한다고 생각한다. 본 발명은 추가로 파킨슨병 환자에게서 L-DOPA 및/또는 도파민제의 역 효능의 감소 또는 억압을 위한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 성능이 상기 활성에 기인한다고 생각한다. 본 발명은 추가로 L-DOPA 및/또는 도파민 아고니스트 유도 운동 합병증의 발병에서 아데노신 수용체 안타고니스트의 관련이 상기 활성에 기인한다고 생각한다. 대안적으로, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 도파민성 신경독 예컨대 6-OHDA(6-히드록시도파민) 및 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP) 그리고 교세포를 통한 도파민성 신경독 생산에 의해 유발되는 신경원 퇴화 캐스케이드를 억제할 수 있다. 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 상기 특징은 L-DOPA 운동 합병증의 발병 및/또는 파킨슨병의 진행을 방지한다. 그래서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 사용은 L-DOPA 요법 또는 애드 온 L-DOPA 요법에 대한 환자의 요구를 지연 또는 완전히 제거시키거나, 또는 L-DOPA 운동 합병증의 발병을 방지 또는 발병 개시를 지연시키는 요법을 제공한다.
그래서 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 유효량의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 투여에 의해 파킨슨병 환자 및 운동성 질환을 앓고 있는 기타 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고 니스트는 또한 파킨슨병의 치료에서 L-DOPA 운동 합병증을 포함하여 L-DOPA 의 역 효능의 감소 또는 억압 방법에서 유용하다. 추가로, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 이용한 파킨슨병의 치료는 매쓰거움, 활동과잉, 운동 동요 예컨대 운동기능변동 및 ON-OFF 동요, 그리고 근긴장이상과 같은 부작용의 부재 또는 감소하에 파킨슨병을 효과적으로 치료하는데 필요한 L-DOPA 를 이용한 치료에 대한 필요성을 피할 수 있고 L-DOPA 의 양을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 추가로 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 투여에 의한 파킨슨병 환자의 치료 방법을 제공하여 L-DOPA 요법 또는 애드온 L-DOPA 요법에 대한 환자의 요구를 지연 또는 완전히 제거시키거나, L-DOPA 운동 합병증의 발병을 방지 또는 발병 개시를 지연시킨다. 본 발명은 추가로 기타 운동성 질환을 앓고 있는 환자에게서 전진, 서동, 보행, 운동이상, 및 지연성 근긴장이상 그리고 기타 추상외로 증후군의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 A2A 수용체 안타고니스트성 활성을 갖는 한 제한되지 않는다. 이의 예는 US 5,484,920, US 5,703,085, WO 92/06976, WO 94/01114, US 5,565,460, WO 98/42711, WO 00/17201, WO 99/43678, WO 01/92264, WO 99/35147, WO 00/13682, WO 00/13681, WO 00/69464, WO 01/40230, WO 01/02409, WO 01/02400, EP 1054012, WO 01/62233, WO 01/17999, WO 01/80893, WO 02/14282, WO 01/97786 등에 개시된 화합물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 예는 하기를 포함한다: (1) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물
[화학식 I]
Figure 112004032496383-pct00087
[식중 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5(여기에서 R5 는 치환 또는 비치환 아릴, 혹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 기를 나타내고; n 은 0 내지 4 의 정수이다), 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00088
{여기에서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬을 나타내고; Z 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00089
(여기에서 R6 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 아미노를 나타내고; m 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)}; X1 및 X2 는 독립적 으로 0 또는 S 를 나타낸다],
(2) 하기 화학식 (I-A) 로 나타내는 화합물:
[화학식 I-A]
Figure 112004032496383-pct00090
[식중 R1a 및 R2a 는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Za 는 하기를 나타낸다:
Figure 112004032496383-pct00091
(여기에서 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고 나머지는 수소를 나타내고; R10 은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 또는
Figure 112004032496383-pct00092
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)], 및
(3) 하기 화학식 (I-B) 로 나타내는 화합물:
[화학식 I-B]
Figure 112004032496383-pct00093
[식중 R1b 및 R2b 는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Zb 는 치환 또는 비치환 나프틸 또는 하기를 나타내고:
Figure 112004032496383-pct00094
(여기에서 R6 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다); Y1 및 Y2 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다], 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (I), 화학식 (I-A), 및 화학식 (I-B) 군의 정의에서, 저급 알킬 그리고 저급 알콕시의 저급 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 의미한다. 저급 알케닐은 탄소수 2 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 메타크릴, 크로틸, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐 및 5-헥세닐을 의미한다. 저급 알키닐은 탄소수 2 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸 펜티닐을 의미한다. 아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 시클로알킬은 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 의미한다. 헤테로시클릭 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 푸리닐 및 벤조티아졸릴이다. 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
치환 아릴, 치환 헤테로시클릭 고리 및 치환 나프틸은 각각 1 내지 4 개의 독립적으로 선택된 치환체를 갖는다. 치환체의 예는 저급 알킬, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 페닐 및 페톡시이다. 저급 알킬 그리고 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 및 디(저급 알킬)아미노의 저급 알킬 부분은 상기 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 할로겐은 상기 정의된 할로겐과 동일한 의미를 갖는다. 치환 저급 알콕시의 치환체의 예는 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 아지드, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐이다. 저급 알콕시 및 저급 알콕시카르보닐의 저급 알킬 부분은 상기 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 갖고, 할로겐은 상기 정의된 할로겐과 동일한 의미를 갖는다.
상기 화합물 (I), 화합물 (I-A) 및 화합물 (I-B) 의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염 및 아미노산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 무기 산 부가염 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트, 그리고 유기 산 부가염 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트이다. 약학적으로 허용가능한 금속염의 예는 알칼리 금속염 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염 예컨대 마그네슘염 및 칼슘염, 알루미늄염 및 아연염이다. 약학적으로 허용가능한 암모늄염의 예는 암모늄 및 테트라메틸암모늄이다. 약학적으로 허용가능한 유기 아민 부가염의 예는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이다. 약학적으로 허용가능한 아미노산 부가염의 예는 라이신, 글리신 및 페닐알라닌과의 염이다.
화학식 (I), 화학식 (I-A) 및 화학식 (I-B) 로 나타내는 화합물은 U.S. 특허 Nos. 5,543,415; 5,587,378; 및 5,484,920 에 기재되고 기재된 방법에 따라 합성된다.
본 발명의 방법에 따라 유용한 바람직한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 (하기 화학식 (II)) 을 포함한다.
Figure 112004032496383-pct00095
화학식 II 는 또한 본 발명에 따라 KW-6002 로서 동정된다.
"L-DOPA 의 역 효능의 감소 또는 억압" 은 본 발명의 화합물이 "OFF" 상태에서 환자의 깨어있는 시간량을 감소시키는 것을 의미한다. OFF 상태는 본 발명에 있어서 파킨슨증 약물의 투여의 치유 혜택이 없어지는 시기를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 파킨슨병의 환자들은 예를 들어 통합 파킨슨병 등급 스케일 (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) (UPDRS) 및 호헨 및 야(Hoehn and Yahr) (HY) 스케일로 분류된 것과 같은 파킨슨병의 징후를 경험하게 된다.
본 발명은 또한 "ON" 상태에서 환자의 깨어 있는 시간의 분율 증가에 의한 L-DOPA 의 역 효능의 감소에 관한 것이다. ON 상태는, 환자가 UPDRS 및 HY 스케일에 의해 분류되는 파킨슨병의 징후가 상대적으로 없는 동안의 파킨슨증 약물의 투여후 시간의 기간을 의미한다. 본 발명은 또한 L-DOPA 유도 운동이상의 억압에 의한 L-DOPA 의 역 효능의 억압에 관한 것이다. 운동이상은 UPDRS, 변형 고에츠 운동이상 등급 스케일(Goetz Dyskinesia Rating Scale) (MGDRS), 및/또는 비정상 비자발성 운동 스케일(Abnormal Involuntary Movement Scale) (AIMS) 로 분리되어 측정될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 환자는 UPDRS 및 파킨슨 운동이상 스케일(Parkinson Dyskinesia Scale) (PDS) 에 의해 측정되는 운동 합병증과 함께 또는 없이 파킨슨병의 초기, 중기 및 진보 단계의 환자를 포함한다.
본 발명에 있어서 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 L-DOPA 또는 도파민 아고니스트와 공동 투여될 수 있고, 즉 실질적으로 동시에 투여된다. 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 단독으로; 환자가 L-DOPA 또는 도파민 아고니스트의 투여를 수용하기 전 또는 후에 투여하는 것을 또한 고려한다. L-DOPA 에 대한 필요의 실질적 감소 및/또는 L-DOPA 요법의 전형적인 역효과의 감소 또는 억압은, 특히 운동 동요 및 운동이상의 징후에서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 안타고니스트, KW-6002 의 투여로 관찰된다. 그래서, 본 발명은 운동 동요, 운동이상, 메쓰꺼움, 및 기타 도파민성 요법의 일반적 부작용을 일으키는 기타 도파민제 또는 L-DOPA 와 함께 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 투여에 의해 인간의 파킨슨병에서 L-DOPA 또는 기타 도파민제 유도 운동 합병증을 앓고 있는 환자의 향상된 치료 방법을 고려한다.
본 발명은 추가로 L-DOPA 의 사전 또는 사후 투여 없이 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 또는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 도파민 아고니스트와의 조합물의 투여를 포함하는 파킨슨병의 효과적인 치료의 연장 방법을 제공한다. L-DOPA 에 대한 요건은 L-DOPA 요법의 동반성 역 부작용의 회피와 함께 제거되거나 적어도 실질적으로 감소된다. 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 도파민 아고니스트와의 "조합물" 은 환자에게 동시에 또는 적어도 생물학적 활성의 중첩을 허용하는 방식으로 제공된다. 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트가 L-DOPA 운동 합병증의 발병을 방해하고 또한 도파민성 신경퇴화를 방지하기 때문에, 단독으로 또는 도파민 아고니스트와 함께 투여된 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 L-DOPA 운동 합병증의 진행 개시를 지연시키거나 진행을 방지할 수 있다.
본 발명에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 단독으로 또는 도파민 아고니스트, 예를 들어, 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린 (cabergoline), 프라미펙솔(pramipexol), 로피네롤(ropinerole) 또는 페르골리드 (pergolide)와 함께 투여할 수 있고, 이에 의해 L-DOPA 에 대한 요구가 증대되기 전 시간의 확장을 회피하거나 적어도 제공한다.
본 발명은 추가로 파킨슨병의 L-DOPA 절약 치료 방법을 제공한다. 즉, 아임상학적 유효량의 L-DOPA 의 효능을 유지하면서 아임상학적 유효량의 L-DOPA 를 이용한 치료. 방법은 아임상학적 유효량의 L-DOPA 및 유효량의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 이용한 환자의 치료를 포함한다. 아임상학적 유효량의 L-DOPA 는 특정 환자의 치료에 효과적이지 않은 L-DOPA 의 양을 의미한다. 전형적으로, L-DOPA 는 분할 투여로 1일 당 100 mg 내지 1 g 으로 투여된다 (통상 1일 4회 250 mg). 견딜수 없는 부작용, 통상 운동성 질환이 발생할 때까지 투여는 점차적으로 3 내지 7 일 간격으로 1 일 당 100 mg 내지 750 mg 의 증분으로 증가한다. 카르비도파와 함께 공동 투여되는 경우, L-DOPA 의 유효량은 감소된다. 특정 환자에게 L-DOPA 의 아임상학적 유효 투여를 측정하고 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 존재 하에 따라 이것을 조정하는 것은 종래 기술의 당업자의 범위내이다.
아임상학적 유효량의 L-DOPA 및 임의로 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 임의로 도파민 안타고니스트를 포함하는 조성물은 종래 기술에 공지된 방법으로 제조되고 본 발명에서 기재된다. 카르비도파 및 기타 활성 구성성분의 부가량은 또한 종래 기술의 당업자에 의해 결정된다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 하나 이상의 COMT 또는 MAO-B 억제제를 이용한 파킨슨병의 치료 방법을 제공한다. 조성물을 종래 기술에 공지된 방법에 의해 함께 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 제조 및 투여 방법은 종래 기술에 공지된다. 적합한 COMT 및 MAO 억제제는 본 발명에서 기재되고 종래 기술에 널리 공지된다. 이것은 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone), 그리고 데프레닐(deprenyl)을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 하기 나타낸 바와 같이, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 및 COMT 또는 MAO-B 억제제의 동반성 치료는 부작용을 증가시키지 않는다.
"효과적인 치료의 연장" 은 환자의 파킨슨 징후 및 운동 합병증이 UPDRS, AIMS, PDS, HY 및/또는 MGDRS 에 따라 주관적으로 또는 객관적으로 감소되거나 또는 억제되어 L-DOPA 에 대한 환자의 요구가 지연되거나 완전히 제거되는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 운동성 질환의 치료 방법을 포함한다. 상기 치료는 전진, 서동, 보행, 근긴장이상, 지연성 운동이상 또는 기타 추상외로 증후군의 치료를 위한 요법, 또는 운동성 질환을 유발시키는 약물의 효과를 방지 또는 감소시키는 예방일 수 있다. 상기 약물은 종래 기술에 공지되고 표 1 에 나열된 것을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다.
"운동성 질환 치료" 는 전진, 근긴장이상, 운동이상, 강직을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는 징후의 중지 또는 축소를 의미한다. 징후의 변화는 UPDRS, AIMS, PDS, HY 및/또는 MGDRS 을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는 종래 기술에 공지된 임의 방법으로 평가될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하다" 는 운동 기능이상을 향상시키거나 질병 또는 질환의 개시를 방지 또는 지연하거나, 진행을 지체시키거나 징후를 경감하기 위한 아데노신 활성의 효과적인 억제, 억압 또는 중지를 참조한다.
그래서 본 발명은 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 사용함으로써 아데노신과 아데노신 A2A 수용체와의 상호작용 또는 결합의 방해, 차폐 또는 그 밖의 방지 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 투여용 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 임의 조합으로 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 포함한다. 상기 조성물을 이들의 의도된 목적을 달성하는 임의 수단으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 투여용 양 및 섭생은 파킨슨병 환자의 치료에서 종래 기술의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 기재된 조성물을 제한 없이 하기를 포함하는 임의 적합한 방법으로 투여할 수 있다: 경구; 비강내; 폐내; 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 복강내; 십이지장내; 경피성; 또는 협측.
투여되는 용량은 유효량이고 환자의 연령, 건강 및 체중, 이전 또는 현재 치료의 형태, 만일 있다면, 치료 빈도, 및 목적하는 효과의 성질에 달려 있다. 적당한 용량을 결정하는 경우 수개의 인자를 전형적으로 고려한다. 상기 인자는 환자의 연령, 성별 및 체중, 치료되는 증상, 증상의 심각성 및 투여되는 약물의 형태를 포함한다.
"유효량" 은 혜택적 또는 목적 임상 결과를 작용하는데 충분한 양이다. 유효량을 하나 이상의 투여로 투여할 수 있다. 치료 면에서, 유효량은 질병 또는 질환의 진행을 일시적으로 완화시키거나, 경감하거나, 안정화하거나, 반전하거나 이완시키는데 충분한 양이다. 유효량은 일반적으로 의사에 의해 케이스 바이 케이스 기준으로 결정되고 종래 기술의 범위내이다.
약학적 활성 화합물 이외에, 본 발명에 따른 조성물은 또한 활성 화합물을 약학적으로 허용가능한 제형으로의 가공을 촉진하는 부형제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 경구적으로 투여될 수 있고 바람직한 투여 형태로 사용될 수 있는 상기 제형, 예컨대 정제, 트로키 및 캡슐, 그리고 또한 직장으로 투여될 수 있는 상기 제형, 예컨대 좌제, 뿐만 아니라 주사로 투여되는 적합한 용액은, 부형제와 함께, 약 0.1 내지 99 %, 바람직하게는 약 20 내지 85 % 의 활성 화합물(들)을 함유한다. 약학적으로 허용가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 본 발명에 구현된 화합물을 액체 부형제에, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올에서 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 또한 기타 의약제, 약학제, 담체, 및 보조 물질 예컨대 습윤제 또는 에멀션화제 및 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물의 형태로 적합한 방식에 의해 투여된다. 전형적인 루트는 피하, 근육내, 복강내, 피내, 경구, 비강내, 및 폐내 (즉, 에어로졸로) 를 포함한다. 인간 용도에 대한 본 발명의 약학 조성물은 전형적으로 경구 투여된다.
경구, 비강 또는 국부 투여용 약학 조성물을, 정제, 캡슐, 분말, 액체 및 서스펜션을 포함하여, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 공급할 수 있다. 주사용 조성물을 액체 용액 또는 서스펜션으로서, 에멀션으로서, 또는 주사에 앞서 용해에 적합한 고체 형태 또는 액체내 서스펜션으로서 공급할 수 있다. 호흡기 관을 통한 투여에 대해, 바람직한 조성물은 적당한 에어로졸화기 장치를 이용하는 경우 고체, 분말, 또는 액체 에어로졸을 공급하는 것이다. 필요하지 않아도, 약학 조성물을 바람직하게는 정확한 양의 투여에 적합한 단위 투여 형태로 공급한다. 또한 본 발명에 의해 고려되는 것은 이완 방출 또는 지연 방출 형태이고, 이에 의해 상대적으로 일관된 수준의 활성 화합물이 확대된 기간 동안 제공된다.
아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 20.0 mg 의 양으로 투여할 수 있다. 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg 의 투여 범위가 더욱 바람직하다. 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 조성물이 결국 혈류로부터 세정될 것이기 때문에, 관련 조성물의 투여가 지시대고 바람직하다.
아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 투여 제형화와 혼화성인 방식으로 그리고 치유적으로 활성일 양으로 투여할 수 있다. 전신적 투여는 환자의 연령, 체중 및 증상 그리고 투여 루트에 달려 있다.
본 발명에 따른 방법에서 유용한 약학 제형은 공지된 방식으로 제조된다. 약학 조성물의 제조는 약학 제제의 제조용으로 일반적으로 허용되는 과정에 따라 수행된다. 참조, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences [제18판 (1990), 마틴(Martin) 편집, Mack Publishing Co., PA]. 투여의 목적 용도 및 방식에 따라, 약학 조성물의 제조에서 활성 구성성분을 추가로 가공하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 프로세싱은 살균화, 적당한 비독성 및 비방해성 성분과의 혼합, 투여 단위로 분할 및 전달 장치로 포장을 포함할 수 있다.
경구 용도용 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형체와 배합하고, 임의로 생 성 혼합물을 분쇄하고, 원하거나 필요하면, 적당한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적당한 부형제는 하기를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다: 충전제 예컨대 사카라이드, 예를 들어, 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 유도체; 아연 화합물; 칼슘 포스페이트 예컨대 트리칼슘 포스페이트 또는 칼륨 히드로겐 포스페이트; 뿐만 아니라 결합제 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 이용한, 전분 페이스트; 젤라틴; 트라가칸트; 및/또는 폴리비닐피롤리돈.
보조제는 흐름 조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 정제, 캐플릿(caplet) 또는 캡슐 코어를, 원한다면, 위액에 내성인 적당한 코팅물로 제공한다. 상기 목적을 위해, 진한 사카라이드 용액을 사용할 수 있고, 이것은 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 내성인 코팅물, 즉, 장용 코팅물을 제조하기 위해, 적당한 셀룰로오스 제제의 용액 예컨대 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 사용한다. 염료 또는 안료를, 예를 들어, 활성 화합물 투여의 조합물을 특징화하기 위해 또는 동정을 위해, 정제 또는 코팅물에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 기타 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시피트(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소 르비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시피트 캡슐은 활성 화합물을 과립 형태로 함유할 수 있고, 이것을 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정화제와 혼합시킬 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물을 바람직하게는 적당한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀에 용해 또는 서스펜션시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다.
생물분해성 이완 방출 담체와 배합되는 경우 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 또한 임플란트(implant) 형태로 투여할 수 있다. 대안적으로, 활성 구성성분을 활성 구성성분의 연속 방출용 경피성 패치로서 제형화할 수 있다. 임플란트 및 패치의 제조 방법은 종래 기술에 널리 공지된다. Remington's Pharmaceutical Sciences [제18판 (1990); 및 키도니에우스(Kydonieus) 편집. (1992) Treatise on controlled drug delivery, Marcel Dekker, NY].
하기 비제한 실시예는 추가로 본 발명을 증명한다. 본 발명에서 인용된 모든 참조문헌은 참조로 본 발명에 포함된다.
실시예 1
L-DOPA 관련 운동 합병증에 의해 복합된 파킨슨병에 대한 치료로서 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 KW-6002 의 안전성 및 효능을 12주, 다중심 실험 연구에서 시험하였다. 운동 합병증을 갖는 PD 대상체를 무작위 및 실명적으로 3 개의 평행 치료 암(arm)의 1 로서 지정하였다: 위약 (n = 29); KW-6002 20 mg/d 이하 (n = 26); KW-6002 40 mg/d 이하 (n = 28). 2 개의 주요 효능 평가가 있었다: 1) 8 시간 임상 방문 동안 연구 조사자에 의해 측정된 "off" 시간의 변화 및 2) 대상체 가정의 운동 일지에 의해 측정된 "off" 시간의 변화.
등록된 83 대상체중 65 는 연구를 완료하였고; 제거 속도를 치료 암을 통해 균등하게 분포시켰다. KW-6002 치료는 "off" 상태에서 환자가 소비한 깨어 있는 시간의 분율의 감소에서 위약 처리보다 상당히 더욱 효과적이었다. 가정 일지에 의해 평가된 바와 같이, KW-6002 로 지정된 대상체는 위약군(p = 0.008)에서 2.2 % 의 증가와 비교되는 7.1 % 의 OFF 상태에서 소비된 깨어 있는 시간의 분율의 감소를 경험하였다. 위약군(p = 0.004) 보다 KW-6002 군에서 OFF 시간에서 감소가 더 큰 1.7 시간이었다. 조사자의 on/off 8 시간 평가에 대한 결과는 통계적 유의미성(p = 0.054)에 근접하였다. KW-6002 로 치료된 환자는 위약군(p = 0.061)에서 행해진 환자 보다 "off" 상태에서 0.51 더 작은 시간을 소비했다.
연구는 또한 이른 아침 근긴장이상의 감소를, 위약군과 비교하여 기준부터 12주째까지 KW-6002 로 치료된 환자에게서 나타내었다.
방법
이것은 운동 합병증의 L-DOPA 치료 PD 환자에게서 보조 요법으로서 KW-6002 의 안전 및 효능의 12주, 이중 맹목, 위약 조절, 랜덤화, 평행군, 다중중심, 실험 연구이었다. 적격한 환자는 영국 PD 회(United Kingdom PD Society) (UKPDS) 뇌 뱅크 진단 특징(brain bank diagnostic criteria) (Daniel et al. (1993))을 충족시키는 환자였고, 적어도 1 년 동안 L-DOPA/카르비도파 상태였고, 1일 당 L- DOPA/카르비도파르 4 회 이상 투여하였고, 투여 말단 운동기능변동을 포함하는 운동 합병증을 경험하였다.
정보에 입각한 동의를 제공한 후, 대상체는 4 내지 8 주의 스크리닝 기간을 경험하였다. 약물을 4주째 방문에 앞서 안정화시켰다. 상기 방문에서, 대상체는 관련 가정 일지의 완성 훈련을 수용하였다.
기준에서, 대상체는 8 시간 인오피스(in-office) 평가를 경험하였다. 대상체는 PD 약물을 억제하고 본 평가에 앞서 한밤중부터 단식하였다. 1일에 대해 PD 약물의 제 1 투여를 초기 평가후 투여하였고, 후속 투여를 대상체의 통상 투여간 간격에서 투여하였다. 특정 훈련을 경험하고 역 이벤트 및 실험실 시험의 결과에 실명적인 실명적 등급자들에 의해 평가를 수행하였다. 대상체를 적어도 OFF 시간 90 분 후 랜덤화에 적격인 8 시간 평가 동안 PD 약물 투여를 나타내는 것이 필요하다.
스크리닝 및 기준 평가를 성공적으로 완료한 대상체를 KW-6002 또는 매칭 위약의 2 개의 투여 섭생중 하나로 1:1:1 비율로 랜덤화하였다. KW-6002 에 대해 랜덤화된 환자는 1 - 4 주 동안 5 mg/1일, 5 - 8 주 동안 10 mg/1일, 및 9 -12 주 동안 20 mg/1일 (5/10/20 군) 또는 1 - 4 주 동안 10 mg/1일, 5 - 8 주 동안 20 mg/1일, 및 5 - 9 주 동안 40 mg/1일 (10/20/40 군)을 수용하였다. 연구 약물을 대상체의 통상 아침과 함께 단일 투여로 매일 투여하였다.
후속 평가를 2, 4, 6, 8, 10 및 12 주에서 시작하였다. 대상체는 각 방문 전 주 동안 3 개의 일일 방문 일지를 완성하였다. 각 방문에서, 역 이벤트 를 평가하였다. 8 시간 인오피스 평가를 4, 8 및 12 주에서 완성하였다. 실험실 혈액 시험 및 ECG 를 기준 및 4, 8 및 12 주에서 수득하였다.
연구 과정 동안, 조사자들은 L-DOPA 의 총 1일 투여를 감소시켜 L-DOPA 관련 역 이벤트를 경감시킬 수 있었다. L-DOPA 투여 사이의 간격 변화를 허용하지 않았다.
결과
83 대상체가 랜덤화를 경험하였다.
인구학적 및 기준 특징의 주목할만한 차이를 연구 군 중에서 발견하지 못하였다.
전체 3 개의 치료군에서 대상체는 환약 수에 대해 이들의 연구 약물로 99 % 순응하였다. 연구 동안, 임의 치료군에서 또는 조합된 KW-6002 및 위약군과 비교하여 평균 1일 L-DOPA 투여의 상당한 변화가 없었다.
KW-6002 로 랜덤화된 대상체는 가정 일지에 의해 평가된 위약으로 랜덤화된 대상체와 비교하여 OFF 시간에서 상당한 감소를 경험하였다(도 1). KW-6002 로 지정된 대상체는 위약군(p=0.008)에서 2.2% 의 증가와 비교하여 7.1 % 의 OFF 상태에서 소비된 깨어 있는 시간의 분율의 감소를 경험하였다. 양쪽 KW-6002 투여군은 위약군과 비교하여 OFF 시간 % 의 상당한 감소를 경험하였다. 유사하게, 조합된 KW-6002 군, 뿐만 아니라 각 KW-6002 군은 전체 시간 OFF 의 상당한 감소를 경험하였다. KW-6002 로 지정된 대상체는 위약군(p=0.004)에서 0.5 시간의 증가와 비교하여 1.2 시간의 OFF 시간의 감소를 경험하였다(도 1).
8 시간 인오피스 평가 동안 조사자에 의한 OFF 시간의 평가는 위약군과 비교하여 조합된 KW-6002 군에서 OFF 시간의 감소 경향을 동정하였다. KW-6002 로 지정된 대상체는 위약군(p=0.05)에서 3.3 % 의 감소와 비교하여 OFF 시간의 10.0 % 감소를 나타내었다. 유사하게, KW-6002 로 지정된 대상체는 위약군(p=0.06)에서 0.3 시간의 감소와 비교하여 0.8 시간의 0FF 시간의 감소를 나타내었다. 더욱 높은 투여 KW-6002 군에서의 OFF 시간 감소는 상당하였다(p=0.02).
KW-6002 로 치료받은 환자에서의 초기 아침 운동 근긴장이상은 위약군과 비교하여 기준으로부터 12주째까지 감소되었다.
전체 역 이벤트 프로파일은 KW-6002 대 위약으로 치료받은 대상체에서 차이가 없었다. 심각한 역 이벤트의 전체 발생은 연구군을 통해 유사하게 분포되었다. 전체 제거 수 및 역 이벤트에 기인한 제거는 KW-6002 및 위약군에서 유사하였다. KW-6002 및 위약군 사이의 주목할만한 변화는 심장수축성 또는 심장확장성 혈압, 심박수, 호흡 속도, 체중, ECG 및 실험실 참조 범위내에 잔류하는 평균값 소변검사 또는 혈액 화학 분석에서 관찰되지 않았다.
상기 연구에서, 도파민 아고니스트(예. 프라미펙솔(Pramipexol), 페르골리드 (Pergolide), 로피니롤(Ropinirol), 브로모크립틴(Bromocriptine)), COMT 억제제(예. 엔타카폰), 톨카폰) 및 MAO 억제제 셀레길린(selegiline)을 이용한 다양한 수반성 약물하에, KW-6002 는 상당한 OFF 시간 감소, 안전 및 양호한 내구성을 나타내었다.
상기 연구의 발견에 기초하여, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 KW-6002 는 L-DOPA 운동 합병증을 앓는 파킨슨병 환자에게 안전하고 효과적으로 off 시간을 감소시킨다.
본 연구는 또한 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트 KW-6002 가 L-DOPA 및 도파민 아고니스트 및/또는 COMT 억제제 및/또는 MAO 억제제의 수반성 약물로 치료된 파킨슨병 환자에게서 상당한 OFF 시간 감소를 나타내었음을 나타낸다.
본 연구는 또한 KW-6002 가 파킨슨병 환자에게서 이른 아침 근긴장이상을 감소한다는 것을 나타낸다.
비록 상기 발명이 명확성 및 이해성을 위해 설명 및 실시예 방식으로 일부 자세히 기재하여도, 특정 변화 및 변형을 실시할 수 있다는 것은 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 기재 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추정하지 않아야 한다.
실시예 2
중간 내지 진행된 파킨슨병을 앓는 16 명의 개인이 상기 이중 맹목 위약 대조 연구에 참여하는 것을 승낙하였다. 모두 KW-6002 또는 매칭 위약 캡슐로 랜덤화하였다. 연구는 6주 지속되는 린싱 투여 디자인(40 및 80 mg/1일)을 사용하였다. 파킨슨증을 UPDRS 파트 III 운동 시험(Motor Examination)에 따라 등급을 정하였다. 모든 평가를 제 2 맹목 등급자에 의해 후속 오프 라인 채점용으로 비디오테이프처리하였다.
KW-6002 단독 또는 각 환자의 최적 L-DOPA 투여의 정체 상태 정맥내 주입과 조합으로 KW-6002 는 파킨슨증 심각성에 대해 영향을 미치지 않았다. 주입된 L-DOPA 의 최소 유효량에서, KW-6002 는 38% (p <.05) 만큼 항파킨슨증 응답을 유력화하였다. 의약적으로 상당한 약 독성을 관찰하지 못했다.
L-DOPA 의 최소 유효량과 조합으로 KW-6002 는 최적 L-DOPA 투여 단독만큼 운동 상태 (UPDRS III 운동 시험 스케일을 이용하여 등급됨) 항목을 향상시켰다.
그래서, 본 발명은 L-DOPA 치료를 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 조합함으로써 L-DOPA 의 아임상학적 유효 투여(즉, L-DOPA 절약 효과)로 파킨슨병 환자의 치료용 방법 및 조성물을 제공한다.
연구는 휴식시 및 의자에서 일어날 때 전진에 대한 평균 점수가 기준 및 위약군에 대해 4 및 6 주째에서 상당한 향상을 증명하였음을 보여주었다. 보행 및 신체 서동에 대한 평균 점수를, 기준 및 위약 치료군에 대해, 6주째에 KW-6002 치료된 환자에게서 인식할만큼 향상되었음을 관찰하였다. 이것은 KW-6002 가 또한 파킨슨병 환자 및 기타 운동성 질환을 갖는 환자 모두의 전진 및 보행을 효과적으로 치료함을 의미한다.
그래서, 본 발명은 전진, 서동, 보행 및 서동의 운동성 질환의 효과적인 치료 방법을 제공한다.
실시예 1 및 2 로부터 유도된 발견은 아데노신 A2A 수용체 메카니즘이 파킨슨병 및 운동 합병증의 징후 발생에서 중요한 역할을 한다는 것, 및 상기 수용체를 차폐할 수 있는 약은 선택적으로 치유적 혜택을 상기 질환을 갖는 L-DOPA 치료 환자에게 수여한다는 것을 확인한다.
즉, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트를 이것이 필요한 환자에게 투여하는 운동성 질환의 치료 방법, 뿐만 아니라 파킨슨병의 치료에서 L-DOPA 요법을 수용하는 환자에서의 L-PODA 의 역 효능의 감소 또는 억압 방법을 제공한다.
실시예 3
기저핵의 유출핵, 흑색질 치밀부 (SNr)에서 GABA 및 글루타메이트 농도를 6-히드록시도파민 장애 래트 및 6-히드록시도파민 장애후 만성적 L-DOPA 치료 래트에서 평가한다. SNr 및 운동이상에서 GABA 및 글루타메이트 수준에 관한 아데노신 A2A 수용체 선택적 안타고니스트의 효과를 검사하였다.
방법:
6-히드록시도파민(8 ㎍)을 래트의 왼쪽 중간 전뇌 다발에 주사하였다. 장애 1 주 후, 그 다음 래트를 아포모르핀 주사(0. 1 mg/kg s.c.)로 대측성 교대용으로 시험하였다. 건강한 대측성 교대를 보여주는 동물들만을 후속 실험에서 사용하였다. 아포모르핀 시험후 3일 동안, L-DOPA 를 1 내지 3 주 동안 20 mg/kg 의 투여로 1일 2회 경구 투여하였다.
L-DOPA 유도 운동이상의 자격을 위해, 래트를 개별적으로 관찰하여 이동성의 다리, 축성, 사지 및 구설 AMI 를 포함하는 비정상 비자발성 운동(AIM)의 심각성 스케일을 점수화하고, 이것을 AIM 이 존재하는 시간/모니터링 주기의 분율에 따라 4 개의 하부타입의 각각에 0 내지 4 로 점수를 정하였다. L-DOPA 의 만성 치료 동안, AIM 의 심각성 스케일의 기록을 실시하였다. 또한, 각 사지 및 축성 AIM 에 대한 진폭 기재 스케일을 미세투석법 연구 동안 점수화하였다. 사지 또는 축성 AIM (각각 0 내지 4 로 등급화) 의 진폭 점수를 발/사지 전위의 크기 및 말초 대 인접 근육군의 가시 관련의 크기에 기초하여 또는 신체의 세로축으로부터 동물의 목 및 몸통의 측면 일탈(또는 비틀림)에 기초하여 각각 등급화하였다.
SNr 에서 GABA 및 글루타메이트를, 6-히드록시도파민 장애 후 그리고 반복된 L-DOPA 치료 종료 4 일 후, 생체내 미세투석법 기술로 평가하였다. 래트를 각 시험실에 배치하고 SNr 에 삽입된 미세투석법 프로브를 자유 운동하는(또한 회전 거동을 지연하는) 유체 회전 고리(TCS2-23, Eicom)에 부착시켰다. 프로브를 변형 링거액(1.2 mmol/L CaCl2, 2.7 mmol/l, KCl, 148 mmol/L NaCl, 및 0.85 mmol/L MgCl2; pH 7, 인공 중추신경계 유체 용액)으로 2 ㎕/분의 속도로 미세주사 펌프(CMA/100, Carnegie Medicin AB)를 통해 연속해서 관류시켰다. 3 - 4 시간 동안 방출의 기저 수준의 안정화 후, 2 시간 동안 관류의 4 개의 샘플 (60 ㎕ 각각)을 분류 수집기(CMA/140, Carnegie Medicin)를 이용하여 수집하였다. 샘플당 관류액 60 ㎕ (30 분 동안) 를 샘플링 튜브에서 2 x 30 ㎕ 로 분할하고(자동 샘플링 주사기(Auto-sampling-injector) 231 XL 용 샘플 바이알, Eicom), GABA 및 글루타메이트의 농도를 각 샘플로부터 측정하였다. 샘플을 즉시 분석하거나 분석 전에 매우 춥게(-80 ℃) 냉동시키고 저장하였다. GABA 및 글루타메이트를, 아미노산과 오르토프탈디알데히드 시약의 사전 칼럼 유도화후 형광 검출을 갖춘 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석하였다. Lindroth and Mopper (1979).
결과:
KW-6002 (1 mg/kg p.o.) 은 6-히드록시도파민 장애 래트의 SNr 에서 GABA 및 글루타메이트 수준의 현저하고 지연된 증가를 유발시켰다(도 2A, 2B). L-DOPA 는 또한 6-히드록시도파민 장애 래트에서 흑색질 GABA 및 글루타메이트의 촉진을 유도하였다(도 3A, 3B).
L-DOPA 의 1주 반복된 매일 투여된 AIM 은 개별 래트에서 여전히 다양하였고 단시간 동안 최대 심각성 등급을 유지하였다. 만성 L-DOPA 치료에서 2 내지 3 주로, 동물은 안정한 AIM 을 생산하였고, L-DOPA 투여후 10 분 내지 3 시간 동안 평균 최대 AIM 점수 (9) 를 유지하였다.
표 3 에 나타낸 바와 같이, 기저 흑색질 글루타메이트 농도는 L-DOPA 의 2주 만성 치료까지 일정한 수준을 유지하고, 3 주에서 급격히 증가하였지만, 이에 반해 흑색질 GABA 수준은 기간 내내 미변화를 유지하였다. 표 3 은 6-히드록시도파민 장애후 만성 L-DOPA 치료 래트에서 흑색질 GABA 및 글루타메이트의 기저 수준을 보여준다.
L-DOPA 치료 기간 0 1 주 2 주 3 주
GABA,
nmol/L (N)		 19.8 ±2.5
(11)		 19.3 ±2.3
(3)		 20.9 ±6.8
(3)		 23.6 ±4.5
(13)
글루타메이트,
nmol/L (N)		 185.0 ±36.5
(12)		 147.5 ±38.1
(3)		 112.0 ±47.1
(3)		 425.4 ±99.6
(13)
L-DOPA 는 현격한 AIM(사지 및 축성 AIM 의 진폭 점수의 합)을 도출하지만, 이에 반해 KW-6002 는 만성 치료 래트에서 거의 전혀 AIM 을 유도하지 않았다 (도 4).
L-DOPA 는 흑색질 GABA 수준에 관한 효과 없이 글루타메이트 수준을 증가시켰지만, 이에 반해 KW-6002 는 흑색질 GABA 및 글루타메이트 수준에 관해 전혀 또는 거의 효과가 없었다(도 5).
L-DOPA 유도 AIM 진폭의 증가 시간 과정은 L-DOPA 유도 흑색질 글루타메이트 수준의 증가와 평행이다(도 4 및 5B).
실시예 4
MPTP 에서의 비교를 위해 원숭이를 MPTP 의 반복 주입으로 파킨슨증으로 만들고, L-DOPA 또는 도파민제를 수용하지 않도록 하여, L-DOPA 단독 또는 KW-6002 또는 위약과의 조합으로 만성 치료의 효과를 조사하였다.
동물: 체중 3 및 5 kg 의 8 마리의 암컷 약물 비투여 사이노몰로구스 원숭이를 사용하였다. 명백한 파킨슨증 증후군의 발병(6 이상의 스케일에 대한 무능 점수와 연관된 무운동, 구부린 자세 및 전진)때까지 이들을 MPTP(0.5 mg 매일)의 피하 주사로 파킨슨증화시켰다. 필요한 누적 투여는 다양하였다: 3,5 내지 23.5 mg.
현격한 무운동으로 인해 초기에 치료받은 동물을 제외하고 1 개월 이상 동안 동물을 회복시켰다. 이들을 1일 1회 이상 점수화하였다. 무능 점수가 기간 내내 안정하게 잔류되었다.
치료: 전체 동물을 L-DOPA/벤세르아지드 100/25mg (총 투여) 로 1일 1회 투여하였다. 약을 특별 캡슐 핸들러로 경구 투여하였다. KW-6002 군의 동물은 또한 상기 화합물(90 mg/kg)을 경구 루트로 수용하였다. 동물을 매일 (월요일부터 금요일까지) 이들의 우리에서 일방 스크린을 통해 관찰하였고 비디오 기록을 상당한 이벤트(비정상 거동 - 운동이상)로 제작하였다. 이들을 작용 전 및 작용 동안 무능 스케일 및 결국 운동이상 등급화 스케일에 관해 점수화하였다. L-DOPA 를 이용한 치료를 1개월 동안 계속하였다.
결과
4 주에 걸쳐 파킨슨증 개선 점수 면에서 L-DOPA 에 대한 항파킨슨증 응답은 안정하고 L-DOPA 단독군에서 그리고 조합 (L-DOPA + KW-6002) 처리군에서 비교가능하였다(도 6).
이동물 활성 수치는 조합 처리군에서 높은 수준으로 증가하였고 이의 수준은 4 주에 걸쳐 유지되었다(도 7).
운동이상은 더욱 신속하게 증가하였고 조합 처리군에서 보다 L-DOPA 군에서 높은 수준에 도달하였다. 그래서, 운동이상의 개시는 KW-6002 의 존재 하에 지연되었다. 운동이상의 출현(3 주째 및 4 주째) 이후에조차, KW-6002 처리군은 L-DOPA 단독군 보다 덜한 운동이상을 생산하였다(도 8).
1개월 처리 기간의 마지막에, 모든 약을 멈추었다. 다음 날, KW-6002 군의 동물을 경구 투여된 L-DOPA/벤세르아지드(100/25mg)의 표준 투여로 도전하였다. 미리 운동이상을 표시하였던 3 마리의 동물은 조합과 유사한 응답을 가졌다.
결론적으로, 1개월 동안 미리 약물비투여 파킨슨증 원숭이의 치료에서 L-DOPA 에 KW-6002 의 첨가가 운동이상의 개시를 지연시키고 덜한 운동이상을 생산하고, 더욱 강력한 이동물 응답, 및 파킨슨증 점수의 유사한 향상을 생산하였다.
실시예 5
운동이상 L-DOPA를 나타내도록 미리 프라임된 MPTP 치료 통상 마모셋에서 L-DOPA 유도 운동이상에 관한 KW-6002 의 효과를 조사하였다.
방법: MPTP (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 를 생리식염수에 용해시키고 5 일 동안 매일 2.0 mg/kg s.c 의 투여로 투여하였다. 그 다음, MPTP 2 mg/kg 을 약 3 주 동안 추가로 투여하였다. MPTP 에 노출 8 주 후, 동물들은 만성적 파킨슨증 징후 예컨대 기저 이동물 활성의 현격한 감소, 더욱 느려지고 덜한 통합된 운동, 신체 일부분의 비정상적 자세, 및 감소된 체킹(checking) 운동 그리고 눈 깜빡임을 보여주었다. 충분한 만성적 파킨슨증 징후를 보여주었던 동물을 본 연구를 위해 선택하였다.
그 다음 L-DOPA (10 mg/kg p.o.) + 벤세르아지드 (2.5 mg/kg p.o.) 를 28 일 동안 1일 2회 MPTP 치료 마모셋에 투여하여 운동이상을 유발시켰다. 동물의 운동이상을 표 4 에 기재된 등급화 스케일을 이용하여 점수화하였다. 각 L-DOPA 투여에 의해 8 이하의 높은 운동이상 점수를 보여주는 동물을 본 연구에서 사용하였다. L-DOPA (10 mg/kg p.o. + 벤세르아지드 2.5 mg/kg p.o.) 에 의해 유도된 운동이상을 MPTP 치료 마모셋에서 점수화하였다. 점수를 L-DOPA 사전 값으로서 산출하였다. 다음 날 동물은 비히클 대조 값에 대한 비히클을 수용하였다. 그 다음 날, 이들을 L-DOPA (2.5 mg/kg, p.o.) 로 투여하여 L-DOPA 대조 값을 수득하였다. 그 다음 L-DOPA 유도 운동이상에 관한 KW-6002 의 효과를 관찰하였다. L-DOPA (2.5 mg/kg, 57 p.o.) 와 조합된 KW-6002 (10 mg/kg p.o.) 의 투여를 다음날(1일째)에 시작하고 21일 동안 1일 1회, 이후 1주일 장세척 기간을 반복하였다. 등급화 스케일에 따라 1, 3, 5, 7, 14, 21 및 28일째에 동물을 운동이상에 대해 평가하였다. 또한, 35일째에 마모셋에 L-DOPA(10 mg/kg p.o.) 투여로 L-DOPA 사후 값을 수득하였다.
표 4 는 사지 근긴장이상, 무도증 및 무도성 무정위운동 그리고 상동증의 존재의 정량화 결과를 보여준다. 비정상적 운동 예컨대 구안 운동, 간대성 근경련 및 복합 상동성 거동(예. 정교한 체킹, 지나친 다듬기)을 운동이상 등급화로부터 배제시킨다.
점수
0 부재
1 미약 지나치고 드문 운동이상적 자세 및 운동
2 중간 더욱 두드러진 비정상 운동, 정상 거동을 상당히 방해하지 않음
3 현격 정상 레퍼토리의 활동을 방해하는 빈번하고 때때로의 연속 운동이상
4 심각 동물을 무능하게 하고 정상 거동을 대체하는, 격렬한 연속 운동이상 활성
운동이상에 따른 주의.
근긴장이상(팔, 다리 및 몸통): 비정상적 지연성 자세(예. 다리 올림).
상동성 리칭(팔)
무정위 운동(팔 및 다리): 뒹굴기 꼬기 운동.
무도증(팔 및 다리): 사지의 비정상 신속(댄스형) 운동.
정좌불능: 운동 무휴식증
운동이상 점수는 운동이상의 심각성에 따라 더욱 높아진다. 최대 점수는 4 점이다.
결과: 결과를 도 9 에 나타내었다. L-DOPA (2.5 mg/kg) 의 구강 투여는 L-DOPA 에 의한 운동이상을 나타내도록 미리 프라임되는 MPTP 치료 일반 마모셋에서 미약한 운동이상을 도입하였다. L-DOPA (2.5 mg/kg p.o.) 유도 운동이상은 변화하지 않고 L-DOPA 단독 대조군과 비교하여 21일 동안 KW-6002 (1O mg/kg p.o.) 에 의해 감소되는 경향이었다. 21일째에, KW-6002 는 2.5 mg/kg 의 L-DOPA 단독과 비교하여 L-DOPA 유도 운동이상의 상당한 감소를 보여준다. L-DOPA 유도 운동이상에서 KW-6002 에 의해 발생된 상당한 감소는 1 주일에 L-DOPA (2.5 mg/kg) 으로 KW-6002 (1O mg/kg) 으로 급성 투여후 21일 동안 KW-6002 및 L-DOPA 의 반복 투여로 관찰된다.
결과적으로, 상기 실험의 결과는 KW-6002 가 L-DOPA 유도 운동이상을 억압한다는 것을 나타낸다.
제형예 1: 정제
하기 조성을 갖는 정제를 종래 방식으로 제조한다.
KW-6002 (40 g) 을 286.8 g 의 락토오스 및 60 g 의 감자 전분과 혼합시킨 후, 120 g 의 히드록실프로필 셀룰로오스의 10% 수용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 반죽하고, 과립화하고 그 다음 종래 방법으로 건조하였다. 과립을 정제하여 정제를 만드는데 사용되는 과립을 제공한다. 과립을 1.2 g 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합 후, 8 mm 직경의 막자를 갖는 정제 제조기(Model RT- 15, Kikusui)를 이용함으로써 활성 구성성분 20 mg 을 함유하는 정제로 혼합물을 형성하였다.
처방은 표 5 에 보여준다.
화합물(I) 20 mg
락토오스 143.4 mg
감자 전분 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 6 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
200 mg
제형예 2: 캡슐
하기 조성을 갖는 캡슐을 종래 방식으로 제조한다.
KW-6002 (200 g) 을 995 g 의 아비셀(Avicel) 및 5 g 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합시킨다. 혼합물을 캡슐 충전기(Model LZ-64, Zanashi)를 이용하여 120 mg 의 용량을 각각 갖는 경질 캡슐 No. 4 에 담아 각각 20 mg 의 활성 구성성분을 함유하는 캡슐을 수득한다.
처방을 표 6 에 나타낸다.
화합물(I) 20 mg
아비셀 99.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
120 mg
제형예 3: 주사제
하기 조성을 갖는 주사제를 종래 방식으로 제조한다.
KW-6002 (1 g) 을 100 g 의 정제 대두유에 용해시킨 후, 12 g 의 정제 계란 노른자위 레시틴 및 25 g 의 글리세린을 주사용으로 첨가한다. 생성 혼합물은 주사용 증류수로 1,000 ㎖ 로 만들고, 완전히 혼합시키고, 종래 방법으로 에멀션화시킨다. 생성 분산액을 0.2 ㎛ 처분가능한 맴브레인 필터로 무균 필터하고, 그 다음 2 ㎖ 분획으로 유리 바이알에 무균 배치하여 바이알 당 2 mg 의 활성 구성성분을 함유하는 주사액을 제공한다.
처방은 표 7 에 나타낸다.
화합물(I) 2 mg
정제 대두유 200 mg
정제 계란 노른자위 레시틴 24 mg
주사용 글리세린 50 mg
주사용 증류수 1.72 ㎖
2.00 ㎖
비록 본 발명이 명확성 및 이해성을 위해 설명 및 실시예 방식으로 일부 자세히 기재하여도, 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음은 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추론되지 않아야 한다.
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Claims (51)

  1. (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴의 유효량을 포함하는, L-DOPA 요법의 역 효능인 운동기능변동 (wearing off) 현상, L-DOPA 요법의 역효능인 ON/OFF 동요의 OFF 시간, 또는 양 자 모두를 감소 또는 억제하는 제제로서, L-DOPA 와 함께 또는 연속적으로 투여되는 것인 제제.
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