KR100315606B1 - 그라니세트론을 함유하는 수술후 오심 및 구토치료용 제약조성물 - Google Patents

그라니세트론을 함유하는 수술후 오심 및 구토치료용 제약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수술후 오심 및 구토(PONV)를 치료하기 위한 약제 제조에서의 그라니세트론의 용도이다.

Description

그라니세트론을 함유하는 수술후 오심 및 구토 치료용 제약 조성물
본 발명은 수술후 오심 및 구토(PONV)의 예방 및 치료 방법 및 이를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
PONV는 환자의 중요한 문제이며, 환자가 수술 과정 중 가장 괴로운 것으로서 심지어 통증 보다 더 우선으로 생각하는 것이다. 따라서, 환자의 입장에서는 이러한 분야에 효과적인 항구토제의 필요성이 중요하다. 임상학적 문제로서 PONV는 다루기 힘들고, 구토가 재발하지 않게 하기 위해 간호사를 필요로 하며, 이는 매우 심각한 임상학적 후유증을 가질 수 있다. 환자가 구토하지 않는 것이 임상적으로 중요한 몇몇 수술 과정이 있다. 예를 들면, 두개골 내압/안내압이 봉합부가 파열될 정도로 증가될 수 있는 눈 수술에서는 수술 과정이 성공면에서 현저한 정도로 방해를 받는다.
따라서, 환자와 임상의의 관점에서 PONA의 억제는 필수적이다.
PONV의 억제는 재정적으로도 중요하다. 미합중국과 같은 지역에서는 많은 수술이 주간 치료 환경에서 수행되고 있고, 환자를 밤새 체재시키지 않고 당일로 귀가시킬 수 있는 중요성이 재정상 주목받고 있다. 다른 국가에서도 주간 치료 수술의 보급이 증가하고 있으며, 5 내지 10 년 내에 50 % 이상에 달하게 될지도 모른다.
서방 국가 및 일본에서 일년 동안 수행되는 수술 횟수는 6천 5백만건이다.현재 다수의 마취사들은 낮은 투약량의 메토클로프라미드(10 mg)과 같은 예방학적 항구토제를 수술 전 또는 수술 중에 사용하고 있으며, 다수는 현재 사용 중인 약물의 저효능 및, 근긴장 이상 반응 및 졸음과 같은 성가신 부작용 때문에 예방학적 항구토제를 사용하지 않고 있다. 따라서, PONV에 있어서 보다 안전하고 효율적인 항구토제가 요구되고 있다.
유럽 특허 공개 제200444호[비참 그룹 피.일.씨.(Beecham Group p.l.c.)]의 실시예 6에는 영국에서 키트릴(KYTRIL)[스미스클라인 비참 피엘씨(SmithKline Beecham p.1.c.)의 등록 상표명]로 시판 중인 세포 독성 약물로 유발된 오심 및 구토 치료용 약제인 그라니세트론(granisetron)(또는 BRL 43694 일염산염) 화합물의 제조방법이 개시되어 있다.
이제 본 발명자들은 그라니세트론이 PONV의 예방 및 치료에서 잠재적인 유용성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 PONV 예방 및 치료용 약제 제조에서의 그라니세트론의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 PONV의 예방 및 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에 그라니세트론을 투여함으로써 PONV를 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
그라니세트론의 투여는 경구 또는 비경구 투여와 같은 공지 방법에 의해 이루어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 장해 치료에 효과적인 양은 장해의 특성 및 심도와 같은 일반 인자 및 포유 동물의 체중에 따라 달라진다. 그러나, 단위 투약량에는 통상적으로 그라니세트론 0.5 내지 10 mg, 예를 들면 1 내지 3 mg이 함유될 것이다. 단위 투약량은 통상적으로는 마취 전과 같이 수술 전, 또는 수술 중 및/또는 수술 후에 투여될 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 있어서, 그라니세트론은 단위 투약량의 경구 또는 비경구 조성물과 같은 단위 투약량 조성물 형태로 투여되는 것이 매우 바람직하다.
이러한 조성물은 혼합에 의해 제조되며, 정제, 캡슐제, 경구용 액상 제제, 분제, 입제, 로진제, 희석가능한 분제, 주사 및 주입가능한 용제 또는 현탁제 또는 좌약 형태로 적당하게 경구 또는 비경구 투여된다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투약량으로 제공되고, 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유한다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 도포될 수 있다.
사용하기에 적당한 충전제로는 셀룰로오즈, 만니톨, 락토오즈 및 다른 유사한 시약이 있다. 적당한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체가 있다. 적당한 윤활제로는 스테아르산 마그네슘 등이 있다. 제약학적으로 허용되는 적당한 습윤제로는 라우릴황산 나트륨이 있다.
이러한 고상 경구 조성물은 통상의 배합, 충전 또는 정제화 방법으로 제조될 수 있다. 활성제를 이 조성물 전체에 분산시키기 위해 다량의 충전제를 사용하여 배합공정을 반복할 수 있다. 물론 이러한 공정은 당업계에서 통상적인 것이다.
경구용 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁제, 용제, 유제, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 부형제로 희석시키기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제재는 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소첨가된 식용 지방, 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비수성 부형제(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들면 알몬드유, 코코넛유 분획물, 유상 에스테르(예: 글리세린, 프로필렌 글리콜) 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우 통상의 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 경구용 제제로는 장용 코팅된 정제 또는 과립과 같은 동상의 서방성 제제도 포함된다.
비경구 투여를 위해서, 그라니세트론 및 무균 부형제를 함유하는 유체 단위 제형을 제조할 수 있다. 화합물은 부형제 및 농도에 따라 현탁 또는 용해될 수 있다. 비경구용 용액은 통상적으로 화합물을 부형제에 용해시키고 살균 여과한 후 적당한 바이알 또는 앰풀에 충전시키고 밀봉함으로써 제조된다. 유리하게는, 국소 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제를 또한 부형제에 용해시킨다. 안정성을 보장하기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 진공하에 물을 제거한 후 냉각시킬 수 있다.
비경구용 현탁제는 거의 동일한 방법으로 제조되나, 단 화합물을 부형제에 용해시키는 대신 현탁시키고, 무균 부형제에 현탁시키기 전에 산화에틸렌에 노출시켜서 살균한다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일 분산을 용이하게 하기 위해서 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 함유시킨다.
통상의 기술과 마찬가지로, 조성물은 일반적으로는 관련 치료에서의 사용 지침서 원본 또는 사본과 함께 제공될 것이다.
추가로, 본 발명은 그라니세트론 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 PONV의 치료 및 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성들은 본 명세서에 기재된 것과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
다음의 임상학적 연구 결과는 본 발명을 예시한다.
임상학적 연구 개요
제목: 개방 수술을 받은 환자의 수술후 오심 및 구토 예방시, 이중 맹검 유사군 위약에 의해 조절된 정맥내 그라니세트론의 투약량 범위 연구.
치료: 수술후 오심 및 구토의 예방.
목적: 수술후 오심 및 구토를 예방하기 위한 정맥내 그라니세트론의 최적 투약량의 결정.
연구 집단: 선택적 부인과 개방 수술 또는 담낭 절제술을 위한 일반 마취를 받게 될 480명(1군당 120명)의 평가가능한 환자.
효능 인자: 1차 효능 평가는 0 내지 6 시간 및 0 내지 24 시간에 걸쳐 구토를 일으키지 않는 비율임. 2차 효능 평가는,
i) 완전 억제율(오심 없음, 구토/구역질 없음, 항구토제 응급 치료하지 않음, 및 금단 증상 없음)
ii) 완전 억제 미만
iii) 최초 구토 증상
iv) 최초 오심 증상
v) 0 내지 6일에 걸친 오심 및 구토율까지의 시간 분석을 포함함
안전성 인자: 안전성은,
a 잔존 신호(vital sign)
b 실험실 변수
C 역 경험
d 동시 투약법을 기록함으로써 평가함
투약 계획: 환자를 무작위로 선정하여 마취시 30 초간 주사로 위약, 그라니세트론 0.1 mg, 1.0 mg 또는 3.0 mg을 정맥내 투여함.
효능 평가: 0일에 평가는 CRF에서 1 시간, 2 시간, 6 시간 및 24 시간의 오심(없음, 약간, 보통 또는 심각) 및 구토(없음, 1, 2, 3, 4 또는 ＞4 증상 발현)로 평가함. 1 내지 6 일에 오심 및 구토의 매일 평가를 다이어리 카드에 작성함.
결 과
투약량 범위 연구(PONV)
위약 및 0.1 mg 및 1.0 mg 및 3.0 mg (정맥내)
신뢰 구간
로그-가능성에 대한 2차 접근법을 기준으로 한 구토 반응자의 비율의 차이에 대한 대략적인 대쌍(pairwisc) 신뢰 구간을 (5 %의 양측 유의 수준을 유지하기 위해) 본페로니(Bonferroni) 보정을 이용하여 각 처리군에 대해 산출하였다.
0 내지 6시간
대쌍 비교 신뢰 구간 p값*sig
BRL 0.1 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [-4.95 %, 22.37 %] p=0.155 NS
BRL 1.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [16.17 %, 41.29 %] p＜0.001 SIG
BRL 3.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [14.11 %, 39.77 %] p＜0.001 SIG
0 내지 24시간
대쌍 비교 신뢰 구간 p값*sig
BRL 0.1 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [-2.50 %, 24.22 %] p=0.07 NS
BRL 1.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [16.51 %, 42.69 %] p＜0.001 SIG
BRL 3.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [14.57 %, 41.19 %] P＜0.001 SIG
* 변형된 본페로니 보정(Modified Bonferroni Correction)을 사용한 유의성.
위약 및 0.1 mg 및 1.0 mg 및 3.0 mg (정맥내)
신뢰 구간
로그-가능성에 대한 2차 접근법을 기준으로 한 구토 반응자의 비율의 차이에 대한 대략적인 대쌍 신뢰 구간을 (5 %의 양측 유의 수준을 유지하기 위해) 본페로니 보정을 이용하여 각 처리군에 대해 산출하였다.
0 내지 6시간
대쌍 비교 신뢰 구간 p값*sig
BRL 0.1 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [-9.20 %, 17.30 %] p=0.494 NS
BRL 1.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [15.73 %, 41.97 %] p＜0.001 SIG
BRL 3.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [ 8.97 %, 35.91 %] p＜0.001 SIG
0 내지 24시간
대쌍 비교 신뢰 구간 p값*sig
BRL 0.1 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [-5.64 %, 18.10 %] p=0.241 NS
BRL 1.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [15.63 %, 40.77 %] p＜0.001 SIG
BRL 3.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [ 7.73 %, 33.03 %] P＜0.001 SIC
* 변형된 본페로니 보정을 이용한 유의성
위약 및 0.1 mg 및 1.0 mg 및 3.0 mg (정맥내)
신뢰 구간
로그-가능성에 대한 2차 접근법을 기준으로 한 구토 반응자의 비율의 차이에 대한 대략적인 대쌍 신뢰 구간을 (5 %의 양측 유의 수준을 유지하기 위해) 본페로니 보정을 이용하여 각 처리군에 대해 산출하였다.
0 내지 6시간
대쌍 비교 신뢰 구간 p값*sig
BRL 0.1 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [-7.51 %, 18.59 %] p=0.342 NS
BRL 1.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [18.87 %, 44.83 %] P＜0.001 SIG
BRL 3.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [ 9.74 %, 36.48 %] p＜0.001 SIG
0 내지 24시간
대쌍 비교 신뢰 구간 p값 *sig
BRL 0.1 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [-2.93 %, 19.87 %] p=0.097 NS
BRL 1.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [18.99 %, 43.43 %] p＜0.001 SIG
BRL 3.0 mg (정맥내) 및 위약 (정맥내) [11.84 %, 36.44 %] P＜0.001 SIG
* 변형된 본페로니 보정을 이용한 유의성
최초로 구토를 일으키기까지의 시간(24 시간 기간)
위약군에서 45 명의 환자(33.83 %), 0.1 mg군에서 59 명(44.70 %), 1.0 mg군에서 85 명(63.43 %) 및 3.0 mg군에서 79 명(61.72 %)이 24 시간 기간에 걸쳐 구호를 경험하지 않았다. 최초로 구토를 일으키기까지의 시간에 대한 잔존 분포(survival distribution)의 차이를 제시하는 증거가 있다(X2=36.1544, df=3, p<0.001).
3가지 대쌍 비교에 대해 변형된 본페로니 보정을 이용한 결과, 최초로 구토를 일으키기까지의 시간의 잔존 분포에 있어서 위약과 0.1 mg 사이의 유의한 차이를 제시하는 증거는 불충분하나(X2=3.0313, df=1, p=0.082), 위약과 1.0 mg 사이(X2=25.9298, df=1, p＜0.001) 및 위약과 3.0 mg 사이(X2=21.9885, df=1, p＜0.001)에는 유의한 차이가 존재한다.
최초로 오심을 일으키기까지의 시간(24 시간 기간)
위약군에서 29 명의 환자(21.80 %), 0.1 mg군에서 37 명의 환자(28.03 %), 1.0 mg군에서 67 명의 환자(50.00 %) 및 3.0 mg군에서 54 명의 환자(42.19 %)가 24 시간 기간에 걸쳐 조금도 오심을 경험하지 않았다. 최초로 조금도 오심을 일으키기까지의 시간의 잔존 분포의 차이를 제시하는 증거가 있다(X2=30.1666, df=3, P＜0.001).
3가지 대쌍 비교에 대해 변형된 본페로니 조정을 이용한 결과, 1차 오심 증상까지의 시간의 잔존 분포에 있어서 위약과 0.1 mg 사이의 유의한 차이를 제시하는 증거는 불충분하나(X2=1.5899, df=1, P=0.2073), 위약과 1.0 mg 사이(X2=23.3685, df=1, p＜0.001) 및 위약과 3.0 mg 사이(X2=13.9814, df=1, p＜0.001)에는 유의한 차이가 존재한다.
완전 억제 미만까지의 시간(24 시간 기간)
위약군에서 24 명의 환자(18.05 %), 0.1 mg군에서 35 명의 환자(26.52 %), 1.0 mg군에서 66 명의 환자(49.25 %) 및 3.0 mg군에서 54 명의 환자(42.19 %)가 전체 24 시간 기간에 걸쳐 완전 억제를 유지하였다. 완전 억제 미만까지의 시간의 잔존분포의 차이를 제시하는 증거가 있다(X2=37.0051, df=3, P＜0.001).
3가지 대쌍 비교에 대해 변형된 본페로니 보정을 이용한 결과, 완전 억제 미만까지의 시간의 잔존 분포에 있어서 위약과 0.1 mg 사이의 유의한 차이를 제시하는 증거는 불충분하나(X2=2.7620, df=1, p=0.097), 위약과 1.0 mg 사이(X2=29.5533, df=1, P＜0.001) 및 위약과 3.0 mg 사이(X2=18.2882, df=1, P＜0.001)에는 유의한 차이가 존재한다.
응급 치료의 최초 사용까지의 시간(24 시간 기간)
위약군에서 80 명의 환자(60.15 %), 0.1 mg군에서 89 명의 환자(67.42 %), 1.0 mg군에서 101 명의 환자(75.37 %) 및 3.0 mg군에서 99 명의 환자(77.34 %)가24시간의 연구 기간에 걸쳐 응급 치료를 조금도 필요로 하지 않았다. 항구토 치료 요법의 사용까지의 시간의 잔존 분포의 차이를 제시하는 증거가 있다(X2=12.1904, df=3, p=0.007).
3가지 대쌍 비교에 대해 변형된 본페로니 보정을 이용한 결과, 응급 치료 요법의 최초 사용까지의 시간의 잔존 분포에 있어서 위약과 0.1 mg 사이의 유의한 차이를 제시하는 증거는 불충분하나(X2=1.4836, df=1, P=0.223), 위약과 1.0 mg 사이(X2=7.3467, df=1, P＜0.007) 및 위약과 3.0 mg 사이(X2=9.0949, df=1, p=0.003)에는 유의한 차이가 존재한다.

Claims (5)

  1. 그라니세트론 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수술후 오심 및 구토(PONV) 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 정맥 내 투여되도록 조절되는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그라니세트론이 1 mg 내지 3 mg의 단위 투약량으로 투여되는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그라니세트론이 수술 전, 수술 중 또는 수술 후에 투여되는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 그라니세트론이 수술 전에 투여되는 조성물.
KR1019950703945A 1993-03-18 1994-03-15 그라니세트론을 함유하는 수술후 오심 및 구토치료용 제약조성물 KR100315606B1 (ko)

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