ES2199423T3 - Utilizacion de levobupivacaina en cirugia facial. - Google Patents

Abstract

La levobupivacaina se utiliza para suministrar anestesia o analgesia a un paciente humano durante y después de un procedimiento de cirugía facial, especialmente odontológica u oftalmológica.

Description

Utilización de levobupivacaína en cirugía facial.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva utilización terapéutica para la levobupivacaína o (S)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinacarboxamida.

Antecedentes de la invención

La bupivacaína racémica es un anestésico local efectivo de larga duración, y puede administrarse como un epidural. Sin embargo, la bupivacaína racémica es cardiotóxica; ejerciendo efectos mecánicos y electrofisiológicos depresores sobre el corazón. Se deberá emplear por tanto con precaución en los pacientes con afectación cardíaca, estando contraindicada la utilización de dosis elevadas y de concentraciones altas.

En particular, la bupivacaína ha producido la muerte en algunos pacientes, incluyendo mujeres de parto y cuando se utiliza en la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido suficiente para detener la utilización de la bupivacaína al 0,75% en obstetricia y de proscribir su utilización en los bloqueos de Bier.

Además, debido a su actuación directa sobre el sistema nervioso, se sabe que la bupivacaína posee efectos secundarios indeseables sobre el sistema nervioso central (SNC) a las dosis más altas, los cuales, a primera vista, están relacionados con su actividad anestésica. Efectivamente, el que tengan lugar efectos secundarios en el SNC constituye uno de los factores más importantes que limitan la utilización de este medicamento en la práctica clínica normal donde se utilizan técnicas tales como la infiltración local, el bloqueo nervioso, el bloqueo de campo, y los bloqueos epidural y espinal.

Se ha sugerido que la levobupivacaína es menos cardiotóxica que la dextrobupivacaína y la bupivacaína racémica. Véase, por ejemplo, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103: 1275-1281 (1991) y Denson et al, Regional Anaesthesia 17:311-316 (1992). Sin embargo, estos informes se basan en investigaciones in vitro, y no pueden necesariamente extrapolarse a cualquier mamífero, y ciertamente no al hombre.

La utilidad sorprendente y efectiva de levobupicaína en el hombre, in vivo, se evidencia por primera vez en los documentos WO-A-9510276, WO-A-9510277 y Gristwood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11):1209-12 (1994).

Un anestésico efectivo, seguro, de larga duración, sería particularmente valioso para su utilización en la cirugía facial. Sin embargo, la administración de tal compuesto para la anestesia local, y en la analgesia postoperatoria, presenta problemas particulares; deben administrarse pequeños volúmenes, que se debe a la masa de nervios y/o de vasos sanguíneos, por ejemplo, alrededor de los ojos y en las encías. Esto se asocia con una eficacia escasa. Son por tanto necesarias, concentraciones altas del medicamento.

La lignocaína se utiliza ampliamente, especialmente en odontología. Sin embargo, se asocia con neurotoxicidad. Con objeto de proporcionar una adecuada profundidad del bloqueo y de duración de la acción, se administra habitualmente conjunto con epinefrina. Esto da lugar a efectos indeseables posteriores tales como palpitaciones y síncope. Sería deseable un medicamento más seguro.

Sumario de la invención

Aunque se ha mostrado previamente que la utilización de levobupivacaína puede tener ventajas respecto a la bupivacaína en determinados campos, no se ha mostrado evidencia para sugerir que sería de valor, en la cirugía facial en general, y especialmente en oftalmología y odontología. La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que la levobupivacaína constituye un anestésico efectivo y especialmente seguro, para este objetivo. En particular, es menos neurotóxico que la bupivacaína y es más seguro respecto a la lignocaína (cuando se administra sólo o en combinación con dextrosa o epinefrina). Puede tener un efecto vasoconstrictor. Esto puede ser útil allí donde el sitio de administración tiene una gran masa de nervios y/o vasos sanguíneos, ya que no se requiere, o menos, epinefrina. Existe un potencial reducido para los efectos secundarios, en intervalos de dosificación clínica.

Descripción de la invención

En el medicamento de la presente invención, la levobupivacaína puede suministrarse en solución, para infusión o inyección en el espacio epidural o espinal, o para administración mediante cualquiera de los medios convencionales para obtener un bloqueo nervioso o de campo. Además de los bloqueos anestésicos proporcionados convencionalmente por el racemato, la levobupivacaína puede también ser útil para proporcionar bloqueos en áreas del organismo en las que el riesgo de exposición sistémica al medicamento, y por tanto a los efectos secundarios en el SNC, es particularmente alto. Ejemplos incluyen heridas abiertas y áreas vasculares, por ejemplo, utilizando bloqueos intercostales para éstas últimas. Especialmente para la utilización oftálmica, puede aplicarse tópicamente.

La administración de levobupivacaína puede ser continua o por vía intravenosa rápida. Esto puede llevarse a cabo utilizando un aparato convencional, por ejemplo, incluyendo medios para que el paciente induzca la infusión cuando desee. La dosis diaria administrada al paciente puede encontrarse en el intervalo relativamente bajo conocido para la administración de bupivacaína racémica, pero, a causa de la disminución de los efectos secundarios de la levobupivacaína sobre el SNC, puede ser más alta que las dosis convencionales para la forma racémica del medicamento. La dosis total de levobupivacaína puede estar alrededor o en exceso de 2 mg por kg del peso corporal del paciente.

La concentración de levobupivacaína que va a administrarse puede ser la utilizada convencionalmente para el medicamento racémico, por ejemplo 0,25% peso/vol. Sin embargo, especialmente en oftalmología, la concentración puede ser más alta que esto, por ejemplo, 0,75% peso/vol por lo menos, y puede alcanzar 1,5% peso/vol. Preferentemente, sin embargo, la concentración de levobupivacaína es del orden de 0,5% a 1% peso/vol. La solución es acuosa, preferentemente.

La solución puede disponerse típicamente en dosis unitarias de entre 1 y 15 ml, y preferentemente de 10 ml aproximadamente. Sin embargo, las dosis unitarias pueden ser más elevadas, por ejemplo, de hasta 40 ml o superiores. Las dosis unitarias pueden ser en forma de ampollas, que pueden estar fabricadas con cualquier material apropiado, por ejemplo vidrio o un material plástico apropiadamente insensible. Las dosificaciones unitarias que comprenden por lo menos 25 mg, pero preferentemente menores que 200 mg de levobupivacaína, pueden administrarse, y más preferentemente la dosis unitaria es del orden de 25 a 100 mg.

La administración de levobupivacaína según un intervalo de concentraciones, incluyendo las utilizadas habitualmente para el medicamento racémico y las concentraciones más elevadas anteriormente descritas, puede llevarse a cabo durante períodos significativamente más largos que en la actualidad, otra vez como resultado de la reducción en los efectos secundarios del SNC experimentados con la levobupivacaína. Por ejemplo, la levobupivacaína puede ser administrada a un paciente de modo seguro durante por lo menos 24 horas, a menudo hasta durante 72 horas, Puede, por supuesto, ser administrada durante períodos similares ya utilizados para el medicamento racémico, por ejemplo entre 3 y 10 horas. La levobupivacaína puede ser particularmente valiosa para el mantenimiento de la analgesia post-operatoria.

El método de la presente invención es particularmente útil en procedimientos quirúrgicos llevados a cabo en pacientes que requieren meramente cirugía, y por otra parte, están sanos. El paciente puede también estar afectado cardíacamente o en el SNC, o predispuesto a situaciones relacionadas con el corazón o el SNC, es decir, teniendo un umbral SNC bajo.

La levobupivacaína es apropiada para la utilización, según la presente invención, en relación con la cirugía dental, por ejemplo, para la extracción de las muelas del juicio. Puede también utilizarse durante la cirugía ocular correctiva, por ejemplo, la extirpación de cataratas en bloqueos peri o retrobulbares.

La levobupivacaína y el racemato pueden ser equipotentes, pero la levobupivacaína puede tener características preferibles, tales como el efecto mínimo sobre el sistema neurovascular, y un buen perfil hemodinámico.

Para los fines de la presente memoria, la levobupivacaína está sustancialmente libre de dextrobupivacaína, es decir, presenta un exceso enantiomérico de, por lo menos, el 90%, y más preferentemente, por lo menos, del 99%. En la presente memoria, la referencia a la bupivacaína y a sus enantiómeros incluye sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se ha llevado a cabo un estudio para comparar la eficacia de la levobupivacaína al 0,75% con la lignocaína al 2% (con adrenalina) y placebo (NaCl al 0,9%) como alivio del dolor postoperatorio en pacientes que experimentaron extracciones de los terceros molares enclavados bilaterales o unilaterales, y comparar la seguridad de la medicación del estudio. Consistió en un estudio doble ciego, al azar, de centro único. Se realizó una asignación al azar de 30 pacientes por grupo, y ésta se estratificó para las extracciones bilaterales y unilaterales. Se llevaron a cabo calificaciones del dolor en una escala análoga a la visual. Se registró el tiempo de toda la medicación de rescate, así como el de extinción del bloqueo.

Para cada diente mandibular enclavado, se administraron 2 ml como bloqueo nervioso alveolar inferior, administrándose 1 ml como una infiltración bucal. Para cada diente maxilar, se administró 1 ml como infiltración bucal y
0,5 ml como infiltración del paladar.

La levobupivacaína, lignocaína y el placebo tuvieron perfiles similares de seguridad en pacientes que experimentaron extracciones del tercer molar bilaterales o unilaterales enclavados. Sin embargo, fijando el tiempo para la medicación de rescate en el tiempo desde la finalización de la cirugía hasta su abandono, o hasta las 48 horas para los pacientes que no tomaron medicación de rescate, el tiempo promedio para el primer requerimiento de la analgesia de rescate fue casi 3 veces superior para los pacientes en el grupo de la levobupivacaína, comparado con los pacientes de los otros 2 grupos de tratamiento. El promedio fue el más bajo para el grupo del placebo (45 min) y entonces el grupo de la lignocaína (55 min), pero fue mucho más alto para el grupo de la levobupivacaína (87,5 min). La desviación estándar fue alrededor de 5 veces superior para el grupo de la levobupivacaína que para los otros, debiéndose esto a que el tiempo máximo para la medicación de rescate en este grupo fue de 48 horas, mientras que el valor máximo se encontraba 8 horas por debajo de los otros grupos de tratamiento.

En estudios posteriores, la levobupivacaína al 0,75% se comparó con la bupivacaína al 0,75%, en pacientes que se sometieron a cirugía del segmento oftálmico anterior, con bloqueo peribulbar, para determinar su eficacia relativa. No se encontraron diferencias significativas, al comienzo del bloqueo. El valor relativo de la levobupicaína se ve como el resultado de otro estudio, que compara los efectos de la levobupivacaína al 0,5% y de la bupivacaína racémica al 0,5%, sobre la dispersión QT y el promedio único de los ECG en voluntarios masculinos sanos.

Este último estudio implicó la infusión intravenosa de 10 mg/min hasta un máximo de 150 mg del medicamento, individualmente en 2 ocasiones. La evaluación implicó la monitorización del ECG. En particular, se observaron las alteraciones del sistema nervioso autónomo (rubor), alteraciones centrales (dolor de cabeza, dolor torácico), alteraciones del sistema nervioso central/periférico (mareo, hipoestesia, parestesia), alteraciones de la audición (acúfenos) y otras alteraciones (alteración del gusto).

Con la levobupivacaína se apreció que las alteraciones del sistema nervioso periférico/central y de la audición (acúfenos) se reducían significativamente. Estos síntomas se aprecian habitualmente en el ámbito clínico, con agentes que se utilizan habitualmente (los cuales se restringen en la cirugía del cuello y de la cabeza).

La frecuencia total de los eventos se tabula a continuación.

	Bupivacaína	Bupivacaína	Levobupivacaína
	0,5% (n=22)	0,5% (n=11)	0,5% (n=11)
	n	%	n	%	n	%
Pacientes que no presentan eventos	-	-	1	9	4	36
Pacientes con 1 ó más eventos	22	100	10	91	7	64

Para los individuos que recibieron más de 75 mg, los resultados de QTc son:

Más de 75 mg de bupivacaína	0,024
Más de 75 mg de levobupivacaína	0,003
Valor de P	0,022

La importancia de estos resultados reside en el hecho de que, para la cirugía facial, pueden administrarse grandes dosis únicas del medicamento, por ejemplo, 75 mg o más. Clínicamente, serían deseables 10 ml de levobupivacaína al 0,75% o al 1%.

Claims (5)

1. Utilización de la levobupivacaína para la fabricación de un medicamento con el fin de utilizarlo en el suministro de anestesia o analgesia a un paciente humano durante y después de la cirugía facial.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la cirugía es odontológica.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la cirugía es oftálmica.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la administración de una única dosis de levobupivacaína.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que la dosis comprende por lo menos 75 mg de levobupivacaína.