JP2005523898A5 - 運動障害治療剤 - Google Patents
運動障害治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005523898A5 JP2005523898A5 JP2003563566A JP2003563566A JP2005523898A5 JP 2005523898 A5 JP2005523898 A5 JP 2005523898A5 JP 2003563566 A JP2003563566 A JP 2003563566A JP 2003563566 A JP2003563566 A JP 2003563566A JP 2005523898 A5 JP2005523898 A5 JP 2005523898A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dopa
- adenosine
- receptor antagonist
- treatment
- dyskinesia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 title description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 138
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 48
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N Istradefylline Chemical group CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 42
- 208000001187 Dyskinesias Diseases 0.000 description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- 229960000911 Benserazide Drugs 0.000 description 7
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N Carbidopa Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960004205 CARBIDOPA Drugs 0.000 description 6
- 210000003523 Substantia Nigra Anatomy 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 5
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 5
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N Oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010043118 Tardive dyskinesia Diseases 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 5
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- GYPMBQZAVBFUIZ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(OC)c1OC Chemical compound Cc(cc1)cc(OC)c1OC GYPMBQZAVBFUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical class O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 9-β-D-XYLOFURANOSYL-ADENINE Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003137 locomotive Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N Apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 Apomorphine Drugs 0.000 description 2
- RVQLHPKRTPCICX-UHFFFAOYSA-N CC(CC1OC)=CC=C1OC Chemical compound CC(CC1OC)=CC=C1OC RVQLHPKRTPCICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100016784 DDC Human genes 0.000 description 2
- 108010008044 Dopa Decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N MPTP Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N Methyldopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 101700060519 PTPN2 Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic Effects 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004227 Basal Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000035592 Brain Concentration Effects 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 206010015832 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000004245 Medial Forebrain Bundle Anatomy 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229950004943 Oxidopamine Drugs 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 210000002637 Putamen Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 210000002832 Shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 229940001089 Sinemet Drugs 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000031061 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108091000118 Tyrosine 3-monooxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001973 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940100888 zinc compounds Drugs 0.000 description 1
Description
L-ドーパを単独で服用すると、その一部がドーパ−デカルボキシラーゼによって脳外でドーパミンに変換される。このように生じたドーパミンは脳に入ることができず、例えば悪心、嘔吐、食欲の喪失等の副作用を引き起こす。従って、L-ドーパはカルビドパまたはベンセラジド(benserazide)と組み合わせることが多い。カルビドパは脳外のドーパ−デカルボキシラーゼをブロックすることにより、悪心、嘔吐および食欲の喪失を引き起こすことなく、より多くのL-ドーパが脳に入ることができるようにする。アタメット(Atamet)またはシネメット(Sinemet)はカルビドパとL-ドーパの両方を含有する錠剤である。カルビドパとの組み合わせでは、L-ドーパの半減期は1.2〜2.3時間である。
その発見から30年、L-ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療である。この疾病の初期段階では、患者は通常L-ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾病が進行すると、L-ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはL-ドーパの効力の喪失によるものではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)での悪化または「ウェアリング・オフ(wearing-off)」、「オン/オフ変動」、ジスキネジア等の運動応答における逆変動のような運動合併症の発症によるものである。オン/オフ変動とは、薬剤治療における効果(「オン」状態、患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間)が、突然、容認できないほどに失われ、パーキンソン状態(「オフ」状態)を発現することである。ウェアリング・オフ現象はL-ドーパが有効である期間の減少であり、「オフ」状態が徐々に再発することを特徴とし、「オン」状態が短くなる。ジスキネジアは、舞踏病(多動性の、目的のないダンスのような動き)とジストニア(持続性の、異常な筋収縮)に大別することができる。1974年に、ディボアザン(Duvoisin)が最初にこれらの異常な不随意運動に着目し、パーキンソン病の患者の半数以上が治療の6ヶ月以内にジスキネジアを発症するということを見出した。治療期間が長くなるにつれ、ジスキネジアの頻度および重症度も増加する。神経保護に有用であると思われる薬剤のパーキンソン病における効果の可能性について影響を与えた研究−DATATOP試験−では、平均20.5ヶ月間L-ドーパの治療を受けた患者の20〜30%でL-ドーパ誘発性ジスキネジアが観察された。最終的に、L-ドーパ治療を受けた患者のほとんどがジスキネジアを経験し、患者の最大80%で、治療の5年以内にジスキネジアを発症した。パーキンソン研究グループ(1966)およびラスコール(Rascol)ら(2000)。治療に関連したジスキネジアは、単にL-ドーパのみの問題ではなく、ドーパミン受容体アゴニストも同様にジスキネジアを誘発し得る。このように、共通の用語「L-ドーパ誘発性ジスキネジア」は、一般用語でドーパミン治療に関連したジスキネジアを記載するために用いられることもある。ほとんどのジスキネジアは、レボドパまたは他のドーパミン受容体アゴニストが、被殻中の過敏性ドーパミン受容体に対して十分である一定の脳内濃度であるときに生じる(ピーク・ドーズ・ジスキネジア(peak-dose-dyskinesia))。しかし、ジスキネジアはまた、ドーパミン濃度が低い際(オフ・ジストニア)、またはドーパミン濃度が増減する状態(二相性ジスキネジア)でも生じる。また、例えばミオクローヌス、アカシジア等の他の運動障害もL-ドーパ誘発性ジスキネジアの範疇の構成要素であり得る。
その発見から30年、L-ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療である。この疾病の初期段階では、患者は通常L-ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾病が進行すると、L-ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはL-ドーパの効力の喪失によるものではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)での悪化または「ウェアリング・オフ(wearing-off)」、「オン/オフ変動」、ジスキネジア等の運動応答における逆変動のような運動合併症の発症によるものである。オン/オフ変動とは、薬剤治療における効果(「オン」状態、患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間)が、突然、容認できないほどに失われ、パーキンソン状態(「オフ」状態)を発現することである。ウェアリング・オフ現象はL-ドーパが有効である期間の減少であり、「オフ」状態が徐々に再発することを特徴とし、「オン」状態が短くなる。ジスキネジアは、舞踏病(多動性の、目的のないダンスのような動き)とジストニア(持続性の、異常な筋収縮)に大別することができる。1974年に、ディボアザン(Duvoisin)が最初にこれらの異常な不随意運動に着目し、パーキンソン病の患者の半数以上が治療の6ヶ月以内にジスキネジアを発症するということを見出した。治療期間が長くなるにつれ、ジスキネジアの頻度および重症度も増加する。神経保護に有用であると思われる薬剤のパーキンソン病における効果の可能性について影響を与えた研究−DATATOP試験−では、平均20.5ヶ月間L-ドーパの治療を受けた患者の20〜30%でL-ドーパ誘発性ジスキネジアが観察された。最終的に、L-ドーパ治療を受けた患者のほとんどがジスキネジアを経験し、患者の最大80%で、治療の5年以内にジスキネジアを発症した。パーキンソン研究グループ(1966)およびラスコール(Rascol)ら(2000)。治療に関連したジスキネジアは、単にL-ドーパのみの問題ではなく、ドーパミン受容体アゴニストも同様にジスキネジアを誘発し得る。このように、共通の用語「L-ドーパ誘発性ジスキネジア」は、一般用語でドーパミン治療に関連したジスキネジアを記載するために用いられることもある。ほとんどのジスキネジアは、レボドパまたは他のドーパミン受容体アゴニストが、被殻中の過敏性ドーパミン受容体に対して十分である一定の脳内濃度であるときに生じる(ピーク・ドーズ・ジスキネジア(peak-dose-dyskinesia))。しかし、ジスキネジアはまた、ドーパミン濃度が低い際(オフ・ジストニア)、またはドーパミン濃度が増減する状態(二相性ジスキネジア)でも生じる。また、例えばミオクローヌス、アカシジア等の他の運動障害もL-ドーパ誘発性ジスキネジアの範疇の構成要素であり得る。
その他の密接に関連する処置不能の神経疾患は、現在、遅発性ジスキネジアの変種として認識されている。遅発性アカシジアは、精神的緊張および不安という精神的な苦痛ならびに体を動かすことへの強迫的な衝動を伴う。極端な場合、患者は内面的な苦痛を受けて、もはや静かに座ったままでいることができない。遅発性ジストニアは、顔、首および肩の頻繁な筋痙攣を伴い、あまりにも頻繁であるため、外観を損ない、身体に障害を引き起こし、苦痛を伴うことがある。
遅発性ジスキネジアの治療は、満足するまでに至っていない。抗精神病薬の廃止がしばしば提唱されるが(バルデサリニ(Baldessarini)(1990))、より重度な形の運動障害に至ってしまうことが多くある。種々の医薬が試みられ、いくつかのものでは成功が報告されている。この分野における初期の研究者たちは、ドーパミンレベルを枯渇させることが知られている化合物であるレセルピン(セルパシル(Serpasil)(登録商標))に注目した。レセルピンとα−メチルドーパ(アルドメット(Aldomet)(登録商標))は、長期にわたる遅発性ジスキネジアの治療において、両化合物とも総合的症状の軽減においてプラセボよりも統計的に有効であることを示した。ファン(Huang)ら(1981)。しかしながら、別の研究では、例えばα−メチルドーパ等のカテコールアミン合成ブロッカーが遅発性ジスキネジアに対して有効性を示さなかったことが示された。チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミンおよびノルエピネフィリンの合成の律速段階を阻害する試験段階の薬剤であるAMPTはジスキネジアを一部軽減した。
遅発性ジスキネジアの治療は、満足するまでに至っていない。抗精神病薬の廃止がしばしば提唱されるが(バルデサリニ(Baldessarini)(1990))、より重度な形の運動障害に至ってしまうことが多くある。種々の医薬が試みられ、いくつかのものでは成功が報告されている。この分野における初期の研究者たちは、ドーパミンレベルを枯渇させることが知られている化合物であるレセルピン(セルパシル(Serpasil)(登録商標))に注目した。レセルピンとα−メチルドーパ(アルドメット(Aldomet)(登録商標))は、長期にわたる遅発性ジスキネジアの治療において、両化合物とも総合的症状の軽減においてプラセボよりも統計的に有効であることを示した。ファン(Huang)ら(1981)。しかしながら、別の研究では、例えばα−メチルドーパ等のカテコールアミン合成ブロッカーが遅発性ジスキネジアに対して有効性を示さなかったことが示された。チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミンおよびノルエピネフィリンの合成の律速段階を阻害する試験段階の薬剤であるAMPTはジスキネジアを一部軽減した。
発明の詳細
本発明は、次の(1)〜(50)に関する。
(1)パーキンソン病患者に少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することを特徴とするL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する方法。
(2)患者がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている上記(1)に記載の方法。
(3)運動変動のオフ時間を減少させる上記(2)に記載の方法。
(4)運動合併症におけるジスキネジアが改善される上記(2)に記載の方法。
(5)アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(1)に記載の方法。
(6)アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
本発明は、次の(1)〜(50)に関する。
(1)パーキンソン病患者に少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することを特徴とするL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する方法。
(2)患者がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている上記(1)に記載の方法。
(3)運動変動のオフ時間を減少させる上記(2)に記載の方法。
(4)運動合併症におけるジスキネジアが改善される上記(2)に記載の方法。
(5)アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(1)に記載の方法。
(6)アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(1)に記載の方法。
(7) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(1)に記載の方法。
(9) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(1)に記載の方法。
(10) 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとの組み合わせを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするL-ドーパを減量して治療する(L-DOPA sparing treatment)方法。
(11) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(10)に記載の方法。
(12) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(10)に記載の方法。
(13) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(10)に記載の方法。
(15) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(10)に記載の方法。
(16) 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量した治療(L-DOPA sparing treatment)のための組成物。
(17) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(16)に記載の組成物。
(18) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(16)に記載の組成物。
(19) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(16)に記載の組成物。
(21) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(16)に記載の組成物。
(22) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤と組み合わせて、それらを必要とする患者に投与すること特徴とするパーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療する方法。
(23) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(22)に記載の方法。
(24) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(22)に記載の方法。
(25) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(22)に記載の方法。
(27) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(22)に記載の方法。
(28) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病の治療のための組成物。
(29) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(28)に記載の組成物。
(30) アデノシンA 2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(28)に記載の組成物。
(31) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(28)に記載の組成物。
(33) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(28)に記載の組成物。
(34) 患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせるために有効な量の、アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするパーキンソン病治療の有効時間を延長する方法。
(35) 運動合併症の発症を遅らせる上記(34)に記載の方法。
(36) 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の前投与を受けていない上記(34)に記載の方法。
(37) 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない上記(34)に記載の方法。
(38) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(34)に記載の方法。
(39) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(34)に記載の方法。
(40) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
(式中、R6およびmは前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記(34)に記載の方法。
(42) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(34)に記載の方法。
(43) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする運動障害を治療する方法。
(44) 患者が振戦、運動緩慢、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群を患っている上記(43)に記載の方法。
(45) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる上記(43)に記載の方法。
(46) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(43)に記載の方法。
(47) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)を表す}を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記(43)に記載の方法。
(48) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
本発明では、アデノシンA2A受容体が、例えば間接経路または大脳基底核出力核活性を制御する際に機能することから、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを運動障害の治療に用いることができると考えている。アデノシンA2A受容体はまた運動行動または運動機能障害の制御にも関係していると考えられる。
置換アリール、置換複素環基および置換ナフチルは、それぞれ1〜4個の独立して選択された置換基を有する。置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ等が例示される。低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。置換低級アルコキシにおける置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が例示される。低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、体重1キログラム当たり約0.001〜約20.0mgの量で投与できることが好ましい。投与量が、体重1キログラム当たり約0.01〜約10mgの範囲であることがより好ましい。本発明のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト組成物は、最終的には血中から除かれるため、投与に関しては、該組成物が示され、また好ましい。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
経口用医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望または必要に応じて、適当な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工することにより、錠剤を得ることができる。
適当な賦形剤としては、限定されるものではないが、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖類;セルロース誘導体;亜鉛化合物;例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤、ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト;ゼラチン;トラガカントガム;および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤が挙げられる。
適当な賦形剤としては、限定されるものではないが、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖類;セルロース誘導体;亜鉛化合物;例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤、ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト;ゼラチン;トラガカントガム;および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤が挙げられる。
方法
これは、運動合併症を伴うL-ドーパで治療されたPD患者における補助療法としてのKW-6002の安全性および有効性についての、12週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会(United Kingdom PD Society(UKPDS))脳バンク診断基準(ダニエル(Daniel)ら(1993))を満たし、少なくとも1年間、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、1日当たり少なくとも4回、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)でのウェアリング・オフ(wearing-off)をはじめとする運動合併症を起こしている患者とした。
インフォームド・コンセントを行った後、被験者は4〜8週間のスクリーニングを受けた。訪問の4週前には、投薬の用量用法を一定にした。この訪問時に、被験者は自宅での日誌の全ての記入に関する指導を受けた。
これは、運動合併症を伴うL-ドーパで治療されたPD患者における補助療法としてのKW-6002の安全性および有効性についての、12週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会(United Kingdom PD Society(UKPDS))脳バンク診断基準(ダニエル(Daniel)ら(1993))を満たし、少なくとも1年間、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、1日当たり少なくとも4回、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)でのウェアリング・オフ(wearing-off)をはじめとする運動合併症を起こしている患者とした。
インフォームド・コンセントを行った後、被験者は4〜8週間のスクリーニングを受けた。訪問の4週前には、投薬の用量用法を一定にした。この訪問時に、被験者は自宅での日誌の全ての記入に関する指導を受けた。
結果
83人の被験者を無作為に振り分けた。
試験群間では、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。
3治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく99%を服薬した。試験中、いずれの治療群においてもまたは上記2つのKW-6002群を併せた群とプラセボ群とを比較しても、L-ドーパの平均1日投与量に有意な変化はなかった。
83人の被験者を無作為に振り分けた。
試験群間では、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。
3治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく99%を服薬した。試験中、いずれの治療群においてもまたは上記2つのKW-6002群を併せた群とプラセボ群とを比較しても、L-ドーパの平均1日投与量に有意な変化はなかった。
自宅での日誌で評価した場合、上記2つのKW-6002群に無作為に振り分けられた被験者は、プラセボ群に無作為に振り分けられた被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があった(図1)。覚醒時間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では2.2%増加したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では7.1%減少した(p=0.008)。上記2つのKW-6002投与群はいずれも、プラセボ群と比較して、オフ時間の割合において有意な減少を示した。同様に、各KW-6002群と同様に上記2つのKW-6002群を併せた群では、オフ時間の合計時間において、有意な減少を示した。オフ時間において、プラセボ群での0.5時間増加したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では1.2時間減少した(p=0.004)(図1)。
上記2つのKW-6002群を併せた群では、プラセボ群と比較して、オフ時間におけるより大きな減少傾向があることが、8時間の院内評価での医師によるオフ時間の判定で確認された。オフ時間が、プラセボ群では3.3%減少したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では10.0%の減少を示した(p=0.05)。同様に、オフ時間が、プラセボ群では0.3時間の減少したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では0.8時間の減少を示した(p=0.06)。高用量KW-6002群(10/20/40群)でのオフ時間の減少は有意なものであった(P=0.02)。
KW-6002で治療した患者の早朝ジストニアは、プラセボ群と比較して、ベースラインから12週まで減少した。
KW-6002で治療した患者の早朝ジストニアは、プラセボ群と比較して、ベースラインから12週まで減少した。
KW-6002単独または各患者の至適L-ドーパ用量の静脈内持続注入(a steady-state intravenous infusion)との組み合わせでは、パーキンソン病の重篤度には全く影響がなかった。注入した閾値のL-ドーパでは、KW-6002は、抗パーキンソン病作用を38%増強した(p<0.05)。医学上有意な薬物毒性は認められなかった。
閾値のL-ドーパと組み合わせたKW-6002は、至適L-ドーパ用量単独の場合と同程度、運動能力の(UPDRS III 運動能力検査尺度を用いて評価した)項目を改善させた。
閾値のL-ドーパと組み合わせたKW-6002は、至適L-ドーパ用量単独の場合と同程度、運動能力の(UPDRS III 運動能力検査尺度を用いて評価した)項目を改善させた。
実施例1および2の試験結果から、アデノシンA2A受容体のメカニズムが、パーキンソン病および運動合併症の症状の発現においてある役割を果たしていること、およびこの受容体を選択的にブロックすることが可能な薬剤が、L-ドーパ治療を受けたこの疾患を伴う患者に治療効果を与えることが確認される。
すなわち、本発明は、それを必要とする患者に、1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより運動障害を治療する方法、ならびにパーキンソン病の治療においてL-ドーパ療法を受けている患者のL-ドーパの副作用を減少させるか抑制する方法を提供する。
すなわち、本発明は、それを必要とする患者に、1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより運動障害を治療する方法、ならびにパーキンソン病の治療においてL-ドーパ療法を受けている患者のL-ドーパの副作用を減少させるか抑制する方法を提供する。
方法:
6−ヒドロキシドーパミン(8μg)をラットの左内側前脳束に注入した。障害処置の1週間後、アポモルヒネを注入(0.1mg/kg 皮下)によるラットの逆側回転(contralateral turning)について試験した。強い逆側回転を示す動物のみを、その後の試験に用いた。アポモルヒネ試験の3日後、L-ドーパを20mg/kgの用量で、1日2回、1〜3週間経口投与した。
L-ドーパ誘発性ジスキネジアを認定するため、ラットを個別に観察し、歩行運動、軸性、四肢および口舌のAIMをはじめとする異常不随意時間(abnormal involuntary moments)(AIM)の重症度尺度を記録し、AIMが現れている時間/モニタリング期間の比率によって4つのAIMサブタイプそれぞれに0〜4の評点を付けた。L-ドーパによる長期治療中、AIMの重症度尺度の記録を行った。さらに、微量透析試験中、四肢および軸性のAIMのそれぞれの振幅による尺度を記録した。四肢または軸性のAIMの振幅評点(それぞれ0〜4までの範囲)を、動物の手足/四肢の転位および遠位筋と近位筋群との目に見える関与の両方の大きさ、または動物の首および胴体のその身体の縦軸からの側方変位(または捻転)それぞれに基づき評価した。
6−ヒドロキシドーパミン(8μg)をラットの左内側前脳束に注入した。障害処置の1週間後、アポモルヒネを注入(0.1mg/kg 皮下)によるラットの逆側回転(contralateral turning)について試験した。強い逆側回転を示す動物のみを、その後の試験に用いた。アポモルヒネ試験の3日後、L-ドーパを20mg/kgの用量で、1日2回、1〜3週間経口投与した。
L-ドーパ誘発性ジスキネジアを認定するため、ラットを個別に観察し、歩行運動、軸性、四肢および口舌のAIMをはじめとする異常不随意時間(abnormal involuntary moments)(AIM)の重症度尺度を記録し、AIMが現れている時間/モニタリング期間の比率によって4つのAIMサブタイプそれぞれに0〜4の評点を付けた。L-ドーパによる長期治療中、AIMの重症度尺度の記録を行った。さらに、微量透析試験中、四肢および軸性のAIMのそれぞれの振幅による尺度を記録した。四肢または軸性のAIMの振幅評点(それぞれ0〜4までの範囲)を、動物の手足/四肢の転位および遠位筋と近位筋群との目に見える関与の両方の大きさ、または動物の首および胴体のその身体の縦軸からの側方変位(または捻転)それぞれに基づき評価した。
動物:3〜5kgの間の重量の8匹の雌の薬剤未投与のカニクイザルを用いた。これらを、明らかなパーキンソン症候群(我々の尺度の6以上に当たる身体障害の評点で扱われる運動不能、前かがみの姿勢および振戦)の発症までMPTP(毎日0.5mg)を皮下注入することによってパーキンソン病にした。必要な累積用量は変動した:3.5〜23.5mg。
著しく運動不能であることから早期に処置する必要のあった動物を除き、動物を1ヶ月以上回復させた。少なくとも、1日1回、これらに評点を付けた。身体障害評点は、その期間を通じて安定した状態を保っていた。
著しく運動不能であることから早期に処置する必要のあった動物を除き、動物を1ヶ月以上回復させた。少なくとも、1日1回、これらに評点を付けた。身体障害評点は、その期間を通じて安定した状態を保っていた。
1ヶ月の処置期間の終了時に、全ての薬剤を中止した。その翌日、KW-6002群の動物に、標準用量のL-ドーパ/ベンセラジド(100/25mg)の経口投与を試みた。ジスキネジアをすでに示している3動物では、その組み合わせに対して同様の応答があった。
つまり、これまでに薬剤未投与であるパーキンソン病のサルの1ヶ月間の治療において、KW-6002をL-ドーパへ加えることによって、ジスキネジアの発症が遅らされ、ジスキネジアの発症が少なくなり、それと同時に、より強い自発運動応答およびパーキンソン病評点においてL-ドーパ単独群と同等の改善がもたらされた。
つまり、これまでに薬剤未投与であるパーキンソン病のサルの1ヶ月間の治療において、KW-6002をL-ドーパへ加えることによって、ジスキネジアの発症が遅らされ、ジスキネジアの発症が少なくなり、それと同時に、より強い自発運動応答およびパーキンソン病評点においてL-ドーパ単独群と同等の改善がもたらされた。
【図面の簡単な説明】
【0182】
【図1】図1は、プラセボ群およびKW-6002群を併せた群の、自宅での日誌で記録したオフ時間の変化を示すグラフである。KW-6002を用いて治療を受けた被験者では、12週目に、オフの時間が有意に大幅に減少した(*p=0.004)。
【図2】図2は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(2A)およびグルタメート(2B)のレベルへのKW-6002の影響を示すグラフである。GABAおよびグルタメートのレベルは、化合物投与前の初期値からの変化率として表されている。KW-6002は、1mg/kg経口で黒質GABAおよびグルタメートのレベルを有意に高めた。
【図3】図3は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(3A)およびグルタメート(3B)のレベルへのL-ドーパの影響を示すグラフである。L-ドーパは、黒質GABAおよびグルタメートをKW-6002によるそれらと同様のレベルまでの有意に上昇させた。
【図4】図4は、長期間L-ドーパ処置した6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、異常不随意運動(AIMs)の総評点へのKW-6002およびL-ドーパの影響の経時変化を示すグラフである。L-ドーパは、著しくAIMsを誘発したが、KW-6002は、AIMsをほとんどまたは全く誘発しなかった。
【図5】図5は、長期間L-ドーパ処置した6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(5A)およびグルタメート(5B)のレベルへのKW-6002およびL-ドーパの影響の経時変化を示すグラフである。L-ドーパは、黒質GABAのレベルに影響を及ぼすことなく、グルタメートのレベルを高めた。KW-6002は、黒質GABAおよびグルタメートのレベルに、全くまたはほとんど影響を及ぼさなかった。
【図6】図6は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置(L-ドーパ/ベンセラジド;100/25mg(総用量)、1日1回)およびL-ドーパとKW-6002の処置(90mg/kg、1日1回)の間の、L-ドーパに対する抗パーキンソン病作用へのKW-6002の影響を示すグラフである。L-ドーパに対する抗パーキンソン病作用は、4週間にわたるパーキンソン病評点の改善という点から言えば、安定しており、2群間では同等であった。
【図7】図7は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置(L-ドーパ/ベンセラジド;100/25mg(総用量)、1日1回)およびL-ドーパとKW-6002の処置(90mg/kg、1日1回)の間の、L-ドーパに対する自発運動応答へのKW-6002の影響を示すグラフである。自発運動数は、併用処置群でより高いレベルに増加し、そのレベルは4週間にわたり維持された。
【図8】図8は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置(L-ドーパ/ベンセラジド;100/25mg(総用量)、1日1回)およびL-ドーパとKW-6002の処置(90mg/kg、1日1回)の間の、L-ドーパに対するジスキネジア応答へのKW-6002の影響を示すグラフである。ジスキネジアは、併用処置群よりもL-ドーパ群で急速に増加し、より高いレベルに達した。ジスキネジアの発症は、KW-6002の存在下では遅延された。
【図9】図9は、L-ドーパ誘発性ジスキネジアへのKW-6002の影響を示すグラフである。ジスキネジアを発症するようにL-ドーパを前投与した一般的なMPTP処置マーモセットにおいて、L-ドーパ(2.5mg/kg p.o.でベンセラジド0.625mg/kg p.o.とともに)を毎日、21日間投与して、ジスキネジアを誘発させ、同時にKW-6002を投与した。動物には、予めL-ドーパを10mg/kg p.o.でベンセラジド2.5mg/kg p.o.とともに、1日2回、28日間与えた(L-ドーパ)。併用処置では、生じた不随意運動量は増えず、それどころか2.5mg/kgのL-ドーパ単独投与と比べて、21日目に有意に減少した。
KW-6002は、21日間の長期処置により、L-ドーパ誘発性ジスキネジアを有意に減少させた。
【0182】
【図1】図1は、プラセボ群およびKW-6002群を併せた群の、自宅での日誌で記録したオフ時間の変化を示すグラフである。KW-6002を用いて治療を受けた被験者では、12週目に、オフの時間が有意に大幅に減少した(*p=0.004)。
【図2】図2は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(2A)およびグルタメート(2B)のレベルへのKW-6002の影響を示すグラフである。GABAおよびグルタメートのレベルは、化合物投与前の初期値からの変化率として表されている。KW-6002は、1mg/kg経口で黒質GABAおよびグルタメートのレベルを有意に高めた。
【図3】図3は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(3A)およびグルタメート(3B)のレベルへのL-ドーパの影響を示すグラフである。L-ドーパは、黒質GABAおよびグルタメートをKW-6002によるそれらと同様のレベルまでの有意に上昇させた。
【図4】図4は、長期間L-ドーパ処置した6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、異常不随意運動(AIMs)の総評点へのKW-6002およびL-ドーパの影響の経時変化を示すグラフである。L-ドーパは、著しくAIMsを誘発したが、KW-6002は、AIMsをほとんどまたは全く誘発しなかった。
【図5】図5は、長期間L-ドーパ処置した6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(5A)およびグルタメート(5B)のレベルへのKW-6002およびL-ドーパの影響の経時変化を示すグラフである。L-ドーパは、黒質GABAのレベルに影響を及ぼすことなく、グルタメートのレベルを高めた。KW-6002は、黒質GABAおよびグルタメートのレベルに、全くまたはほとんど影響を及ぼさなかった。
【図6】図6は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置(L-ドーパ/ベンセラジド;100/25mg(総用量)、1日1回)およびL-ドーパとKW-6002の処置(90mg/kg、1日1回)の間の、L-ドーパに対する抗パーキンソン病作用へのKW-6002の影響を示すグラフである。L-ドーパに対する抗パーキンソン病作用は、4週間にわたるパーキンソン病評点の改善という点から言えば、安定しており、2群間では同等であった。
【図7】図7は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置(L-ドーパ/ベンセラジド;100/25mg(総用量)、1日1回)およびL-ドーパとKW-6002の処置(90mg/kg、1日1回)の間の、L-ドーパに対する自発運動応答へのKW-6002の影響を示すグラフである。自発運動数は、併用処置群でより高いレベルに増加し、そのレベルは4週間にわたり維持された。
【図8】図8は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置(L-ドーパ/ベンセラジド;100/25mg(総用量)、1日1回)およびL-ドーパとKW-6002の処置(90mg/kg、1日1回)の間の、L-ドーパに対するジスキネジア応答へのKW-6002の影響を示すグラフである。ジスキネジアは、併用処置群よりもL-ドーパ群で急速に増加し、より高いレベルに達した。ジスキネジアの発症は、KW-6002の存在下では遅延された。
【図9】図9は、L-ドーパ誘発性ジスキネジアへのKW-6002の影響を示すグラフである。ジスキネジアを発症するようにL-ドーパを前投与した一般的なMPTP処置マーモセットにおいて、L-ドーパ(2.5mg/kg p.o.でベンセラジド0.625mg/kg p.o.とともに)を毎日、21日間投与して、ジスキネジアを誘発させ、同時にKW-6002を投与した。動物には、予めL-ドーパを10mg/kg p.o.でベンセラジド2.5mg/kg p.o.とともに、1日2回、28日間与えた(L-ドーパ)。併用処置では、生じた不随意運動量は増えず、それどころか2.5mg/kgのL-ドーパ単独投与と比べて、21日目に有意に減少した。
KW-6002は、21日間の長期処置により、L-ドーパ誘発性ジスキネジアを有意に減少させた。
Claims (1)
- (E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンを含有するL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法における運動変動のオフ時間を減少させる薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35241302P | 2002-01-28 | 2002-01-28 | |
PCT/US2003/002658 WO2003063876A2 (en) | 2002-01-28 | 2003-01-28 | Methods of treating patients suffering from movement disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008282859A Division JP5171556B2 (ja) | 2002-01-28 | 2008-11-04 | 運動障害治療剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005523898A JP2005523898A (ja) | 2005-08-11 |
JP2005523898A5 true JP2005523898A5 (ja) | 2008-12-18 |
JP4376630B2 JP4376630B2 (ja) | 2009-12-02 |
Family
ID=27663091
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003563566A Expired - Lifetime JP4376630B2 (ja) | 2002-01-28 | 2003-01-28 | 運動障害治療剤 |
JP2008282859A Expired - Lifetime JP5171556B2 (ja) | 2002-01-28 | 2008-11-04 | 運動障害治療剤 |
JP2012089139A Expired - Lifetime JP5612016B2 (ja) | 2002-01-28 | 2012-04-10 | 運動障害治療剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008282859A Expired - Lifetime JP5171556B2 (ja) | 2002-01-28 | 2008-11-04 | 運動障害治療剤 |
JP2012089139A Expired - Lifetime JP5612016B2 (ja) | 2002-01-28 | 2012-04-10 | 運動障害治療剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20040198753A1 (ja) |
EP (4) | EP1469855A2 (ja) |
JP (3) | JP4376630B2 (ja) |
KR (5) | KR101166000B1 (ja) |
CN (3) | CN1646132A (ja) |
AU (2) | AU2003207734C1 (ja) |
BR (1) | BR0306919A (ja) |
CA (2) | CA2473864C (ja) |
CO (1) | CO5601022A2 (ja) |
EA (1) | EA200400982A1 (ja) |
ES (2) | ES2686123T3 (ja) |
HU (2) | HUE039348T2 (ja) |
MX (1) | MXPA04007299A (ja) |
PT (2) | PT2260850T (ja) |
TR (1) | TR201903603T4 (ja) |
WO (1) | WO2003063876A2 (ja) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2348371B (en) * | 2000-03-14 | 2001-04-04 | Soares Da Silva Patricio | Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease |
KR101166000B1 (ko) * | 2002-01-28 | 2012-07-16 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법 |
EA008339B1 (ru) | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями |
US20060106040A1 (en) * | 2002-12-19 | 2006-05-18 | Michael Grzelak | Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders |
US20060128694A1 (en) * | 2002-12-19 | 2006-06-15 | Michael Grzelak | Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders |
CN101310724A (zh) | 2002-12-19 | 2008-11-26 | 先灵公司 | 腺苷A2a受体拮抗剂的应用 |
AR056615A1 (es) * | 2002-12-27 | 2007-10-17 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta |
TW200507850A (en) * | 2003-07-25 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pharmaceutical composition |
DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
WO2006058781A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Proteosys Ag | Finasteride, dutasteride and related compounds for preventing/treating neurologically-associated disorders |
MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
ATE556712T1 (de) * | 2005-06-07 | 2012-05-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | A2a antagonisten zur behandlung von motorischen störungen |
US9066903B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
US8802002B2 (en) | 2006-12-28 | 2014-08-12 | 3M Innovative Properties Company | Dimensionally stable bonded nonwoven fibrous webs |
US20090054468A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | New Use 938 |
US20090118376A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Ru-Band Lu | Memantine Protects Inflammation-Related Degeneration of Dopamine Neurons Through Inhibition of Over-Activated Microglia and Release of Neurotrophic Factors from Astroglia |
EP2306899B1 (en) | 2008-06-12 | 2014-08-13 | Amygdala Pty Ltd | Detection of hypokinetic and/or hyperkinetic states |
EP2389175A1 (en) * | 2009-01-20 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Methods of alleviating or treating signs and/or symptoms associated with moderate to severe parkinson's disease |
TWI548411B (zh) * | 2009-04-28 | 2016-09-11 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Exercise disorder treatment |
WO2012060844A1 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Biotie Therapies, Inc | A2a antagonists as cognition and motor function enhancers |
JP2015518887A (ja) * | 2012-06-05 | 2015-07-06 | インターナショナル ステム セル コーポレイション | 神経疾患の予防方法 |
US9012640B2 (en) * | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
CA2902756A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Global Kinetics Corporation Pty Ltd | System and method for assessing impulse control disorder |
US10040817B2 (en) | 2013-10-03 | 2018-08-07 | Enterin Laboratories, Inc. | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same |
JP6381883B2 (ja) * | 2013-10-04 | 2018-08-29 | 国立大学法人千葉大学 | 不随意運動の予防及び/又は治療組成物 |
EP3113684B1 (en) | 2014-03-03 | 2020-07-01 | Global Kinetics Pty Ltd | System for assessing motion symptoms |
WO2016148260A1 (ja) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
EP3310344A1 (en) | 2015-06-19 | 2018-04-25 | Biotie Therapies, Inc. | Controlled-release tozadenant formulations |
CN109414417A (zh) * | 2016-03-17 | 2019-03-01 | 约翰·霍普金斯大学 | 通过paris的法尼基化预防或治疗帕金森症的方法 |
EP3436013A4 (en) | 2016-03-31 | 2019-11-13 | Versi Group, LLC | COMPOSITIONS BASED ON OPIACE RECEPTOR DELTA / OPAACEOUS RECEPTOR DELTA OPTIONAL AGONIST, AND METHODS FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE |
US11246871B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-02-15 | Northwestern University | Targeting adenosine A2A receptors for the treatment of levodopa-induced dyskinesias |
WO2020189781A1 (ja) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | 協和キリン株式会社 | パーキンソン病治療剤 |
EP3714888A1 (en) * | 2019-03-25 | 2020-09-30 | Assistance Publique - Hôpitaux De Paris | Compounds for use in the treatment of adcy5-related dyskinesia |
JP7382737B2 (ja) * | 2019-05-13 | 2023-11-17 | 東和薬品株式会社 | イストラデフィリン製剤 |
WO2022167778A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Haiku Therapeutics Ltd | Ebselen as adenosine receptor modulator |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992006976A1 (fr) | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive de xanthine |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
JP2928386B2 (ja) | 1992-07-08 | 1999-08-03 | 協和醗酵工業株式会社 | うつ病治療剤 |
CA2144330A1 (en) | 1993-07-27 | 1995-02-09 | Fumio Suzuki | A therapeutic agent for parkinson's disease |
US5703085A (en) | 1994-02-23 | 1997-12-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
DE69820866T2 (de) | 1997-03-24 | 2004-12-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-DERIVATE |
ATE325610T1 (de) * | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
AU1251499A (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-15 | Cerebrus Limited | (-)-mefloquine to block purinergic receptors and to treat movement or neurodegenerative disorders |
EP1300147A1 (en) | 1998-01-05 | 2003-04-09 | Eisai Co. Ltd | Purine compounds and adenosine A2 receptor antagonist as preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus |
AU2639299A (en) | 1998-02-24 | 1999-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Remedies/preventives for parkinson's disease |
GB9819382D0 (en) | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds I |
GB9819384D0 (en) * | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds II |
WO2000017201A1 (fr) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | DERIVES DE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE |
AU4431000A (en) | 1999-05-12 | 2000-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel use |
GB9915437D0 (en) | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds III |
NZ516260A (en) | 1999-07-02 | 2004-08-27 | Eisai Co Ltd | Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus |
FR2796759B1 (fr) | 1999-07-23 | 2001-11-02 | Gemplus Card Int | Minicarte a circuit integre et procede pour son obtention |
US6355653B1 (en) | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
AUPQ441499A0 (en) | 1999-12-02 | 2000-01-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compound |
EP1261327B1 (en) | 2000-02-25 | 2005-04-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Adenosine receptor modulators |
NZ521633A (en) | 2000-04-26 | 2005-01-28 | Eisai Co Ltd | Use of an adenosine A2 or A2b recpetor antagonist for promoting bowel movement |
TWI288137B (en) | 2000-05-26 | 2007-10-11 | Schering Corp | Adenosine A2a receptor antagonists |
KR100571161B1 (ko) | 2000-06-21 | 2006-04-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤조티아졸 유도체 |
NZ523998A (en) | 2000-08-11 | 2005-07-29 | Eisai Co Ltd | 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs |
GB0100620D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical cokpounds V |
DE60231386D1 (de) * | 2001-04-09 | 2009-04-16 | Neurosearch As | Adenosin-a2a-rezeptor-antagonisten in kombination mit verbindungen mit neurotrophischer aktivität bei der behandlung von morbus parkinson |
KR101166000B1 (ko) * | 2002-01-28 | 2012-07-16 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법 |
EA008339B1 (ru) * | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями |
EP1631294B1 (en) * | 2003-06-10 | 2010-09-15 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method of treating an anxiety disorder |
TW200507850A (en) * | 2003-07-25 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pharmaceutical composition |
US9238003B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-01-19 | Auburn University | Extended or continuous wear silicone hydrogel contact lenses for the extended release of comfort molecules |
-
2003
- 2003-01-28 KR KR1020107029622A patent/KR101166000B1/ko active IP Right Grant
- 2003-01-28 CN CNA038028476A patent/CN1646132A/zh active Pending
- 2003-01-28 KR KR1020157016639A patent/KR20150080013A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-28 TR TR2019/03603T patent/TR201903603T4/tr unknown
- 2003-01-28 CA CA2473864A patent/CA2473864C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 AU AU2003207734A patent/AU2003207734C1/en not_active Expired
- 2003-01-28 ES ES10179406.3T patent/ES2686123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 EP EP03705971A patent/EP1469855A2/en not_active Withdrawn
- 2003-01-28 KR KR1020047011319A patent/KR101098209B1/ko active IP Right Grant
- 2003-01-28 HU HUE10179406A patent/HUE039348T2/hu unknown
- 2003-01-28 EP EP10179406.3A patent/EP2260850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 ES ES15165962T patent/ES2716404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 EP EP09150929A patent/EP2044940A3/en not_active Withdrawn
- 2003-01-28 HU HUE15165962A patent/HUE043353T2/hu unknown
- 2003-01-28 CN CN201010145019A patent/CN101822676A/zh active Pending
- 2003-01-28 US US10/353,240 patent/US20040198753A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-28 WO PCT/US2003/002658 patent/WO2003063876A2/en active Application Filing
- 2003-01-28 EP EP15165962.0A patent/EP2942082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 KR KR1020107008755A patent/KR20100056569A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-28 CA CA2813048A patent/CA2813048A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-28 PT PT10179406T patent/PT2260850T/pt unknown
- 2003-01-28 BR BR0306919-2A patent/BR0306919A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-28 EA EA200400982A patent/EA200400982A1/ru unknown
- 2003-01-28 JP JP2003563566A patent/JP4376630B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 PT PT15165962T patent/PT2942082T/pt unknown
- 2003-01-28 CN CNA2009100075971A patent/CN101543497A/zh active Pending
- 2003-01-28 MX MXPA04007299A patent/MXPA04007299A/es active IP Right Grant
- 2003-01-28 KR KR1020127020629A patent/KR20120103740A/ko not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 CO CO04071765A patent/CO5601022A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-06 US US11/326,414 patent/US7727993B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-06 US US11/326,516 patent/US7727994B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-02-08 AU AU2008200611A patent/AU2008200611B2/en not_active Expired
- 2008-11-04 JP JP2008282859A patent/JP5171556B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-11-16 US US13/297,341 patent/US20120122897A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-10 JP JP2012089139A patent/JP5612016B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-03-27 US US14/227,421 patent/US20140249166A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-24 US US15/413,898 patent/US20170196872A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-01 US US15/908,974 patent/US20180221377A1/en not_active Abandoned
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005523898A5 (ja) | 運動障害治療剤 | |
JP5171556B2 (ja) | 運動障害治療剤 | |
EP1377278B1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv | |
Papa et al. | Levodopa‐induced dyskinesias improved by a glutamate antagonist in parkinsonia monkeys | |
AU2002244860A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
AU2003207734A1 (en) | Methods of treating patients suffering from movement disorders | |
JP6145946B2 (ja) | 併用als療法 | |
WO2005039539A1 (en) | ORAL FORMULATION OF LIPID SOLUBLE THIAMINE, LIPOIC ACID, CREATINE DERIVATIVE, AND L-ARGININE α-KETOGLUTARATE | |
EP0207011A2 (en) | Use of some alkanoyl L-carnitines for the manufacture of a medicament for therapeutical treatment of idiopathic and induced Parkinsonism | |
US20070287685A1 (en) | Medicinal composition containing FBPase inhibitor | |
WO2006064744A1 (ja) | 糖尿病の治療のための医薬組成物 | |
US20230233496A1 (en) | Levodopa fractionated dose composition and use | |
EP1977750A1 (en) | Use of thioproline in body weight reduction treatments | |
KR100816140B1 (ko) | 일차성 두통의 치료에서 비타민 혼합물의 용도 | |
KR20090031908A (ko) | Slv308 및 l-dopa를 포함하는 병용 제제 | |
MXPA04008574A (es) | Metodos para prevenir y tratar neuropatia periferica al administrar desmetilselegilina. | |
WO2004110338A2 (en) | Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds | |
AU2011203482B2 (en) | Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments | |
WO2004105756A2 (en) | Combination comprising (a) a neuroprotecting agent and (b) an agent binding to gadph and pharmaceutical use thereof | |
JP2006193511A (ja) | 糖尿病の治療のための医薬組成物 |