HU214629B

HU214629B - Eljárás műtét utáni hányinger és hányás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására

Info

Publication number: HU214629B
Application number: HU9502692A
Authority: HU
Inventors: Philip Timothy Davey; Christopher Stuart Dott; Gareth John Sanger
Original assignee: Smithkline Beecham Plc.
Priority date: 1993-03-18
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 1998-04-28
Also published as: SG46724A1; TW312622B; JPH08507774A; CN1122570A; EP0689437A1; HK1012237A1; DE69431986T2; JP2006083190A; WO1994021257A1; HUT73502A; EP0689437B1; IL109059A; AU6377494A; AP511A; ZA941844B; DK0689437T3; HU9502692D0; JP3792251B2; CN1085079C; CA2158354A1

Abstract

A találmány tárgya eljárás őperáció űtáni hányinger és hányás (PONV)kezelésére szőlgáló gyógyszerkészítmények előállítására. A találmánylényege, hőgy hatóanyagként önmagában ismert módőn előállítőttgranisetrőnt gyógyászatilag elfőgadható hőrdőzóval és kívánt esetbenegyéb, a gyógyszerkészítésben szőkásős adalék- és/vagy egédanyaggalőperáció űtáni hányinger és hányás kezelésére alkalmasgyógyszerkészítménnyé feldőlgőzzák. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás operáció utáni hányinger és hányás (PONV) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány lényege, hogy hatóanyagként önmagában ismert módon előállított granisetront gyógyászatilag elfogadható hordozóval és kívánt esetben egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásos adalék- és/vagy segédanyaggal operáció utáni hányinger és hányás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzák.

A leírás terjedelme 6 oldal

HU 214 629 B

HU 214 629 Β

A találmány tárgya eljárás műtét utáni hányinger és hányás (PONV) kezelése szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A PONV a betegek egy lényeges problémája, és a betegek szerint az operáció folyamatának az egyik legkellemetlenebb része, még a fájdalmat is megelőzi. Ennek következtében a betegek szempontjából ezen a területen szükség van egy hányinger elleni szerre. A PONV klinikai problémaként sok gondot okoz, és szükségessé teszi, hogy személyzet tartózkodjon a beteg körül, azzal a céllal, hogy biztosítsuk, hogy a beteg ne öklendezze vissza a hányadékot, aminek komoly klinikai következményei lehetnek. Vannak olyan operációs eljárások, amelyeknél klinikailag lényeges, hogy a beteg ne hányjon. Például a szemsebészetben, ahol a koponyaüregben/szemben levő nyomás olyan mértékig fokozódhat, hogy az öltések felszakadnak, és az operáció sikeressége emiatt jelentősen csökken.

Tehát a betegek és a klinikusok szempontjából is lényeges a PONV megakadályozása.

A PONV visszaszorítása pénzügyileg is lényeges. Például az Amerikai Egyesült Államokban számos műtétet végeznek ambuláns módon, ezért az, hogy a betegeket egy éjszakán át való kórházban tartózkodás nélkül tudják hazaküldeni, pénzügyileg nagyon lényeges. Más országokban az ambuláns sebészeti eljárás népszerűsége fokozódik, és 5-10 éven belül elérheti az 50%-ot.

A nyugati világban és Japánban évente körülbelül 65 millió operációt hajtanak végre. Számos altatóorvos jelenleg megelőző antiemetikumot alkalmaz, mint például alacsony dózisú metoclopramidot (10 mg) operáció előtt vagy alatt, de számosán egyáltalán nem használnak profilaktikus antiemetikumot, mivel a jelenlegi hatóanyagoknak alacsony a hatékonyságuk, és komoly mellékhatásuk is van, mint például disztóniás reakciók és álmosság. Tehát a biztonságosabb és hatékony antiemetikumra megvan az igény a PONV-ben.

Az EP-A-0200444 számú szabadalmi leírás (Beecham Group Plc) N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-metil-indazol-3-karboxamid-monohidro-klorid (granisetron) előállítását hja le, úgy, hogy 1-metil-imidazol-3-karbonsavkloridot endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-aminnal és trietil-aminnal kezelnek. A granisetron (vagy BRL 43694 monohidroklorid) az Egyesült Királyságban Kytril néven hozzáférhető gyógyszer, mely citotoxikus ágensekkel való kezelés által okozott émelygés és hányás elleni szer.

Az EP-A-0200444 számú leírásból ismert, hogy a granisetron hatásos a rákellenes terápia által okozott hányás kezelésében. Megállapításra került, hogy a rákellenes gyógyszer által okozott hányás oka az 5FT3 repetorok agonizmusa a bélben 5HT-re (szerotonin). Feltételezik, hogy a rákellenes gyógyszerek stimulálják az enterokromaffin sejteket a bélben, és a gyógyszer citotoxikus hatása következtében az 5HT szabaddá válik. Ezután az 5HT aktiválj a/érzékenyíti a bolygóidegi idegvégződéseket a bélben a hányás folyamatának kezdődésekor. A granisetron antagonizálja az 5HT3 receptorokat a bélben, az 5HT agonizmus modulálására.

Azonban, nem kézenfekvő a kapcsolat a PONV és a bél között. Semmi olyan ismeretanyag nem áll rendelkezésre, ami azt sugallná, hogy a PONV mechanizmusa analóg azzal, ami a rákellenes gyógyszer által indukált hányásé.

Felismerjük, hogy a granisetron jól használható a PONV kezelésében.

A jelen találmány tárgya tehát hatóanyagként - ismert módon előállított - granisetront tartalmazó, a PONV kezelésére (beleértve a megelőzést is) alkalmas gyógyszer előállítására.

Az „ismert módon előállított” kifejezés az elsőbbség napja előtt publikált előállítási eljárásokat öleli fel.

A granisetront ismert módokon adhatjuk be, például orális vagy parenterális úton.

Az előzőkben ismertetett rendellenesség kezelésére használható mennyiség a szokásos faktoroktól függ, azaz például a rendellenesség természetétől és az emlős testtömegétől. Az egységdózis azonban általában 0,5-10 mg, azaz például 1-3 mg granisetront tartalmaz. Az egységdózist általában operáció előtt adjuk be, azaz például az altatás megkezdése vagy az operáció előtt; és/vagy operáció után.

Az orális vagy parenterális beadás esetében nagyon előnyös, ha a granisetront egységdózis készítményekben adjuk be, azaz orális vagy parenterális egységdózis formájában.

Az ilyen készítményeket keveréssel állítjuk elő, és általában az orális vagy parenterális beadáshoz megfelelő módon alakítjuk ki, kiszerelési formájuk lehet tabletta, kapszula, orális folyadékkészítmény, por, granulátum, pasztilla, rekonstruálható por, injekciózható és infündálható oldat, szuszpenzió vagy kúp.

Az orális beadáshoz készített tablettákat és kapszulákat egységdózisként állítjuk elő, és szokványos töltőanyagokat tartalmaznak, mint például kötőanyagokat, hígítószereket, tablettázó anyagokat, csúsztatóanyagokat, dezintegráló anyagokat, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és nedvesítőszereket. A tablettákat a szakterületen ismert módszerekkel lehet beborítani.

Az alkalmas töltőszerek közé tartozik a cellulóz, a mannit, a laktóz és más hasonló ágensek. Az alkalmas dezintegrálószerek közé tartozik a keményítő, a polivinilpirrolidon és a keményítőszármazékok, mint például a nátriumkeményítő-glikollát. A megfelelő csúsztatószerek közé tartozik például a magnézium-sztearát. Az alkalmas, gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszerek közé tartozik a nátrium-laurilszulfát.

Ezeket a szilárd orális készítményeket a keverés, töltés vagy tablettázás szokványos módszereivel lehet előállítani. Ismételt keverési eljárásokat lehet alkalmazni ahhoz, hogy a hatóanyagot nagy mennyiségű töltőanyagok használata esetén is egyenletesen elosszuk ezekben a készítményekben. Ezek az eljárások természetesen a szakterület szokványosán alkalmazott eljárásai közé tartoznak.

Az orális folyadékkészítmények formája lehet például vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír, de előállíthatjuk szilárd termék formájában is, amit vízzel vagy más megfelelő hordozó2

HU 214 629 Β val készíthetünk el felhasználás előtt. Ezek a folyadékkészítmények tartalmazhatnak szokványos adalékanyagokat is, mint például szuszpendáló ágenseket, azaz például szorbitot, szirupot, metilcellulózt, zselatint, hidroxietil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, alumíniumsztearát gélt vagy hidrogénezett étkezési zsírokat; emulgeáló szereket, azaz például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy mézgát; nem-vizes hordozók (amelyek közé tartozhatnak az étkezési olajok is) közé tartozhat például a mandulaolaj, frakcionált kókuszolaj, olajos észterek, azaz például a glicerinészterek, a propilénglikol vagy etilalkohol; tartósítószerek, azaz például a metil- vagy propil-p-hidroxibenzoát vagy a szorbinsav, és ha szükséges, akkor szokványos ízesítő vagy színező anyagok.

Az orális készítmények közé tartoznak a szokványos szabályozott felszabadulású készítmények, azaz például az enterális bevonattal rendelkező tabletták vagy granulátumok.

A parenterális beadáshoz folyékony egységdózisokat készítünk, amelyek granisetront és egy steril hordozót tartalmaznak. A vegyület, a hordozótól és a koncentrációtól függően lehet vagy szuszpendálva vagy feloldva. A parenterális oldatokat általában úgy állítják elő, hogy a vegyületet egy hordozóban oldják, majd szűréssel sterilezik, mielőtt megfelelő tartóba vagy ampullába töltik és lezáqák. Előnyös módon adjuváns szereket, azaz például helyi érzéstelenítőket, tartósítószereket és pufferelő ágenseket is feloldanak a hordozóban. A stabilitás fokozására a készítményt az ampullába való letöltés után le lehet fagyasztani és a vizet csökkentett nyomáson el lehet távolítani.

A parenterális szuszpenziókat lényegében ugyanígy lehet előállítani, azzal a különbséggel, hogy a vegyületet egy hordozóban szuszpendáljuk ahelyett hogy feloldanánk, majd mielőtt a steril hordozóval összekeveijük, etilénoxiddal sterilezzük. Előnyös, ha egy felületaktív vagy nedvesítő anyagot is beviszünk a készítménybe, hogy ezzel elősegítsük a találmány szerinti vegyület egyenletes eloszlását.

Amint az szokásos a gyakorlatban, a készítményekhez általában írott vagy nyomtatott utasításokat mellékelnek, a szóban forgó kezelésben való alkalmazáshoz.

Az alábbi klinikai eredmények illusztrálják a találmányt.

Klinikai vizsgálat ismertetése

Cím: Az intravénás granisetron kettős vak párhuzamos csoport placebó kontrollált dóziskereső vizsgálata az operáció utáni émelygés és hányás megelőzésére, nyi5 tott sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében.

Indikáció: Az operáció utáni émelygés és hányás megelőzése.

Cél: Az intravénás granisetron optimális dózisának meghatározása, az operáció utáni émelygés és há10 nyás megelőzésére.

Vizsgált 480 értékelhető beteg (120 per csoport), populáció: akik sebészeti beavatkozás miatt általános anesztéziának lesznek alávetve, nőgyógyászati beavatkozás vagy kolecisztektómia miatt.

Hatékonyság: Az elsődleges hatékonysági becslés azon alapul, hogy van-e hányás.

Paraméterek: arány, 0-6 és 0-24 óra alatt

A szekunder hatékonysági elemzés a következő idő elemzésén alapul:

i) teljes kontroll aránya (nincs émelygés, nincs hányás/öklendezés, nincs sürgősségi antiemetikum és nincs visszavonva) ii) kisebb mint teljes kontroll iii) az első hányás iv) az első émelygés

v) émelygés és hányás aránya a 0-6. napon.

Biztonsági A biztonságot az alábbiak alapján becs30 lik:

paraméterek: a Életjelenségek b Laboratóriumi paraméterek c Kedvezőtlen tapasztalatok d Együtt adott gyógyszerek

Dozírozás: A betegek randomizálva lesznek, hogy placebót kapjanak

Terv: 0,1 mg, 1,0 mg vagy 3,0 mg IV granisetront adunk 30 másodperces injekcióként az anesztézia indukálásakor

Hatékonyság: A 0. napon végzünk felmérést az 1 óra végén

Becslések: 2 órás, 6 órás és 24 órás émelygés (nincs, enyhe, közepes vagy súlyos) és hányás (nincs, 1, 2, 3 vagy több mint négy eset) a CRF-ben. Az 1-6.

napon az émelygésről és hányásról napi feljegyzések készülnek.

EREDMÉNYEK

Dóziskereső vizsgálat (PONV) Placebó és 0,1 mg-1,0 mg-3,0 mgIV

Nincs hányás

Kezelési csoport

	Pia	cebó	0,1	mg	1,0	mg	3,0	img
0-6 órás hányást helyzet	n	%	n	%	n	%	n	%
Hányás	67	50,38	55	41,67	29	21,64	30	23,44
Nincs hányás	66	49,62	77	58,33	105	78,36	98	76,56
0-24 órás hányást helyzet
Hányás	88	66,17	73	55,30	49	36,57	49	38,28
Nincs hányás	45	33,83	59	44,70	85	63,43	79	61,72

HU 214 629 Β

Konfidencia intervallumok

Minden egyes kezelési csoportra egy hozzávetőlegesen páros konfidencia intervallumot számoltunk a hányó reagálók arányában levő különbségre, a log-valószínűség négyzetes megközelítése alapján, a Bonfeironi korrekciót alkalmazva (hogy megtartsuk az 5% kétfarkú szignifikancia szintjét)

0-6 óra
Páros összehasonlítás			Konfidencia intervallum	p érték	*sig
BRL 0,1 mg IV vs	Placebő	IV	[-4,95%, 22, 37%]	p=0,155	NS
BRL 1,0 mg IV vs	Placebő	IV	[16,17%, 41,29%]	p<0,001	SIG
BRL 3,0 mg IV vs 0—24 óra	Placebő	IV	[14,11%,39,77%]	p<0,001	SIG
Páros összehasonlítás			Konfidencia intervallum	p érték	*sig
BRL 0,1 mg IV vs	Placebő	IV	[-2,50%, 24,22%]	p=0,07	NS
BRL 1,0 mg IV vs	Placebő	IV	[16,51%, 42, 69%]	p<0,001	SIG
BRL 3,0 mg IV vs	Placebő	IV	[14,5 7%,41,19%]	p<0,001	SIG

* A módosított Bonferroni korrekcióval kapott szignifikancia

Placebő és 0,1 mg —1,0 mg -3,0 mg IV

Nincs émelygés

Kezelési csoport

	Placebő	0,1 mg	1,0 mg	3,0 mg
0-6 órás émelygést helyzet	n	%	n	%	n %	n	%
Émelygés	87	65,41	81	61,36	49 36,57	55	42,97
Nincs émelygés	46	34,59	51	38,64	85 63,43	73	57,03
0-24 órás émelygést helyzet Émelygés	104	78,20	95	71,97	67 50,00	74	57,81
Nincs émelygés	29	21,80	37	28,03	67 50,00	54	42,19

Konfidencia intervallumok

Minden egyes kezelési csoportra egy hozzávetőlegesen páros konfidencia intervallumot számoltunk a hányó reagálók arányában levő különbségre, a log-valószínűség négyzetes megközelítése alapján, a Bonferroni korrekciót alkalmazva (hogy megtartsuk az 5% kétfarkú szignifikancia szintjét)

0-6 óra
Páros összehasonlítás			Konfidencia intervallum	p érték	♦sig
BRL 0,1 mg IV vs	Placebő	IV	[-9,20%, 17,30%]	p=0,494	NS
BRL 1,0 mg IV vs	Placebő	IV	[15,73%, 41,97%]	p<0,001	SIG
BRL 3,0 mg IV vs 0-24 óra	Placebő	IV	[8,97%, 35,91%	p<0,001	SIG
Páros összehasonlítás			Konfidencia intervallum	p érték	*sig
BRL 0,1 mg IV vs	Placebő	IV	[-5,64%, 18,10%]	p=0,241	NS
BRL 1,0 mg IV vs	Placebő	IV	[15,63%, 40,77%]	p<0,001	SIG
BRL 3,0 mg IV vs	Placebő	IV	[7,73%, 33,03%]	p<0,001	SIG

* A módosított Bonferroni korrekcióval kapott szignifikancia

Teljes kontroll

Placebő vs 0,1 mg vs 1,0 mg vs 3,0 mg

0-6 órás teljes kontroll helyzet Kisebb mint teljes kontroll Teljes kontroll

Kezelési csoport

Placebő	0,1	mg	1,0	mg	3,C	•mg
n %	n	%	n	%	n	%
91 68,42	83	62,88	49	36,57	58	45,31
42 31,58	49	37,12	85	63,43	70	54,69

0-24 órás teljes kontroll helyzet Kisebb mint teljes kontroll Teljes kontroll

109	81,95	97	73,48	68	50,75	74	57,81
24	18,05	35	26,52	66	49,25	54	42,19

HU 214 629 Β

Konfidencia intervallumok

0—6 óra

Páros összehasonlítás			Konfidencin intervallum	p érték	*sig
BRL 0, 1 mg IV vs	Placebó	IV	[-7, 51%, 18,59%]	p=0,342	NS
BRL 1,0 mg IV vs	Placebó	IV	[18,87%, 44,83%]	p<0,001	SIG
BRL 3,0 mg IV vs	Placebó	IV	[9,74%, 36,48%]	p<0,001	SIG
0-24 óra
Páros összehasonlítás			Konfidencia intervallum	p érték	*szg
BRL 0,1 mg IV vs	Placebó	IV	[-2,93%, 19,87%]	p=0,097	NS
BRL 1,0 mg IV vs	Placebó	IV	[18,99%, 43,43%]	p<0,001	SIG
BRL 3,0 mg IV vs	Placebó	IV	[11,84%, 36,44%]	p<0,001	SIG

* A módosított Bonferroni korrekcióval kapott szignifikancia

Az első hányásig eltelt idő (24 órás periódus) beteg (33,83%) a placebó csoportban, 59 beteg (44,70%) a 0,1 MG csoportban, 85 beteg (63,43%) az 1,0 MG csoportban és 79 beteg (61,72%) a 3,0 MG csoportban nem hányt a 24 órás időtartam alatt. Bizonyíték volt, amely azt sugallta, hogy különbség van a túlélési eloszlás és az első hányásig eltelt idő között (χ²=30, 1666, df=3, p<0,001).

A módosított Bonferroni korrekciót használva a három páros összehasonlításra, nem volt elegendő bizonyíték, amely szignifikáns különbséget sugallt a placebó és a 0,1 MG között (χ²=1,5899, df=l, p=0,2073), de szignifikáns különbség volt a placebó és az 1,0 MG között (χ²=23,3685, df==l, p<0,001), valamint a placebó és a 3,0 MG között (χ2=13,9814, df=l, p<0,001), az első émelygésig eltelt idők túlélési eloszlásában.

A nem teljes kontroliig eltelt idő (kisebb mint 24 óra)

A placebó csoportban 24 beteg (18,05%), a 0,1 MG csoportban 35 beteg (26,52%), az 1,0 MG csoportban 66 beteg (49,25%) és a 3,0 MG csoportban 54 beteg (42,19%) teljes kontrollt mutatott a teljes 24 órás periódus alatt. Volt bizonyíték, amely azt sugallta, hogy szignifikáns különbség van a kisebb mint teljes ellenőrzés idejeinek túlélési eloszlásában (χ²=37,0051, df=3, p<0,001).

A három páronkénti összehasonlításra a módosított Bonferroni korrekciót használva nem volt elegendő bizonyíték, amely azt sugallta volna, hogy van különbség, a placebó és a 0,1 MG csoport között (χ²=2,7620, df=l, p=0,097), de szignifikáns különbség volt a placebó és az 1,0 MG között (χ²=29,5533, df=l, p<0,001), valamint a placebó és a 3,0 MG között (χ²=18,2882, df=l, p<0,001) a kisebb mint teljes ellenőrzés idejeinek túlélési eloszlásában.

Az első sürgősségi beavatkozás ideje (24 órás periódus)

A placebó csoportban 80 betegnek (60,15%), a 0,1 MG csoportban 89 betegnek (67,42%), az 1,0 MG csoportban 101 betegnek (75,37%) és a 3,0 MG csoportban 99 betegnek (77,34%) nem volt szüksége semmilyen sürgősségi beavatkozásra a 24 órás vizsgálati periódusban. Volt bizonyíték, amely azt sugallta, hogy lényeges különbség van az anti-emetikus terápia használata idejének túlélési eloszlásában (χ²=12,1904, df=3, p=0,007).

A három páronkénti összehasonlításra a módosított Bonferroni korrekciót használva nem volt elegendő bizonyíték, amely azt sugallta volna, hogy van különbség a placebó és a 0,1 MG csoport között (χ²=1,4836, df=l, p=0,223), de szignifikáns különbség volt a placebó és az 1,0 MG között (χ²=7,3467, df=l, p<0,007), valamint a placebó és a 3,0 MG között (χ²=9,0949, df=l, p<0,003) az első sürgősségi beavatkozás idejeinek túlélési eloszlásában.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás hányinger és hányás kezelésére szolgáló hatóanyagként granisetront tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóval és kívánt esetben egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásos adalék- és/vagy segédanyaggal operáció utáni hányinger és hányás (PONV) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy intravénás felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.

3. Azl. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granisetront 1 mg - 3 mg mennyiséget tartalmazó egységdózisokat állítunk elő.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy operáció előtt, operáció közben vagy operáció utáni alkalmazásra szolgáló készítményformát állítunk elő.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy operáció előtti alkalmazásra szolgáló készítményformát állítunk elő.