JP2005523898A - 運動障害を患っている患者を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
パーキンソン病(振戦麻痺)は、振戦ならびに歩行、運動および協調の困難を特徴とする脳の疾患である。この疾病は筋運動を支配する脳の一部の損傷と関連している。
パーキンソン病は最初、1817年に英国でジェームス・パーキンソン(James Parkinson)によって記載された。この疾病はおよそ1000人のうち2人に影響を及ぼし、ほとんどの場合50歳以降に発症する。症状はまず、平均して、約60歳で表れ、パーキンソン病の症状の重篤度は時間とともに悪化する傾向がある。男性、女性双方に影響を及ぼし、高齢者の最も多く見られる神経疾患の1つである。「パーキンソン症候群(parkinsonism)」という用語は、パーキンソン病において見られる運動の変化の種類の組み合わせを含むいずれかの状態を指す。パーキンソン症候群は遺伝性であることもあるし、その他の疾患によってまたは外部要因によって引き起こされることもある(続発性パーキンソン症候群)。
黒質緻密部および腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンは、それぞれ、運動の調節および認知において重大な役割を果たしている。数通りの証拠から、黒質中のドーパミン作動性細胞(すなわち、ドーパミン産生細胞)の変性がパーキンソン病の症状をもたらすことが示唆されている。黒質のその領域に集中しているドーパミン作動性細胞は、体内で最も速く加齢する細胞である。ドーパミン作動性細胞が崩壊すると、運動に対する制御が損なわれ、パーキンソン病が発症する。
現在利用できるパーキンソン病用薬剤は、一般に、数年間は十分な対症制御をもたらすものの、多くの患者が、運動変動およびジスキネジアを発症し、これが臨床効果を鈍らせる。ラスコール(Rascol)ら(2000)およびパーキンソン研究グループ(2000)。これが起こると、ドーパミン作動性療法を増やすことはジスキネジアを悪化させる恐れがあり、ドーパミン作動性療法を減らすことは運動機能を悪化させ、オフ時間を増加させる恐れがある。この問題を踏まえて、非ドーパミン作動性神経伝達物質系の治療的処置の可能性が注目されることとなった。
L-ドーパは1967年に報告され、以来最も有効な抗パーキンソン薬となっている。L-ドーパの有効性が最も高い症状としては、運動緩慢、硬直、静止時振戦、歩行困難および小書症が挙げられる。L-ドーパの有効性があまり望めない症状としては、姿勢不安定、動作時振戦および嚥下困難が挙げられる。L-ドーパは痴呆を悪化させる可能性がある。L-ドーパは、パーキンソン病において、強くかつ急速な治療上の効果をもたらすが、最終的には、例えばウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等の運動合併症をはじめとするドーパミンによって引き起こされる重篤で好ましくない反応が現れる。マースデン(Marsden)ら(1982)。運動合併症は、通常、一度発症すると、L-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤による処置では制御不能である。
その発見から30年、L-ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療である。この疾病の初期段階では、患者は通常L-ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾病が進行すると、L-ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはL-ドーパの効力の喪失によるものではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)での悪化または「ウェアリング・オフ(wearing-off)」、オン/オフ変動」、ジスキネジア等の運動応答における逆変動のような運動合併症の発症によるものである。オン/オフ変動とは、薬剤治療における効果(オン状態、患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間)が、突然、容認できないほどに失われ、パーキンソン状態(「オフ」状態)を発現することである。ウェアリング・オフ現象はL-ドーパが有効である期間の減少であり、「オフ」状態が徐々に再発することを特徴とし、「オン」状態が短くなる。ジスキネジアは、舞踏病(多動性の、目的のないダンスのような動き)とジストニア(持続性の、異常な筋収縮)に大別することができる。1974年に、ディボアザン(Duvoisin)が最初にこれらの異常な不随意運動に着目し、パーキンソン病の患者の半数以上が治療の6ヶ月以内にジスキネジアを発症するということを見出した。治療期間が長くなるにつれ、ジスキネジアの頻度および重症度も増加する。神経保護に有用であると思われる薬剤のパーキンソン病における効果の可能性について影響を与えた研究−DATATOP試験−では、平均20.5ヶ月間L-ドーパの治療を受けた患者の20〜30%でL-ドーパ誘発性ジスキネジアが観察された。最終的に、L-ドーパ治療を受けた患者のほとんどがジスキネジアを経験し、患者の最大80%で、治療の5年以内にジスキネジアを発症した。パーキンソン研究グループ(1966)およびラスコール(Rascol)ら(2000)。治療に関連したジスキネジアは、単にL-ドーパのみの問題ではなく、ドーパミン受容体アゴニストも同様にジスキネジアを誘発し得る。このように、共通の用語「L-ドーパ誘発性ジスキネジア」は、一般用語でドーパミン治療に関連したジスキネジアを記載するために用いられることもある。ほとんどのジスキネジアは、レボドパまたは他のドーパミン受容体アゴニストが、被殻中の過敏性ドーパミン受容体に対して十分である一定の脳内濃度であるときに生じる(ピーク・ドーズ・ジスキネジア(peak-dose-dyskinesia))。しかし、ジスキネジアはまた、ドーパミン濃度が低い際(オフ・ジストニア)、またはドーパミン濃度が増減する状態(二相性ジスキネジア)でも生じる。また、例えばミオクローヌス、アカシジア等の他の運動障害もL-ドーパ誘発性ジスキネジアの範疇の構成要素であり得る。
例えばトリヘキシフェニジル(アーテン(artane))、ビペリジン(コゲンチン(cogentin))等の抗コリン作用薬は、脳においてアセチルコリンの作用をブロックする。この結果、例えば流延、振戦等の症状が軽度〜中程度改善され得る。65歳を超える患者では、抗コリン作用薬を用いて治療した場合、例えば口渇、かすみ目、便秘、錯乱、幻覚等の副作用が起こりやすい。
ジストニアという用語は、持続的に異常な姿勢をもたらす持続性の筋収縮を特徴とする運動障害を指す。この定義に基づいて、いくつかのジストニア症候群があり、これらは、全身性(すべての身体部分に影響を及ぼす)、髄節性(隣接する身体部分に影響を及ぼす)または局所性(単一の身体部分に限定された)のようなその臨床上の特徴にしたがって細分化することができる。局所性ジストニアとしては、痙攣性斜頚(spasmodic torticollis)、眼瞼痙攣(blepharospasm)、半側顔面痙攣(hemifacial spasm)、開口ジストニア(oromandibular dystonia)、痙攣性発声障害(spasmodic dysphonia)およびジストニア性書痙(dystonic writer's cramp)が挙げられる。
さまざまな程度のジストニアがある。比較的正常なライフスタイルを維持できる人もあれば、持続的に障害があり、フルタイムの介護を必要とすることが多い人もいる。
原発性または特発性ジストニアのほとんどの症例は、遺伝性であり、遺伝子の欠陥の結果として起こると考えられている。これらの患者では、ジストニアは単一の症状として起こり、潜在的疾患を伴わない。例えば、早発性原発性ジストニアのほとんどの場合が、DYT-1遺伝子における突然変異によるものである。この疾病遺伝子の結果として起こる早発性ジストニアは、最も多く見られかつ重症型の遺伝性ジストニアである。他の遺伝的原因が原発性ジストニアを引き起こすことは稀である。
神経系の錐体外路系は、大脳基底核を中心としており、錐体路を通って、一般に視床への入力により、運動制御に影響を及ぼす。錐体外路系が障害を受けると、運動制御が影響を受け、患者は錐体外路症候群にさいなまれる。これらは、振戦、舞踏病、アテトーシスおよびジストニアを含む神経学的な影響の組み合わせである。これは、神経遮断薬の一般的な副作用である。これらの反応を引き起こすことが知られているその他の薬剤としては、ハロペリドール、モリンドン、ペルフェナジンおよびアミノトリプチリン、ロキサピン、ピモジドおよびまれにではあるがベンゾジアゼピンが挙げられる。
遅発性ジスキネジアの治療は、満足するまでに至っていない。抗精神病薬の廃止がしばしば提唱されるが(バルデサリニ(Baldessarini)(1990))、より重度な形の運動障害に至ってしまうことが多くある。種々の医薬が試みられ、いくつかのものでは成功が報告されている。この分野における初期の研究者たちは、ドーパミンレベルを枯渇させることが知られている化合物であるレセルピン(セルパシル(Serpasil))に注目した。レセルピンとα−メチルドーパ(アルドメット(Aldomet)(登録商標))は、長期にわたる遅発性ジスキネジアの治療において、両化合物とも総合的症状の軽減においてプラセボよりも統計的に有効であることを示した。ファン(Huang)ら(1981)。しかしながら、別の研究では、例えばα−メチルドーパ等のカテコールアミン合成ブロッカーが遅発性ジスキネジアに対して有効性を示さなかったことが示された。チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミンおよびノルエピネフィリンの合成の律速段階を阻害する試験段階の薬剤であるAMPTはジスキネジアを一部軽減した。
リチウムは、CNSに対するその他の作用も有するばかりでなくモノアミンのシナプス前放出を妨げる。2つの研究で、リチウムによる遅発性ジスキネジアの軽度の改善が報告されているが、その2つ以外では、改善も悪化も報告されていない。テッパー(Tepper)およびハス(Haas)(1979)。
神経遮断薬以外で、ジスキネジアを定期的に引き起こす薬剤はL-ドーパおよび他のドーパミン作動性薬剤であり、パーキンソン病患者はパーキンソン病用のこれらの薬剤を服用している。実際には、L-ドーパは、神経遮断薬誘発性の遅発性ジスキネジアを改善することができる。
例えばレセルピンおよびテトラベナジン等のアミン枯渇剤は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのシナプス前ニューロン蓄積媒介物への再取り込みをブロックし、それによって、脳におけるこれらの物質を枯渇させることによって作用する。これらの薬剤を用いた研究では、遅発性ジスキネジアの改善が示されたが、副作用によってその使用が制限されており、それらの研究は短期間の場合についてのものである。神経遮断薬を用いて報告されたように、短期間の鎮静が起こり得る。
いくつかのコリン作動性アゴニストが遅発性ジスキネジアの患者に投与されてきた。経口的に生物学的利用可能なアセチルコリンの前駆体である塩化コリンおよびホスファチジルコリン(レシチン)は、短期間の研究において有用であると報告されている。デアノール アセトアミノベンゾエートは、当初、遅発性ジスキネジアの治療に有効であると報告されたが、他の研究では、これらの知見は確認されなかった。ゲレンバーグ(Gelenberg)ら(1990)。
いくつかの研究では、遅発性ジスキネジアのビタミンEでの治療の有効性を調べている。アドラー(Adler)ら(1999);レーア(Lohr)およびカリギウリ(Caligiuri)(1996);レーア(Lohr)ら(1988);エルカシェフ(Elkashef)ら(1990);シュリキ(Shriqui)ら(1992);イーガン(Egan)ら(1992);アドラー(Adler)ら(1993a);アドラー(Adler)ら(1993b);ゴールドバーグ(Goldberg)(1996);マクレジー(McCreadie)ら(1994);ダビリ(Dabiri)ら(1993);ビショット(Bischot)ら(1993);アフタル(Akhtar)ら(1993);およびダビリ(Dabiri)ら(1994)。
表2は、遅発性ジスキネジアの治療に用いられてきた種々の薬剤をまとめたものである。
アデノシンは、4種の主要な受容体サブタイプ、A1、A2A、A2B、A3(これらはその一次配列によって特性決定されている)を介して作用することがわかっている。フレドホルム(Fredholm)ら(1994)。アデノシンA2受容体はさらに、A2A(高親和性)とA2B(低親和性)のサブタイプに分けられる。ダリー(Daly)ら(1983);およびバーンズ(Burns)ら(1986)。A1、A2BおよびA3受容体が脳内に広範囲にわたって分布しているのに対し、A2A受容体は大脳基底核、とりわけ、尾状-被殻(caudate-putamen)(線条体)、側坐核および淡蒼球、ならびに嗅結節に高度に局在している。ジャーヴィス(Jarvis)ら(1989);およびシッフマン(Schiffmann)(1991b)。大脳基底核は、終脳に局在し、いくつかの相互接続されている核:線条体、淡蒼球外節(GPe)、淡蒼球内節(GPi)、黒質緻密部(SNc)、黒質網様部(SNr)および視床下核(STN)からなる。大脳基底核は、運動行動を起こすための運動感覚(sensorimotor)、連合および辺縁系情報の統合に関与する皮質下回路(subcortical circuits)の重要な要素である。大脳基底核の主要構成要素は線条体であり、ここではGABA作動性の中型の有棘ニューロンが唯一の投射ニューロンであり、これは線条体ニューロン群の90%以上に相当する。
霊長類のパーキンソン病またはMPTP処置のいずれにおいても、黒質−線条体ドーパミン作動性経路が破壊された後の最も関連のある変化は、線条体淡蒼球系の経路の活動亢進である。このような活動亢進の原因は、直接的な線条体黒質系の経路および間接的な線条体淡蒼球系の経路間の不均衡にあり、これがパーキンソン病状態を引き起こす。デロング(DeLong)(1990);およびオベソ(Obeso)ら(2000)。A2A受容体は、線条体黒質の中型の有棘ニューロンではなく、中型の有棘ニューロンのサブポピュレーション(subpopulation)である線条体淡蒼球系の中型の有棘ニューロンで特に発現されているということが知られている。
A2A受容体アンタゴニストの神経保護作用が、ラットおよびマウスならびにA2A受容体ノックアウトマウスにおける神経毒(MPTPまたは6−ヒドロキシドーパミン)誘発性のドーパミン作動性神経変性により示されている。イケダ(Ikeda)ら(2002);およびチェン(Chen)ら(2001a)。今日まで、ドーパミン作動性ニューロンを死に至らしめる基本的な発病のメカニズムの抑止に成功した治療はなかった。
いくつかのキサンチン化合物は、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト作用、抗パーキンソン病作用、抗鬱作用、神経変性に対する阻害活性等を示すことが知られている(米国特許第5,484,920号;第5,587,378号;および第5,543,415号;EP 1016407A1等)。
本発明は、次の(1)〜(50)に関する。
(1)パーキンソン病患者に少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することを特徴とするL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する方法。
(2)患者がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている上記(1)に記載の方法。
(3)運動変動のオフ時間を減少させる上記(2)に記載の方法。
(4)運動合併症におけるジスキネジアが改善される上記(2)に記載の方法。
(5)アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(1)に記載の方法。
(6)A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(1)に記載の方法。
(7) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(1)に記載の方法。
(9) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(1)に記載の方法。
(10) 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとの組み合わせを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするL-ドーパを減量して治療する(L-DOPA sparing treatment)方法。
(11) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(10)に記載の方法。
(12) A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(10)に記載の方法。
(13) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(10)に記載の方法。
(15) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(10)に記載の方法。
(16) 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量した治療(L-DOPA sparing treatment)のための組成物。
(17) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(16)に記載の組成物。
(18) A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(16)に記載の組成物。
(19) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(16)に記載の組成物。
(21) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(16)に記載の組成物。
(22) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤と組み合わせて、それらを必要とする患者に投与すること特徴とするパーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療する方法。
(23) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(22)に記載の方法。
(24) A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(22)に記載の方法。
(25) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(22)に記載の方法。
(27) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(22)に記載の方法。
(28) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病の治療のための組成物。
(29) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(28)に記載の組成物。
(30) A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(28)に記載の組成物。
(31) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(28)に記載の組成物。
(33) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(28)に記載の組成物。
(34) 患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせるために有効な量の、アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするパーキンソン病治療の有効時間を延長する方法。
(35) 運動合併症の発症を遅らせる上記(34)に記載の方法。
(36) 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の前投与を受けていない上記(34)に記載の方法。
(37) 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない上記(34)に記載の方法。
(38) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(34)に記載の方法。
(39) A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(34)に記載の方法。
(40) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(34)に記載の方法。
(42) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(34)に記載の方法。
(43) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする運動障害を治療する方法。
(44) 患者が振戦、運動緩慢、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群を患っている上記(43)に記載の方法。
(45) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる上記(43)に記載の方法。
(46) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(43)に記載の方法。
(47) A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(43)に記載の方法。
(48) A2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
さらに、本発明は、次の(51)〜(60)に関する。
(51) アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する薬剤。
(52) L-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する薬剤の製造のためのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの使用。
(53) 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量して治療するための薬剤。L-ドーパおよびアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、単一の投与形態で存在してもよいし、または別々の投与形態で存在してもよい。
(55) アデノシンA2A受容体アンタゴニストならびにCOMT阻害剤および/またはDAおよび/またはMAO阻害剤を含有するパーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療する薬剤。アデノシンA2A受容体アンタゴニストならびにCOMT阻害剤および/またはDAおよび/またはMAO阻害剤は、単一の投与形態で存在してもよいし、または別々の投与形態で存在してもよい。
(56) パーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療する薬剤の製造のためのアデノシンA2A受容体アンタゴニストならびにCOMT阻害剤および/またはDAおよび/またはMAO阻害剤の使用。
(58) 患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせることにより、パーキンソン病治療の有効時間を延長する薬剤の製造のためのアデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかの使用。
(59) アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有する運動障害を治療する薬剤。
(60) 運動障害を治療する薬剤の製造のためのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの使用。
(1)次式(I)で表される化合物
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
(2)次式(I-A)で表される化合物
本発明の方法に有用な好ましくアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチン(次式(II))を含有する。
投与量は有効量であり、患者の年齢、健康状態および体重、これまでに治療または並行して行っている治療がある場合には、その種類、治療の頻度および望む効果の性質に応じて変わる。適当な用量を決定する場合には、通常、いくつかの因子を配慮する。これらの因子としては、患者の年齢、性別および体重、治療状態、状態の重篤度および投与されている薬剤の形態が挙げられる。
経口、経鼻または局所投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤および懸濁剤といった固体、半固体または液体の形態で提供することができる。注射剤用の組成物は、液状溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射剤とするために液体へ溶解または懸濁するのに適当な固体形態として提供することができる。気道を経由する投与には、適当なエアロゾール化装置を用いる場合には、固体、粉末または液体のエアロゾールを提供する組成物が好ましい。必ずしも必要ではないが、医薬組成物は、正確な量を投与するのに適当な単位投与形態で提供されることが好ましい。また、本発明は徐放性または持続性形態も開示するものであり、これによって、比較的一貫したレベルの活性化合物が長期間にわたって提供される。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
適当な賦形剤としては、限定されるものではないが、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖類;セルロース誘導体;亜鉛化合物;例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等の例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤、ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト;ゼラチン;トラガカントガム;および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤が挙げられる。
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、本発明は実施例によって何ら限定されない。本明細書に記載した全ての参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。
試験では、またプラセボ群と比較して、ベースラインから12週までKW-6002で治療した患者における早朝ジストニアの減少が示された。
これは、運動合併症を伴うL-ドーパで治療されたPD患者における補助療法としてのKW-6002の安全性および有効性についての、12週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会(United Kingdom PD Society(UKPDS))脳バンク診断基準(ダニエル(Daniel)ら(1993))を満たし、少なくとも1年間、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、1日当たり少なくとも4回、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)でのウェアリング・オフ(wearing-off)をはじめとする運動合併症を起こしている患者とした。
インフォームド・コンセントを行った後、被験者は4〜8週間のスクリーニングを受けた。−4週目の訪問前には、投薬の用量用法を一定にした。この訪問時に、被験者は自宅での日誌の全ての記入に関する指導を受けた。
その後の評価は、2、4、6、8、10および12週目に行った。被験者は、各訪問の前の週中に自宅で3種類の日誌の全ての記入を行った。各訪問時に、有害事象を評価した。8時間の院内評価は、4、8および12週目に行った。臨床血液検査およびECGは、ベースライン時、4週、8週および12週目に行った。
試験遂行中、治験担当医師は、L-ドーパ関連の有害事象を改善するよう、L-ドーパの1日の全投与量を減らすことができた。L-ドーパ投与の間隔を変更することは、認められなかった。
83人の被験者を無作為に振り分けた。
試験群間では、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。
3治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく99%を服薬した。試験中、いずれの治療群においてもまたはKW-6002群を併せた群とプラセボ群とを比較しても、L-ドーパの平均1日投与量に有意な変化はなかった。
KW-6002で治療した患者の早朝ジストニアは、プラセボ群と比較して、ベースラインから12週まで減少した。
本試験では、ドーパミンアゴニスト(例えばプラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、ブロモクリプチン)、COMT阻害剤(例えばエンタカポン、トルカポン)およびMAO阻害剤であるセレギリンとの種々の医薬の併用下で、KW-6002はオフ時間を有意に減少させ、かつ安全性および優れた忍容性を示した。
この試験での結果に基づき、アデノシンA2A受容体アンタゴニストであるKW-6002は、L-ドーパによる運動合併症を伴うパーキンソン病患者のオフ時間を安全にかつ有効に減少させることができる。
本試験はまた、KW-6002がパーキンソン病患者の早朝ジストニアを減少させることも示している。
前述の発明を、明確にし、理解するために、例示および実施例によって細部にわたって記載してきたが、当業者には、特定の変更および改変を行うことができることは明らかであろう。よって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
閾値のL-ドーパと組み合わせたKW-6002は、至適L-ドーパ用量単独の場合と同程度、運動能力の(UPDRS III 運動能力検査尺度を用いて評価した)項目を改善させた。
本試験では、安静時およびイスからの立ち上がった時の振戦の平均評価点が、ベースラインおよびプラセボ群に関して、4週および6週で実質的に改善されることが示された。KW-6002で治療した患者では、ベースラインおよびプラセボ治療群に対し、歩行および身体運動緩徐の平均評価点が6週でかなりの改善が認められた。このことは、KW-6002がまた、パーキンソン病患者およびその他の運動疾患を有する患者の両方における振戦および歩行の治療に有効であることを意味する。
このように、本発明は、振戦、運動緩徐、歩行および寡動に関連する運動障害を有効治療する方法を提供する。
すなわち、本発明は、それを必要とする患者に、1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより運動障害を治療する方法、ならびにパーキンソン病の治療においてL-ドーパ療法を受けている患者のL-ドーパの副作用を減少させるか抑制する方法を提供する。
6−ヒドロキシドーパミン(8μg)をラットの左内側前脳束に注入した。障害処置の1週間後、アポモルヒネを注入(0.1mg/kg 皮下)によるラットの逆側回転(contralateral turning)について試験した。強い対側回転を示す動物のみを、その後の試験に用いた。アポモルヒネ試験の3日後、L-ドーパを20mg/kgの用量で、1日2回、1〜3週間経口投与した。
L-ドーパ誘発性ジスキネジアを認定するため、ラットを個別に観察し、歩行運動、軸性、四肢および口舌のAMIをはじめとする異常不随意時間(abnormal involuntary moments)(AIM)の重症度尺度を記録し、AIMが現れている時間/モニタリング期間の比率によって4つのAIMサブタイプそれぞれに0〜4の評点を付けた。L-ドーパによる長期治療中、AIMの重症度尺度の記録を行った。さらに、微量透析試験中、四肢および軸性のAIMのそれぞれの振幅による尺度を記録した。四肢または軸性のAIMの振幅評点(それぞれ0〜4までの範囲)を、動物の手足/四肢の転位および遠位筋と近位筋群との目に見える関与の両方の大きさ、または動物の首および胴体のその身体の縦軸からの側方変位(または捻転)それぞれに基づき評価した。
KW-6002(1mg/kg 経口)は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットのSNrにおいて、GABAおよびグルタメートレベルの、著しい、持続的な増加を引き起こした(図2A、2B)。L-ドーパはまた、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットによる黒質GABAおよびグルタメートレベルの増加を誘導した(図3A、3B)。
1週間、毎日、L-ドーパによる反復処置をした場合のAIMは、個々のラットによってなお様々であり、最大重症度等級を短時間維持した。2〜3週間のL-ドーパによる長期処置で、動物は安定したAIMを示し、L-ドーパ投与後10分間〜3時間、平均最大AIM評点(9)を維持した。
著しく運動不能であることから早期に処置する必要のあった動物を除き、動物を1ヶ月以上回復させた。少なくとも、1日1回、これらに評点を付けた。身体障害評点は、その期間を通じて安定した状態を保っていた。
L-ドーパに対する抗パーキンソン病効果は、4週間の間でのパーキンソン病評点の改善という点から言えば、安定しており、L-ドーパ単独群と併用(L-ドーパ+KW-6002)治療群とでは同等であった(図6)。
自発運動数は、併用治療群において、より高レベルへと増加し、そのレベルは4週間にわたり維持された(図7)。
ジスキネジアは、併用治療群よりもL-ドーパ群で急速に増え、より高いレベルに達した。このように、ジスキネジアの発症は、KW-6002の存在下で遅らされた。ジスキネジアが現れた後でさえ(3週および4週)、KW-6002治療群では、L-ドーパ単独群よりもジスキネジアの発症は少なかった(図8)。
つまり、これまでに薬剤未投与であるパーキンソン病のサルの1ヶ月間の治療において、KW-6002をL-ドーパへ加えることによって、ジスキネジアの発症が遅らされ、ジスキネジアの発症が少なくなり、それと同時に、より強い自発運動応答およびパーキンソン病評点において同等の改善がもたらされた。
方法:MPTP(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)を生理食塩水に溶かし、毎日、2.0mg/kgの用量で、5日間皮下投与した。次いで、MPTP 2mg/kgをさらに約3週間投与した。MPTP曝露の8週間後、動物は、基本的な自発運動の著しい減少、連係動作の遅延および減少、身体部位の異常な状態、およびチェック動作(checking movement)および目の瞬きの減少などの慢性パーキンソン病の症状を示した。慢性パーキンソン病の十分な症状を示す動物を、本試験に選抜した。
ジストニア(腕、脚および胴体):異常な持続的な姿勢(例 脚の挙上)。
常同的なリーチング(stereotypic reaching)(腕)
アテトーシス(腕および脚):くねくねと捻る動作。
舞踏病(腕および脚):四肢の異常な急速な(ダンス様の)動作。
アカシジア:運動性不穏状態。
ジスキネジア評点は、ジスキネジアの重症度に応じて高くなり、最高評点は4点である。
つまり、これらの試験の結果は、KW-6002がL-ドーパ誘発性ジスキネジアを抑制することを示している。
次の組成の錠剤を従来の方法で調製する。
KW-6002(40g)を286.8gのラクトースおよび60gのジャガイモデンプンと混合し、続いて、120gの10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の添加を行う。得られた混合物を混練し、造粒した後、従来の方法により乾燥させる。この顆粒を精製し、錠剤を作製するのに用いる顆粒を得る。顆粒を1.2gのステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、8mm径の乳棒を備えた錠剤製造機(RT-15型,菊水)を用いて、それぞれが20mgの有効成分を含む錠剤に成形する。
この処方を表5に示す。
表5
化合物(I) 20 mg
ラクトース 143.4mg
ジャガイモデンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
次の組成のカプセル剤を従来の方法で調製する。
KW-6002(200g)を995gのアビセル(Avicel)および5gのステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を、カプセル充填機(LZ-64型,Zanashi)を用いて、それぞれが120mgの容量を有する硬カプセルNo.4の中に入れ、それぞれの有効成分を含むカプセル剤を得る。
この処方を表6に示す。
表6
化合物(I) 20 mg
アビセル 99.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
120 mg
次の組成の注射剤を従来の方法で調製する。
KW-6002(1g)を100gの精製大豆油に溶かし、続いて、12gの精製卵黄レシチンおよび25gの注射用グリセリンの添加を行う。得られた混合物を注射用蒸留水で最大1,000mlにし、十分に混合し、従来の方法により乳化させる。得られた分散液を0.2μmの使い捨て薄膜フィルター を用いて、無菌濾過に付した後、2ml分量で、ガラスバイアル中に無菌状態で入れ、各バイアルが2mgの有効成分を含む注射剤を得る。
この処方を表7に示す。
表7
化合物(I) 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72ml
2.00ml
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Claims (50)
- パーキンソン病患者に少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することを特徴とするL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する方法。
- 患者がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている請求項1に記載の方法。
- 運動変動のオフ時間を減少させる請求項2に記載の方法。
- 運動合併症におけるジスキネジアが改善される請求項2に記載の方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項1に記載の方法。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項1に記載の方法。
- 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとの組み合わせを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするL-ドーパを減量して治療する(L-DOPA sparing treatment)方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項10に記載の方法。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項10に記載の方法。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項10に記載の方法。
- 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量した治療(L-DOPA sparing treatment)のための組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項16に記載の組成物。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項16に記載の組成物。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項16に記載の組成物。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤と組み合わせて、それらを必要とする患者に投与すること特徴とするパーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療する方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項22に記載の方法。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項22に記載の方法。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項22に記載の方法。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病の治療のための組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項28に記載の組成物。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項28に記載の組成物。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項28に記載の組成物。
- 患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせるために有効な量の、アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするパーキンソン病治療の有効時間を延長する方法。
- 運動合併症の発症を遅らせる請求項34に記載の方法。
- 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の前投与を受けていない請求項34に記載の方法。
- 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない請求項34に記載の方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項34に記載の方法。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項34に記載の方法。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項34に記載の方法。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする運動障害を治療する方法。
- 患者が振戦、運動緩慢、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群を患っている請求項43に記載の方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる請求項43に記載の方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項43に記載の方法。
- A2A受容体アンタゴニストが式(I):
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または
{式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項43に記載の方法。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項43に記載の方法。
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