KR20000075896A - 안면 수술에서의 레보부피바카인의 용도 - Google Patents
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Abstract
레보부피바카인은 안면 수술 중 또는 안면 수술 후, 특히 치과학 또는 안과학에서 인간 환자를 마취시키거나 통증을 없애기 위해 사용된다.
Description
라세미 부피바카인은 효과적으로 오랫동안 작용하는 국소 마취제이고, 경막외 마취제로서 투여될 수 있다. 그러나, 라세미 부피바카인은 심장에 전기생리적 및 물리적 억제 효과가 있어서, 심장에 유해하다. 따라서, 심장병에 걸릴 위험이 있는 환자에게 주의하여 사용하여야 하고, 높은 투여량 및 고농도로의 사용은 금기시된다.
특히, 부피바카인은 분만한 여성 및 비어 차단 기술(Bier's block technique)에서 사용되는 경우를 포함하여 다수의 환자를 사망시켰다. 사망률이 상대적으로 작음에도 불구하고, 이러한 염려는 조산술에서의 부피바카인 0.75%의 사용을 중단시키고, 비어 차단에서 사용하기 위한 부피바카인을 금지하기에 충분했다.
그 외에, 높은 투여량에서 신경계에 대한 부피바카인의 직접적인 작용 방식때문에, 부피바카인은 일견하여 그의 마취 활성과 관련하여 바람직하지 않은 중추 신경계(CNS) 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 실제로 CNS 부작용의 발생은, 국소 침윤, 신경 차단, 수술야 주위 차단 마취, 경막외 차단 및 척수 차단 등의 기술을 사용하는 일반적인 임상실험에서, 부피바카인 약제의 사용을 제한하는 중요한 요인 중 하나이다.
레보부피바카인은 덱스트로부피바카인 및 라세미 부피바카인에 비하여 심장 유해가 적은 것으로 시사되어 왔다(예를 들면, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281(1991)과 Denson et al, Regional Anaesthesia, 17:311-316(1992)을 참조). 그러나, 이들 보고서는 시험관 내의 작업에 기초한 것이고, 어떤 포유류에 대하여 반드시 추정될 수 없고, 사람에 대하서도 확실하게 추정될 수 없다.
인간 생체 내에서 레보부피바카인의 놀랍고도 유효한 효용은 처음으로 WO-A-9510276, WO-A-9510277 및 Gristwood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11):1209-12(1994)에서 명시되었다.
유효하고, 안전하며, 지속적으로 작용하는 마취제는 안면 수술에서의 사용에 있어서 특히 유익하다. 그러나, 국소 마취 및 수술 후 무통증을 위한 이러한 화학물의 투여는, 눈주위 및 잇몸 등의 신경 및/또는 혈관의 다수 때문에, 적은 양이 투여되어야 하는 특별한 문제가 있다. 이것은 낮은 효능과 관련된다. 따라서, 고농도 약제가 필요하다.
리그노카인은, 특히 치과학에서 널리 쓰이고 있다. 그러나, 이것은 신경독성과 관련있다. 적당한 차단 깊이와 작용의 지속기간을 주기 위하여, 리그노카인은 일반적으로 에페네프린과 함께 투여한다. 이것은 심계항진 및 졸도 등의 바람직하지 않은 효과를 일으킨다. 보다 안정한 약제가 바람직하다.
본 발명은 레보부피바카인 또는 (S)-1-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)-2-피페리딘카르복스아미드의 신규한 치료 용도에 관한 것이다.
레보부피바카인의 사용이 일정한 영역에서 부피바카인 보다 유리하다는 것은 이미 알려져 있는 반면, 안면 수술에서의 가치, 특히 안과학 및 치과학에서 가치가 있다는 것을 제안하는 아무런 증거도 없었다. 본 발명은 레보부피바카인이 상기 목적에 대하여, 유효하고 특히 안전한 마취제라는 놀라운 발견에 기초한 것이다. 특히, 이것은 부피바카인보다 신경독성이 적고, 이점에 있어서 리그노카인(이것이 단독으로 또는 포도당 또는 에피네프린과 조합하여 투여되는 경우) 보다 안정하다. 이것은 혈관수축 효과를 가질 수 있다. 이것은 투여 부위가 신경 및/또는 혈관이 매우 많은 경우 유용한데, 거의 에피네프린이 필요하지 않기때문이다. 임상적인 투여량 범위에서의 부작용에 대한 가능성이 감소되었다.
본 발명의 방법에 있어서, 레보부피바카인은 경막외 또는 척수 공간으로 주입 또는 주사, 또는 신경차단 또는 수술야 주위 차단 마취를 달성하기 위한 종래의 수단 중 어떤 것에 의한 투여를 위한 용액으로 제공될 수 있다. 통상적으로 라세미체로 제공된 마취제 차단 외에, 또, 약제에 전신 노출의 위험이 있고, 그러므로 CNS 부작용이 특히 높은 경우, 레보부피바카인은 또한 몸의 영역에 차단을 제공하는데 유용하다. 이 예들은 벌어진 상처 및 혈관 영역을 포함하고, 예를 들면 후자에 대해서는 늑간 차단을 사용한다. 특히 안과 용도에 대하여, 이것은 국소적으로 적용될 수 있다.
레보부피바카인의 투여는 연속 또는 볼러스(bolus) 투여일 수 있다. 이것은, 예를 들면, 환자가 원하는 바와 같이 주입을 꾀하는 수단을 포함하여, 통상의 기구를 사용하여 수행될 수 있다. 환자에게 투여되는 1일 투여량은 라세미 부피바카인 투여에 대해 알려진 비교적 낮은 범위에 있을 수 있으나, 레보부피바카인의 감소된 CNS 부작용때문에, 라세미 약제에 대한 통상 투여량보다 많은 양일 수 있다. 레보부피바카인의 총 투여량은 환자 체중 ㎏당 약 2㎎ 또는 그 이상일 수 있다.
투여되는 레보부피바카인의 농도는 라세미 약제에 대하여 통상적으로 사용된 농도, 예를 들면 0.25%w/v부터의 농도일 수 있다. 그러나, 특히 안과학에 대하여, 이 농도는 상기 농도보다 높을 수 있고, 예를 들면, 적어도 0.75%w/v이고, 최대로 1.5%w/v까지 일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 레보부피바카인의 농도는 0.5%w/v 내지 1%w/v의 범위이다. 이 용액은 수용성인 것이 바람직하다.
이 용액은 전형적으로 단위 투여량에서 1 내지 15㎖로 조제할 수 있고, 바람직하게는 약 10㎖로 조제할 수 있다. 그러나, 단위 투여량은, 예를 들면 40㎖ 이상으로 높일 수 있다. 단위 투여분량은 앰플 형태에 있을 수 있고, 이것은 적합한 어떤 재료, 예를 들면 유리 또는 적당히 불침투성 플라스틱재로 만들 수 있다. 레보부피바카인 적어도 25㎎, 그러나 바람직하게는 200㎎ 미만으로 이루어진 단위 투약량이 투여될 수 있고, 더욱 바람직하게는 단위 투약량은 25 내지 100㎎ 이다.
라세미 약제에 대하여 현재 사용되고 있는 농도 및 상기한 고동도를 포함하는 농도 범위에 걸친 레보부피바카인의 투여는, 레보부피바카인에 의해 경험되는 감소된 CNS 부작용의 결과로서, 현재보다 상당히 긴 기간 동안 행해질 수 있다. 예를 들면, 레보부피바카인은 환자에게 적어도 24시간 동안, 흔히 최대로 72시간 이상 안전하게 투여될 수 있다. 물론, 이것은 라세미 약제에 대하여 이미 사용되는 유사한 기간, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 투여될 수 있다. 레보부피바카인은 수술 후의 무통증을 유지하기 위하여 특히 가치가 있을 수 있다.
본 발명의 방법은 단지 수술을 필요로 하지만, 건강한 환자에게 수술을 실시하는 경우 특히 유용하다. 이 환자는, 또한 심장병에 걸릴 위험 또는 CNS-이상의 위험이 있을 수 있고, 또는 심장병 또는 예를 들면 낮은 CNS 역치를 갖는, CNS-관련 증상에 걸리기 쉬울 수 있다.
레보부피바카인은, 본 발명에 따라서, 예를 들면 사랑니 제거를 위한 치과 수술과 관련하여 사용하기에 적합하다. 또한, 이것은 예를 들면 안구 주위 또는 안구 후부의 블록에서 백내장 제거 등의 눈교정 수술 동안 사용될 수 있다.
레보부피바카인 및 라세미체는 동등한 효력을 갖지만, 레보부피바카인은 신경혈관계에 대한 최소한의 효과 등의 바람직한 특성과, 좋은 혈액동태 프로파일 (haemodynamic profile)을 가질 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 레보부피바카인은 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 에난티오머 과량으로, 실질적으로 덱스트로부피바카인이 없다. 이 명세서 전체에서, 부피바카인 및 그의 에난티오머는 제약적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다.
일측성 또는 양측성 매복 제 3 구치를 뽑는 환자에게서 수술 후 통증이 경감될 때에, 레보부피바카인 0.75%, 리그노카인(아드레날린과 함께) 2% 및 위약 (placebo)(0.9% NaCl)의 효능을 비교하고, 연구 투약의 안정성을 비교하기 위하여 연구를 해 왔었다. 이것은 단일 중심의, 무작위화된, 이중 맹검 연구였다. 가시적인 아날로그 스케일 통증 평점을 행하였다. 모든 구급 투여의 시간을 기록하였고, 차단의 상쇄 시간을 기록하였다.
각 매복 아래턱 치아에 대하여, 아랫쪽 치조 신경 차단으로서 2㎖를 투여하였고, 구강 침윤으로서 1㎖를 투여하였다. 각 윗턱 치아에 대하여, 구강 침윤으로서 1㎖를 투여하였고, 구개간 침윤으로서 0.5㎖를 투여하였다.
레보부피바카인, 리그노카인 및 위약은 일측성 또는 양측성 매복 제 3 구치를 뽑는 환자에게 유사하게 안전한 프로파일을 가졌다. 그러나, 구급 투여에 대한 시간을 수술 완료부터 투여 중지까지로 또는 구급 투약을 하지 않았던 환자에 대하여 48시간으로 구급 투여에 대한 시간을 설정하였을 때, 구급 무통증에 대하여 첫번째 요구가 있기까지의 평균 시간은 다른 2개의 처리군에서의 환자와 비교하여 레보부피바카인군에서의 환자에 대하여 약 3배가 높았다. 중간치는 위약군(45분)에 대하여 가장 낮았고, 이어서 리그노카인군(55분)이었으나, 레보부피바카인(87.5분)에 대해서는 훨씬 높았다. 표준 편차는 다른 군보다 레보부피바카인에 대하여 약 5배 컸으며, 이것은 상기 군에서 구급 투약에 대한 최대 시간이 48시간인 반면, 다른 처리군에 대하여 최대시간은 8시간 아래였다.
그 외의 연구에서, 안과 전분절 수술(ophthalmic anterior segment surgery)을 받는 환자의 구근 부근에서, 레보부피바카인 0.75%를 부피바카인 0.75%와 비교하여, 이들의 상대적 효능을 결정하였다. 차단에 대한 개시에서, 중대한 차이는 발견되지 않았다. 레보부피바카인의 상대적 값은 건강한 남성 지원자에서 QT 분산 및 단일 평균 ECG에 대한 레보부피바카인 0.5% 및 라세미 부피바카인 0.5%의 효과를 비교하는, 또 다른 연구 결과로서 알 수 있었다.
이 마지막 연구는 단독으로 두 경우에서, 약제 10㎎/분에서 최대로 150㎎/분까지의 정맥내 주입을 포함하였다. 평가는 ECG 모니터링을 포함하였다. 특히, 자율 NS 질병(홍조), 중추신경 질병(두통, 흉부 통증), 중추신경/말초신경 질병(현기증, 감각저하, 감각이상), 청각 질병(이명), 다른 질병(미각 악화)을 관찰하였다.
레보부피바카인을 사용하여 말초신경/제어 신경계 질병 및 청각 질병(이명)이 상당히 감소됨을 알 수 있었다. 이러한 증후군은 현재 사용되는 약제(이들은 머리 및 목 수술의 사용으로 제한된다)를 사용하는 임상 셋팅에서 일반적으로 알 수 있었다.
이벤트의 전체 빈도를 아래에 표로 만들었다.
| 부피바카인 0.5%(n=22) | 부피바카인 0.5%(n=11) | 레보부피바카인 0.5%(n=11) | ||||
| n | % | n | % | n | % | |
| 이벤트가 없는 환자 | - | - | 1 | 9 | 4 | 36 |
| 1이상의 이벤트가 있는 환자 | 22 | 100 | 10 | 91 | 7 | 64 |
75㎎이상을 투여한 상기 환자에 대해서, QTc 결과는 다음과 같다.
부피바카인 75㎎ 이상 0.024
레보부피바카인 75㎎ 이상 0.003
P 값 0.002
이들 결과의 중요성은 또한, 안면 수술에 대하여, 다량의 약제의 단일 투여량은 75㎎ 이상일 수 있다. 임상적으로, 레보부피바카인 0.75% 내지 1%의 10㎎가 바람직하다.
Claims (5)
- 안면 수술 중에 또는 안면 수술 후에 인간 환자에게 사용되는 레보부피바카인을 함유하는 마취제 또는 무통증제.
- 제 1항에 있어서, 수술이 치과학에 행해지는 마취제 또는 무통증제.
- 제 1항에 있어서, 수술이 안과학에서 행해지는 마취제 또는 무통증제.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 레보부피바카인의 단일 투여량을 투여하는 것으로 이루어진 마취제 또는 무통증제.
- 제 4항에 있어서, 상기 투여량이 적어도 레보부피바카인 75㎎으로 이루어진마취제 또는 무통증제.
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