CN1122570A - 革宁息吐治疗手术后恶心呕吐的用途 - Google Patents
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Abstract
革宁息吐(Granisetron)在制备一种治疗手术后恶心呕吐(PONV)的药物中的应用。
Description
本发明涉及手术后恶心呕吐(PONV)的治疗和预防及其药物组合物。
手术后恶心呕吐是病人所面临的一个重要的问题，患者认为它是手术过程中甚于疼痛的最令人痛苦的一个症状。因此，从患者的观点来看，非常需要这方面的一种有效的镇吐药。手术后恶心呕吐作为一个临床问题是令人烦恼的并需要周围的医务人员确保呕吐物不反流，否则会引起很严重的临床后遗症。在某些手术过程中病人不呕吐具有重大临床意义。例如，在眼外科手术中，颅内压或眼压会升高到使缝线破裂的程度，这样从成功的意义上来说，这种手术方法便完全失败了。
因此从患者和临床医师的观点看来，手术后恶心呕吐的控制是必要的。
从经济上来看，手术后恶心呕吐的控制也很重要。例如在美国，许多外科是采用门诊的形式的，对于能送患者回家而不整夜守护的重要性在经济上是很有吸引力的。在其他国家，门诊外科的人数仍在增加、在5-10年内有可能超过50％。
在西方国家和日本每年的手术量为六千五百万。目前许多麻醉师使用预防性镇吐药如手术前或手术中用小剂量的甲氧氯普胺(10mg)，由于通用的药物的效果差和肌张力障碍反应、嗜睡等令人讨厌的副作用，许多人根本不用预防性的镇吐药。因此，目前需要一种安全而有效的手术后恶心呕吐的镇吐药。
EP-A-200444(Beecham Group p.l.c)的实施例6描述了化合物即革宁息吐(granisetron)(或BRL 43694单盐酸盐)的制备，它是治疗因细胞毒素药所诱发的恶心和呕吐的一种药物，在英国可以KYTRIL(Smithkline Beecham p.l.c的注册商标)买到。
我们现在已发现革宁息吐对预防和治疗手术后恶心和呕吐具有效用。
因此，本发明提供了革宁息吐在制造一种治疗(包括预防)手术后恶心呕吐的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗(包括预防)包括人在内的哺乳动物的手术后恶心呕吐的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用革宁息吐。
革宁息吐的给药可以通过众所周知的方式，如口服或肠胃外给药。
治疗上述病症的有效剂量有赖于一般因素如病症性质和严重性以及哺乳动物的体重量。但是，单位剂量一般包括0.5-10mg，例如1-3mg的革宁息吐。通常手术前例如在施用麻醉剂之前或在手术过程中和/或手术后施用单位剂量的药物。
对于口服或肠胃外用药，最优选的是以单位剂量组合物形式如单位剂量的口服或肠胃外的组合物施用革宁息吐。
这些组合物可通过混合制得，较合适的为口服或肠胃外给药，这些组合物本身可以采用的剂型可以是片剂、胶囊剂、口服液剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重新配制的粉剂、可注射的和输注的溶液剂或悬浮液剂或者栓剂。
用于口服的片剂或胶囊通常以单位剂量存在，且包含常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、稀释剂、成片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。根据本领域技术人员所熟知的方法可以给片剂包衣。
较适用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其他相似试剂。较适合的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羟基乙酸钠。较合适的润滑剂包括如硬脂酸镁。较适合的药学上可接受的润湿剂包括月桂基硫酸钠。
通过混合、充填或制片等常规的方法可以制备这些固体的口服组合物。采用重复的混合操作来把性剂分散到含有大量的填充剂的混合物中。当然，这些操作在本技术领域中是常规的。
口服液剂可以是例如水性或油性悬浮液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者是在使用前用水或其他合适的赋形剂重新配制的干品形式。这些液体制剂可以包含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨酵单油酸酯或金合欢胶；非水赋形剂(可包括食用油)，如苦扁桃油、分馏的椰子油、油基酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要的话可包括常规的芳香剂或着色剂。
口服制剂也包括常用的缓释制剂，比如有肠溶包衣的片剂或颗粒剂。
对于肠胃外给药，制备包括革宁息吐和一种无菌赋形剂的液体单位剂量形式。依赖于赋形剂和浓度，化合物可以被悬浮或被溶解。肠胃外给药的溶液通常是通过将化合物溶解在赋形剂和填料中，并在装入合适的药瓶或安瓿瓶之前灭菌，再封闭而制得。较有助的，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等佐剂也被溶解在赋形剂中。为增加稳定性，这些组合物在装入药瓶后进行冷冻，并在真空下除去水。
除了化合物悬浮在而不是溶解在赋形剂中并且在悬浮在无菌赋形剂之前将它暴露在环氧乙烷中灭菌以外，肠道外给药的悬浮液以基本上相同的方法制备较有利地，组合物中还包括一种表面活性剂或湿润剂，从而促进本发明化合物的均匀分布。
由于是普通的应用，组合物还常常应附有与治疗有关的书写或印刷的说明书。
本发明还进一步提供了一种用于治疗和/或(包括预防)手术后恶心呕吐的药物组合物，它包括革宁息吐和一种药学上可接受的载体。这些组合物可通过上述的方法制备。
以下的临床研究结果用来详细说明本发明。临床研究概要
题目：在预防做过外科手术病人的术后恶心呕吐时，用安慰剂作对照的双盲平行组中静脉内给予革宁息吐的剂量变化研究。
适应证：手术后恶心呕吐的预防。
目的：确定为预防手术后恶心呕吐静脉内给予革宁息吐的最佳剂量。
研究的人群：480例可使用的病人(每组120人)，为了施行如妇科手术或胆囊切除术的选择性开放外科手术对这些病人计划进行全身麻醉。
功效参数：基本功效评定是在0-6小时和0-24小时内没有呕吐出现。其次的功效评定包括对下述内容的时间分析：
ⅰ)总治愈率(无恶心，无呕吐/干呕，没有使用应急止吐药，且没有回复(withdrawn))。
ⅱ)部分治愈。
ⅲ)首次呕吐发作。
ⅳ)首次恶心发作。
ⅴ)0-6天内恶心和呕吐率。安全参数：根据下面记录评定安全性：
a主要症状
b实验的变量
c不良的感受
d并存的投药法剂量安排：对病人随机使用安慰剂，在引入麻醉时，30秒钟静
脉注射革宁息吐，剂量为0.1mg，1.0mg或3.0mg。功效评定：在第0天分别对慢性肾功能衰竭(CRF)病人在第
1小时、第2小时、第6小时和第24小时时的恶心(无、
轻度的、中度的和重度的)和呕吐(无、1次、2次、3
次、4次或＞4次发生)进行评定。在第1-6天每天评
定恶心和呕吐情况并记录在每日的卡片上。
结果
剂量变化研究(术后恶心呕吐)
安慰剂与0.1MG、1.0MG及3.0MG I.V.无呕吐
治 疗 组
安慰剂 0.1MG 1.0MG 3.0MG
n ％ n ％ n ％ n ％0-6小时呕吐情况呕 吐 67 50.38 55 41.67 29 21.64 30 23.44无呕吐 66 49.62 77 58.33 105 78.36 98 76.560-24小时呕吐情况呕 吐 88 66.17 73 55.30 49 36.57 49 38.28无呕吐 45 33.83 59 44.70 85 63.43 79 61.72置信区间
对每一治疗组已采用Bonferroni校正项(保持双尾显著性水平为5％)，以类似对数的二次近似为基础，计算出了呕吐反应者的比例的差异性的近似的配对置信区间。0-6小的配对比较 置信区间 p值 *显著性BRL0.1MG IV与安慰剂IV[-4.95％，22.37％]p＝0.155无显著性差异BRL1.0MG IV与安慰剂IV[16.17％，41.29％]p＜0.001有显著差异BRL3.0MG IV与安慰剂IV[14.11％，39.77％]p＜0.001有显著差异 0-24小时的配对比较 置信区间 p值 *显著性BRL0.1MG IV与安慰剂IV[-2.50％，24.22％]p＝0.07无显著差异BRL1.0MG IV与安慰剂IV[16.51％，42.69％]p＜0.001有显著差异BRL3.0MG IV与安慰剂IV[14.57％，41.19％]p＜0.001有显著差异*显著性是用Modified Bonferroni校正项。
安慰剂与0.1MG、1.0MG和3.0MG I.V无恶心
治 疗 组
安慰剂 0.1MG 1.0MG 3.0MG
n ％ n ％ n ％ n ％0-6小时恶心情况恶 心 87 65.41 81 61.36 49 36.57 55 42.97无恶心 46 34.59 51 38.64 85 63.43 73 57.030-24小时恶心情况恶 心 104 78.20 95 71.97 67 50.00 74 57.81无恶心 29 21.80 37 28.03 67 50.00 54 42.19置信区间
对每一治疗组已采用Bonferroni校正项(保持双尾显著性水平为5％)，以类似对数的二次近似为基础，计算出了呕吐反应者的比例的差异性近似的配对置信区间。 0-6小时的配对比较 置信区间 p值 *显著性BRL0.1MG IV与安慰剂IV[-9.20％，17.30％]p＝0.494无显著性差异BRL1.0MG IV与安慰剂IV[15.73％，41.97％]p＜0.001有显著性差异BRL3.0MG IV与安慰剂IV[ 8.97％，35.91％]p＜0.001有显著性差异0-24小时的配对比较 置信区间 p值 *显著性BRL0.1MG IV与安慰剂IV[-5.64％，18.10％]p＝0.241无显著性差异BRL1.0MG IV与安慰剂IV[15.63％，40.77％]p＜0.001有显著性差异BRL3.0MG IV与安慰剂IV[ 7.73％，33.03％]p＜0.001有显著性差异*显著性是用Modified Bonferroni校正项。
安慰剂与0.1MG、1.0MG和3.0MG I.V全部治愈
治 疗 组
安慰剂 0.1MG 1.0MG 3.0MG
n ％ n ％ n ％ n ％0-6小时全部治愈情况
部分治愈 91 68.42 83 62.88 49 36.57 58 45.31
全部治愈 42 31.58 49 37.12 85 63.43 70 54.690-24小时全部治愈情况
部分治愈 109 81.95 97 73.48 68 50.75 74 57.81
全部治愈 24 18.05 35 26.52 66 49.25 54 42.19置信区间
对每一治疗组已采用Bonferroni校正项(保持双尾显著性水平为5％)，以类似对数的二次近似为基础，计算出了呕吐反应者的比例的差异性近似的配对置信区间。0-6小的配对比较 置信区间 p值 *显著性BRL0.1MG IV与安慰剂IV[-7.51％，18.59％]p＝0.342无显著性差异BRL1.0MG IV与安慰剂IV[18.87％，44.83％]p＜0.001有显著性差异BRL3.0MG IV与安慰剂IV[ 9.74％，36.48％]p＜0.001有显著性差异0-24小时的配对比较 置信区间 p值 *显著性BRL0.1MG IV与安慰剂IV[-2.93％，19.87％]p＝0.097无显著性差异BRL1.0MG IV与安慰剂IV[18.99％，43.43％]p＜0.001有显著性差异BRL3.0MG IV与安慰剂IV[11.84％，36.44％]p＜0.001有显著性差异*显著性是用Modified Bonferroni校正项。时间与首次呕吐(24小时内)的关系
安慰剂组45例(33.83％)、0.1MG组59例(44.70％)、1.0MG组85例(63.43％)和3.0MG组79例(61.72％)患者在24小时内均没有出现任何呕吐。这表明时间(times)相对于首次呕吐发作的幸免(Survival)分布是有差异的(X2＝36.1544，df＝3，P＜0.001)。
用Modified Bonferroni校正上述三组配对比较，表明在时间对首次呕吐发作的幸免分布中，安慰剂与0.1MG组之间没有显著性差异(X2＝3.0313，df＝1，p＝0.082)，但安慰剂与1.0MG组之间(X2＝25.9298，df＝1，p＜0.001)，安慰剂与3.0MG组之间(X2＝21.9885，df＝1，p＜0.001)有显著性差异。时间与首次恶心发作(24小时内)的关系
在24小时内安慰剂组29例患者(21.80％)、0.1MG组的37例(28.03％)、1.0MG组的67例(50.00％)和3.0MG组的54例患者(42.19％)均没有出现任何恶心。这说明时间相对于首次恶心发作的幸免分布是有差异的(X2＝30.1666，df＝3，p＜0.001)。
用Modified Bonferroni校正上述三组配对比较，表明在时间相对于首次恶心发作的幸免分布中，安慰剂组与0.1MG组之间(X2＝1.5899，df＝1，p＝0.2073)没有显著性差异，但安慰剂与1.0MG组之间(X2＝23.3685，df＝1，p＜0.001)和安慰剂与3.0MG组之间(X2＝13.9814.df＝1，p＜0.001)有显著性差异。时间与部分治愈(24小时内)的关系
在整整24小时内，安慰剂组24例患者(18.05％)，0.1MG组35例(26.52％)、1.0MG组66例(49.25％)和3.0MG组54例(42.19％)患者均全部治愈。这说明时间相对于部分治愈的幸免分布有显著性差异(X2＝37.0051，df＝3，p＜0.001)。
用Modified Bonferroni校正上述三组配对比较，表明在时间相对于部分治愈的幸免分布中，安慰剂组与0.1MG组之间(X2＝2.7620，df＝1，p＝0.097)没有差异性，但安慰剂组与1.0MG组间(X2＝29.5533，df＝1，p＜0.001)和安慰剂组与3.0MG组间(X2＝18.2882，df＝1，p＜0.001)均有显著性差异。时间与首次使用应急药(24小时内)的关系
在24小时观察期间，安慰剂组8例患者(60.15％)、0.1MG组89例(67.42％)、1.0MG组101例(75.37％)和3.0MG组99例患者(77.34％)均没有给予应急药物治疗。表明时间相对于使用止吐药治疗的幸免分布有显著性差异(X2＝12.1904，df＝3，p＝0.007)。
用Modified Bonferroni校正上述三组配对比较，表明在时间相对于首次使用应急治疗的幸免分布中，安慰剂组与0.1MG组之间无显著性差异(X2＝1.4836，df＝1，p＝0.223)，但安慰剂组与1.0MG组之间(X2＝7.3467，df＝1，p＝0.007)和安慰剂组与3.0MG组之间(X2＝9.0949，df＝1，p＝0.003)之间均有显著性差异。
Claims (7)
1.革宁息吐(granisetron)在制备一种治疗术后恶心呕吐的药物中的应用。
2.一种治疗哺乳动物(包括人)的术后恶心呕吐的方法，该方法是给需要所述治疗的哺乳动物施用革宁息吐。
3.一种用于治疗术后恶心呕吐的药物组合物，它包括革宁息吐和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1、2、或3所述的应用、方法或组合物，其中所述药物适合于静脉内给药。
5.根据权利要求1、2、3、或4所述的应用、方法或组合物，其中革宁息吐的给药量为1-3mg单位剂量。
6.根据权利要求1、2、3、4、或5所述的应用、方法或组合物，其中于手术前、手术期间或手术后施用革宁息吐。
7.根据权利要求1、2、3、4、或5所述的应用、方法或组合物，其中于手术前施用革宁息吐。
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