KR20120105421A - 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 - Google Patents

글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20120105421A
KR20120105421A KR1020127008546A KR20127008546A KR20120105421A KR 20120105421 A KR20120105421 A KR 20120105421A KR 1020127008546 A KR1020127008546 A KR 1020127008546A KR 20127008546 A KR20127008546 A KR 20127008546A KR 20120105421 A KR20120105421 A KR 20120105421A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020127008546A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101755737B1 (ko
Inventor
울리히 헤이설
로버트 소머
다니엘 람스베크
안체 메이어
톨스텐 호프만
리비아 보흐메
한스-울리히 데무스
Original Assignee
프로비오드룩 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프로비오드룩 아게 filed Critical 프로비오드룩 아게
Publication of KR20120105421A publication Critical patent/KR20120105421A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101755737B1 publication Critical patent/KR101755737B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)의 억제제로서 하기 화학식 (I)의 신규한 피롤리딘 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00133

여기에서 R1, R2 및 R3는 본 발명에서 정의한 바와 같다. QC는 암모니아의 유리 하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (5-옥소-프롤릴, pGlu*)으로의 분자내 폐환 및 물의 유리 하에서 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 폐환을 촉진시킨다.

Description

글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체{HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLUTAMINYL CYCLASE}
본 발명은 글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)의 억제제로서 신규한 피롤리딘 유도체에 관한 것이다. QC는 암모니아의 유리 하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (5-옥소-프롤릴, pGlu*)으로의 분자내 폐환 및 물의 유리 하에서 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 폐환을 촉진시킨다.
글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)는 암모니아를 유리시키면서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (pGlu*)의 분자내 폐환을 촉진시킨다. QC는 1963년에 열대식물인 카리카 파파야 (Carica papaya)의 라텍스로부터 메서 (Messer)에 의해서 최초로 분리되었다 [Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299]. 24년 후에, 상응하는 효소적 활성이 동물의 뇌하수체에서 발견되었다 [Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632]. 포유동물 QC의 경우에, QC에 의한 Gln의 pGlu로의 전환은 TRH 및 GnRH의 전구체에 대해서 나타났다 [Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632]. 또한, QC의 초기 국재화 (localization) 실험은 소 뇌하수체에서 그의 촉매작용의 추정상의 생성물에 의한 공동-국재화를 나타내어 펩타이드 호르몬 합성에서의 제안된 기능을 더 개선시켰다 [Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453]. 대조적으로, 식물 QC의 생리학적 기능은 덜 명백하다. 씨. 파파야 (C. papaya)로부터의 효소의 경우에는, 병원성 미생물에 대한 식물 방어에서의 역할이 제안되었다 [El Moussaoui, A. et al. 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570]. 다른 식물로부터의 추정적 QCs가 최근에 서열 비교에 의해서 확인되었다 [Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36]. 그러나, 이들 효소의 생리학적 기능은 아직 모호하다.
식물 및 동물로부터 공지된 QCs는 기질의 N-말단 위치에서 L-글루타민에 대한 엄격한 특이성을 나타내며, 이들의 동력학적 거동은 미카엘리스-멘텐 식 (Michaelis-Menten equation)을 따르는 것으로 밝혀졌다 [Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398]. 그러나, 씨. 파파야로부터의 QCs의 일차 구조와 포유동물로부터의 고도로 보존된 QC의 일차 구조의 비교는 어떤 서열 상동성도 밝혀내지 못하였다 [Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36]. 식물 QCs는 새로운 효소 패밀리에 속하는 것으로 보이는 반면에 [Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36], 포유동물 QCs는 박테리아 아미노펩티다제에 대한 탁월한 서열 상동성을 가지며 [Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250], 따라서 식물과 동물로부터의 QCs는 상이한 진화적 기원을 갖는다는 결론을 유도한다.
최근에, 재조합 인간 QC 뿐만 아니라 뇌 추출물로부터의 QC-활성은 N-말단 글루타미닐 뿐만 아니라 글루타메이트 폐환 둘 다를 촉진시키는 것으로 나타났다. 가장 두드러지는 것은 사이클라제-촉진된 Glu1-전환은 대략 pH 6.0을 선호하는 반면에 pGlu-유도체로의 Gln1-전환은 대략 8.0의 pH-최적으로 나타난다는 발견이다. pGlu-Aβ-관련된 펩타이드의 형성은 재조합 인간 QC 및 돼지 뇌하수체 추출물로부터의 QC-활성을 억제함으로써 억제될 수 있기 때문에, 효소 QC는 알츠하이머병의 치료를 위한 약물 개발의 표적이다.
QC의 억제제는 WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO 2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987 및 WO 2010/026212에 기술되어 있다.
EP 02 011 349.4는 곤충 글루타미닐 사이클라제를 코드화한 폴리뉴클레오타이드 뿐만 아니라 이에 의해 코드화된 폴리펩타이드, 및 글루타미닐 사이클라제 활성을 감소시키는 약제에 대해서 스크리닝하는 방법에 있어서의 그들의 용도를 기술하였다. 이러한 약제는 살충제로서 유용하다.
정의
용어 "ki" 또는 "KI" 및 "KD"는 효소에 대한 억제제의 결합 및 효소로부터의 그의 후속 방출을 설명하는 결합상수이다. 또 다른 척도는 소정의 기질 농도에서 50% 효소 활성을 제공하는 억제제 농도를 반영하는 "IC50" 값이다.
용어 "DP IV-억제제" 또는 "디펩티딜 펩티다제 IV 억제제"는 일반적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, DP IV 또는 DP IV-양 효소의 촉매 활성을 억제하는 효소 억제제를 의미한다.
"DP IV-활성"은 디펩티딜 펩티다제 IV (DP IV) 및 DP IV-유사 효소의 촉매 활성으로 정의된다. 이들 효소는 신장, 간 및 장을 포함하는 포유동물의 신체의 다양한 조직에서 발견되는 포스트 (post)-프롤린 (더 적은 정도로 포스트-알라닌, 포스트-세린 또는 포스트-글리신) 분해 세린 프로테아제이며, 여기에서 이들은 프롤린 또는 알라닌이 그들의 서열 내의 N-말단 아미노산에 인접한 잔기를 형성하는 경우에 높은 특이성을 가지고 생물학적 활성 펩타이드의 N-말단으로부터 디펩타이드를 제거한다.
용어 "PEP-억제제" 또는 "프롤릴 엔도펩티다제 억제제"는 일반적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 프롤릴 엔도펩티다제 (PEP, 프롤릴 올리고펩티다제, POP)의 촉매 활성을 억제하는 효소 억제제를 의미한다.
"PEP-활성"은 프롤린이 펩타이드 또는 단백질 기질의 N-말단으로부터 세서 3 또는 그 이상의 아미노산 위치에 있는 펩타이드 또는 단백질 내의 포스트-프롤린 결합을 가수분해시킬 수 있는 엔도프로테아제의 촉매 활성으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "QC"는 글루타미닐 사이클라제 (QC) 및 QC-유사 효소를 포함한다. QC 및 QC-유사 효소는 QC 활성으로 더 정의되는 동일하거나 유사한 효소 활성을 갖는다. 이에 관해서, QC-유사 효소는 그들의 분자 구조에 있어서 QC와 근본적으로 상이할 수 있다. QC-유사 효소의 예는 인간 (GenBank NM_017659), 마우스 (GenBank BC058181), 마카카 파시큘라리스 (Macaca fascicularis) (GenBank AB168255), 마카카 뮬라타 (Macaca mulatta) (GenBank XM_001110995), 캐니스 파밀리아리스 (Canis familiaris) (GenBank XM_541552), 라투스 노르베기쿠스 (Rattus norvegicus) (GenBank XM_001066591), 무스 무스쿨러스 (Mus musculus) (GenBank BC058181) 및 보스 타우루스 (Bos taurus) (GenBank BT026254)로부터의 글루타미닐-펩타이드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질 (QPCTLs)이다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "QC 활성"은 암모니아의 유리 하에서의 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (pGlu*)으로의, 또는 N-말단 L-호모글루타민 또는 L-β-호모글루타민의 사이클릭 피로-호모글루타민 유도체로의 분자내 폐환으로 정의된다. 따라서, 이하의 반응식 1 및 2를 참고로 한다.
[반응식 1] QC에 의한 글루타민의 폐환
Figure pct00001
[반응식 2] QC에 의한 L-호모글루타민의 폐환
Figure pct00002
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "EC"는 EC 활성으로 더 정의되는, 글루타메이트 사이클라제 (EC)로서의 QC 및 QC-양 효소의 활성을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "EC 활성"은 QC에 의한 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산 (pGlu*)으로의 분자내 폐환으로 정의된다. 따라서 반응식 3을 참고로 한다.
[반응식 3] QC에 의한 비하전된 글루타미닐 사이클라제의 N-말단 폐환 (EC)
Figure pct00003
용어 "QC-억제제" 및 "글루타미닐 사이클라제 억제제"는 일반적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 글루타미닐 사이클라제 (QC)의 촉매 활성 또는 그의 글루타밀 사이클라제 (EC) 활성을 억제하는 효소 억제제를 의미한다.
QC 억제의 효력
QC 억제와의 상관관계를 고려하여, 바람직한 구체예에서 대상 방법 및 의약적 용도는 10 μM 또는 그 미만, 더욱 바람직하게는 1 μM 또는 그 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.1 μM 또는 그 미만, 또는 0.01 μM 또는 그 미만, 또는 가장 바람직하게는 0.001 μM 또는 그 미만의 QC 억제에 대한 IC50을 갖는 약제를 이용한다. 실제로, 더 작은 마이크로몰, 바람직하게는 나노몰, 더 더욱 바람직하게는 피코몰 범위의 Ki 값을 갖는 억제제가 고려된다. 따라서, 활성 약제는 편의상 본 명세서에서 "QC 억제제"로 기술되지만, 이러한 명명법은 본 발명의 대상을 특별한 작용기전으로 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
QC 억제제의 분자량
일반적으로, 대상 방법 또는 의약적 용도의 QC 억제제는 예를 들어, 500 g/mole 또는 그 미만, 400 g/mole 또는 그 미만, 바람직하게는 350 g/mole 또는 그 미만, 더 더욱 바람직하게는 300 g/mole 또는 그 미만, 더욱이 250 g/mole 또는 그 미만의 분자량을 갖는 소분자일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 질병 또는 장애의 증상의 완화를 포함하여 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에게서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "약제학적으로 허용되는"은 인간 및 수의과적 용도 둘 다를 포함한다: 예를 들어, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 수의과적으로 허용되는 화합물 또는 인간의 의약 및 보건 의료에 허용되는 화합물을 포함한다.
명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐서, 표현 "알킬"은 구체적으로 제한되지 않는 한, C1 -12 알킬 그룹, 적합하게는 C1 -8 알킬 그룹, 예를 들어, C1 -6 알킬 그룹, 예를 들어, C1 -4 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 적합한 알킬 그룹은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸), 헥실 (예를 들어, n-헥실), 헵틸 (예를 들어, n-헵틸) 및 옥틸 (예를 들어, n-옥틸)을 포함한다. 예를 들어, 표현 "알콕시", "할로알킬" 및 "티오알킬"에서의 표현 "알크 (alk)"는 "알킬"의 정의에 따르는 것으로 이해되어야 한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시), 부톡시 (예를 들어, n-부톡시), 펜톡시 (예를 들어, n-펜톡시), 헥스옥시 (예를 들어, n-헥스옥시), 헵트옥시 (예를 들어, n-헵트옥시) 및 옥트옥시 (예를 들어, n-옥트옥시)를 포함한다. 티오알킬 그룹의 예로는 메틸티오-가 포함된다. 예시적인 할로알킬 그룹에는 플루오로알킬, 예를 들어, CF3가 포함된다.
표현 "알케닐"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 어떤 바람직한 위치에서라도 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 어떤 삼중 결합도 함유하지 않는 C2 -12 알케닐 그룹, 적합하게는 C2 -6 알케닐 그룹, 예를 들어, C2 -4 알케닐 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 한 개의 이중 결합을 포함하는 예시적인 알케닐 그룹에는 프로페닐 및 부테닐이 포함된다. 2 개의 이중 결합을 포함하는 예시적인 알케닐 그룹에는 펜타디에닐, 예를 들어, (1E, 3E)-펜타디에닐이 포함된다.
표현 "알키닐"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 어떤 바람직한 위치에서라도 적어도 하나 삼중 결합을 함유하고, 또한 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 함유할 수 있거나 없는 C2 -12 알키닐 그룹, 적합하게는 C2 -6 알키닐 그룹, 예를 들어, C2 -4 알키닐 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 예시적인 알키닐 그룹에는 프로피닐 및 부티닐이 포함된다.
표현 "알킬렌"은 화학식 -(CH2)n-의 쇄를 나타내며, 여기에서 n은 구체적으로 제한되지 않는 한, 정수, 예를 들어, 2-5이다.
표현 "사이클로알킬"은 구체적으로 제한되지 않는 한, C3 -10 사이클로알킬 그룹 (즉, 3 내지 10 개의 환 탄소 원자), 더욱 적합하게는 C3 -8 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, C3 -6 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 환 탄소 원자의 가장 적합한 수는 3 내지 6이다.
표현 "사이클로알케닐"은 구체적으로 제한되지 않는 한, C5 -10 사이클로알케닐 그룹 (즉, 5 내지 10 개의 환 탄소 원자), 더욱 적합하게는 C5 -8 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어, C5 -6 사이클로알케닐 그룹을 나타낸다. 예시적인 사이클로알케닐 그룹에는 사이클로프로페닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다. 환 탄소 원자의 가장 적합한 수는 5 내지 6이다.
표현 "카보사이클릴"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 모든 환 원자가 탄소이고, 3 내지 12 개의 환 탄소 원자, 적합하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 적합하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 모든 환 시스템을 나타낸다. 카보사이클릴 그룹은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있지만, 방향족 환을 포함하지 않는다. 카보사이클릴 그룹의 예로는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템, 특히 모노사이클릭 및 비사이클릭 환 시스템이 포함된다. 그 밖의 다른 카보사이클릴 그룹에는 가교결합된 환 시스템 (예를 들어, 비사이클로[2.2.1]헵테닐)이 포함된다. 카보사이클릴 그룹의 구체적인 예는 사이클로알킬 그룹이다. 카보사이클릴 그룹의 추가의 예는 사이클로알케닐 그룹이다.
표현 "헤테로사이클릴"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 환 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체된 카보사이클릴 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릴 그룹의 구체적인 예는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개, 특히 1 또는 2 개, 특히 1 개의) 환 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체된 사이클로알킬 그룹 (예를 들어, 사이클로펜틸 또는 더욱 특히는 사이클로헥실)이다. 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴 그룹에는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 피페리딘이 포함되고, 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴 그룹에는 모르폴린 및 피페라진이 포함된다. 헤테로사이클릴 그룹의 추가의 구체적인 예는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개, 특히 1 또는 2 개, 특히 1개의) 환 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체된 사이클로알케닐 그룹 (예를 들어, 사이클로헥세닐 그룹)이다. 이러한 그룹의 예는 디하이드로피라닐 (예를 들어, 3,4-디하이드로-2H-피란-2-일-)이다.
표현 "아릴"은 구체적으로 제한되지 않는 한, C6 -12 아릴 그룹, 적합하게는 C6-10 아릴 그룹, 더욱 적합하게는 C6 -8 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴 그룹은 적어도 하나의 방향족 환 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 환)을 함유할 수 있다. 한 개의 방향족 환을 갖는 전형적인 아릴 그룹의 예는 페닐이다. 2 개의 방향족 환을 갖는 전형적인 아릴 그룹의 예는 나프틸이다.
표현 "헤테로아릴"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개, 적합하게는 1, 2 또는 3 개의) 환 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체된 아릴 잔기, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개, 적합하게는 1, 2 또는 3 개의) 환 원자를 함유하는 그 밖의 5-원 방향족 환을 나타낸다. 한 개의 헤테로 원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 다음의 그룹이 포함된다: 5-원 환 (예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜); 및 6-원 환 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일과 같은 피리딘). 2 개의 헤테로 원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 다음의 그룹이 포함된다: 5-원 환 (예를 들어, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일과 같은 이미다졸); 6-원 환 (예를 들어, 피리다진, 피리미딘, 피라진). 3 개의 헤테로 원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 다음의 그룹이 포함된다: 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸. 4 개의 헤테로 원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 테트라졸이 포함된다. 예시적인 비사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 인돌 (예를 들어, 인돌-6-일), 벤조푸란, 벤즈티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴나졸린 및 퓨린이 포함된다.
표현 "-알킬아릴"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 알킬렌 부위, 예를 들어, C1-4 알킬렌 부위를 통해서 연결된 아릴 잔기를 나타낸다.
표현 "-알킬헤테로아릴"은 구체적으로 제한되지 않는 한, 알킬렌 부위, 예를 들어, C1 -4 알킬렌 부위를 통해서 연결된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl) 및 브롬 (Br)을 포함한다.
용어 "아미노"는 그룹 -NH2를 나타낸다.
용어 "페닐에 의해 치환된 페닐"은 비페닐을 나타낸다.
용어 "
Figure pct00004
"는 입체화학이 정의되지 않은 단일 결합을 나타낸다.
벤즈이미다졸릴이 하기 화학식으로 표시되는 벤즈이미다졸-5-일을 나타내는 경우에,
Figure pct00005
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 하기 화학식으로 표시되는 벤즈이미다졸-6-일이 동등한 구조임을 인식할 것이다:
Figure pct00006
여기에서 사용된 것으로서, 벤즈이미다졸릴의 2 가지 형태는 용어 "벤즈이미다졸-5-일"에 포함된다.
입체이성체:
청구된 화합물의 모든 존재 가능한 입체이성체는 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이들은 이에 따라 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 2 개 또는 그 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다.
입체이성체의 제조 및 분리:
본 발명에 따르는 화합물의 제조를 위한 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우에, 이들 이성체는 정제용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해서 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개개 에난티오머는 에난티오머 특이적 합성에 의해서, 또는 분할에 의해서 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학적 활성 산에 의한 염 형성에 이은 분별 결정화 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해서 그들의 성분 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한, 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성에 이은 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대신으로, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염:
유리 화합물 및 이들의 염 또는 용매화물 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에 비추어, 화합물이 이와 관련하여 언급되는 경우에는, 상응하는 염, 용매화물 또는 다형체도 또한, 이러한 것이 환경 하에서 가능하거나 적절하다면 고려된다.
의약으로 사용하는데 적합한 화학식 (I)의 화합물의 염 및 용매화물 및 이들의 생리학적으로 기능성인 유도체는 반대-이온 또는 결합된 용매가 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 반대-이온 또는 결합된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 예를 들어, 다른 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조 시에 중간체로서의 사용을 위해서 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따르는 적합한 염에는 유기 및 무기 산 또는 염기에 의해 형성된 것이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산부가염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산 (예를 들어, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카브알릴산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들어, 4-메틸 및 4-메톡시신남산을 포함한 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산 (예를 들어, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들어, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들어, 1,4-벤젠디아크릴산), 이세티온산, 과염소산, 프로피온산, 글리콜산, 하이드록시에탄설폰산, 파모산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 및 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 것이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염기 염에는 암모늄염, 나트륨 및 칼륨의 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알칼리 토금속염 및 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태는 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
다형체 결정형:
또한, 화합물의 결정성 형태 중의 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그 자체는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이들의 염을 포함한 화합물은 또한, 이들의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 이들의 결정화를 위해서 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
프로드럭:
본 발명은 추가로 그의 범주 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 바람직한 치료학적 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 따라서, 이들 경우에, 본 발명의 치료 방법에서 용어 "투여하는"은 대상체에게 투여한 후에 생체내에서 상기 명시된 화합물로 전환하는 하나 또는 그 이상의 청구된 화합물의 프로드럭 버전으로 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함하여야 한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
보호 그룹:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 어떤 공정 중에라도, 관심이 있는 어떤 분자 상의 민감하거나 반응성인 그룹은 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; 완전히 본 발명에 참고로 포함된다]에 기술된 것과 같은 통상적인 보호 그룹을 이용함으로써 달성될 수 있다. 보호 그룹은 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
보호 그룹 또는 보호성 그룹은 후속 화학반응에서 화학적 선택성을 수득하기 위해서 작용 그룹의 화학적 변형에 의해 분자 내에 도입될 수 있다. 보호 그룹은 예를 들어, 알콜 보호 그룹, 아민 보호 그룹, 카보닐 보호 그룹, 카복실산 보호 그룹 및 포스페이트 보호 그룹이다.
알콜 보호 그룹의 예는 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn, Bnl), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), 미메톡시트리틸 [비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸, DMT], 메톡시메틸 에테르 (MOM), 메톡시트리틸 [(4-메톡시페닐)디페닐메틸, MMT), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 메틸티오메틸 에테르, 피발로일 (Piv), 테트라하이드로피라닐 (THP), 트리틸 (트리페닐메틸, Tr), 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 에테르 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 에테르 (TBDMS), tert-부틸디메틸실릴옥시메틸 에테르 (TOM), 및 트리이소프로필실릴 에테르 (TIPS)]; 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르 (EE)이다.
적합한 아민 보호 그룹은 카보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (FMOC), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 토실 (Ts), 및 그 밖의 다른 설폰아미드 (Nosyl & Nps)로부터 선택된다.
적합한 카보닐 보호 그룹은 아세탈 및 케탈, 아실알 및 디티안으로부터 선택된다.
적합한 카복실산 보호 그룹은 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 실릴 에스테르, 오르토에스테르 및 옥사졸린으로부터 선택된다.
포스페이트 보호 그룹에 대한 예는 2-시아노에틸 및 메틸 (Me)이다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "조성물"은 치료학적 유효량으로 특허청구된 화합물을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특허청구된 화합물의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 제공되는 모든 생성물을 포함하도록 의도된다.
갈레닉 (galenic) 제제를 위한 담체 및 첨가제:
따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제는 유리하게는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 착색제 등을 포함할 수 있으며; 예를 들어, 분말, 캅셀제, 젤캡 (gelcaps) 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
혼합물에 첨가될 수 있는 담체에는 적합한 결합제, 현탁화제, 윤활제, 방향제, 감미제, 보존제, 코팅, 붕해제, 염료 및 착색제를 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다), 필요하며 불활성인 약제학적 부형제가 포함된다.
표적화될 수 있는 약물 담체로서 가용성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물은 약물의 조절 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 폴리머의 클래스, 예를 들어, 폴리악트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차-결합되거나 양친매성인 블럭 코폴리머에 커플링될 수 있다.
적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코즈 또는 베타락토즈와 같은 천연 당류, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 올리에이트와 같은 천연 및 합성 고무, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 제공되고, 그의 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 헤테로아릴, -카보사이클릴-헤테로아릴, -C2 - 6알케닐헤테로아릴, -C1 - 6알킬헤테로아릴, 또는 (CH2)aCR5R6(CH2)b헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 a 및 b는 독립적으로 정수 0-5를 나타내며, 단 a + b = 0-5이고, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬 그룹을 형성하는 알킬렌이고;
여기에서 전술한 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1-6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 전술한 카보사이클릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 옥소, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 H, C1 - 8알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C1 - 4알킬아릴, -C1 - 4알킬헤테로아릴, -C1 - 4알킬카보사이클릴 또는 -C1 - 4알킬헤테로사이클릴을 나타내며;
여기에서 전술한 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, C1 -6알콕시-C1 - 6알콕시-, 니트로, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬)-N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬), -C1 - 4알킬-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C1 - 4알콕시-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(C3 - 8사이클로알킬)(C3 - 8사이클로알킬), -N(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시)(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 전술한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 옥소, 할로겐, -C(O)C1- 6알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
R2는 페닐에 의해 치환된 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐, 페녹시에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, 페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, 벤질옥시에 의해 치환된 페닐, 카보사이클릴에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 카보사이클릴에 의해 치환된 페닐, -O-카보사이클릴에 의해 치환된 페닐, 페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릴, 페닐에 의해 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴에 융합된 페닐, 헤테로사이클릴에 융합된 페닐, -C1 -4알킬(페닐에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1 - 4알킬(모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1-4알킬(-O-카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(벤질옥시에 의해 치환된 페닐), -C1 - 4알킬(임의로 치환된 카보사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐) 또는 -C1 -4알킬(임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐)을 나타내며;
여기에서 전술한 페닐, 벤질옥시 및 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기에서 전술한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 모두 메틸, 페닐, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 H, -C1 - 4알킬 또는 아릴을 나타내고;
여기에서 전술한 아릴은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및, -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R2 및 R3는 결합하여 하나 또는 그 이상의 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 환을 형성하거나; 또는
R2 및 R3는 결합하여 페닐에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하며, 여기에서 전술한 카보사이클릴 및/또는 페닐은 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R2 및 R3는 결합하여 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하고, 여기에서 전술한 카보사이클릴 및/또는 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X는 C=O, O, S, CR7R8, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 나타내고;
Y는 CHR9, C=O 또는 C=S를 나타내며;
Z는 -N-R4, O 또는 CHR10를 나타내어서, X가 O 또는 S를 나타내는 경우에, Z는 반드시 CHR10을 나타내야 하거나; 또는
X 및 Z는 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내며;
R4는 H, -C1 - 8알킬, -C(O)C1- 6알킬 또는 -NH2를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -C1 - 4알킬 또는 아릴을 나타내며;
여기에서 상기의 전술한 아릴은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내며;
단, 부위 -Y-Z-X-는 -C(=O)-N(-R4)-C(=O)- 또는 -C(=S)-N(-R4)-C(=O)- 이외의 부위를 나타낸다.
본 발명에 따르면 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 제공되고, 그의 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 헤테로아릴, -카보사이클릴-헤테로아릴, -C2 - 6알케닐헤테로아릴, -C1 - 6알킬헤테로아릴, 또는 (CH2)aCR5R6(CH2)b헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 a 및 b는 독립적으로 정수 0-5를 나타내며, 단 a + b = 0-5이고, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬 그룹을 형성하는 알킬렌이고;
여기에서 전술한 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1-6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 전술한 카보사이클릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 옥소, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 H, C1 - 8알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C1 - 4알킬아릴, -C1 - 4알킬헤테로아릴, -C1 - 4알킬카보사이클릴 또는 -C1 - 4알킬헤테로사이클릴을 나타내며;
여기에서 전술한 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 전술한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 옥소, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R2는 페닐에 의해 치환된 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐, 페녹시에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, 벤질옥시에 의해 치환된 페닐, 카보사이클릴에 융합된 페닐, 헤테로사이클릴에 융합된 페닐, -C1 -4알킬(페닐에 의해 치환된 페닐), -C1 - 4알킬(모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(벤질옥시에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(임의로 치환된 카보사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐) 또는 -C1 -4알킬(임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐)을 나타내며;
여기에서 전술한 페닐, 벤질옥시 및 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기에서 전술한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 모두 메틸, 페닐, 옥소, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 H, -C1 - 4알킬 또는 아릴을 나타내고;
여기에서 전술한 아릴은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및, -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R2 및 R3는 결합하여 하나 또는 그 이상의 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 환을 형성하거나; 또는
R2 및 R3는 결합하여 페닐에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하며, 여기에서 전술한 카보사이클릴 및/또는 페닐은 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R2 및 R3는 결합하여 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하고, 여기에서 전술한 카보사이클릴 및/또는 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X는 C=O, O, S, CR7R8, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 나타내고;
Y는 CHR9, C=O 또는 C=S를 나타내며;
Z는 -N-R4, O 또는 CHR10를 나타내어서, X가 O 또는 S를 나타내는 경우에, Z는 반드시 CHR10을 나타내야 하거나; 또는
X 및 Z는 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내며;
R4는 H, -C1 - 8알킬, -C(O)C1- 6알킬 또는 -NH2를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -C1 - 4알킬 또는 아릴을 나타내며;
여기에서 상기의 전술한 아릴은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내며;
단 부위 -Y-Z-X-는 -C(=O)-N(-R4)-C(=O)- 또는 -C(=S)-N(-R4)-C(=O)- 이외의 부위를 나타낸다.
카보사이클릴 및 헤테로사이클릴이 치환되는 경우에, 이들은 전형적으로 1 또는 2 개의 치환체 (예를 들어, 1 개의 치환체)에 의해 치환된다. 전형적으로, 상기 치환체는 메틸이다. 더욱 전형적으로, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 비치환된다.
아릴 및 헤테로아릴이 치환되는 경우에, 이들은 전형적으로 1, 2 또는 3 개 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 치환체에 의해 치환된다. 아릴 및 헤테로아릴에 대한 치환체는 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), C2 - 6알케닐 (예를 들어, 부텐-3-일), C2 - 6알키닐 (예를 들어, 부틴-3-일), C1 - 6할로알킬 (예를 들어, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸), -C1 - 6티오알킬 (예를 들어, -S-메틸), -SOC1 - 4알킬 (예를 들어, -SO메틸), -SO2C1 - 4알킬 (예를 들어, -SO2메틸), C1 - 6알콕시- (예를 들어, 메톡시, 에톡시), -O-C3 - 8사이클로알킬 (예를 들어, -O-사이클로펜틸), C3 - 8사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헥실), -SO2C3 - 8사이클로알킬 (예를 들어, -SO2사이클로헥실), -SOC3-6사이클로알킬 (예를 들어, -SO사이클로프로필), C3 - 6알케닐옥시- (예를 들어, -O-부텐-2-일), C3 - 6알키닐옥시- (예를 들어, -O-부텐-2-일), -C(O)C1- 6알킬 (예를 들어, -C(O)에틸), -C(O)OC1- 6알킬 (예를 들어, -C(O)O-메틸), C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬- (예를 들어, 메톡시-에틸-), 니트로, 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모), 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬 (예를 들어, -NH메틸), -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬) (예를 들어, -N(메틸)2), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬) (예를 들어, -C(O)N(메틸)2), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) (예를 들어, -C(O)NH메틸), -C(O)NH(C3-10사이클로알킬) (예를 들어, -C(O)NH사이클로프로필)로부터 선택된다. 더욱 전형적으로, 치환체는 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), C1 - 6할로알킬 (예를 들어, C1-6플루오로알킬, 예를 들어, CF3), C1 - 6알콕시 (예를 들어, OMe), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택될 수 있다.
R1이 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 예로는 모노사이클릭 (예를 들어, 5 및 6-원) 및 비사이클릭 (예를 들어, 9 및 10-원, 특히 9-원) 헤테로아릴 환, 특히 질소 원자 (예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자)를 함유하는 환이 포함된다. 적합한 비사이클릭 헤테로아릴 환은 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 9-원 헤테로아릴 환, 특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 환에 융합된 벤젠 환 (예를 들어, 1H-벤조이미다졸릴)이다. 가장 적합하게는, 부착점은 벤젠 환을 통하며, 예를 들어, 상기 그룹은 1H-벤조이미다졸-5-일이다. 전술한 헤테로아릴 그룹은 비치환될 수 있거나 (이것이 더 전형적이다), 적합하게는 알킬 (예를 들어, Me와 같은 C1 - 4알킬), 알콕시- (예를 들어, OMe와 같은 C1 - 4알콕시) 및 할로겐 (예를 들어, F)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R1이 -C3 - 8카보사이클릴-헤테로아릴을 나타내는 경우에, 카보사이클릴의 예로는 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실) 및 사이클로알케닐 (예를 들어, 사이클로헥세닐)이 포함되며, 헤테로아릴 그룹의 예로는 모노사이클릭 (예를 들어, 5 또는 6-원, 특히 6-원) 환, 특히 질소 원자, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 환이 포함된다. 전술한 헤테로아릴 그룹은 비치환될 수 있거나 (이것이 더욱 전형적이다), 적합하게는 알킬 (예를 들어, Me와 같은 C1 - 4알킬), 알콕시- (예를 들어, OMe와 같은 C1 - 4알콕시) 및 할로겐 (예를 들어, F)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 이미다졸-1-일이다. 예시적인 -C3 - 8카보사이클릴-헤테로아릴 그룹은 3-이미다졸-1-일-사이클로헥실이다.
R1이 -C2 - 6알케닐헤테로아릴을 나타내는 경우에, C2 - 6알케닐의 예는 C2 - 4알케닐, 특히 프로페닐을 포함하며, 헤테로아릴 그룹의 예는 모노사이클릭 (예를 들어, 5 또는 6-원, 특히 5-원) 환, 특히 질소 원자, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 환을 포함한다. 전술한 헤테로아릴 그룹은 비치환될 수 있거나 (이것이 더 전형적이다), 적합하게는 알킬 (예를 들어, Me와 같은 C1 - 4알킬), 알콕시- (예를 들어, OMe와 같은 C1 - 4알콕시) 및 할로겐 (예를 들어, F)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 이미다졸릴, 특히 이미다졸-1-일이다. 예시적인 -알케닐헤테로아릴 그룹은 3-이미다졸-1-일-프로프-2-에닐-이다.
R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, C1 - 6알킬의 예는 C1 - 5알킬 또는 C1-4알킬, 특히 C2 - 5알킬 또는 C2 - 4알킬, 특히 프로필을 포함하며, 헤테로아릴 그룹의 예는 모노사이클릭 (예를 들어, 5 또는 6-원, 특히 5-원) 환, 특히 질소 원자, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 환을 포함한다. 전술한 헤테로아릴 그룹은 비치환될 수 있거나 (이것이 더 전형적이다), 적합하게는 알킬 (예를 들어, Me와 같은 C1 - 4알킬), 알콕시- (예를 들어, OMe와 같은 C1 - 4알콕시) 및 할로겐 (예를 들어, F)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 이미다졸-1-일이다. 특히 적합한 -알케닐헤테로아릴 그룹은 3-이미다졸-1-일-프로필이다.
R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, 알킬이 분지된 경우의 예는 다음의 그룹을 포함한다:
Figure pct00009
.
R1이 (CH2)aCR5R6(CH2)b헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 a 및 b는 독립적으로 정수 0-5를 나타내며, 단 a + b = 0-5이고, R5 및 R6이 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5사이클로알킬 그룹을 형성하는 알킬렌인 경우에, 예로는 다음의 그룹이 포함된다:
Figure pct00010
.
R1 헤테로아릴 그룹의 특별한 예로는 임의로 치환 (예를 들어, 특히 메틸과 같은 1 또는 2 개의 그룹에 의해)될 수 있는, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 환, 예를 들어, 다음의 그룹을 포함한다:
Figure pct00011
.
R1 헤테로아릴 그룹의 다른 예로는 임의로 치환될 수 있는, 2 개의 질소 원자를 함유하는 9-원 비사이클릭 환, 예를 들어, 다음의 그룹을 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
.
명백하게, 상기에 나타낸 헤테로아릴은 또한 -C3 - 8카보사이클릴-헤테로아릴, -C2-6알케닐헤테로아릴 또는 -C1 - 6알킬헤테로아릴과 같은 더 큰 R1 작용기의 일부분으로 존재할 수도 있다.
R2가 -C1 - 8알킬을 나타내는 경우에, 예로는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸-, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 3,3-디메틸프로필), 헥실, 헵틸 및 옥틸이 포함된다.
R2가 임의로 치환된 아릴을 나타내는 경우에, 아릴은 전형적으로 페닐을 나타낼 수 있다. 예시적인 치환된 페닐 그룹에는 3-메틸페닐-, 2,3-디클로로페닐-, 2,3-디플루오로페닐-, 2,4-디클로로페닐-, 2,4-디플루오로페닐-, 2,4-디메톡시페닐-, 2,4-디메틸페닐-, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 2,4,6-트리플루오로페닐-, 2,4,6-트리메틸페닐-, 2,6-디클로로페닐-, 2,6-디플루오로페닐-, 2,6-디메톡시페닐-, 2,6-디플루오로-4-(메톡시)페닐-, 2-이소프로필-6-메틸페닐-, 3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐-, 3,4,5-트리메톡시페닐-, 3,4-디메톡시페닐-, 3,4-디클로로페닐-, 3,4-디플루오로페닐-, 3,4-디메틸페닐-, 3,4,5-트리플루오로페닐-, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 3,5-디메톡시페닐-, 2-메톡시페닐-, 3-메톡시페닐-, 4-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-브로모페닐-, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-클로로페닐-, 4-시아노페닐-, 4-에톡시페닐-, 4-에틸페닐-, 4-플루오로페닐-, 4-이소프로필페닐-, 4-메톡시페닐-, 4-에톡시페닐-, 4-프로폭시페닐-, 4-부톡시페닐-, 4-펜톡시페닐-, 4-이소프로필옥시페닐-, 4-테트라플루오로에틸옥시페닐-이 포함된다. 대안적으로, R2는 비치환된 페닐-을 나타낼 수 있다. 추가의 예시적인 치환된 페닐 그룹에는 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3-디플루오로-4-메틸페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐-, 2-브로모-5-플루오로페닐-, 2-클로로페닐-, 2-플루오로페닐-, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-하이드록시-3-메톡시페닐-, 2-하이드록시-5-메틸페닐-, 3-클로로페닐-, 3-플루오로페닐-, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 3-플루오로-4-(메톡시)페닐-, 3-하이드록시-4-메톡시페닐-, 4-브로모-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-클로로페닐-, 4-플루오로페닐- 및 4-프로폭시페닐-이 포함된다.
R2가 임의로 치환된 아릴을 나타내고, 아릴이 나프틸을 나타내는 경우에, 예로는 비치환된 나프틸 (예를 들어, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-3-일) 뿐만 아니라 치환된 나프틸 (예를 들어, 4-메틸-나프탈렌-2-일-, 5-메틸-나프탈렌-3-일-, 7-메틸-나프탈렌-3-일- 및 4-플루오로-나프탈렌-2-일-)이 포함된다.
R2가 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 예로는 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭 환 (예를 들어, 5 또는 6-원 환) 및 비사이클릭 환 (예를 들어, 9 또는 10-원 환)이 포함된다. 5-원 환의 예로는 피롤릴 (예를 들어, 피롤-2-일) 및 이미다졸릴 (예를 들어, 1H-이미다졸-2-일 또는 1H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일), 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일), 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이 포함된다. 6-원 환의 예로는 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일 및 피리딘-4-일)이 포함된다. 언급될 수 있는 구체적인 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 알콕시- (예를 들어, 메톡시-)로부터 선택된 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 그룹이다. 치환된 5-원 환의 예로는 4,5-디메틸-푸란-2-일-, 5-하이드록시메틸-푸란-2-일-, 5-메틸-푸란-2-일- 및 6-메틸-피리딘-2-일-이 포함된다. 치환된 6-원 환의 예는 1-옥시-피리딘-4-일-이다. 9-원 환의 예로는 1H-인돌릴 (예를 들어, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일), 벤조티오페닐 (예를 들어, 벤조[b]티오펜-3-일, 특히 2-벤조[b]티오펜-3-일), 벤조[1,2,5]-옥사디아졸릴 (예를 들어, 벤조[1,2,5]-옥사디아졸-5-일), 벤조[1,2,5]-티아디아졸릴 (예를 들어, 벤조[1,2,5]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-6-일)이 포함된다. 10-원 환의 예로는 퀴놀리닐 (예를 들어, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-8-일)이 포함된다. 언급될 수 있는 구체적인 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 알콕시- (예를 들어, 메톡시-)로부터 선택된 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 그룹이다. 치환된 9-원 환의 예로는 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2-메틸-1H-인돌-3-일, 6-메틸-1H-인돌-3-일이 포함된다. 치환된 10-원 환의 예로는 2-클로로-퀴놀린-3-일, 8-하이드록시-퀴놀린-2-일, 옥소-크로메닐 (예를 들어, 4-옥소-4H-크로멘-3-일) 및 6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-3-일이 포함된다.
R2가 카보사이클릴을 나타내는 경우에, 예로는 사이클로알킬 및 사이클로알케닐이 포함된다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로헥세닐 (예를 들어, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐)이 포함된다. 치환된 카보사이클릴의 예로는 2-메틸-사이클로헥실-, 3-메틸-사이클로헥실-, 4-메틸-사이클로헥실-, 2-메틸-사이클로헥스-2-에닐, 2-메틸-사이클로헥스-3-에닐, 3-메틸-사이클로헥스-3-에닐, 3-메틸-사이클로헥스-3-에닐이 포함된다.
R2가 헤테로사이클릴 (이것은 임의로 치환될 수 있다)을 나타내는 경우에, 예로는 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 메틸테트라하이드로푸라닐- (예를 들어, 5-메틸테트라하이드로푸란-2-일-)이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬아릴을 나타내는 경우에, 예로는 -알킬(치환된 페닐), 예를 들어, 페닐이 알킬, 플루오로알킬, 할로겐 및 알콕시 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, tert-부틸, 클로로, 플루오로 및 메톡시)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환되고, 예를 들어, 알킬이 C1 - 4알킬인 것이 포함된다. 또 다른 구체적인 그룹은 -알킬(비사이클릭 아릴), 예를 들어, 비사이클릭 아릴이 임의로 치환된 나프틸인 것이다. 추가의 구체적인 그룹은 벤질이다.
R2가 -C1 - 4알킬헤테로아릴이고, 여기에서 헤테로아릴이 임의로 치환되는 경우에, 예로는 메틸헤테로아릴 및 -에틸헤테로아릴 (예를 들어, 1-헤테로아릴에틸- 및 2-헤테로아릴에틸-), -프로필헤테로아릴 및 -부틸헤테로아릴이 포함되며, 여기에서 헤테로아릴은 임의로 치환된다. -알킬헤테로아릴 그룹의 구체적인 예로는 피리디닐메틸-, N-메틸-피롤-2-메틸- N-메틸-피롤-2-에틸-, N-메틸-피롤-3-메틸-, N-메틸-피롤-3-에틸-, 2-메틸-피롤-1-메틸-, 2-메틸-피롤-1-에틸-, 3-메틸-피롤-1-메틸-, 3-메틸-피롤-1-에틸-, 4-피리디노-메틸-, 4-피리디노-에틸-, 2-(티아졸-2-일)-에틸-, 2-에틸-인돌-1-메틸-, 2-에틸-인돌-1-에틸-, 3-에틸-인돌-1-메틸-, 3-에틸-인돌-1-에틸-, 4-메틸-피리딘-2-메틸-, 4-메틸-피리딘-2-일-에틸-, 4-메틸-피리딘-3-메틸-, 4-메틸-피리딘-3-에틸-이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬-카보사이클릴 (이것은 임의로 치환될 수 있다)을 나타내는 경우에, 예로는 -메틸-사이클로펜틸, -메틸-사이클로헥실, -에틸-사이클로헥실, -프로필-사이클로헥실, -메틸-사이클로헥세닐, -에틸-사이클로헥세닐, -메틸(4-메틸사이클로헥실) 및 -프로필(3-메틸사이클로헥실)이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬헤테로사이클릴 (이것은 임의로 치환될 수 있다)을 나타내는 경우에, 예로는 -메틸-테트라하이드로푸라닐 (예를 들어, -메틸-테트라하이드로푸란-2-일, -메틸-테트라하이드로푸란-3-일), -에틸-테트라하이드로푸라닐, -메틸-피페리디닐이 포함된다.
R2가 페닐에 의해 치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 전술한 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 모두 임의로 치환될 수 있는 경우에, 전형적으로 질소 원자에 직접 연결된 페닐 환은 비치환되고, 말단 페닐 환 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 1, 2 또는 3 개의 치환체 (예를 들어, 1 또는 2 개, 예를 들어, 1 개)에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 말단 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환된다. 전형적으로, 말단 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 4-위치에서 다른 페닐 그룹을 치환시킨다.
R2가 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 전술한 페닐 그룹은 모두 임의로 치환될 수 있는 경우에, 예로는 -비페닐-4-일이 포함된다.
R2가 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 전술한 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 모두 임의로 치환될 수 있는 경우에, 예로는 4-(옥사졸-5-일)페닐-이 포함된다.
R2가 벤질옥시에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 전술한 페닐 및 벤질옥시는 모두 임의로 치환될 수 있는 경우에, 예로는 4-벤질옥시-페닐-, 4-(3-메틸벤질옥시)페닐- 및 4-(4-메틸벤질옥시)페닐-이 포함된다.
R2가 임의로 치환된 카보사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, 예로는 인다닐 (예를 들어, 인단-4-일-, 2-메틸-인단-4-일-), 인데닐 및 테트랄리닐이 포함된다.
R2가 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, 예로는 벤조[1,3]디옥소-4-일- 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-4-일-이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬(페닐에 의해 치환된 페닐)을 나타내는 경우에, 예로는 비페닐-4-일-메틸-이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬(모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐)을 나타내는 경우에, 예로는 4-(옥사졸-5-일)페닐-메틸-이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬(벤질옥시에 의해 치환된 페닐)을 나타내고, 여기에서 전술한 페닐 및 벤질옥시 그룹은 모두 임의로 치환될 수 있는 경우에, 예로는 4-벤질옥시-페닐-메틸-, 4-(3-메틸벤질옥시)페닐-메틸- 및 4-(4-메틸벤질옥시)페닐-메틸-이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬(임의로 치환된 카보사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐)을 나타내는 경우에, 예로는 인다닐-메틸- (예를 들어, 인단-4-일-메틸-, 2-메틸-인단-4-일-메틸-), 인데닐-메틸- 및 테트랄리닐-메틸-이 포함된다.
R2가 -C1 - 4알킬(임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐)을 나타내는 경우에, 예로는 벤조[1,3]디옥소-4-일-메틸- 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-4-일-메틸-이 포함된다.
R3가 -C1 - 4알킬을 나타내는 경우에, 예로는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필, 이소프로필) 및 부틸 (예를 들어, n-부틸-, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸)이 포함된다.
R3가 임의로 치환된 아릴을 나타내는 경우에, 아릴은 전형적으로 페닐을 나타낼 수 있다. 예시적인 치환된 페닐 그룹은 2,4-디클로로페닐-, 2,4-디플루오로페닐-, 2,4-디메톡시페닐-, 2,4-디메틸페닐-, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 2,4,6-트리플루오로페닐-, 2,4,6-트리메틸페닐-, 2,6-디클로로페닐-, 2,6-디플루오로페닐-, 2,6-디메톡시페닐-, 2-이소프로필-6-메틸페닐-, 3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐-, 3,4,5-트리메톡시페닐-, 3,4-디메톡시페닐-, 3,4-디클로로페닐-, 3,4-디메틸페닐-, 3,4,5-트리플루오로페닐-, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 3,5-디메톡시페닐-, 3-메톡시페닐-, 4-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-브로모페닐-, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-클로로페닐-, 4-시아노페닐-, 4-에톡시페닐-, 4-에틸페닐-, 4-플루오로페닐-, 4-이소프로필페닐-, 4-메톡시페닐-을 포함한다. 대안적으로, R3은 비치환된 페닐-을 나타낼 수 있다. 추가의 예시적인 치환된 페닐 그룹에는 2-브로모-4-플루오로페닐-, 2-브로모-5-플루오로페닐-, 2-클로로페닐-, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-하이드록시-3-메톡시페닐-, 2-하이드록시-5-메틸페닐-, 3-클로로페닐-, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 3-하이드록시-4-메톡시페닐-, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-클로로페닐-, 4-플루오로페닐- 및 4-프로폭시페닐-이 포함된다.
R2 및 R3가 결합하여 하나 또는 그 이상의 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 환을 형성하는 경우에, 예로는 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실) 및 사이클로알케닐 (예를 들어, 사이클로헥세닐)이 포함된다.
R2 및 R3가 결합하여 페닐에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하는 경우에, 예로는 인다닐 (예를 들어, 인단-2-일) 및 테트랄리닐이 포함된다.
R2 및 R3가 결합하여 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하는 경우에, 예로는 6-원 헤테로아릴에 융합된 5-원 카보사이클릴, 6-원 헤테로아릴에 융합된 6-원 카보사이클릴, 5-원 헤테로아릴에 융합된 5-원 카보사이클릴 및 5-원 헤테로아릴에 융합된 6-원 카보사이클릴이 포함된다. 카보사이클릴이 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로 원자 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자, 예를 들어, 1 또는 2 개, 예를 들어, 1 개의 헤테로 원자)를 함유한다.
R4가 -C1 - 8알킬을 나타내는 경우에, 예로는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸-, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 3,3-디메틸프로필), 헥실, 헵틸 및 옥틸이 포함된다.
R4가 -C(O)C1- 6알킬을 나타내는 경우에, 예로는 -C(O)메틸, -C(O)에틸, -C(O)프로필 및 -C(O)부틸과 같은 -C(O)C1- 4알킬이 포함된다.
적합하게는, R1은 헤테로아릴 또는 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R1은 헤테로아릴을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R1은 비치환된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 그 이상의 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1 - 6할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R1은 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타낸다.
R1이 헤테로아릴을 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 비사이클릭 헤테로아릴, 특히 9-원 비사이클릭 헤테로아릴을 나타낸다. 더욱 적합하게는, R1은 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템, 및 특히 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개, 적합하게는 1 개, 더욱 적합하게는 2 개)의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 환과 융합된 페닐 환 또는 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개, 적합하게는 1 개, 더욱 적합하게는 2 개)의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 환과 융합된 피리딘 환을 나타낸다. R1이 비사이클릭 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 바람직하게는 헤테로아릴 그룹은 S 원자를 함유하지 않는다. R1이 5-원 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환을 나타내는 경우에, 바람직하게는 R1은 페닐 환을 통해서 화학식 (I)의 핵에 연결된다. R1이 5-원 헤테로아릴 환에 융합된 피리딘 환을 나타내는 경우에, 바람직하게는 R1은 피리딘 환을 통해서 화학식 (I)의 핵에 연결된다. 적합하게는 R1은 비치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 특히, R1은 적합하게는 1H-벤조이미다졸릴 또는 이미다조[1,2-a]피리딘, 특히 1H-벤조이미다졸릴, 특히 1H-벤조이미다졸-5-일을 나타낸다.
R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, 헤테로아릴은 적합하게는 모노사이클릭 헤테로아릴, 특히 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 더욱 적합하게는, R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, 헤테로아릴은 적합하게는 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개, 적합하게는 1 개, 더욱 적합하게는 2 개)의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 환이다. R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, 바람직하게는 헤테로아릴 그룹은 S 원자를 함유하지 않는다. R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 이미다졸릴을 나타낸다. 특히, R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내는 경우에, 헤테로아릴은 적합하게는 치환되거나 비치환된 이미다졸-1-일을 나타낸다. R1이 -C1 - 6알킬헤테로아릴을 나타내고, 헤테로아릴이 치환된 이미다졸-1-일을 나타내는 경우에, 이미다졸-1-일은 적합하게는 메틸에 의해 치환된다.
한가지 구체예에서, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00014
.
여기에서 A는 분지되지 않은 C1 - 6알킬렌 쇄 (예를 들어, 분지되지 않은 C1 - 5알킬렌 쇄, 예를 들어, 분지되지 않은 C1 - 4알킬렌 쇄, 예를 들어, 분지되지 않은 C1 - 3알킬렌 쇄)를 나타내거나, A는 분지된 C1 - 6알킬렌 쇄 (예를 들어, 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 분지는 동일하거나 상이한 위치에서 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 1 또는 2 개)의 메틸 그룹으로 구성된다)를 나타내거나, A는 (CH2)aCR5R6(CH2)b를 나타내며, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 C1 - 2알킬을 나타낸다.
두 번째 구체예에서, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00015
.
여기에서 B는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- 또는 -CH2-CH(Me)-를 나타내고, R14 및 R15는 독립적으로 H, C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1 - 6할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)을 나타낸다.
세 번째 구체예에서, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00016
.
여기에서 C는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- 또는 -CH2-CH(Me)-를 나타내며, R16 및 R17은 독립적으로 H, C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1 - 6할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)을 나타낸다.
네 번째 구체예에서, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00017
.
여기에서 D는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- 또는 -CH2-CH(Me)-를 나타내며, R18 및 R19는 독립적으로 H, C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1 - 6할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)을 나타낸다.
적합하게는, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00018
.
한가지 구체예에서, R14는 H를 나타내고, R15는 H를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R14는 H를 나타내고, R15는 C1 - 2알킬을 나타낸다. 세 번째 구체예에서, R14는 C1-2알킬을 나타내고, R15는 H를 나타낸다. 네 번째 구체예에서, R14는 메틸을 나타내고, R15는 H를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R14는 H 또는 메틸을 나타내고, R15는 C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 할로겐 (예를 들어, 불소)을 나타낸다.
적합하게는, B는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다. 한가지 구체예에서, B는 결합을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, B는 -CH2-를 나타낸다. 세 번째 구체예에서, B는 -CH2CH2-를 나타낸다.
대안적으로, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00019
.
R11은 적합하게는 H를 나타내고,
R12는 적합하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.
R13은 적합하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R12는 H를 나타내고, R13은 메틸을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R12는 메틸을 나타내고, R13은 H를 나타낸다. 세 번째 구체예에서, R12는 H를 나타내고, R13은 H를 나타낸다.
적합하게는 A는 분지되지 않은 C2 - 5알킬렌 쇄를 나타낸다. 한가지 구체예에서, A는 -(CH2)2-를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, A는 -(CH2)3-을 나타낸다. 세 번째 구체예에서, A는 -(CH2)4-를 나타낸다. 추가의 구체예에서, A는 -(CH2)5-를 나타낸다. 더욱 적합하게는 A는 -(CH2)2-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타낸다. 한가지 구체예에서, A는 -(CH2)3-을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, A는 -(CH2)4-를 나타낸다.
대안적으로, A는 분지된 C2 - 5알킬렌 쇄를 나타낸다.
한가지 구체예에서, A는 -(CH2)3-을 나타내지 않는다.
A가 동일한 위치에서 2 개의 알킬렌 치환체에 의해 치환된 C2 - 5알킬렌 쇄를 나타내고, 여기에서 2 개의 알킬렌 치환체가 서로 결합하여 C3 - 5스피로-사이클로알킬 그룹을 형성하는 경우에, 스피로-사이클로알킬 그룹은 적합하게는 C3스피로-사이클로알킬이다.
대안적으로, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00020
.
한가지 구체예에서, R16은 H를 나타내고, R17은 H를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R16은 H를 나타내고, R17은 C1 - 2알킬을 나타낸다. 세 번째 구체예에서, R16은 C1-2알킬을 나타내고, R17은 H를 나타낸다. 네 번째 구체예에서, R16은 H 또는 메틸을 나타내고, R17은 C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 할로겐 (예를 들어, 불소)을 나타낸다.
적합하게는 C는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다. 한가지 구체예에서, C는 결합을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, C는 -CH2-를 나타낸다. 세 번째 구체예에서, C는 -CH2CH2-를 나타낸다.
대안적으로, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00021
.
한가지 구체예에서, R18은 H를 나타내고, R19는 H를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R18은 H를 나타내고, R19는 C1 - 2알킬을 나타낸다. 세 번째 구체예에서, R18은 C1-2알킬을 나타내고, R19는 H를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R14는 H 또는 메틸을 나타내고, R15은 C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 할로겐 (예를 들어, 불소)을 나타낸다.
적합하게는 D는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다. 한가지 구체예에서, D는 결합을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, D는 -CH2-를 나타낸다. 세 번째 구체예에서, D는 -CH2CH2-를 나타낸다.
더욱 적합하게는, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
.
또한, 더욱 적합하게는 R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
.
가장 적합하게는, R1은 다음의 그룹을 나타낸다:
Figure pct00027
.
적합하게는, R2는 H, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, -C1 - 4알킬카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C1 - 4알킬아릴, 페닐에 의해 치환된 페닐, 페녹시에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐 (여기에서 상기의 헤테로사이클릴 그룹은 메틸 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된다), 카보사이클릴로 치환된 페닐, 카보사이클릴로 치환된 페닐 (여기에서 상기 카보사이클릴은 헤테로사이클릴에 의해 치환된다), -O-카보사이클릴로 치환된 페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 페닐에 의해 치환된 카보사이클릴, -C1 -4알킬(모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(-O-카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴에 융합된 페닐을 나타내며, 여기에서 전술한 아릴, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환된다.
더욱 적합하게는 R2는 H, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1 -4알킬아릴, 페닐로 치환된 페닐, 페녹시에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐 (여기에서 상기 헤테로사이클릴 그룹은 메틸 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된다), -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴에 융합된 페닐을 나타내며, 여기에서 전술한 아릴, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환된다.
더 더욱 적합하게는 R2는 C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1 -4알킬아릴, 페닐에 의해 치환된 페닐, 페녹시에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐 (여기에서 상기 헤테로사이클릴 그룹은 메틸 또는 페닐 그룹으로 임의로 치환된다, -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴에 융합된 페닐을 나타내며, 여기에서 전술한 아릴, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환된다.
한가지 구체예에서, R2는 H를 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 C1 - 8알킬을 나타낸다. R2가 C1 - 8알킬을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 i-프로필 또는 t-부틸을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 카보사이클릴을 나타낸다. R2가 카보사이클릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 사이클로헥실을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 -C1 - 4알킬카보사이클릴을 나타낸다. R2가 -C1 - 4알킬카보사이클릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 -CH2-사이클로헥실을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 아릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 이소프로필옥시), 하이드록실, 할로C1 - 6알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로C1 - 6알콕시 (예를 들어, 테트라플루오로에틸옥시), 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소), C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬- (예를 들어, -(CH2)3-OMe), C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시- (예를 들어, -O-(CH2)2-OMe), -N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬)-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬) (예를 들어, -N(Me)-(CH2)2-N(Me)2), -N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬) (예를 들어, -N(에틸)(에틸)), -N(C3 - 8사이클로알킬)(C3 - 8사이클로알킬) (예를 들어, -N(사이클로프로필)(사이클로프로필)), -C1 - 4알킬-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬) (예를 들어, -(CH2)3-N(메틸)(메틸), -C1 - 4알콕시-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬) (예를 들어, -O(CH2)2-N(메틸)(메틸)), -N(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시)(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시) (예를 들어, -N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe))로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 구체예에서, R2는 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 이소프로필옥시), 할로C1 - 6알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로C1 - 6알콕시 (예를 들어, 테트라플루오로에틸옥시) 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
또한 추가의 구체예에서, R2는 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 이소프로필옥시)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 또한 여전히 추가의 구체예에서, R2는 프로폭시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
R2가 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜톡시페닐, 4-이소프로필옥시페닐, 4-테트라플루오로에틸옥시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 또는 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐을 나타낸다. 대체 구체예에서, R2는 비치환된 페닐을 나타낸다. 대체 구체예에서, R2는 비치환된 나프틸을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 -C1 - 4알킬아릴을 나타내며, 여기에서 전술한 아릴은 임의로 치환된다. R2가 -C1 - 4알킬아릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 하나 또는 그 이상의 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시) 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소) 그룹에 의해 임의로 치환된 벤질을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 벤질을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 벤질을 나타내는 경우에, R2는 또한 적합하게는 4-프로폭시벤질 또는 4-이소프로폭시벤질을 나타낸다. 대체 구체예에서, R2는 비치환된 벤질을 나타낸다. R2가 -C1 - 4알킬아릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 -C(H)(Me)-페닐을 나타낸다. R2가 -C1 - 4알킬아릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 -(CH2)2-페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 임의로 치환된 티오페닐을 나타낸다. 대체 구체예에서, R2는 비치환된 티오페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 비치환된 디하이드로벤조디옥시닐, 또는 -C(O)C1- 6알킬 (즉, -COMe) 그룹에 의해 치환된 피페리디닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타내며, 여기에서 전술한 페닐 그룹은 임의로 치환된다. R2가 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 전술한 페닐 그룹이 임의로 치환되는 경우에, R2는 적합하게는 3-페닐에 의해 치환된 페닐, 4-페닐에 의해 치환된 페닐, 3-(3-클로로페닐)에 의해 치환된 페닐, 4-(3-클로로페닐)에 의해 치환된 페닐, 4-(3,4-디클로로페닐)에 의해 치환된 페닐 또는 4-페닐에 의해 치환된 3-플루오로페닐을 나타낸다. 대체 구체예에서, R2가 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 비치환된 페닐에 의해 치환된 비치환된 페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 페녹시에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 페녹시에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 4-페녹시로 치환된 페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 4-모르폴리닐에 의해 치환된 3-클로로페닐, 4N-메틸로 치환된 4-피페라지닐에 의해 치환된 페닐, 4N-에틸로 치환된 6-피페라지닐에 의해 치환된 2-클로로페닐, 피롤리디닐에 의해 치환된 페닐, 4N-메틸로 치환된 피페리디닐에 의해 치환된 페닐, 테트라하이드로피라에 의해 치환된 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 구체예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 4-모르폴리닐에 의해 치환된 3-클로로페닐, 4N-메틸에 의해 치환된 4-피페라지닐에 의해 치환된 페닐, 4N-페닐로 치환된 4-피페라지닐에 의해 치환된 페닐, 4N-페닐로 치환된 3-피페라지닐에 의해 치환된 페닐 또는 4N-에틸로 치환된 6-피페라지닐에 의해 치환된 2-클로로페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내며, 여기에서 상기 헤테로사이클릴은 페닐로 치환된다. R2가 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내며, 여기에서 상기 헤테로사이클릴은 페닐에 의해 치환되는 경우에, R2는 적합하게는 4N-페닐로 치환된 4-피페라지닐에 의해 치환된 페닐, 4N-페닐로 치환된 3-피페라지닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 카보사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 상기 카보사이클릴은 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된다. R2가 임의로 치환된 카보사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 상기 카보사이클릴이 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환되는 경우에, R2는 적합하게는 헤테로사이클릴 (즉, 모르폴리닐)에 의해 치환된 카보사이클릴 (즉, 사이클로헥실)에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 4-O-(CH2)2-모르폴리닐, 4-O-(CH2)3-모르폴리닐, 2-O-(CH2)2-모르폴리닐 또는 4-O-(CH2)2-피페라지닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 카보사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 카보사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 C3 - 8사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실)에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기에서 상기 C3 - 8사이클로알킬은 하나 또는 그 이상의 옥소, 할로겐 (즉, 불소), 하이드록실 또는 C1 - 4알콕시 (즉, 메톡시) 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
한가지 구체예에서, R2는 -O-카보사이클릴로 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 -O-카보사이클릴로 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 -O-C3 - 8사이클로알킬 그룹 (즉, -O-사이클로헥실)으로 치환된 비치환된 페닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 비치환된 페닐에 의해 치환된 비치환된 피페리디닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 비치환된 페닐에 의해 치환된 비치환된 C3 - 8사이클로알킬 (즉, 사이클로헥실)을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R2가 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 벤조-1,3-디옥솔라닐, 4-메톡시(벤조-1,3-디옥솔라닐), 6-메톡시(벤조-1,3-디옥솔라닐), 2,2-디플루오로(벤조-1,3-디옥솔라닐) 또는 벤조-1,4-디옥사닐을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 -C1 -4알킬(모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐)을 나타낸다. R2가 -C1 -4알킬(모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐)을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 모르폴리닐에 의해 치환된 벤질을 나타낸다.
한가지 구체예에서, R2는 -C1 -4알킬(-O-카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐)을 나타낸다. R2가 -C1 - 4알킬(-O-카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐)을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 -O-카보사이클릴 그룹 (즉, -O-사이클로헥실)에 의해 치환된 벤질을 나타낸다.
적합하게는, R3는 H를 나타내거나, R2 및 R3는 결합하여 페닐에 융합된 카보사이클릴 환을 형성한다. 가장 적합하게는, R3는 H를 나타낸다.
적합하게는, R4는 H, -C1 - 8알킬 또는 -C(O)C1- 6알킬을 나타낸다. 더욱 적합하게는, R4는 H 또는 -C1 - 8알킬, 예를 들어, H 또는 메틸을 나타낸다. 가장 적합하게는, R4는 H를 나타낸다.
한가지 구체예에서, X는 O, S 또는 CR7R8을 나타내거나, X 및 Z는 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 O, S 또는 CR7R8을 나타낸다.
한가지 구체예에서, X는 O를 나타낸다. 대체 구체예에서, X는 S를 나타낸다. 대체 구체예에서, X는 C=O를 나타낸다. 대체 구체예에서, X는 S 또는 CR7R8을 나타낸다. 대체 구체예에서, X는 -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 나타낸다. 대체 구체예에서, X 및 Z는 결합하여 카보사이클릴 환, 예를 들어, 5 또는 6-원 카보사이클릴 환을 형성한다. 대체 구체예에서, X 및 Z는 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타낸다.
한가지 구체예에서, R7 및 R8은 둘 다 수소 또는 -C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 R7 및 R8 중의 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 -C1 - 4알킬 또는 임의로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. R7 및 R8 중의 하나가 -C1 - 4알킬 그룹을 나타내는 경우에, 상기 그룹은 적합하게는 메틸이다. R7 및 R8 중의 하나가 임의로 치환된 아릴 그룹을 나타내는 경우에, 상기 그룹은 적합하게는 비치환된 페닐 또는 4-프로폭시에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 한가지 구체예에서, R7 및 R8은 둘 다 수소를 나타낸다. 대체 구체예에서, R7 및 R8은 둘 다 -C1 - 4알킬을 나타낸다. 대체 구체예에서, R7 및 R8 중의 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 -C1 - 4알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다. 대체 구체예에서, R7 및 R8 중의 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 임의로 치환된 아릴 그룹 (예를 들어, 비치환된 페닐 또는 C1 - 6알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐)을 나타낸다.
한가지 구체예에서, Y는 C=O, C=S 또는 CH2를 나타낸다. 대체 구체예에서, Y는 C=O를 나타낸다. 대체 구체예에서, Y는 C=S를 나타낸다. 대체 구체예에서, Y는 CH2를 나타낸다.
한가지 구체예에서, Z는 -N-R4 (예를 들어, -NH 또는 -N-NH2), O 또는 CHR10 (예를 들어, CH2 또는 CH-메틸)을 나타내거나, X 및 Z는 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타낸다. 한가지 구체예에서, Z는 -NH를 나타낸다. 대체 구체예에서, Z는 -N-NH2를 나타낸다. 대체 구체예에서, Z는 O를 나타낸다. 대체 구체예에서, Z는 CH2를 나타낸다. 대체 구체예에서, Z는 CH-메틸을 나타낸다.
한가지 구체예에서, X는 CR7R8을 나타내며, Y는 C=O를 나타내고, Z는 -N-R4를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH2를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 -NH를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH-Me를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 -NH를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH2를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 -N-NH2를 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 다음을 나타낸다:
C1 - 8알킬 (예를 들어, t-부틸);
카보사이클릴 (예를 들어, 사이클로헥실);
하나 또는 그 이상의 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 이소프로폭시), 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 할로C1 - 6알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 또는 할로C1 - 6알콕시 그룹 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)에 의해 임의로 치환된 페닐;
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-6-일, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 또는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일);
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, -O-(CH2)2-모르폴리닐에 의해 치환된 페닐 또는-O-(CH2)3-모르폴리닐에 의해 치환된 페닐);
임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐; 또는
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 모르폴리닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐, 페닐에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐 또는 에틸에 의해 치환된 피페라지닐에 의해치환된 임의로 치환된 페닐).
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 경우에, R3, R7 및 R8은 각각 적합하게는 수소를 나타낸다.
한가지 구체예에서, X는 C=O를 나타내고, Y는 CHR9를 나타내며, Z는 -N-R4를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 C=O를 나타내고, Y는 CH2를 나타내며, Z는 -NH를 나타낸다.
X가 C=O를 나타내고, Y는 CHR9를 나타내며, Z는 -N-R4를 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X가 C=O를 나타내고, Y는 CHR9를 나타내며, Z는 -N-R4를 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 비치환된 페닐 또는 2,3,5-트리플루오로메틸)을 나타낸다.
X가 C=O를 나타내고, Y는 CHR9를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 CR7R8을 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 O를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH2를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 O를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 C(Me)2를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 O를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH-페닐을 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 O를 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z가 O를 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 O를 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 다음을 나타낸다:
C1 - 8알킬 (예를 들어, i-프로필);
하나 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 프로폭시) 또는 할로C1 - 6알킬 그룹 (예를 들어, 트리플루오로메틸)에 의해 임의로 치환된 페닐;
-C1 - 4알킬아릴 (예를 들어, 벤질);
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-6-일);
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, -O-(CH2)2-피페라지닐 또는 -O-(CH2)2-모르폴리닐에 의해 치환된 페닐);
임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐; 또는
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐 또는 메틸에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐).
X가 CR7R8을 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z가 O를 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 CR7R8을 나타내고, Y는 CHR9를 나타내며, Z는 CHR10을 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH2를 나타내고, Y는 CH2를 나타내며, Z는 CH2를 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 CHR9를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 CHR9를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 다음을 나타낸다:
수소;
하나 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
임의로 치환된 -C1 - 4알킬아릴 (예를 들어, 비치환된 벤질 및 불소 또는 염소와 같은 할로겐 원자 또는 메톡시와 같은 C1 - 6알콕시에 의해 치환된 벤질).
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 CHR9를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 S를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 CHR10을 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 S를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 CH2를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 S를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 CH-메틸을 나타낸다.
X가 S를 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X가 S를 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 다음을 나타낸다:
하나 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)에 의해 임의로 치환된 페닐;
임의로 치환된 나프틸 (예를 들어, 비치환된 나프틸);
임의로 치환된 페녹시에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐; 또는
임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 비치환된 티오페닐).
X가 S를 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R3은 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 S를 나타내고, Y는 C=S를 나타내며, Z는 CHR10을 나타낸다. 추가의 구체예에서, 는 S를 나타내고, Y는 C=S를 나타내며, Z는 CH2를 나타낸다.
X가 S를 나타내고, Y가 C=S를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X가 S를 나타내고, Y가 C=S를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페녹시에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
X가 S를 나타내고, Y가 C=S를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 CR7R8을 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 CHR10을 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 CH2를 나타내고, Y는 C=O를 나타내며, Z는 CH2를 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 다음을 나타낸다:
하나 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 프로폭시)에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일).
X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R3은 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X 및 Z는 그 위치에서 융합된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내고, Y는 C=O를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X 및 Z는 2,5-디클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐과 같이 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내고, Y는 C=O를 나타낸다.
X 및 Z가 그 위치에서 융합된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내고, Y가 C=O를 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X 및 Z가 그 위치에서 융합된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내고, Y가 C=O를 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 다음을 나타낸다:
하나 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 프로폭시)에 의해 임의로 치환된 페닐;
임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐;
임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔-6-일); 또는
임의로 치환된 페녹시에 의해 치환된 임의로 치환된 페닐.
X 및 Z가 그 위치에서 융합된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내고, Y가 C=O를 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 -O-CH2-를 나타내고, Y는 CO를 나타내며, Z는 CHR10을 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 -O-CH2-를 나타내고, Y는 CO를 나타내며, Z는 CH2를 나타낸다 (참조: 예를 들어, 실시예 93).
X가 -O-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴을 나타낸다.
X가 -O-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 프로폭시)에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
X가 -O-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
대체 구체예에서, X는 -CH2-CH2-를 나타내고, Y는 CO를 나타내며, Z는 O를 나타낸다.
X가 -CH2-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 O를 나타내는 경우에, R1은 적합하게는 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타낸다.
X가 -CH2-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 O를 나타내는 경우에, R2는 적합하게는 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 프로폭시)에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
X가 -CH2-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 O를 나타내는 경우에, R3는 적합하게는 수소를 나타낸다.
한가지 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1 내지 235로부터 선택된 화합물이다. 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1 내지 147로부터 선택된 화합물이다. 또한 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 12 내지 14로부터 선택된 화합물이다.
방법
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 다음의 방법들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00028
여기에서 R2, R3, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 상기 방법은 전형적으로 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R1-L의 화합물 (여기에서, L은 이탈 그룹, 예를 들어, 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다)과 반응시키는 것을 포함한다. 방법 (a)의 방법론의 비-제한적인 예는 본 명세서에서 방법 5-8 및 12에 기술된다.
(b) 화학식 (III)의 화합물을 수소화시킴으로써, 여기서 R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내고, X가 CR7R8을 나타내며, R8은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00029
여기에서 R1, R2, R4 및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 방법 (b)는 전형적으로 4 bar 하의 40℃에서 4 시간 동안 목탄 상의 10% PdC와 같은 적합한 조건 하에서 수소화시키는 것을 포함한다. 방법 (b)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 1에 기술된다.
(c) 화학식 (IV)의 화합물을 수소화시킴으로써, 여기서 R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 CH2를 나타내고, X가 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00030
여기에서 R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 방법 (c)는 전형적으로 1-2 bar 하의 실온에서 밤새 목탄 상의 10% PdC와 같은 적합한 조건 하에서 수소화시키는 것을 포함한다. 방법 (c)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 10에 기술된다.
(d) 화학식 (V)의 화합물로부터, 여기서 R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내고, X가 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00031
여기에서 R1, R2 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 방법 (d)는 전형적으로 화학식 LCOL'의 화합물 (여기에서 L 및 L'는 이탈 그룹을 나타낸다)과 같은 적합한 시약과 반응시키는 것을 포함한다. 예시적인 시약은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 사용될 수 있는 카보닐디이미다졸이다. 방법 (d)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 2에 기술된다.
(e) 화학식 (VI)의 화합물로부터, 여기서 R3가 수소를 나타내고, Y가 CH2를 나타내며,
Z가 -N-R4를 나타내고, X가 CO를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00032
여기에서 R1, R2 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 방법 (e)는 전형적으로 환류에 이어서 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드에 의해 환원시키는 것과 같은 적합한 조건 하에서, 활성화된 포름산 유도체, 예를 들어, 트리에틸-오르토 포르메이트와 같은 적합한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 방법 (e)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 4에 기술된다.
(f) 화학식 (VII)의 화합물로부터 R1이 1H-벤조[d]이미다졸-5-일을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, Y가 CO를 나타내고, Z가 -NH를 나타내며, X는 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00033
여기에서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같고, P1은 p-메톡시 벤질과 같은 적합한 보호 그룹을 나타낸다. 방법 (f)는 전형적으로 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트와 같은 활성화된 포름산 유도체로 처리하는 것을 포함한다. 방법 (f)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 3에 기술된다.
(g) 화학식 (VIII)의 화합물로부터, 여기서 R3가 수소가 나타내고, Y가 CO를 나타내며, X 및 Z가 결합하여 카보사이클릭 환을 형성하거나, 그렇지 않으면 X 및 Z가 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다:
Figure pct00034
여기에서 R1, R2, X 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 방법 (g)는 본질적으로, 트리플루오로아세트산, 트리에틸실란 및 중탄산나트륨과 같은 적합한 시약의 사용을 포함하는 탈수반응이다. 방법 (g)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 11에 기술된다.
(h) X가 O를 나타내는 상응하는 화합물로부터, 여기서 X가 S를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 예를 들어, R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 -CH2를 나타내고, X가 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. 방법 (h)는 전형적으로 로웨슨 시약 (Lawesson's reagent)과 같은 적합한 시약의 사용을 포함한다. 방법 (h)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 9에 기술된다.
(i) R4가 H를 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 니트라이트로 처리하고, 이어서 환원시킴으로써 R4가 -NH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. 전형적으로, R4가 H인 화학식 (I)의 화합물을 산 (예를 들어, 빙초산)의 존재 하에서 나트륨 (또는 칼륨) 니트라이트로 처리한 다음에, 아연 분말로 처리하여 환원시킨다. 방법 (i)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 실시예 65에 기술된다.
(j) R4가 H를 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 알킬화 또는 알카노일화제로 처리함으로써 R4가 -C1 - 8알킬 또는 -C(O)C1- 6알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. 전형적인 알킬화제에는 화학식 R4-L의 화합물 (여기에서 L은 요오드와 같은 이탈 그룹이다)이 포함되고, 전형적인 알카노일화제에는 화학식 R4-L의 화합물 (여기에서 L은 할로겐 (예를 들어, 염소)과 같은 이탈 그룹이다) 또는 상응하는 산 무수물과 같은 활성화된 산이 포함된다.
(k) 화학식 (I)의 화합물의 상호전환. 이러한 상호전환의 예로는 Y가 CO를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 Y가 CS를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로의 상호전환이 포함된다. 이러한 상호전환은 전형적으로 톨루올 및 로웨슨 시약과 같은 적합한 시약의 사용을 포함할 수 있다. 방법 (k)의 방법론의 비-제한적 예는 본 명세서에서 방법 9에 기술된다; 그리고
(l) 보호된 화학식 (I)의 화합물의 탈보호.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체 화합물은 또한 숙련된 전문가에게 공지되거나 본 명세서에 기술된 것과 유사한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
신규한 중간체는 본 발명의 관점으로서 특허청구된다.
치료학적 용도
포유동물에서 QC (EC)의 생리학적 기질은 예를 들어, 아밀로이드 베타-펩타이드 (3-40), (3-42), (11-40) 및 (11-42), ABri, ADan, 가스트린, 뉴로텐신, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, 프랙탈카인 (Fractalkine), 오렉신 (Orexin) A, [Gln3]-글루카곤(3-29), [Gln5]-물질 P(5-11) 및 펩타이드 QYNAD이다. 더 상세한 사항은 [표 1]을 참고로 한다. 본 발명에 따르는 화합물 및/또는 배합물 및 적어도 하나의 QC (EC)의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 QC 활성의 변조에 의해 치료될 수 있는 상태의 치료에 유용하다.
최종 pGlu 로 폐환되는 경향이 있는 N-말단 글루타민 잔기를 갖는 생리학적 활성 펩타이드의 아미노산 서열
펩타이드 아미노산 서열 기능
Abeta(1-42) Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala 예를 들어, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매 (Familial British Dementia), 가족형 덴마크 (Danish)치매, 다운 증후군에서 신경변성에 역할을 한다.
Abeta(1-40) Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val 예를 들어, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성에 역할을 한다.
Abeta(3-42) Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala 예를 들어, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성에 역할을 한다.
Abeta(3-40) Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val 예를 들어, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성에 역할을 한다.
Abeta(11-42) Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala 예를 들어, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성에 역할을 한다.
Abeta(11-40) Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val 예를 들어, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성에 역할을 한다.
ABri EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC SRTVKKNIIEEN 피로글루타메이트화된 형태는 가족형 영국 치매에서 역할을 한다.
ADan EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC FNLFLNSQEKHY 피로글루타메이트화된 형태는 가족형 덴마크 치매에서 역할을 한다.
가스트린 17

Swiss-Prot: P01350		 QGPWL EEEEEAYGWM DF (아미드) 가스트린은 위점막을 자극하여 염산을 생산하여 분비시키고, 췌장을 자극하여 그의 소화효소를 분비시킨다. 이것은 또한 평활근 수축을 자극하고, 위 및 장에서 혈액 순환 및 수분 분비를 증가시킨다.
뉴로텐신

Swiss-Prot: P30990		 QLYENKPRRP YIL 뉴로텐신은 지방 대사에서 엔도크린 또는 파라크린 역할을 한다. 이것은 평활근의 수축을 야기한다.
FPP QEP 아미드 타이로트로핀 방출 호르몬 (TRH)과 관련된 트리펩타이드는 정장 (seminal plasma)에서 발견된다. 최근에 시험관내 및 생체내에서 수득된 증거는 FPP가 정자 수정능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것을 나타내었다.
TRH

Swiss-Prot: P20396
 QHP 아미드 TRH는 뇌하수체전엽에서 TSH의 생합성의 조절인자로서 및 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질/신경조절물질로서 작용한다.
GnRH

Swiss-Prot: P01148		 QHWSYGL RP(G) 아미드 고나도트로핀의 분비를 자극한다; 이것은 황체 및 난포-자극 호르몬의 분비를 자극한다.
CCL16 (작은 유도성 사이토킨 A16)

Swiss-Prot: O15467		 QPKVPEW VNTPSTCCLK YYEKVLPRRL VVGYRKALNC HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ 림프구 및 단핵세포에 대한 화학주성 활성을 나타내지만 호중구에 대해서는 아니다. 또한, 강력한 골수억제 활성을 나타내며, 골수양 전구세포의 증식을 억제한다. 재조합 SCYA16은 단핵세포 및 THP-1 단핵세포에 대해서 화학주성 활성을 나타내지만, 휴지상태의 림프구 및 호중구에 대해서는 그렇지 않다. RANTES에 대한 선행 발현에 의해서 탈감작된 THP-1 세포에서 칼슘 유입 (influx)을 유도한다.
CCL8 (작은 유도성 사이토킨 A8)

Swiss-Prot: P80075		 QPDSVSI PITCCFNVIN RKIPIQRLES YTRITNIQCP KEAVIFKTKR GKEVCADPKE RWVRDSMKHL DQIFQNLKP 단핵세포, 림프구, 호염기구 및 호산구를 유인하는 화학주성 인자. 종양 형성 및 염증성 숙주 반응에서 역할을 할 수 있다. 이 단백질은 헤파린을 결합시킬 수 있다.
CCL2 (MCP-1, 작은 유도성 사이토킨 A2)

Swiss-Prot: P13500		 QPDAINA PVTCCYNFTN RKISVQRLAS YRRITSSKCP KEAVIFKTIV AKEICADPKQ KWVQDSMDHL DKQTQTPKT 단핵세포 및 호염기구를 유인하지만, 호중구 또는 호산구는 유인하지 않는 화학주성 인자. 단핵세포 항-종양 활성을 증가시킨다. 건선, 류마티스성 관절염 또는 아테롬성 경화증과 같은 단핵세포 침윤을 특징으로 하는 질병의 병인론에 연루되었다. 아테롬성 경화증의 질병 과정 중에 단핵세포를 동맥벽 내로 동원하는데 포함될 수 있다. CCR2 및 CCR4에 결합한다.
CCL18 (작은 유도성 사이토킨 A18)

Swiss-Prot: P55774		 QVGTNKELC CLVYTSWQIP QKFIVDYSET SPQCPKPGVI LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK YISDLKLNA 림프구를 유인하지만 단핵세포 또는 과립구는 유인하지 않는 화학주성 인자. 림프절에서 B 세포 소포 내로의 B 세포 이동에 포함될 수 있다. 순수한 T 림프구를 수상돌기세포 및 림프절 내의 활성화된 대식세포 쪽으로 유인하며, 순수한 T 세포, CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대한 화학주성 활성을 갖고, 따라서 체액성 및 세포-매개된 면역 반응 둘 다에 역할을 할 수 있다.
프랙탈카인 (뉴로택틴)

Swiss-Prot: P78423		 QHHGVT KCNITCSKMT SKIPVALLIH YQQNQASCGK RAIILETRQH RLFCADPKEQ WVKDAMQHLD RQAAALTRNG GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG MDESVVLEPE ATGESSSLEP TPSSQEAQRA LGTSPELPTG VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP VGTELFRVPP VSTAATWQSS APHQPGPSLW AEAKTSEAPS TQDPSTQAST ASSPAPEENA PSEGQRVWGQ GQSPRPENSL EREEMGPVPA HTDAFQDWGP GSMAHVSVVP VSSEGTPSRE PVASGSWTPK AEEPIHATMD PQRLGVLITP VPDAQAATRR QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQSLQGCPR KMAGEMAEGL RYIPRSCGSN SYVLVPV 가용성 형태는 T 세포 및 단핵세포에 대해서 화학주성이지만, 호중구에 대해서는 화학주성이 아니다. 막-결합된 형태는 이들 백혈구의 내피세포에 대한 유착을 촉진시킨다. 내피에서 백혈구 유착 및 이동 과정을 조 절하며 CX3CR1에 결합하도록역할을 할 수 있다.
CCL7 (작은 유도성 사이토킨 A7)

Swiss-Prot: P80098		 QPVGINT STTCCYRFIN KKIPKQRLES YRRTTSSHCP REAVIFKTKL DKEICADPTQ KWVQDFMKHL DKKTQTPKL 단핵세포 및 호산구는 유인하지만 호중구는 유인하지 않는 화학주성 인자. 단핵세포 항-종양 활성을 증가시킨다. 또한, 젤라티나제 B의 방출을 유도한다. 이 단백질은 헤파린을 결합시킬 수 있다. CCR1, CCR2 및 CCR3에 결합한다.
오렉신 A (하이포크레틴-1)

Swiss-Prot O43612		 QPLPDCCRQK TCSCRLYELL HGAGNHAAGI LTL 아마도 이들 상보적 항상성 기능의 복잡한 행동적 및 생리학적 반응을 동조시킴으로써, 식품 섭취 및 수면-각성의 조절에 중요한 역할을 하는 신경펩타이드. 이것은 에너지 대사, 자율신경 기능, 호르몬 평형의 항상성 조절 및 체액의 조절에 있어서 더 광범한 역할을 나타낸다. 오렉신-A는 큰 친화성으로 OX1R 및 OX2R 둘 다에 결합한다.
물질 P RPK PQQFFGLM 타키키닌에 속한다. 타키키닌은 뉴론을 흥분시키고, 행동적 반응을 유발하는 활성 펩타이드이며, 강력한 혈관확장제 및 분비촉진제이며, 다수의 평활근을 (직접 또는 간접적으로) 수축시킨다.
QYNAD Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp 전압-개폐 (voltage-gated) 나트륨 채널에 작용한다.
글루타메이트는 아밀로이드 β-펩타이드의 위치 3, 11 및 22에서 발견된다. 이들 중에서, 위치 22에서 글루타민산 (E)으로부터 글루타민 (Q)으로의 돌연변이 (아밀로이드 전구체 단백질 APP 693, Swissprot P05067에 상응함)는 소위 네덜란드 타입 대뇌동맥 아밀로이드증 (Dutch type cerebroarterial amyloidosis) 돌연변이로 기술된다.
위치 3, 11 및/또는 22에서 피로글루탐산 잔기를 갖는 β-아밀로이드 펩타이드는 아밀로이드 β-펩타이드 1-40(42/43)보다 더 세포독성이고 소수성인 것으로 기술되었다 [Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429].
다중 N-말단 변이, 예를 들어, Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) 및 Abeta (11-42)는 상이한 부위에서 β-세크리타제 효소인 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-분해 효소 (BACE)에 의해서 [Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284], 및/또는 전체 길이 펩타이드 Abeta(1-40) 및 Abeta(1-42)로부터 아미노펩티다제 또는 디펩티딜아미노펩티다제 처리에 의해서 생성될 수 있다. 모든 경우에, 그 후의 N-말단 존재 글루탐산 잔기의 폐환반응은 QC에 의해서 촉진된다.
경상피 도입성 세포 (transepithelial transducing cells), 특히 가스트린 (G) 세포는 위 내에 식품의 도달과 가스트린산을 동조시킨다. 최근의 연구는 다수의 활성 생성물이 가스트린 전구체로부터 생성되며, 가스트린 생합성에는 다수의 제어점 (control points)이 존재하는 것을 나타내었다. 생합성 전구체 및 중간체 (프로가스트린 및 Gly-가스트린)는 추정된 성장인자이며; 이들의 생성물인 아미드화된 가스트린은 상피세포 증식, 산-생산 벽세포 및 히스타민-분비 엔테로크로마핀-양 (ECL) 세포의 분화, 및 ECL 세포 내에서 히스타민 합성 및 저장과 연관된 유전자의 발현뿐만 아니라 급성 자극성 산 분비를 조절한다. 가스트린은 또한 표피성장인자 (EGF) 패밀리의 구성원의 생산을 자극하고, 이것은 다시 벽세포 기능을 억제하지만 표면 상피세포의 성장을 자극한다. 혈장 가스트린 농도는 십이지장 궤양 질병 및 위암의 증가한 위험을 갖는 것으로 알려진 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)가 있는 대상체에서 증가한다 [Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324].
공동성 (antral) G 세포로부터 방출된 펩타이드 호르몬 가스트린은 산분비 점막에서 CCK-2 수용체를 통해서 ECL 세포로부터 히스타민의 합성 및 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다. 가동화된 히스타민은 벽세포 상에 위치하는 H(2) 수용체에 결합함으로써 산 분비를 유도한다. 최근의 연구는 가스트린의 완전히 아미드화된 형태 및 덜 처리된 형태 (프로가스트린 및 글리신-연장된 가스트린) 둘 다인 가스트린이 또한 위장관에 대한 성장 인자인 것을 시사하였다. 아미드화된 가스트린의 주된 영양적 효과 (trophic effect)는 위의 산분비 점막에 대한 것이며, 여기에서 이것은 위 줄기세포 및 ECL 세포의 증가된 증식을 야기하여 벽 및 ECL 세포 매스를 증가시키는 것으로 입증되었다. 다른 한편으로, 덜 처리된 가스트린 (예를 들어, 글리신-연장된 가스트린)의 주된 영양적 표적은 대장 점막인 것으로 보인다 [Koh, T.J. and Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44].
뉴로텐신 (NT)은 정신분열증의 병태생리학에 연루되는 것으로서, 이 장애에서 잘못 조절된 것으로 이전에 입증된 신경전달물질 시스템을 특이적으로 변조시키는 신경펩타이드이다. 뇌척수액 (CSF) NT 농도를 측정한 임상시험은 효과적인 항정신병 약물 치료에 의해서 복구되는 감소된 CSF NT 농도를 갖는 정신분열증 환자의 서브세트를 밝혀내었다. 또한, 항정신병 약물의 작용 기전에 NT 시스템이 연루되는 것과 일치하는 상당한 증거가 존재한다. 중추적으로 투여된 NT의 행동적 및 생화학적 효과는 전신적으로 투여된 항정신병 약물의 효과와 현저하게 비슷하며, 항정신병 약물은 NT 신경전달을 증가시킨다. 발견된 내용의 이러한 연결은 NT가 내인성 항정신병제로서 작용한다는 가설을 유도한다. 또한, 전형적 및 비전형적인 항정신병 약물은 흑질선조체 및 중변연계 도파민 말단 부분에서 NT 신경전달을 차등적으로 변화시키며, 이들 효과는 각각 부작용 가능성 및 효능을 예견하는 것이다 [Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872].
수정 촉진 펩타이드 (FPP)인 타이로트로핀 방출 호르몬 (TRH)과 관련된 트리펩타이드는 정장에서 발견된다. 시험관내 및 생체내에서 수득된 최근의 증거는 FPP가 정자 수정능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것을 나타내었다. 구체적으로, FPP는 우선 비수정성 (무능력 (uncapacitated)) 정자를 "스위치 온 (switch on)"하여 더 빨리 수정능을 갖도록 자극한 다음에 수정능 획득을 억제함으로써 정자가 자발적인 선체 상실을 겪지 않고, 따라서 수정 잠재력을 상실하지 않도록 한다. 이들 반응은 아데닐릴 사이클라제 (AC)/cAMP 시그날 전달 경로를 조절하는 것으로 공지된 아데노신에 의해서 모사되며, 실제로 아데노신에 의해서 증가된다. FPP 및 아데노신은 둘 다 무능력 세포에서는 cAMP 생산을 자극하지만, 수정능 획득 세포에서는 이것을 억제하는 것으로 나타났으며, 여기에서 FPP 수용체는 어떻게든 아데노신 수용체 및 G 단백질과 상호작용하여 AC의 조절을 달성한다. 이들 현상은 일부는 초기 "스위칭 온"에 중요하고, 다른 것은 아마도 선체 반응 자체에 포함되는 다양한 단백질의 타이로신 포스포릴화 상태에 영향을 미친다. 정장에서 또한 발견되는 칼시토닌 및 안지오텐신 II는 무능력 정자에 대해 시험관내에서 유사한 효과를 가지며, FPP에 대한 반응을 증가시킬 수 있다. 이들 분자는 생체내에서 유사한 효과를 가져서 수정 잠재력을 자극한 다음에 유지시킴으로써 수정능에 영향을 미친다. FPP, 아데노신, 칼시토닌 및 안지오텐신 II의 이용가능성의 감소 또는 이들의 수용체에 있어서의 결함은 남성 불임에 기여한다 [Fraser, L.R. and Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28].
CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 및 프랙탈카인은 골수양 전구세포의 증식의 억제, 종양 형성, 염증성 숙주 반응, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증, 맥관염, 체액성 및 세포-매개된 면역 반응, 내피세포에서의 백혈구 유착 및 이동 과정, 염증성 장질환, 재발협착증, 폐섬유증, 폐고혈압, 간섬유증, 신경화증, 심실 리모델링 (remodelling), 심부전, 기관이식 후의 동맥질환 및 정맥 이식의 실패와 같은 병태생리학적 상태에 중요한 역할을 한다.
다수의 연구는 특히, 아테롬성 경화증 [Gu, L., et al., (1998) Mol . Cell 2, 275-281; Gosling, J., et al., (1999) J Clin . Invest 103, 773-778]; 류마티스성 관절염 [Gong, J. H., et al., (1997) J Exp . Med 186, 131-137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-114]; 췌장염 [Bhatia, M., et al., (2005) Am . J Physiol Gastrointest . Liver Physiol 288, G1259-G1265]; 알츠하이머병 [Yamamoto, M., et al., (2005) Am . J Pathol. 166, 1475-1485]; 폐섬유증 [Inoshima, I., et al., (2004) Am . J Physiol Lung Cell Mol . Physiol 286, L1038-L1044]; 신섬유증 [Wada, T., et al., (2004) J Am . Soc . Nephrol. 15, 940-948], 및 이식 거부반응 [Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler . Thromb . Vasc. Biol. 24, 1886-1890]의 발생에 대한 MCP-1의 결정적인 역할에 중점을 두었다. 추가로, MCP-1은 또한, 임신중독증 [Katabuchi, H., et al., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262]에서, 또는 종양 발생 [Ohta, M., et al., (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S., et al., (2005) J Exp . Med 202, 617-624], 신경병성 통증 [White, F. A., et al., (2005) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A] 및 AIDS [Park, I. W., Wang, J. F., and Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51-55]에서 파라크린 인자로서 역할을 할 수 있을 것이다.
MCP-1 레벨은 AD 환자 및 경도 인지장애 (MCI)를 나타내는 환자의 CSF에서 증가한다 [Galimberti, D., et al., (2006) Arch . Neurol . 63, 538-543]. 또한, MCP-1은 MCI 및 조기 AD가 있는 환자의 혈청에서 증가된 레벨을 나타낸다 [Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol . Aging 27, 1763-1768].
간염 B, 인간 면역결핍 바이러스 및 흑색종에 대한 몇 개의 세포독성 T 림프구 펩타이드-기본 백신은 최근에 임상실험에서 연구되었다. 단독으로 또는 다른 종양 항원과 함께 한가지 흥미로운 흑색종 백신 후보는 데카펩타이드 ELA이다. 이 펩타이드는 N-말단 글루탐산을 갖는 Melan-A/MART-1 항원 면역우성 펩타이드 유사체이다. 글루탐산의 아미노 그룹 및 감마-카복실 그룹뿐만 아니라 글루타민의 아미노 그룹 및 감마-카복스아미드 그룹은 쉽게 축합하여 피로글루탐산 유도체를 형성하는 것으로 보고되었다. 이 안정성 문제를 극복하기 위해서, 약제학적으로 흥미로운 몇 개의 펩타이드가 약물학적 특성의 상실이 없이 N-말단 글루타민 또는 글루탐산 대신에 피로글루탐산을 사용하여 개발되었다. 불행하게도, ELA와 비교하여 피로글루탐산 유도체 (PyrELA) 및 또한 N-말단 아세틸-캡핑된 (capped) 유도체 (AcELA)는 세포독성 T 림프구 (CTL) 활성을 유발시키는데 실패하였다. PyrELA 및 AcELA에 도입된 명백히 사소한 변형에도 불구하고, 이들 2 가지 유도체는 대체로 특이적 클래스 I 주요 조직적합성 컴플렉스에 대해서 ELA보다 더 낮은 친화성을 갖는다. 따라서, ELA의 전체 활성을 보존하기 위해서 PyrELA의 형성은 반드시 피하여야 한다 [Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38].
오렉신 A는 아마도 이들 상보적 항상성 기능의 복잡한 행동적 및 생리학적 반응을 동조시킴으로써, 식품 섭취 및 수면-각성의 조절에 중요한 역할을 하는 신경펩타이드이다. 이것은 에너지 대사, 자율신경 기능, 호르몬 평형의 항상성 조절 및 체액의 조절에 있어서 역할을 나타낸다.
최근에, 증가된 레벨의 펜타펩타이드 QYNAD가 건강한 개체에 비해서 다발성 경화증 또는 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome)을 앓고 있는 환자의 뇌척수액 (CSF)에서 확인되었다 [Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811]. 펜타펩타이드 Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD)의 작용 기전, 특히 나트륨 채널과 상호작용하여 그를 차단함으로써 중추신경계의 염증성 자가면역 질환에 수반되는 액손 기능부전의 촉진을 야기하는 그의 효능에 대해서는 문헌에서 크게 논쟁이 이루어지고 있다. 그러나 최근에, QYNAD가 아닌 그의 폐환된 피로글루타메이트화된 형태인 pEYNAD가 액손 기능부전의 촉진을 야기하는 나트륨 채널을 차단하는 활성 형태인 것으로 입증될 수 있었다. 나트륨 채널은 수초를 갖는 액손에서 고밀도로 발현되고, 포유동물 뇌 및 척수 내에서 액손에 따른 활동 전위를 전달하는데 필수적인 역할을 한다. 따라서, 이들은 염증성 자가면역 질환, 특히 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 수초탈락성 다발성근신경증의 병태생리학의 몇 가지 관점에 포함되는 것으로 생각된다.
또한, QYNAD는 포유동물의 뇌, 특히 인간의 뇌에 또한 존재하는 효소 글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)의 기질이다. 글루타미닐 사이클라제는 그의 전구체 QYNAD로부터 pEYNAD의 형성을 효과적으로 촉진시킨다.
따라서, 본 발명은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성, 헌팅톤병 (Huntington's disease), 케네디병 (Kennedy's disease), 궤양병, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염이 있거나 없는 십이지장암, 결장직장암, 졸링거-엘리슨 (Zolliger-Ellison) 증후군, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나 없는 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열증, 불임, 종양 형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증, 췌장염, 재발협착증, 손상된 체액성 및 세포-매개 면역 반응, 내피세포에서 백혈구 유착 및 이동 과정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율신경 기능, 손상된 호르몬 평형 또는 체액의 손상된 조절, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 수초탈락성 다발성근신경증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 예방, 완화 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물을 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 골수양 전구세포의 증식을 촉진시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 QC 억제제의 투여는 남성 불임의 억제를 유도할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 특히 뉴론성 질병, 아테롬성 경화증 및 다발성 경화증의 치료를 위한, 다른 약제와 조합한 QC (EC) 활성의 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 활성량을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 전술한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
가장 바람직하게는, 상기의 방법 및 상응하는 용도는 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 활성량을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여 경도 인지장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서의 신경변성, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병 (Chorea Huntington)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병을 치료하는데 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증, 췌장염 및 재발협착증의 치료를 위한 치료방법 및 상응하는 용도를 제공한다.
약제학적 조합물
바람직한 구체예에서, 본 발명은 임의로 누트로픽제 (nootropic agents), 신경보호제, 항파킨슨 약물, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 불안해소 약물, 항정신병 약물 및 항-다발성 경화증 약물로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 약제와 함께 적어도 하나의 QC 억제제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물을 제공한다.
가장 바람직하게는, 상기 QC 억제제는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 구체적으로, 전술한 다른 약제는 베타-아밀로이드 항체, 백신, 시스테인 프로테아제 억제제, PEP-억제제, LiCl, 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 억제제, PIMT 상승제 (enhancers), 베타 세크리타제의 억제제, 감마 세크리타제의 억제제, 아미노펩티다제의 억제제, 바람직하게는 디펩티딜 펩티다제의 억제제, 가장 바람직하게는 DP IV 억제제; 중성 엔도펩티다제의 억제제, 포스포디에스테라제-4 (PDE-4)의 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린성 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, MCP-1 길항제, 또는 앤티그렌 (antegren) (나탈리주마브 (natalizumab)), 뉴렐란 (Neurelan) (팜프리딘 (fampridine)-SR), 캄패스 (campath) (알렘투주마브 (alemtuzumab)), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (티플리모타이드 (tiplimotide)), 파클리탁셀, 아네르긱스 (Anergix).MS (AG 284), SH636, 디페린 (Differin) (CD 271, 아다팔렌 (adapalene)), BAY 361677 (인터류킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제 (예를 들어, BB 76163), 인터페론-타우 (tau) (트로포블라스틴 (trophoblastin)) 및 SAIK-MS로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또한, 다른 약제는 예를 들어, 다음의 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 항불안 약물 또는 항우울제일 수 있다:
(a) 벤조디아제핀, 예를 들어, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루디아제팜, 로플라제페이트, 로라제팜, 메타쿠알론, 옥사제팜, 프라제팜, 트랑센 (tranxene),
(b) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's), 예를 들어, 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 에시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴,
(c) 트리사이클릭 항우울제, 예를 들어, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민,
(d) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제,
(e) 아자피론, 예를 들어, 부스피론, 탄도프시론,
(f) 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI's), 예를 들어, 벤라팍신, 둘록세틴,
(g) 미르타자핀,
(h) 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI's), 예를 들어, 리복세틴,
(i) 부프로피논.
(j) 네파조돈,
(k) 베타-차단제,
(l) NPY-수용체 리간드: NPY 아고니스트 또는 길항제.
추가의 구체예에서, 다른 약제는 예를 들어, 다음의 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 항-다발성 경화증 약물일 수 있다:
a) 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예를 들어, SC-12267, 테리플루노마이드, MNA-715, HMR-1279 (HMR-1715, MNA-279와 동의어),
b) 자가면역 억제제, 예를 들어, 라퀴니모드,
c) 파클리탁셀,
d) 항체, 예를 들어, AGT-1, 항-과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 모노클로날 항체, 노고 (Nogo) 수용체 변조물질, ABT-874, 알렘투주마브 (CAMPATH), 항-OX40 항체, CNTO-1275, DN-1921, 나탈리주마브 (AN-100226, 앤티그렌, VLA-4 Mab과 동의어), 다클리주마브 (제네팍스 (Zenepax), Ro-34-7375, SMART 항-Tac와 동의어), J-695, 프릴릭시마브 (센타라 (Centara), CEN-000029, cM-T412와 동의어), MRA, 단테스 (Dantes), 항-IL-12-항체,
e) 펩타이드 핵산 (PNA) 제제, 예를 들어, 레티큘로즈 (reticulose),
f) 인터페론 알파, 예를 들어, 알파페론 (Alfaferone), 인간 알파 인터페론 (옴니페론 (Omniferon), 알파 류코페론 (Alpha Leukoferon)과 동의어),
g) 인터페론 베타, 예를 들어, 프론 (Frone), 인터페론 베타-1a 유사 아보넥스 (Avonex), 베트론 (Betron) (레비프 (Rebif)), 인터페론 베타 유사체, 인터페론 베타-트랜스페린 융합 단백질, 재조합 인터페론 베타-1b 유사 베타세론 (Betaseron),
h) 인터페론 타우,
i) 펩타이드, 예를 들어, AT-008, 애너직스 (AnergiX).MS, 임뮤노카인 (Immunokine) (알파-임뮤노카인-NNSO3), 사이클릭 펩타이드 유사 ZD-7349,
j) 치료학적 효소, 예를 들어, 가용성 CD8 (sCD8),
k) 다발성 경화증-특이적 자기항원-코드화 플라스미드 및 사이토킨-코드화 플라스미드, 예를 들어, BHT-3009,
l) TNF-알파의 억제제, 예를 들어, BLX-1002, 탈리도마이드, SH-636,
m) TNF 길항제, 예를 들어, 솔리마스타트, 레너셉트 (RO-45-2081, 테네푸즈 (Tenefuse)와 동의어), 오너셉트 (sTNFR1), CC-1069,
n) TNF 알파, 예를 들어, 에타너셉트 (엔브렐 (Enbrel), TNR-001과 동의어),
o) CD28 길항제, 예를 들어, 아바타셉트,
p) Lck 타이로신 키나제 억제제,
q) 카텝신 K 억제제,
r) 뉴론-표적화 막 트랜스포터 (transporter) 단백질의 유사체 타우린 및 식물-유래 칼파인 억제제 류펩틴, 예를 들어, 뉴로두르 (Neurodur),
s) 케모킨 수용체-1 (CCR1) 길항제, 예를 들어, BX-471,
t) CCR2 길항제,
u) AMPA 수용체 길항제, 예를 들어, ER-167288-01 및 ER-099487, E-2007, 탈람판넬 (talampanel),
v) 칼륨 채널 차단제, 예를 들어, 팜프리딘 (fampridine),
w) VLA-4/VCAM 상호작용의 토실-프롤린-페닐알라닌 소분자 길항제, 예를 들어, TBC-3342,
x) 세포 유착 분자 억제제, 예를 들어, TBC-772,
y) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, EN-101,
z) 비만세포 수용체에 대한 유리 면역글로불린 경쇄 (IgLC) 결합의 길항제, 예를 들어, F-991,
aa) 세포소멸 유도성 항원, 예를 들어, 아포젠 (Apogen) MS,
bb) 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트, 예를 들어, 티자니딘 (자나플렉스 (Zanaflex), 테르넬린 (Ternelin), 시르달보 (Sirdalvo), 시르달루드 (Sirdalud), 미오니딘 (Mionidine)과 동의어),
cc) L-타이로신, L-리신, L-글루탐산 및 L-알라닌의 코폴리머, 예를 들어, 글라티라머 (glatiramer) 아세테이트 (코팍손 (Copaxone), COP-1, 코폴리머-1과 동의어),
dd) 토포이소머라제 II 변조물질, 예를 들어, 미톡산트론 하이드로클로라이드,
ee) 아데노신 데아미나제 억제제, 예를 들어, 클라드리빈 (류스타틴 (Leustatin), 밀리낙스 (Mylinax), RWJ-26251과 동의어),
ff) 인터류킨-10, 예를 들어, 일로데카킨 (테노빌 (Tenovil), Sch-52000, CSIF과 동의어),
gg) 인터류킨-12 길항제, 예를 들어, 리소필린 (CT-1501R, LSF, 리소필린과 동의어),
hh) 에탄아미눔 (Ethanaminum), 예를 들어, SRI-62-834 (CRC-8605, NSC-614383과 동의어),
ii) 면역조절물질, 예를 들어, SAIK-MS, PNU-156804, 알파-페토프로테인 펩타이드 (AFP), IPDS,
jj) 레티노이드 수용체 아고니스트, 예를 들어, 아다팔렌 (디페린 (Differin), CD-271과 동의어),
kk) TGF-베타, 예를 들어, GDF-1 (성장 및 분화 인자 1),
ll) TGF-베타-2, 예를 들어, 베타카인 (BetaKine),
mm) MMP 억제제, 예를 들어, 글리코메드,
nn) 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 예를 들어, RPR-122818,
oo) 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제, 예를 들어, 9-(3-피리딜메틸)-9-데아자구아닌, 펠데신 (BCX-34, TO-200과 동의어),
pp) 알파-4/베타-1 인테그린 길항제, 예를 들어, ISIS-104278,
qq) 안티센스 알파4 인테그린 (CD49d), 예를 들어, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) 사이토킨-유도성 약제, 예를 들어, 뉴클레오사이드, ICN-17261,
ss) 사이토킨 억제제,
tt) 열 쇼크 단백질 백신, 예를 들어, HSPPC-96,
uu) 뉴레굴린 (neuregulin) 성장인자, 예를 들어, GGF-2 (뉴레굴린, 글리아 (glial) 성장인자 2),
vv) 카텝신 S-억제제,
ww) 브로피리민 유사체, 예를 들어, PNU-56169, PNU-63693,
xx) 단핵세포 화학유인제 단백질-1 억제제, 예를 들어, 벤즈이미다졸 유사 MCP-1 억제제, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
또한, 본 발명은 임의로 적어도 하나의 전술한 다른 약제와 함께 적어도 하나의 QC 억제제를 포함하는, 예를 들어, 비경구, 장내 또는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
이들 조합물은 특히 유익한 효과를 제공한다. 따라서, 이러한 조합물은 전술한 질병의 치료에 효과적이고 유용한 것으로 나타난다. 따라서, 본 발명은 이들 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
상기의 방법은 적어도 하나의 QC 억제제 및 적어도 하나의 다른 약제의 공동-투여 또는 이들의 순차적 투여를 포함한다.
공동-투여는 적어도 하나의 QC 억제제 및 적어도 하나의 다른 약제를 포함하는 제제의 투여, 또는 각각의 약제의 별개의 제제를 본질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다.
베타-아밀로이드 항체 및 이것을 함유하는 조성물은 예를 들어, WO/2009/065054, WO/2009/056490, WO/2009/053696, WO/2009/033743, WO/2007/113172, WO/2007/022416, WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242에 기술되어 있다.
베타-아밀로이드 항체는 예를 들어, 폴리클로날, 모노클로날, 키메릭 또는 인간화된 항체로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기의 항체는 능동 및 수동 면역요법, 즉 백신 및 모노클로날 항체를 개발하는데 유용할 수 있다.
베타-아밀로이드 항체의 적합한 예는 ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); Ablynx/Boehringer Ingelheim의 나노바디 (nanobody) 치료제; Intellect Neurosciences/IBL의 베타-아밀로이드-특이적 인간화된 모노클로날 항체; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); 바피뉴주마브 (bapineuzumab) (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) 및 Mindset BioPharmaceuticals Inc.의 베타-아밀로이드 항체이다.
특히 바람직한 것은 Aβ 펩타이드의 N-말단을 인식하는 항체이다. Aβ-N-말단을 인식하는 적합한 항체는 예를 들어, Acl-24 (AC Immune SA)이다.
베타-아밀로이드 펩타이드에 대한 모노클로날 항체는 WO 2007/068412, WO/2008/156621 및 WO/2010/012004에 기술되어 있다. 각각의 키메릭 및 인간화된 항체는 WO 2008/011348 및 WO/2008/060364에 기술되어 있다. 아밀로이드-연관된 질병을 치료하기 위한 백신 조성물은 WO/2002/096937, WO/2005/014041, WO 2007/068411, WO/2007/097251, WO/2009/029272, WO/2009/054537, WO/2009/090650 WO/2009/095857, WO/2010/016912, WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464에 기술되어 있다.
아밀로이드-연관된 질병을 치료하는데 적합한 백신은 예를 들어, 아피톱스 (Affitopes) AD-01 및 AD-02 (GlaxoSmithKline), ACC-01 및 ACC-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis / Cytos Biotechnology)이다.
적합한 시스테인 프로테아제 억제제는 카텝신 B의 억제제이다. 카텝신 B의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO/2008/077109, WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655에 기술되어 있다.
적합한 PIMT 상승제의 예는 각각 WO 98/15647 및 WO 03/057204에 기술된 10-아미노알리파틸-디벤즈[b,f]옥세핀이다. 본 발명에 따르는 추가의 유용한 것은 WO 2004/039773에 기술된 PIMT 활성의 변조물질이다.
베타 세크리타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO/2010/094242, WO/2010/058333, WO/2010/021680, WO/2009/108550, WO/2009/042694, WO/2008/054698, WO/2007/051333, WO/2007/021793, WO/2007/019080, WO/2007/019078, WO/2007/011810, WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 및 WO02/096897에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 따른 베타 세크리타제 억제제의 적합한 예는 WY-25105 (Wyeth); 포시펜 (Posiphen), (+)-펜세린 (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) 및 CT-21166 (CoMentis Inc.)이다.
감마 세크리타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO/2010/090954, WO/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800, WO/2007/084595, WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO 02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO01/77144 및 WO01/66564에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 따른 적합한 감마 세크리타제 억제제는 GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.) 및 세마가세스타트 (Semagacestat) (Eli Lilly)이다.
DP IV-억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, US6,011,155; US6,107,317; US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 및 WO2006/068978에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 따르는 적합한 DP IV-억제제는 예를 들어, 시타글립틴 (Sitagliptin), 데스-플루오로-시타글립틴 (Merck & Co. Inc.); 빌다글립틴 (vildagliptin), DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); 데나글립틴 (denagliptin), TA-6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); 탈라보스타트 (talabostat) (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); 삭사글립틴 (saxagliptin) (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); 설포스틴 (sulphostin) (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); 및 NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S)이다.
그 밖의 다른 바람직한 DP IV-억제제는 다음의 약제이다:
(i) WO 99/61431에 기술된 디펩타이드-유사 화합물, 예를 들어, N-발릴 프로필, O-벤조일 하이드록실아민, 알라닐 피롤리딘, 이소류실 티아졸리딘 유사 L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 그의 염, 특히 푸마르산 염, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘 및 그의 염;
(ii) WO 03/002593에 기술된 펩타이드 구조, 예를 들어, 트리펩타이드;
(iii) WO 03/033524에 기술된 펩티딜케톤;
(vi) WO 03/040174에 기술된 치환된 아미노케톤;
(v) WO 01/14318에 기술된 국소적으로 활성인 DP IV-억제제;
(vi) WO 99/67278 및 WO 99/67279에 기술된 DP IV-억제제의 프로드럭; 및
(v) WO 03/072556 및 WO 2004/099134에 기술된 글루타미닐 기본 DP IV-억제제.
본 발명의 목적에 적합한 베타 아밀로이드 합성 억제제는 예를 들어, 비스노르심세린 (Bisnorcymserine) (Axonyx Inc.); (R)-플루르비프로펜 (MCP-7869; 플루리잔 (Flurizan)) (Myriad Genetics); 니트로플루르비프로펜 (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) 및 BGC-20-0466 (BTG plc.), RQ-00000009 (RaQualia Pharma Inc)이다.
본 발명의 목적에 적합한 아밀로이드 단백질 침착 억제제는 예를 들어, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (바피뉴주마브 (Bapineuzumab)), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); 콜로스트리닌 (Colostrinin) (ReGen Therapeutics plc.); 트라미프로세이트 (Tramiprosate) (Neurochem); AdPEDI-(amyloid-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen / Merck); 트랜스타이레틴 (Transthyretin) (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, 엑세브릴 (Exebryl) (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 및 CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 및 SEN-1329 (Senexis Ltd.), AGT-160 (ArmaGen Technologies), 다부네타이드 (Davunetide) (Allon Therapeutics), ELND-005 (Elan Corp / Transition Therapeutics) 및 닐바디핀 (nilvadipine) (Archer Pharmaceuticals)이다.
본 발명의 목적에 적합한 PDE-4 억제제는 예를 들어, 독소필린 (Doxofylline) (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); 이두딜라스트 (idudilast) 점안제, 티페루카스트 (tipelukast), 이부딜라스트 (ibudilast) (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); 테오필린 (Elan Corp.); 실로밀라스트 (cilomilast) (GlaxoSmithKline plc.); 아토피크 (Atopik) (Barrier Therapeutics Inc.); 토피밀라스트 (tofimilast), CI-1044, PD-189659, CP-220629, PDE 4d 억제제 BHN (Pfizer Inc.); 아로필린 (arofylline), LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); 로플루밀라스트 (roflumilast), 하이드록시푸마펜트린 (Altana AG), 테토밀라스트 (tetomilast) (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); 티페루카스트 (tipelukast), 이부딜라스트 (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); 오글레밀라스트 (oglemilast), GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 및 RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.)이다. 바람직한 PDE-4-억제제는 롤리프람 (Rolipram)이다.
MAO 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 및 WO92/21333에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 MAO-억제제는 예를 들어, 리네졸리드 (Linezolid) (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); 부디핀 (budipine) (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); 이소카복사지드; 페넬진; 트라닐사이프로민; 인단타돌 (indantadol) (Chiesi Farmaceutici SpA.); 모클로베마이드 (moclobemide) (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); 데스옥시페가닌 (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); 비페멜란 (bifemelane) (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); 에수프론 (esuprone) (BASF AG); 라사길린 (rasagiline) (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); 라도스티질 (ladostigil) (Hebrew University of Jerusalem); 사피나마이드 (safinamide) (Pfizer), NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT-302 (Evotec)이다.
본 발명의 목적에 적합한 히스타민 H3 길항제는 예를 들어, ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); 시프랄리산트 (cipralisant), GT-2203 (Gliatech Inc.); 시프록시판 (Ciproxifan) (INSERM), 1S,2S-2-(2-아미노에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판 (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); 및 Sch-79687 (Schering-Plough)이다.
PEP 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 및 PCT/EP2006/061428에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 프롤릴 엔도펩티다제 억제제는 예를 들어, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸 (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) 및 S-17092 (Servier)이다.
QC-억제제와 함께 본 발명에 따라 사용될 수 있는 그 밖의 다른 적합한 화합물은 NPY, NPY 모사체 또는 NPY 아고니스트 또는 길항제 또는 NPY 수용체의 리간드이다.
본 발명에 따라 바람직한 것은 NPY 수용체의 길항제이다.
NPY 수용체의 적합한 리간드 또는 길항제는 WO 00/68197에 기술된 바와 같은 3a,4,5,9b-테트라하이드로-1H-벤즈[e]인돌-2-일 아민-유도된 화합물이다.
언급될 수 있는 NPY 수용체 길항제는 유럽 특허출원 EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 및 EP 0 747 378; 국제특허출원 WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 및 WO 98/07420; WO 00/30674, 미국 특허 제5,552,411, 5,663,192, 5,567,714 및 6,114,336호; 일본 특허출원 JP 09157253; 국제특허출원 WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 및 WO 99/15498; 미국 특허 제5,328,899호; 독일 특허출원 DE 393 97 97; 유럽 특허출원 EP 355 794 및 EP 355 793; 및 일본 특허출원 JP 06116284 및 JP 07267988에 기술된 것을 포함한다. 바람직한 NPY 길항제는 이들 특허 자료에 구체적으로 기술된 화합물을 포함한다. 더욱 바람직한 화합물은 아미노산 및 비-펩타이드-기본 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산 및 비-펩타이드-기본 NPY 길항제는 유럽 특허출원 EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 및 EP 0 747 378; 국제특허출원 WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 및 WO 99/15498; 미국 특허 제5,552,411, 5,663,192 및 5,567,714호; 및 일본 특허출원 JP 09157253에 기술된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산 및 비-펩타이드-기본 NPY 길항제는 이들 특허 자료에 구체적으로 기술된 화합물을 포함한다.
특별히 바람직한 화합물은 아미노산-기본 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산-기본 화합물은 국제특허출원 WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 또는 바람직하게는 WO 99/15498에 기술된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산-기본 NPY 길항제에는 이들 특허 자료에 구체적으로 기술된 화합물, 예를 들어, BIBP3226 및, 특히 (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시-페닐)에틸] 아르기닌 아미드 (국제특허출원 WO 99/15498의 실시예 4)가 포함된다.
M1 수용체 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO2004/087158, WO91/10664에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 M1 수용체 길항제는 예를 들어, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); 세비멜린 (Cevimeline) (에복사크 (Evoxac)) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); 사브코멜린 (sabcomeline) (GlaxoSmithKline); 알바멜린 (alvameline) (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth), CI-101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.) 및 MCD-386 (Mitridion Inc.)이다.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 및 WO92/19238에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 예를 들어, 도네페질 (Donepezil) (Eisai Co. Ltd.); 리바스티그민 (rivastigmine) (Novartis AG); (-)-펜세린 (TorreyPines Therapeutics); 라도스티질 (ladostigil) (Hebrew University of Jerusalem); 후페르진 (huperzine) A (Mayo Foundation); 갈란타민 (Johnson & Johnson); 메모퀸 (Memoquin) (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); 피소스티그민 (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); 타크린 (tacrine) (Warner-Lambert Co.); 메트리프로네이트 (metrifonate) (Bayer Corp.), INM-176 (WhanIn), 후페르진 (huperzine) A (Neuro-Hitech / Xel Pharmaceutical), 미모페질 (mimopezil) (Debiopharm) 및 디메본 (Dimebon) (Medivation/Pfizer)이다.
NMDA 수용체 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 및 WO93/25534에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 NMDA 수용체 길항제는 예를 들어, 메만틴 (Memantine) (Merz & Co. GmbH); 토피라메이트 (topiramate) (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); 네라멕산 (neramexane) (MRZ-2/579) (Merz and Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); 덱사나비놀 (dexanabinol) (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); 에피셉트 (EpiCept) NP-1 (Dalhousie University); 인단타돌 (indantadol) (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); 페르진포텔 (perzinfotel) (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); 트락소프로딜 (traxoprodil) (CP-101606), 베손프로딜 (besonprodil) (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); 델루세민 (delucemine) (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); 아캄프로세이트 (acamprosate) (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-키뉴레닌 (4-Cl-KYN)), 7-클로로-키뉴렌산 (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); 히만테인 (himantane) (하이드로클로라이드 N-2-(아다만틸)-헥사메틸렌-이민) (RAMS); 란시세민 (Lancicemine) (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 및 Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec), 네라멕산 (neramexane) (Merz)이다.
또한, 본 발명은 안지오텐신 전환효소 (ACE)의 억제제; 안지오텐신 II 수용체 차단제; 이뇨제; 칼슘 채널 차단제 (CCB); 베타-차단제; 혈소판 응집 억제제; 콜레스테롤 흡수 변조물질; HMG-Co-A 리덕타제 억제제; 고밀도 리포프로테인 (HDL) 증가 화합물; 레닌 억제제; IL-6 억제제; 항염증성 코르티코스테로이드; 항증식제; 산화질소 공여체; 세포외 매트릭스 합성의 억제제; 성장인자 또는 사이토킨 시그날 전달 억제제; MCP-1 길항제 및 타이로신 키나제 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 또 다른 치료학적 약제와 함께 QC 억제제를 투여함으로써 각각의 단일요법 성분 단독인 경우에 비해서 유익하거나 상승적인 치료학적 효과를 제공하는 아테롬성 경화증, 재발협착증 또는 관절염의 치료에 유용한 병용요법에 관한 것이다.
안지오텐신 II 수용체 차단제는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에 결합하지만 이 수용체의 활성화를 제공하지는 않는 활성 약제인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 차단의 결과로 이들 길항제는 예를 들어, 항고혈압제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제에는 상이한 구조적 특징을 갖는 AT1 수용체 길항제가 포함되며, 바람직한 것은 비-펩타이드성 구조를 갖는 것이다. 예를 들어, 발사르탄 (valsartan) (EP 443983), 로사르탄 (losartan) (EP 253310), 칸데사르탄 (candesartan) (EP 459136), 에프로사르탄 (eprosartan) (EP 403159), 이르베사르탄 (irbesartan) (EP 454511), 올메사르탄 (olmesartan) (EP 503785), 타소사르탄 (tasosartan) (EP 539086), 텔미사르탄 (telmisartan) (EP 522314), 하기 화학식의 명칭 E-41 77을 갖는 화합물
Figure pct00035
하기 화학식의 명칭 SC-52458을 갖는 화합물
Figure pct00036
,
및 하기 화학식의 화합물 ZD-8731의 명칭을 갖는 화합물
Figure pct00037
또는 각각의 경우에 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 승인되어 시판되고 있는 약제이며, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
안지오텐신의 안지오텐신 II로의 효소적 분해의 ACE 억제제에 의한 중단은 혈압의 조절을 위한 성공적인 변형이며, 따라서 고혈압의 치료를 이한 치료학적 방법으로 이용될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용되는데 적합한 ACE 억제제는 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트; 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각 경우에 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되는 약제이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.
이뇨제는 예를 들어, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 메틸클로티아자이드 및 클로로탈리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 티아자이드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 하이드로클로로티아자이드이다. 또한 이뇨제는 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 칼륨 보전 이뇨제를 포함한다.
CCBs의 클래스는 본질적으로 딜티아젬-타입 및 베라파밀-타입 CCBs와 같은 디하이드로피리딘 (DHPs) 및 비-DHPs를 포함한다.
상기 조합물에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 라이오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 DHP 대표 화합물이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 애니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-DHP 대표 화합물이다. 이들 CCBs는 모두 예를 들어, 항고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료학적으로 사용된다.
바람직한 CCBs는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들어, 특이적 CCB에 따라서 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHPs의 특히 바람직한 대표적 화합물은 베라파밀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드이다.
본 발명에서 사용하는데 적합한 베타-차단제에는 베타-아드레날린성 수용체에 대해서 에피네프린과 경쟁하며, 에피네프린의 작용을 저해하는 베타-아드레날린성 차단제 (베타-차단제)가 포함된다. 바람직하게는, 베타-차단제는 알파-아드레날린성 수용체에 비해서 베타-아드레날린성 수용체에 대해서 선택적이며, 상당한 알파-차단 효과를 갖지 않는다. 적합한 베타-차단제에는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤로부터 선택된 화합물이 포함된다. 베타-차단제가 산 또는 염기이거나, 다른 식으로 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우에는, 이들 형태가 본 출원에 포함되는 것으로 생각되며, 이들 화합물은 유리 형태로, 또는 생리학적으로 가수분해할 수 있고 허용되는 에스테르와 같은 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 메토프롤롤은 적합하게는 그의 타르트레이트 염으로 투여되며, 프로프라놀롤은 적합하게는 하이드로클로라이드 염 등으로 투여된다.
혈소판 응집 억제제에는 플라빅스 (PLAVIX®) (클로피도그렐 비설페이트), 플레탈 (PLETAL®) (실로스타졸) 및 아스피린이 포함된다.
콜레스테롤 흡수 변조물질은 제티아 (ZETIA®) (에제티미브) 및 KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan)을 포함한다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (또한, 베타-하이드록시-베타-메틸글루타릴-조효소-A 리덕타제 억제제 또는 스타틴)는 혈액 내의 콜레스테롤을 포함하는 지질 레벨을 저하시키기 위해서 사용될 수 있는 활성 약제인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제의 클래스는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴, 또는 각 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되고 있는 약제이며, 가장 바람직한 것은 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
HDL-증가 화합물에는 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. CETP 억제제의 예로는 2002년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제6,426,365호의 실시예 26에 기술된 JTT7O5, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
인터류킨 6 매개된 염증의 억제는 내인성 콜레스테롤 합성의 조절 및 이소프레노이드 고갈을 통해서 간접적으로, 또는 인터류킨-6 억제제/항체, 인터류킨-6 수용체 억제제/항체, 인터류킨-6 안티센스 올리고뉴클레오타이드 (ASON), gp130 단백질 억제제/항체, 타이로신 키나제 억제제/항체, 세린/트레오닌 키나제 억제제/항체, 미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제 억제제/항체, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제/항체, 핵 인자 카파B (NF-κB) 억제제/항체, IκB 키나제 (IKK) 억제제/항체, 활성화제 단백질-1 (AP-1) 억제제/항체, STAT 전사 인자 억제제/항체, 변화된 IL-6, IL-6 또는 IL-6 수용체의 부분적 펩타이드, 또는 SOCS (사이토킨 시그날링의 억제제) 단백질, PPAR 감마 및/또는 PPAR 베타/델타 활성화제/리간드 또는 이들의 기능적 단편을 이용한 시그날 전달 경로의 직접적인 억제에 의해서 달성될 수 있다.
적합한 항염증성 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
적합한 항증식제는 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴 및 탁솔이다.
세포외 매트릭스 합성의 적합한 억제제는 할로푸지논 (halofuginone)이다.
적합한 성장인자 또는 사이토킨 시그날 전달 억제제는 예를 들어, ras 억제제 R115777이다.
적합한 타이로신 키나제 억제제는 티르포스틴 (tyrphostin)이다.
적합한 레닌 억제제는 예를 들어, WO 2006/116435에 기술되어 있다. 바람직한 레닌 억제제는 알리스키렌 (aliskiren), 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태이다.
MCP-1 길항제는 예를 들어, 항-MCP-1 항체, 바람직하게는 모노클로날 또는 인간화된 모노클로날 항체, MCP-1 발현 억제제, CCR2-길항제, TNF-알파 억제제, VCAM-1 유전자 발현 억제제 및 항-C5a 모노클로날 항체로부터 선택될 수 있다.
MCP-1 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어, WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265에 기술되어 있다.
적합한 MCP-1 길항제는 예를 들어, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); 항-C5a 모노클로날 항체, 예를 들어, 뉴트라주마브 (neutrazumab) (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc.); 2-머캅토이미다졸 (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); 항-MCP-1 모노클로날 항체 (Johnson & Johnson)이다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합은 일반적으로, 신경변성 질환을 포함하는 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합은 알츠하이머병의 치료에 바람직하다.
가장 바람직하게는, QC 억제제는 다음의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합된다:
PF-4360365, m266, 바피뉴주마브, R-1450, 포시펜, (+)-펜세린, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-플루르비프로펜, AZD-103, AAB-001 (바피뉴주마브), 트라미프로세이트, EGb-761, TAK-070, 독소필린, 테오필린, 실로미라스트, 토피미라스트, 로플루미라스트, 테토미라스트, 티페루카스트, 이부딜라스트, HT-0712, MEM-1414, 오글레미라스트, 리네졸리드, 부디핀, 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 인단타돌, 모클로베마이드, 라사길린, 라도스티질, 사피나마이드, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, 시프록시판, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시페닐)에틸] 아르기닌 아미드, 세비멜린, 사브코멜린, (PD-151832), 도네페질, 리바스티그민, (-)-펜세린, 라도스티질, 갈란타민, 타크린, 메트리포네이트, 메만틴, 토피라메이트, AVP-923, EN-3231, 네라멕산, 발사르탄, 베나제프릴, 에날라프릴, 하이드로클로로티아자이드, 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 암로디핀, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 플라빅스 (PLAVIX®) (클로피드로겔 비설페이트), 플레탈 (PLETAL®) (실로스타졸), 아스피린, 제티아 (ZETIA®) (에제티미브) 및 KT6-971, 스타틴, 아토르바스타틴, 파타바스타틴 또는 심바스타틴; 덱사메타손, 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴, 탁솔, 알리스키렌, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 및 베타페론.
특히, 다음의 조합이 고려된다:
- 아테롬성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 아토르바스타틴과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재발협착증의 예방 및/또는 치료를 위한 면역억제제, 바람직하게는 라파마이신과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재발협착증의 예방 및/또는 치료를 위한 면역억제제, 바람직하게는 파클리탁셀과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 AChE 억제제, 바람직하게는 도네페질과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 인터페론, 바람직하게는 아로넥스 (Aronex)와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 인터페론, 바람직하게는 베타페론과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한, 인터페론, 바람직하게는 레비프 (Rebif)와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 코팍손 (Copaxone)과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재발협착증의 예방 및/또는 치료를 위한 덱사메타손과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 아테롬성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 덱사메타손과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 덱사메타손과 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재발협착증의 예방 및/또는 치료를 위하여 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 아테롬성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위하여 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료를 위하여 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지장애의 예방 및/또는 치료를 위하여 아밀로이드-베타 항체 (여기에서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24이다)와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위하여 아밀로이드-베타 항체 (여기에서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24이다)와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운 증후군에서의 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위하여 아밀로이드-베타 항체 (여기에서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24이다)와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지장애의 예방 및/또는 치료를 위하여 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택된 베타-세크리타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위하여 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택된 베타-세크리타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운 증후군에서의 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위하여 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택된 베타-세크리타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지장애의 예방 및/또는 치료를 위하여 LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택된 감마-세크리타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위하여 LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택된 감마-세크리타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운 증후군에서의 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위하여 LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택된 감마-세크리타제 억제제와 조합한 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게는 실시예 1-235 중의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
이러한 병용요법은 AD, FAD, FDD 및 다운 증후군에서의 신경변성뿐만 아니라 아테롬성 경화증, 류마티스성 관절염, 재발협착증 및 췌장염에 대해서 특히 유용하다.
이러한 병용요법은 어느 하나의 약제 단독에 의해서 나타날 수 있는 것보다 더 우수한 치료학적 효과 (보다 적은 증식뿐만 아니라 보다 적은 염증, 증식에 대한 자극)를 제공할 수 있다.
QC의 억제제와 추가의 화합물의 구체적인 조합에 관해서, 이것은 특히 이와 관련하여 본 출원에 참고로 포함된 WO 2004/098625에 언급된다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 임의로 적어도 하나의 전술한 다른 약제와 함께 활성 성분(들)으로 사용할 수 있다. 활성 성분(들)을 통상적인 약제학적 배합기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합시키는데, 여기에서 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 근육내와 같은 비경구 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범한 다양성을 취할 수 있다. 조성물을 경구 투약형으로 제조시에는, 어떤 통상적인 약제학적 매질이라도 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액체 경구용 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 착색제 들이 포함되며; 예를 들어, 분말, 캅셀제, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구용 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 이들의 투여 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 투약형을 나타내며, 이러한 경우에는 명백하게 고체 약제학적 담체가 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 기술에 의해서 당 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다. 비경구용을 위해서 담체는 통상적으로 멸균수를 포함할 수 있지만, 예를 들어, 용해도를 돕거나 보존을 위한 다른 성분이 포함될 수도 있다.
주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 출원에서 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캅셀제, 분말, 주사제, 티스푼풀 (teaspoonful) 등의 투약 단위당 상술한 바와 같은 유효 용량을 송달하는데 필요한 양의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 본 출원에서 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캅셀제, 분말, 주사제, 좌제, 티스푼풀 등의 투약 단위당 약 0.03 ㎎ 내지 100 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.1-30 ㎎/㎏)을 함유할 수 있으며, 각각의 활성 성분 또는 그의 조합물의 약 0.1-300 ㎎/㎏/일 (바람직하게는 1-50 ㎎/㎏/일)의 투약량으로 제공될 수 있다. 그러나, 투약량은 환자의 필요조건, 치료될 상태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 따라서 변화될 수 있다. 매일 투여 또는 후-주기적 투약의 사용이 이용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위한, 또는 흡입 또는 취입 (insufflation)에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캅셀제, 분말, 과립, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 계량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭 (drops), 앰플, 자동주사기 (autoinjector) 장치 또는 좌제와 같은 단위 투약형이다. 대안적으로, 상기 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 (depot) 제제를 제공하도록 적용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적인 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 전제제화 (preformulation) 조성물을 형성시킨다. 이들 전제제화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우에, 이것은 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 투약형으로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 균등하게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후에, 이 고체 전제제화 조성물은 0.1 내지 약 500 ㎎의 본 발명의 각각의 활성 성분 또는 이들의 조합물을 함유하는 상술한 타입의 단위 투약형으로 세분된다.
본 발명의 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 다른 식으로 배합되어 장시간 작용의 이점을 부여하는 투약형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약 성분 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 여기에서 외부 투약 성분은 내부 투약 성분에 대한 외피의 형태이다. 2 개의 성분은 위 내에서의 붕해에 저항하고, 내부 성분이 십이지장 내로 온전히 통과하거나 방출이 지연되도록 허용하는 작용을 하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해서 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 폴리머산이 포함된다.
본 발명의 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해서 투여하기 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게 향미가 첨가된 시럽제, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일에 의한 향미를 첨가한 에멀션뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산 또는 현탁화제에는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무가 포함된다.
약제학적 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 약 5 내지 50 ㎎의 각각의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여의 모드에 적합한 어떤 형태로도 구성될 수 있다. 담체에는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 방향제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 필수적이며 불활성인 약제학적 부형제가 포함된다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿 (caplets), 캅셀제 (각각 즉시 방출, 지효성 또는 서방성 제제를 포함), 과립 및 분말과 같은 고체 형태, 및 용액, 시럽, 엘릭서, 에멀션 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태에는 멸균 용액, 에멀션 및 현탁액이 포함된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여할 수 있거나, 총 1일 투약량을 1일에 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 잘 알려진 경피적 스킨 패치에 의해서, 또는 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용에 의해서 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 송달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투약형 투여는 물론, 투약 레지멘 전체에 걸쳐서 간헐적인 것보다는 연속적일 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제의 형태로 경구 투여하기 위해서 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비-독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우에 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코즈 또는 베타락토즈와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 올리에이트와 같은 천연 및 합성 고무, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
액체는 합성 및 천연 고무, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로즈 등과 같은 적합한 향미가 첨가된 현탁화제 또는 분산제 형성한다. 비경구 투여를 위해서는 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제가 정맥내 투여가 바람직한 경우에 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 소형 단일 층판상 (unilamellar) 소포체, 대형 단일 층판상 소포체 및 다중 층판상 소포체와 같은 리포좀 송달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 송달될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화할 수 있는 약물 담체로서 용액 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기에 의해서 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 폴리머의 클래스, 예를 들어, 폴리악트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티에르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차결합되거나 양친매성인 블럭 코폴리머에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 목표로 하는 장애의 치료가 필요할 때마다 본 기술분야에서 확립된 투약 레지멘에 따라 전술한 조성물 중의 어떤 것으로나 투여될 수 있다.
생성물의 1일 투약량은 1일에 포유동물당 0.01 내지 1.000 ㎎의 넓은 범위에 걸쳐서 변화될 수 있다. 경구 투여를 위해서, 조성물은 바람직하게는 치료되는 환자에 대한 투약량의 증후적 조정을 위해서 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 각각의 활성 성분 또는 그의 조합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상적으로, 1일에 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 300 ㎎/㎏ (체중)의 투약량 레벨로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일에 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏ (체중)이다. 상기 화합물 또는 조합물은 1일에 1 내지 4회의 레지멘으로 투여될 수 있다.
투여되는 최적 투약량은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여의 모드, 제제의 강도, 투여의 모드, 및 질병 상태의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여의 시기를 포함하는 치료되는 특정의 환자와 연관된 인자는 투약량의 조정의 필요성을 제공할 수 있다.
추가의 관점에서, 본 발명은 또한, 임의로 적어도 하나의 전술한 다른 약제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 조성물은 바람직하게는 적절한 1일 투약량에 적합한 양의 단위 투약형이다.
본 발명의 화합물의 특히 단위 투약량을 포함하는 적합한 투약량은 영국 및 미국 약전, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 제31판, 341 페이지 및 거기에서 인용된 페이지를 참고로 한다) 또는 상기 언급된 간행물과 같은 참고도서에 기술되거나 인용된 바와 같은 이들 화합물에 대한 단위 용량을 포함하는 공지된 투약량을 포함한다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050

Figure pct00051

Figure pct00052

Figure pct00053

Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
총괄적 합성 설명:
방법 1
Figure pct00076
아민 (1 당량)을 CH2Cl2에 용해시키고, TEA (3 당량)를 첨가하였다. 그 후, 소량의 CH2Cl2에 용해된 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 2 당량의 TEA를 함유하는 소량의 CH2Cl2에 현탁된 상응하는 아미노알킬 케톤 하이드로클로라이드 (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 우레아의 형성이 완결될 때까지 2-3 시간 동안 교반하였다. 우레아를 정제용 HPLC에 의해서 분리시켰다.
우레아를 AcOH 및 진한 수성 HCl (40/1, v/v)의 혼합물에 녹이고, 환류 하에서 1 시간 동안 유지시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 소량의 HCl을 첨가하였다 (1-2%). 용액을 4 시간 동안 수소화 (PdC, 목탄 상의 10%, 4 bar, 40℃)에 적용하였다. 촉매는 셀라이트 (CELITE®)의 패드를 통해서 여과함으로써 제거하였다. 용매를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
방법 2
Figure pct00077
1 당량의 알데히드를 AcOH (4 mmol 출발물질의 경우에는 5 ㎖)에 용해시키고, 1.1 당량의 아민을 첨가하였다. 그 후, 1 당량의 TMSCN를 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다.
그 후, 혼합물을 얼음/암모니아 (4 mmol 출발물질의 경우에는 12 ㎖의 25% NH3 용액을 함유) 상에 부었다. 수층을 CH2Cl2로 3 회 추출하고, 유기상을 합하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 1-2%의 진한 HCl을 첨가하였다. 이 용액을 수소화 (PdC 10%, H2 4 bar, 3 시간, 실온)에 적용하였다. 여과한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류하는 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, TEA (2.2 당량)를 첨가하였다. 카보닐디이미다졸 (1.2 당량)을 첨가한 후에, 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 유지시켰다. 용매를 제거하고, 잔류하는 오일을 CH2Cl2에 녹이고, 물로 2 회 세척하고, CHCl3/MeOH 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다.
방법 3
Figure pct00078
단계 A:
칼륨 tert-부톡사이드의 1 M-용액 1.34 당량 또는 THF 중의 n-부틸 리튬 2 당량을 아르곤 대기 하에 0℃에서 THF 중의 1.34 당량의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 주위 온도로 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 다시 0℃로 냉각시키고, THF 중의 1 당량의 4-프로폭시벤즈알데히드의 용액을 첨가하였다. TLC 제어 (헵탄/클로로포름 1:1)가 알데히드의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응액을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 섬광-크로마토그래피 (헥산/클로로포름 8:2)에 의해서 정제하였다.
단계 B:
Tert-부틸 카바메이트 (3.1 당량)를 1-프로판올에 용해시키고, 0.38 M 수성 NaOH (3.1 당량)를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.535 당량)을 첨가하고, 반응액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 1-프로판올에 용해된 (DHQ)2PHAL (0.06 당량)을 첨가하였다. 그 후에, 1-프로판올에 용해된 1 당량의 상응하는 스티렌을 첨가하고, 이어서 소량의 수성 NaOH에 현탁된 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.04 당량)를 첨가하였다. 스티렌이 완전히 소비될 때까지 (TLC 제어) 반응액을 0℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해서 3 회 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액을 상분리가 관찰될 때까지 첨가하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→30%)를 사용한 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (1 당량)을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 토실클로라이드 (1.05 당량) 및 트리에틸아민 (1.4 당량)을 용액에 첨가하였다. 반응액을 주위 온도가 되도록 하고, 반응 혼합물을 물에 전이시키기 전에 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 의해서 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (0→30%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (1 당량)을 DMF에 용해시키고, 나트륨 아지드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 주위 온도로 냉각시킨 후에 물을 첨가하고, 혼합물을 60 ㎖ 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (0→30%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
단계 E:
단계 D로부터 수득된 생성물을 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 활성탄 상의 팔라듐 (10%)으로 부하시키고, 혼합물을 주위 온도에서 4 bar 수소 압력 하에 14 시간 동안 오토클레이브 (autocalve)를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물은 우선 무색 오일로 나타나며, 몇 분 후에 결정화한다.
수소화로부터 수득된 조생성물을 에탄올에 용해시키고, p-아니스알데히드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (2.4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 염화암모늄 수용액에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다.
단계 F:
단계 E로부터 수득된 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (20% V/V)을 첨가하였다. 반응액을 출발물질이 완전히 소비될 때까지 (TLC 제어) 교반하였다. 톨루올을 첨가하고, 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거하였다.
Boc-탈보호로부터 수득된 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.2 당량)을 첨가하였다. 교반된 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응액을 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 물을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 FPLC (헥산-에틸 아세테이트 0→100%)에 의해서 정제하였다.
단계 G:
이미다졸린-2-온 (1 당량), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (1 당량), 요오드화구리(I) (0.1 당량) 및 불화세슘 (2 당량)을 아르곤으로 퍼지된 반응 플라스크에 첨가하였다. 사이클로헥산-1,2-디아민 (시스 및 트랜스의 혼합물 [0.1 당량])을 무수 디옥산에 용해시키고, 고체를 제공하고, TLC가 출발물질의 소비를 나타낼 때까지 혼합물을 아르곤 대기 하에 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 수회 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
단계 H:
단계 G로부터 수득된 생성물을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 반응액을 환류 하에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 반응액을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 완충액 (pH 7)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 메탄올-클로로포름 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
방법 4
Figure pct00079
1 당량의 알데히드를 AcOH (4 mmol 출발물질의 경우에는 5 ㎖)에 용해시키고, 1.1 당량의 아민을 첨가하였다. 그 후, 1 당량의 TMSCN을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다.
그 후, 혼합물을 얼음/암모니아 (4 mmol 출발물질의 경우에는 12 ㎖의 25% NH3 용액을 함유) 상에 부었다. 수층을 CH2Cl2로 3 회 추출하고, 유기상을 합하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 진한 HCl에 재용해시키고, 40℃에서 밤새 유지시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 NaOH를 첨가함으로써 중화시켰다. 수성상을 CH2Cl2에 의해서 3 회 추출하고, 그 후에 유기상을 합하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 트리에틸-오르토포르메이트에 녹였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에서 유지시켰다. 오르토에스테르를 제거하고, 잔류하는 오일을 MeOH에 용해시키고, NaBH4 (1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 유지시키고, 이어서 60℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 암모니아의 수용액 (12%)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 수층을 CH2Cl2로 3 회 추출하고, 그 후에 유기상을 합하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류하는 혼합물을 정제용 HPLC에 적용하였다.
방법 5
Figure pct00080
단계 A:
칼륨 tert-부톡사이드의 1 M 용액 1.34 당량 또는 THF 중의 n-부틸-리튬 2.0 당량을 아르곤 대기 하에 0℃에서 THF 중의 1.34 당량의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 주위 온도로 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 다시 0℃로 냉각시키고, THF 중의 1 당량의 알데히드의 용액을 첨가하였다. TLC 제어 (헵탄/클로로포름 1:1)가 알데히드의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응액을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 섬광-크로마토그래피 (헥산/클로로포름 8:2)에 의해서 정제하였다.
단계 B:
에틸 카바메이트 (3 당량)를 1-프로판올에 용해시키고, 0.5 M 수성 NaOH (3 당량)를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.5 당량)을 첨가하고, 반응액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 1-프로판올에 용해된 (DHQ)2PHAL (0.06 당량)을 첨가하였다. 그 후에, 1-프로판올에 용해된, 단계 A로부터 수득된 상응하는 스티렌 1 당량을 첨가하고, 이어서 소량의 0.5 M 수성 NaOH에 현탁된 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.04 당량)를 첨가하였다. 스티렌이 완전히 소비될 때까지 반응액을 주위 온도에서 교반하였다. (TLC 제어) 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배를 사용한 섬광-크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
대체방법:
t-부틸 하이포클로라이트 (3 당량)를 0℃에서 1-프로판올 중의 벤질 카바메이트 (3 당량) 및 0.4 M 수성 수산화나트륨의 교반된 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 1-프로판올 중의 (DHQ)2PHAL (0.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 1-프로판올 중의 상응하는 올레핀 (1 당량)에 이어서 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (100 ㎎, 0.025 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액 내에서 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×40 ㎖). 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물을 메탄올 중의 수산화나트륨의 0.2 M 용액에 용해시켰다. TLC 제어가 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응액을 환류 하에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→100%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
단계 D:
3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
1 당량의 옥사졸리딘-2-온을 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (1 당량), 불화세슘 (2 당량) 및 요오드화구리(I) (0.1 당량)과 함께 플라스크 내에 제공하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량)의 용액을 첨가하였다. TLC가 옥사졸리딘-2-온의 소비를 나타낼 때까지 반응액을 95℃에서 교반하였다. 45℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
구리(I)-촉진된 커플링으로부터 수득된 생성물을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 반응액을 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 옥사졸리딘 -2-온:
1 당량의 옥사졸리딘-2-온을 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (1 당량), 불화세슘 (2 당량) 및 요오드화구리(I) (0.1 당량)와 함께 플라스크 내에 제공하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량)의 용액을 첨가하였다. TLC가 옥사졸리딘-2-온의 소비를 나타낼 때까지 반응액을 95℃에서 교반하였다. 45℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
방법 6
Figure pct00081
단계 A:
칼륨 시아나이드 (1.2 당량)을 에탄올 및 물 중의 상응하는 알데히드 (1 당량) 및 탄산암모늄 (3 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 물 및 석유 에테르로 세척하였다. 잔류물을 진공 중에서 건조시켰다.
단계 B:
단계 A의 생성물 (1 당량) 및 10% NaOH의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 ㎖)로 추출하고, 수층을 진한 HCl에 의해서 pH ~2까지 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 공-증류시켰다. 이 조 생성물은 그대로 다음 단계를 위해서 채택하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드를 메탄올 중의 단계 B의 생성물 (1 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다.
단계 D:
단계 C의 생성물 (1 당량)을 0℃에서 에탄올 (100 ㎖) 중의 나트륨 보로하이드라이드 (3 당량)의 현탁액에 조금씩 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 과잉의 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다.
단계 E:
트리에틸아민 (2 당량), Boc 무수물 (1.5 당량)를 무수 디클로로메탄 중의 단계 D의 생성물 (1 당량)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이것을 초유체 크로마토그래피에 의해서 정제하여 R, S 에난티오머를 수득하였다.
단계 F:
티오닐 클로라이드 (8 당량)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (75 ㎖) 중의 단계 E의 화합물 생성물의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 n-헵탄으로 세척함으로써 정제하였다.
단계 G:
1,4-디옥산 중의 단계 F의 생성물 (1 당량), 1,2-디아미노 4-요오도벤젠 (1 당량), 불화세슘 (1.5 당량)의 혼합물을 15 분 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.1 당량) 및 요오드화구리 (0.1 당량)을 반응 혼합물을 첨가하고, 추가로 5 분 동안 퍼지를 계속하고, 밀폐된 튜브 내에서 밤새 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 중성 알루미나를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
단계 G의 생성물 (1 당량) 및 포름산의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 화합물을 정제용 TLC 또는 HPLC에 의해서 정제하였다. 1 M 에테르-HCl (0.57 ㎖, 0.57 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 생성물 (150 ㎎, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 펜탄으로 세척하였다.
방법 7
Figure pct00082
단계 A:
말론산 (1 당량) 및 암모늄 아세테이트 (2 당량)를 메탄올에 용해시켰다. 교반된 용액에 상응하는 알데히드 (1 당량)를 첨가하고, 반응액을 환류 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 침전을 여과하여 냉 에탄올로 세척하였다.
단계 B:
THF 중의 단계 A로부터 수득된 3-아미노프로피온산의 현탁액에 THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.5 당량)의 2 M 용액을 서서히 첨가하였다. 교반된 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 반응액을 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.2 당량)을 용액에 첨가하였다. 반응액을 환류 하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응액을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→100%)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다.
단계 D:
3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1,3- 옥사지난 -2-온
1 당량의 1,3-옥사지난-2-온을 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (1 당량), 탄산칼륨 (2 당량) 및 요오드화구리(I) (0.1 당량)와 함께 플라스크 내에 제공하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량)의 용액을 첨가하였다. TLC가 1,3-옥사지난-2-온의 소비를 나타낼 때까지 반응액을 95℃에서 교반하였다. 45℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다.
구리(I)-촉진된 커플링으로부터 수득된 생성물을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 반응액을 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-1,3- 옥사지난 -2-온
1 당량의 1,3-옥사지난-2-온을 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (1 당량), 탄산칼륨 (2 당량) 및 요오드화구리(I) (0.1 당량)와 함께 플라스크 내에 제공하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량)의 용액을 첨가하였다. TLC가 1,3-옥사지난-2-온의 소비를 나타낼 때까지 반응액을 95℃에서 교반하였다. 45℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
방법 8
Figure pct00083
5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 개개 피롤리딘 유도체 (1.2 mmol; 1.2 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%) 및 Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%)를 THF (1 ㎖)에 용해시켰다. 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액; 2.2 ㎖; 2.2 mmol; 2.2 당량)를 첨가한 후에, 혼합물을 아르곤-대기 하에 65℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 2 N HCl을 산성 pH까지 첨가하고, 추가로 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 나머지 잔류물을 Al2O3 및 CHCl3/MeOH 구배를 사용한 섬광-크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
방법 9
Figure pct00084
단계 A:
5-아미노벤즈이미다졸 (1 당량)을 EtOH에 용해시킨 다음에, 상응하는 알데히드 (3 당량) 및 피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 용액을 밀폐된 튜브 내에서 밤새 80℃에서 교반하고, 추가로 1.5 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루올에 녹이고, 머캅토 아세트산 (1.5 당량) 또는 2-머캅토 프로피온산 (1.5 당량)을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
단계 B:
단계 B의 생성물 (1.0 당량)을 톨루올에 용해시키고, 로웨슨 시약 (5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 6 시간 동안 유지시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl3에 녹인 다음에 NaHCO3의 포화 용액에 의해서 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
방법 10
Figure pct00085
단계 A:
각각의 4-옥소-부타노산 (1 당량)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시켰다. 카보닐디이미다졸 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (1 당량)을 첨가한 후에, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B 및 C:
각각의 4-옥소-부타노산아미드를 AcOH (3 ㎖) 및 톨루올 (7 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시켜 제거하였다. 생성된 잔류물을 AcOH (10 ㎖)에 용해시키고, 밤새 수소화시켰다 (PdC 10%; 1-2 bar; 실온). 셀라이트를 통해서 여과한 후에, 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 물에 녹이고, 2 N NaOH에 의해서 염기성 pH로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (3×25 ㎖). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 CHCl3/MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광-크로마토그래피함으로써 정제하였다.
방법 11
Figure pct00086
단계 A, B 및 C:
각각의 2-옥소-부타노산 (1 당량)을 THF (1 mmol의 경우에 5 ㎖)에 용해시키고, DCC (1 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (1 당량)을 첨가하고, 실온에서의 교반을 24 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 2 시간 동안 냉장고에 2 시간 동안 넣고, 그 후에 침전된 고체를 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, AcOH 및 톨루올 (1 mmol 배취의 경우에는 3 ㎖ 및 7 ㎖)의 혼합물에 재용해시키고, 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (1 mmol 배취의 경우에 10 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA (mmol당 1 ㎖ (4 ㎖))로 처리하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후에, 트리에틸실란 (2 당량 (4 당량))을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3×25 ㎖). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시키고, 나머지 잔류물을 실리카겔 및 CHCl3/MeOH 구배를 사용하는 섬광-크로마토그래피에 의해서
정제하였다.
방법 12
Figure pct00087
단계 A:
메틸-2-포르밀벤조에이트 (3.28 g; 20 mmol; 1 당량) 및 파라-톨루엔설폰아미드 (3.42 g; 20 mmol; 1 당량)를 테트라에틸오르토실리케이트 (4.69 ㎖; 21 mmol; 1.05 당량)에 현탁시키고, 6 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 가온된 EtOAc (70 ㎖)로 희석하였다. n-펜탄 (250 ㎖)으로 처리한 후에 혼합물을 밤새 냉장고 내에 넣었다. 침전을 여과에 의해서 수집하고, n-펜탄으로 세척하였다. 수율: 4.83 g (76.2%); MS m/z: 318.2 [M+H]+.
단계 B, C:
각각의 보론산 (2 당량), [RhCl(C2H4)2]2 (0.031 당량), 및 3S-에난티오머를 제조하는 경우에는 (3aS, 6aS)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (0.066 당량), 또는 3R-에난티오머를 제조하는 경우에는 (3aR, 6aR)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (0.066 당량)을 톨루올 (2.5 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 대기 하에서 55℃로 가열하였다. 1 시간 후에, 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (1 당량), 톨루올 (6 ㎖) 및 TEA (2 당량)를 순차적으로 첨가하고, 교반을 5 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3×25 ㎖). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 THF (10 ㎖)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 용액을 암청색이 지속될 때까지 SmI2 (THF 중의 1 M 용액)로 처리하였다. 교반을 1 시간 동안 계속한 다음에, 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 칭하고, CHCl3로 추출하였다 (3×25 ㎖). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 및 헵탄/EtaOAc 구배를 사용하는 섬광-크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
단계 D:
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (1 당량), 각각의 3-페닐이소인돌리논 (1.1 당량), 요오드화구리(I) (0.1 당량), 디아미노사이클로헥사논 (0.1 당량) 및 불화세슘 (2 당량)을 디옥산 (5 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 대기 하에서 밤새 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3×25 ㎖). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 포름산 오르토에틸에스테르 (5 ㎖)에 용해시키고, 2 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 반-정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
합성 실시예
실시예 1: 5- tert -부틸-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 다음의 절차에 의해서 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.98 ㎖, 7.8 mmol)를 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 5-아미노벤즈이미다졸 (0.865 g, 6.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 유지시킨 다음에, 혼합물을 주위 온도로 조정하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인하여 인출시키고, 건조시키고, 소량의 DMF에 녹였다. 용액에 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 (0.986, 6.5 mmol) 및 TEA (2.73 ㎖, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 용매를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 소량의 HCl을 첨가하였다 (1-2%). 이 용액을 4시간 동안 수소화 (PdC, 목탄 상의 10%, 4 bar, 60℃)에 적용하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해서 제거하고, 잔류물을 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 최종 생성물을 제공하였다.
수율: 0.087 g (6.3%); MS m/z 259.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.72 (s, 9H); 3.23-3.27 (m, H); 3.46-3.50 (m, H); 4.37-4.41 (m, H); 6.84 (bs, H); 7.56 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.70 (d, H, J=9.1 Hz); 7.81 (d, H, 4J=1.7 Hz); 9.27 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 6.83 분 (99%).
실시예 2: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5- 사이클로헥실이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.59 g, 4.4 mmol), 사이클로헥산카브알데히드 (0.45 g, 0.485 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.05 g), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.64 g, 3.92 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 합성하였다. 생성물은 0.04% 트리플루오로아세트산과 함께 물-아세토니트릴 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.089 g (5.6%); MS m/z 285.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.82-0.91 (m, H); 0.97-1.16 (m, 4H); 1.39-1.42 (m, H); 1.52-1.69 (m, 5H); 3.24-3.27 (m, H); 3.42-3.46 (m, H); 4.48-4.52 (m, H); 6.92 (s, H); 7.56-7.59 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.73-7.75 (d, H, 3J=9.1 Hz); 7.94-7.95 (d, H, 4J=2.1 Hz); 9.24 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.64 분 (99%).
실시예 3: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5- 페닐이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (1.46 g, 10 mmol), 벤즈알데히드 (1.06 g, 10 mmol), TMSCN (1.25 ㎖, 10 mmol), PdC (10%, 0.05 g), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.73 g, 12 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.303 g (10.9%); MS m/z 279.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.08-3.11 (m, H); 3.85-3.89 (m, H); 5.54-5.58 (m, H); 7.19-7.33 (m, 6H); 7.51-7.54 (m, H); 7.60 (d, H, J=8.7 Hz); 7.84 (d, H, 4J=1.7 Hz); 9.15 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.36 분 (96%).
실시예 4: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-m- 톨릴이미다졸리딘 -2-온
상기의 화합물은 다음의 절차에 의해서 하이드로클로라이드 염으로서 합성하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.564 g, 3.5 mmol)를 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 5-아미노벤즈이미다졸 (0.466 g, 3.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 유지시킨 다음에, 혼합물을 주위 온도로 조정하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인에 의해서 인출시키고, 건조시키고, 소량의 DMF에 녹였다. 용액에 아미노메틸-(4-클로로-3-메틸페닐)케톤 (0.774, 3.5 mmol) 및 TEA (1.46 ㎖, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 용매를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 소량의 HCl을 첨가하였다 (1-2%). 용액을 4 시간 동안 수소화 (PdC, 목탄 상의 10%, 4 bar, 60℃)에 적용하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해서 여과함으로써 제거하고, 용매를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.008 g (0.6%); MS m/z 293.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.21 (s, 3H); 3.05-3.09 (m, H); 3.83-3.87 (m, H); 5.49-5.53 (m, H); 7.01-7.10 (m, 2H); 7.15 (d, H, J=7.9 Hz); 7.19 (s, H); 7.52-7.55 (m, H), 7.60 (d, H, J=8.7 Hz); 7.84 (s, H); 9.16 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.05 분 (100%).
실시예 5: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.266 g, 2 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.052 g, 2 mmol), TEA (0.799 ㎖, 6 mmol), 아미노메틸-(4-메톡시)페닐 케톤 하이드로클로라이드 (0.403 g, 2 mmol), TEA (0.558 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g)을 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.234 g (37.8%); MS m/z 309.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.09-3.12 (m, H); 3.67 (s, 3H); 3.84-3.88 (m, H); 5.52-5.55 (m, H); 6.84-6.88 (m, 2H); 7.23 (s, H); 7.25-7.29 (m, 2H); 7.58 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.65 (d, H, J=9.1 Hz); 7.90 (s, H); 9.39 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.84 분 (94%).
실시예 6: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온 에난티오머 1
키랄 HPLC에 의한 실시예 12의 분리, 칼럼: 뉴클레오셀 알파 (Nucleocel Alpha) RP-S, 250*21 ㎜ (5 ㎛), 용출제: 50/50 아세토니트릴/물 30/70, 유속 10 ㎖/분, 이차 용출 에난티오머 rt: 20.2 분 (99.35%).
실시예 7: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온 에난티오머 2
키랄 HPLC에 의한 실시예 12의 분리, 칼럼: 뉴클레오셀 알파 RP-S, 250*21 ㎜ (5 ㎛), 용출제: 50/50 아세토니트릴/물 30/70, 유속 10 ㎖/분, 일차 용출 에난티오머 rt: 16.5 분 (99.75%).
실시예 8: (4R,5S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5-(4- 메톡시페닐 )-4- 메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00088
단계 A:
Tert-부틸 카바메이트 (3.1 당량, 4.54 g, 38.75 mmol)를 50 ㎖의 1-프로판올에 용해시키고, 99 ㎖의 0.38 M 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.535 당량, 3.78 g, 19.2 mmol)을 첨가하고, 반응액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 50 ㎖의 1-프로판올에 용해된 (DHQ)2PHAL (0.06 당량, 0.585 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 100 ㎖의 1-프로판올에 용해된 1 당량의 트랜스-아네톨 (1.85 g, 1.875 ㎖, 12.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 1 ㎖의 0.38 M 수성 NaOH에 현탁된 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.04 당량, 0.184 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 트랜스-아네톨이 완전히 소비될 때까지 (TLC 제어) 반응액을 0℃에서 교반하였다. 85 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액을 상분리가 관찰될 때까지 첨가하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→30%)를 사용하여 FPLC에 의해서 정제하였다. 생성물은 약 25%의 에틸 아세테이트에서 용출한다. 수율: 1.54 g (43.8%).
단계 B:
단계 B로부터 수득된 tert-부틸 (1S,2S)-2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)프로필카바메이트 (1 당량, 5.5 mmol, 1.54 g)를 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 토실 클로라이드 (1.05 당량, 1.10 g, 5.75 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 당량, 0.78 g, 1.07 ㎖, 7.7 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응액을 주위 온도로 조정하고, 18 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 100 ㎖ 물 내에 전이시켰다. 혼합물을 100 ㎖ 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→40%)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다. 생성물은 25%의 에틸 아세테이트에서 용출한다. 수율: 1.79 g (74.7%); MS m/z 436.4 (M+H)+.
(1S,2S)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트 (1 당량, 1.79 g, 4.1 mmol)를 20 ㎖의 DMF에 용해시키고, 나트륨 아지드 (1.5 당량, 0.4 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 주위 온도로 냉각시킨 후에 50 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→30%)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다. 생성물은 약 15% 에틸 아세테이트에서 용출한다. 수율: 0.75 g (59.6%).
1 당량의 tert-부틸 (1S,2R)-2-아지도-1-(4-메톡시페닐)프로필카바메이트 (0.75 g, 2.45 mmol)를 20 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 활성탄 상의 팔라듐 (10%)으로 부하시키고, 혼합물을 주위 온도 및 4 bar 수소 압력 하에서 24 시간 동안 오토클레이브를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물은 우선 무색 오일로 보이며, 몇 분 후에 결정화한다. 수율: 0.629 g (91.9%).
단계 C:
수소화로부터 수득된 2.24 mmol의 조 tert-부틸 (1S,2R)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐)프로필카바메이트 (1당량, 0.629 g)를 14 ㎖의 에탄올에 용해시키고, p-아니스알데히드 (1.2 당량, 0.366 g, 0.326 ㎖, 2.69 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 5.38 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 (2.4 당량, 0.203 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반한 후에 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 20 ㎖의 포화 염화암모늄 수용액에 현탁시키고, 40 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수율: 0.97 g.
단계 D:
0.97 g의 조 tert-부틸 (1S,2R)-2-(4-메톡시벤질아미노)-1-(4-메톡시페닐)프로필카바메이트 (2.4 mmol)를 25 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 출발물질이 완전히 소비될 때까지 (TLC 제어) 반응액을 실온에서 교반하였다. 톨루올을 첨가하고, 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거하였다. 수율: 1.78 g.
단계 E:
Boc-탈보호 (단계 D)로부터 수득된 조 (1S,2R)-N2-(4-메톡시벤질)-1-(4-메톡시페닐)프로판-1,2-디아민을 30 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.2 당량, 1.04 ㎖, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 교반된 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.2 당량, 0.662 g, 4.08 mmol)을 첨가하고, 반응액을 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 60 ㎖의 물을 첨가하였다. 수층을 70 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 FPLC (헵탄/에틸 아세테이트 0→100%)에 의해서 정제하였다. 생성물은 약 80%의 에틸 아세테이트에서 용출한다. 수율: 0.29 g; MS m/z 327.4 (M+H)+.
단계 F:
(4S,5R)-1-(4-메톡시벤질)-4-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸리딘-2-온 (1 당량, 0.29 g, 0.89 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.208 g, 0.89 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.017 g, 0.089 mmol) 및 불화세슘 (2 당량, 0.27 g, 1.78 mmol)을 반응 플라스크 내에 첨가하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 사이클로헥산-1,2-디아민 (시스 및 트랜스의 혼합물 [0.1 당량, 0.01 g, 0.011 ㎖])을 4 ㎖의 무수 디옥산에 용해시켜, 고체를 제공하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에 95℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 수회 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다. 생성물은 약 4% 메탄올에서 용출한다. 수율: 0.105 g (27.3%); MS m/z 433.5 (M+H)+.
단계 G:
단계 F로부터 수득된 (4R,5S)-1-(3,4-디아미노페닐)-3-(4-메톡시벤질)-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.105 g, 0.24 mmol)을 3 ㎖의 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시켰다. 반응액을 환류 하에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 8 ㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 반응액을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 20 ㎖의 완충액 (pH 7)에 재용해시키고, 25 ㎖ 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다. 생성물은 약 5% 메탄올에서 용출한다.
수율: 0.048 g (62%); MS m/z 323.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.65-0.67 (m, H); 3.67 (s, 3H); 4.06-4.13 (m, 3H); 5.43-5.45 (m, H); 6.83-6.85 (m, 2H); 6.97 (bs, H); 7.12-7.14 (m, 2H); 7.19-7.25 (m, H); 7.30-7.47 (m, H); 7.50-7.69 (m, H); 8.05 (s, H); 12.19-12.24 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.45 분 (98.7%).
실시예9 : 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.532 g, 4 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.713 g, 4.4 mmol), TEA (1.67 ㎖, 12 mmol), 아미노메틸-(3-메톡시페닐)케톤 하이드로클로라이드 (0.807 g, 4 mmol), TEA (1.12 ㎖, 8 mmol), PdC (10%, 0.02 g)를 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.087 g (6.3%); MS m/z 309.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.07-3.11 (m, H); 3.66 (s, 3H); 3.83-3.88 (m, H); 5.51-5.55 (m, H; 6.76-6.78 (m, H); 6.85-6.88 (m, 2H); 7.17-7.21 (m, H); 7.24 (bs, H); 7.57 (dd, H, 3J=9.2 Hz 4J=1.8 Hz); 7.64 (d, H, 3J=9.2 Hz); 7.89 (d, H, 4J=1.8 Hz); 9.36 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.79 분 (99%).
실시예 10: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2-메톡시벤즈알데히드 (0.484 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.55 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.667 g, 4.12 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.184 g (14.9%); MS m/z 309.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.99-3.03 (m, H); 3.84-3.89 (m, 4H); 5.66-5.69 (m, H); 6.79-6.83 (m, H); 6.91 (s, H); 7.02-7.07 (m, 2H); 7.18-7.22 (m, 2H); 7.40 (bs, H); 7.56 (bs, H); 8.06 (s, H); 12.21 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.81 분 (96%).
실시예 11: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 에톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-에톡시벤즈알데히드 (0.601 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.98 ㎖, 7.0 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.622 g, 3.84 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.126 g (9.8%); MS m/z 323.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.21-1.24 (m, 3H); 3.03-3.07 (m, H); 3.75-3.79 (m, H); 3.87-3.92 (m, 2H); 5.37-5.41 (m, H); 6.79 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.86 (s, H); 7.19-7.23 (m, 3H); 7.35 (d, H, J=8.7 Hz); 7.49 (s, H); 8.04 (s, H); 12.19 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.40 분 (93%).
실시예 12: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-프로폭시벤즈알데히드 (0.632 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.558 ㎖, 4 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.648 g, 4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.135 g (10.0%); MS m/z 337.0 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.90-0.93 (m, 3H); 1.61-1.70 (m, 2H); 3.08-3.12 (m, H); 3.81-3.87 (m, 3H); 5.49-5.53 (m, H); 6.85 (d, 2H, J=8.3 Hz); 7.19 (s, H); 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.55 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.62 (d, H, J=9.1 Hz); 7.86 (d, H, 4J=2.1 Hz); 9.21 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.00 분 (99%).
실시예 13: (R)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
키랄 HPLC에 의한 실시예 12의 분리, 칼럼: 뉴클레오셀 알파 RP-S, 250*21 ㎜ (5 ㎛), 용출제: 50/50 아세토니트릴/물 50/50, 유속 10 ㎖/분, 이차 용출 에난티오머 rt: 12.8 분 (98.35%).
실시예 14: (S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
변형방법 1
상기 화합물은 방법 3에 따라 합성하였다.
단계 A:
칼륨 tert-부톡사이드 (41.7 ㎖, 41.7 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (14.89 g, 41.7 mmol), 4-프로폭시벤즈알데히드 (4.915 ㎖, 31.1 mmol), 수율: 4.77 g (94.6%).
단계 B:
tert-부틸 카바메이트 (9.08 g, 77.5 mmol), 0.38 M 수성 NaOH (200 ㎖, 76 mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (7.56 g, 38.4 mmol), (DHQ)2PHAL (1.17 g, 1.5 mmol), 1-프로폭시-4-비닐벤젠 (4.055 g, 25 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.368 g, 1 mmol)
수율: 5.49 g (74.4%); MS m/z 296.3 (M+H)+.
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (2.95 g, 10 mmol), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2 g, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.95 ㎖, 14 mmol)
수율: 2.59 g (57.6%); MS m/z 450.3 (M+H)+.
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (2.59 g, 5.76 mmol), 나트륨 아지드 (0.562 g, 8.64 mmol)
수율: 1.25 g (67.8%); MS m/z 321.3 (M+H)+.
단계 E:
단계 D로부터 수득된 생성물 (1.25 g, 3.9 mmol), PdC (10%, 0.02 g), p-아니스알데히드 (0.598 ㎖, 4.92 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (0.372 g, 9.84 mmol)
수율: 1.68 g (조물질)
단계 F:
단계 E로부터 수득된 조물질 (1.63 g, 3.94 mmol), 트리플루오로아세트산 (9.6 ㎖), 트리에틸아민 (1.52 ㎖, 10.9 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.963 g, 5.94 mmol)
수율: 1.05 g (81.6%); MS m/z 341.1 (M+H)+.
단계 G:
단계 F로부터 수득된 (S)-1-(4-메톡시벤질)-4-(4-프로폭시페닐)이미다졸리딘-2-온 (0.28 g, 0.82 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.192 g, 0.82 mmol), 요오드화구리(I) (0.016 g, 0.08 mmol), 불화세슘 (0.249 g, 1.64 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (시스 및 트랜스의 혼합물 [0.01 ㎖, 0.08 mmol])
수율: 82 ㎎ (22.4%); MS m/z 447.5 (M+H)+.
단계 H:
단계 G로부터 수득된 생성물 (0.082 g, 0.18 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (5 ㎖), 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)
수율: 35 ㎎ (57.9%);
전체 수율: 2.9%; MS m/z 337.2 (M+H)+; HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.00 분 (97.4%).
변형방법 2
Figure pct00089
단계 A
페놀 (10 g, 106.1 mmol)을 0℃에서 15 분의 기간에 걸쳐서 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 분말상 염화알루미늄 (28.3 g, 212.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 에틸 옥살릴 클로라이드 (14.2 ㎖, 127.5 mmol)를 0℃의 온도를 유지하면서 30 분의 기간에 걸쳐서 상기의 반응물질에 적가하였다. 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응물질을 냉수 내에서 퀀칭하고, 유기층을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 20-22% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 연황색 고체로서 7 g (34%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B
1-프로필 브로마이드 (4.9 ㎖, 53.73 mmol)를 아세토니트릴 (100 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (6.9 g, 35.82 mmol) 및 탄산칼륨 (9.9 g, 71.65 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 18 시간 동안 환류시켰다. 반응물질을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 6 g (71%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C
하이드록실 아민 하이드로클로라이드 (1.6 g, 22.98 mmol)를 무수 에탄올 (50 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (3.6 g, 15.25 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (2.5 g, 30.50 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 18 시간 동안 환류시켰다. 반응물질을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 정치시키면 크림색 고체로 전환되는 연황색 오일로서 3.6 g (94%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D
라니 니켈 (500 ㎎)을 촉매적 메탄올성 암모니아를 함유하는 에탄올 (60 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (3.6 g, 14.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 파르 (Parr) 장치 내에서 20 시간 동안 85 psi에서 수소화시켰다. 반응물질을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 연갈색 고체로서 2.7 g (79.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E
테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (2.6 g,10.97 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (832 ㎎, 21.94 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물질을 1 시간 동안 15-20℃에서 교반하였다. 반응물질을 0℃로 재냉각시키고, 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 석유 에테르와 함께 분쇄하여 황색 고체로서 1.5 g (58%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F
트리에틸아민 (1.42 ㎖, 10.2 mmol) 및 디-t-부틸디카보네이트 (1.4 ㎖, 6.12 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 중의 단계 F의 생성물 (1.0 g, 5.10 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물질을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×30 ㎖). 유기층을 합하여 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 석유 에테르와 함께 분쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 750 ㎎ (50%)의 생성물을 수득하였다.
단계 G
10.0 g의 단계 F의 생성물을 다음의 조건을 사용한 키랄 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다: 키랄팩 (Chiralpak) IA (19×250 ㎜) 10 μ; 이동상: 헥산:에틸 아세테이트; 92:8; 유속: 16 ㎖/분; UV: 227 ㎚. 키랄 정제용 HPLC로부터 제공된 ML's를 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 3.1 g (31%)의 에난티오머를 수득하였다.
변형방법 3
키랄 HPLC에 의한 실시예 12의 분리, 칼럼: 뉴클레오셀 알파 RP-S, 250*21 ㎜ (5 ㎛), 용출제: 50/50 아세토니트릴/물 50/50, 유속 10 ㎖/분, 일차 용출 에난티오머 rt: 11.6 분 (99.15)%.
실시예 15: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 부톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-부톡시벤즈알데히드 (0.691 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.03 ㎖, 7.4 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.658 g, 4.06 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.08 g (4.3%); MS m/z 351.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.84-0.88 (m, 3H); 1.30-1.40 (m, 2H); 1.56-1.63 (m, 2H); 3.06-3.09 (m, H); 3.80-3.86 (m, 3H); 5.47-5.50 (m, H); 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.15 (s, H); 7.22 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.51 (d, H, J=9.1 Hz); 7.59(d, H, J=9.1 Hz); 7.82 (s, H); 9.15 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.72 분 (99%).
실시예 16: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-( 펜틸옥시 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-펜톡시벤즈알데히드 (0.755 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.4 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.667 g, 4.12 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.198 g (13.6%); MS m/z 365.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.80-0.83 (m, 3H); 1.21-1.34 (m, 4H); 1.57-1.64 (m, 2H); 3.03-3.07 (m, H); 3.75-3.79 (m, H); 3.81-3.83 (m, 2H); 5.37-5.41 (m, H); 6.78-6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.86 (s, H); 7.20-7.22 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.28-7.35 (m, 2H); 7.49 (s, H); 8.04 (s, H); 12.18 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 12.64 분 (98.2%).
실시예 17: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 이소프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (0.657 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.889 ㎖, 6.38 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.564 g, 3.48 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.084 g (4.7%); MS m/z 337.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.18-1.20 (m, 6H); 3.08-3.12 (m, H); 3.82-3.87 (m, H); 4.47-4.53 (m, H); 5.48-5.52 (m, H); 6.82-6.84 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.17 (s, H); 7.23-7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.53-7.55 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.61-7.63 (d, H, 3J=9.1 Hz); 7.85 (d, H, 4J=2.1 Hz); 9.17 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.11 분 (100%).
실시예 18: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 메톡시벤조[d][1,3]디옥솔 -6-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데히드 (0.721 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.521 ㎖, 3.74 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.331 g, 2.04 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.022 g (1.2%); MS m/z 353.5 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.09-3.12 (m, H); 3.74 (s, 3H); 3.78-3.83 (m, H); 5.43-5.47 (m, H); 5.87-5.89 (m, 2H); 6.51 (s, H); 6.66 (s, H); 7.17 (s, H); 7.52-7.55 (dd, H, 3J=8.7 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.61-7.63 (d, H, J=8.7 Hz); 7.82 (d, H, 4J=1.7 Hz); 9.18 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.55 분 (99.1%).
실시예 19: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.37 g, 2.78 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.496 g, 3.06 mmol), TEA (1.16 ㎖, 8.34 mmol), 아미노메틸-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)케톤 하이드로브로마이드 (0.761 g, 2.78 mmol), TEA (0.775 ㎖, 5.56 mmol), PdC (10%, 0.02 g)를 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.014 g (1.4%); MS m/z 337.1 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.92-3.96 (t, H, J=9.1 Hz); 4.10-4.16 (m, 5H); 5.41-5.45 (q, H, J=9.1 Hz); 6.51-6.85 (m, 5H); 7.65 (s, 2H); 7.86 (s, H); 9.18 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.47 분 (100%).
실시예 20: 5-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈알데히드 (0.888 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.978 ㎖, 7.0 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.621 g, 3.83 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 생성물은 정제용 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.265 g (16.8%); MS m/z 395.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.05-3.09 (m, H); 3.25 (s, H); 3.80-3.85 (m, H); 5.52-5.56 (m, H); 6.70-6.72 (m, H); 6.94 (bs, H); 7.17-7.19 (m, 2H); 7.37 (bs, H); 7.41-7.43 (m, 2H); 7.54 (bs, H); 8.05 (s, H); 12.19 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.55 분 (93.9%).
실시예 21: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데히드 (0.744 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.81 ㎖, 5.81 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.514 g, 3.17 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 생성물은 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.138 g (9.6%); MS m/z 359.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.10-3.14 (m, H); 3.81-3.85 (m, H); 5.55-5.58 (m, H); 6.99 (s, H); 7.19-7.21 (dd, H, 3J=8.3 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.24-7.26 (dd, H, 3J=8.7 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.30-7.32 (d, H, 3J=8.3 Hz); 7.41-7.43 (m, 2H); 7.56-7.57 (d, H, 4J=1.7 Hz); 8.14 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.25 분 (93.1%).
실시예 22: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (0.617 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.524 ㎖, 3.76 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.333 g, 2.05 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 생성물은 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.04 g (3.1%); MS m/z: 327.5 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.08-3.12 (m, H); 3.74 (s, 3H); 3.78-3.82 (m, H); 5.43-5.47 (m, H); 6.93 (s, H); 7.04-7.12 (m, 2H); 7.17-7.25 (m, 2H); 7.39-7.41 (m, H); 7.52 (s, H); 8.08 (s, H); 12.22 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.54 분 (95%).
실시예 23: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (0.688 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.2 ㎖, 8.6 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.761 g, 4.69 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 생성물은 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.113 g (8.2%); MS m/z: 345.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.31-3.35 (m, H); 3.65 (s, 3H); 3.82-3.86 (m, H); 5.74-5.78 (m, H); 6.60 (s, H); 6.63 (s, H); 6.97 (s, H); 7.07 (bs, H); 7.44 (s, 2H); 8.06 (s, H); 12.24 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.99 분 (93.6%).
실시예 24: 5-(4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드 (0.941 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.34 ㎖, 9.6 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.582 g, 3.6 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.015 g (0.6%); MS m/z: 408.5 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.33-3.44 (m, 4H); 3.55-3.58 (m, 2H); 3.79-4.00 (m, 6H); 4.29-4.31 (m, 2H); 5.51-5.55 (m, H); 6.95 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.58-7.60 (m, 2H); 7.90 (s, H); 9.13 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 6.05 분 (90.5%).
실시예 25: 5-(4-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (1.9 g, 14.45 mmol), 4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐 카브알데히드 (3 g, 12.05 mmol), TMSCN (1.25 g, 12.05 mmol), PdC (10%, 0.40 g), TEA (2.8 ㎖, 20.25 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.6 g, 10.13 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.03 g (5.79%); MS m/z: 422.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 5.38 (t, 1H), 3.97-3.91 (m. 3H), 3.66 (m, 3H), 3.35 (용매와 융합됨, 2H), 2.52-2.46 (m, 6H), 1.95-1.88 (m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.00 분 (100%).
실시예 26: 5-(2-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (679 ㎎, 5.11 mmol), 2-(2-모르폴리노에톡시)페닐 카브알데히드 (1 g, 4.26 mmol), TMSCN (0.6 ㎖, 4.26 mmol), PdC (10%, 250 ㎎), TEA (1.3 ㎖, 7.80 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (220 ㎎, 1.31 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 40 ㎎ (7.5%); MS m/z 408.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (br s, H); 8.07 (s, H); 7.65 (s, H); 7.42 (s, H); 7.36 (s, H); 7.21-7.17 (m, 2H); 7.06-7.04 (m, 2H); 6.94-6.89 (m, H); 6.83-6.79 (m, H); 5.68 (br s, H); 4.19-4.16 (m, 2H); 3.90-3.86 (m, H); 3.60 (s, 4H); 3.09-3.06 (m, H); 2.78-2.73 (m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.65 분 (100%).
실시예 27: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 플루오로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.665 g, 5 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.891 g, 5.5 mmol), TEA (2.09 ㎖, 15 mmol), 아미노메틸-(4-플루오로페닐)케톤 하이드로클로라이드 (0.948 g, 5 mmol), TEA (1.39 ㎖, 10 mmol), PdC (10%, 0.02 g)를 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.02 g (1.2%); MS m/z 297.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.07-3.11 (m, H); 3.84-3.88 (m, H); 5.59-5.62 (m, H); 7.12-7.15 (m, 2H); 7.26 (bs, H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.54 (dd, H, 3J=9.2 Hz 4J=1.8 Hz); 7.63 (d, H, 3J=9.2 Hz); 7.89 (d, H, 4J=1.8 Hz); 9.35 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.81 분 (97%).
실시예 28: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 플루오로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2-플루오로벤즈알데히드 (0.496 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.04 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.662 g, 4.08 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.155 g (13.1%); MS m/z 365.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.16-3.19 (m, H); 3.88-3.93 (m, H); 5.73-5.76 (m, H); 7.00 (s, H); 7.08-7.20 (m, 2H); 7.24-7.32 (m, 3H); 7.40 (s, H); 7.56 (s, H); 8.08 (s, H); 12.20 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.23 분 (93%).
실시예 29: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 플루오로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 3-플루오로벤즈알데히드 (0.496 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.979 ㎖, 7.02 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.621 g, 3.83 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다.
수율: 0.023 g (1.5%); MS m/z 297.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.10-3.13 (m, H); 3.85-3.89 (m, H); 5.59-5.63 (m, H); 7.02-7.07 (m, H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.24 (s, H); 7.31-7.36 (m, H); 7.52-7.55 (dd, H, 3J=8.7 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.61-7.63 (d, H, 3J=8.7 Hz); 7.85 (d, H, 4J=1.7 Hz); 9.18 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.25 분 (100%).
실시예 30: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,6- 디플루오로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (0.431 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.15 ㎖, 8.22 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다.
수율: 0.06 g (3.9%); MS m/z 315.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.38-3.42 (m, H); 3.93-3.98 (m, H); 5.97-6.01 (m, H); 7.02-7.06 (m, 2H); 7.30-7-37 (m, 2H); 7.47-7.50 (dd, H, 3J=8.7 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.64-7.66 (d, H, 3J=8.7Hz); 7.78 (d, H, 4J=1.7Hz); 9.16 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.24 분 (97.3%).
실시예 31: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.713 g, 4.4 mmol), TEA (1.84 ㎖, 13.2 mmol), 아미노메틸-(3,4-디플루오로페닐)케톤 하이드로클로라이드 (0.911 g, 4.4 mmol), TEA (1.23 ㎖, 8.8 mmol), PdC (10%, 0.02 g)를 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.048 g (3.1%); MS m/z 315.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.10-3.14 (m, H); 3.83-3.87 (m, H); 5.57-5.61 (m, H); 7.16-7.18 (m, H); 7.23 (s, H); 7.32-7.45 (m, 2H); 7.49 (dd, H, 3J=8.7 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.61 (d, H, J=8.7 Hz); 7.82 (d, H, 4J=1.7 Hz); 9.14 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.89 분 (96%).
실시예 32: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.565 ㎖, 4 mmol), 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), TMSCN (0.5 g, 4 mmol), TEA (0.669 ㎖, 4.8 mmol), PdC (10%, 0.02 g), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.778 g, 4.8 mmol)으로부터 합성하였다.
수율: 0.195 g (13.4%); MS m/z 365.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.24-3.28 (m, H); 3.90-3.96 (m, H); 5.83-5.87 (m, H); 7.05-7.17 (m, H); 7.33-7.39 (m, H); 7.41-7.48 (m, 2H); 7.53-7.60 (m, H); 7.63-7.70 (m, 2H); 8.08-8.10 (d, H, J=9.1 Hz); 12.25-12.31 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.01 분 (100%).
실시예 33: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.768 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.558 ㎖, 4 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.648 g, 4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.143 g (9.8%); MS m/z 365.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.14-3.18 (m, H); 3.85-3.90 (m, H); 5.68-5.72 (m, H); 7.05 (s, H); 7.26 (bs, H); 7.42-7.43 (m, H); 7.51-7.60 (m, 4H); 8.09 (s, H); 12.27 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.57 분 (95%).
실시예 34: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.457 g, 3.44 mmol), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.600 g, 3.13 mmol), TMSCN (0.39 ㎖, 3.13 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.455 ㎖, 3.26 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.529 g, 3.26 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.100 g (8.8%); MS m/z 365.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.18-3.22 (m, H); 3.89-3.94 (m, H); 5.83-5.87 (m, H); 7.07 (s, H); 7.22-7.24 (m, H); 7.27-7.31 (m, H); 7.39-7.41 (m, H); 7.57 (d, H, 4J=2.1 Hz); 7.60-7.64 (m, 2H); 8.07 (s, H); 12.31 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.36 분 (93%).
실시예 35: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.768 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.585 ㎖, 4.2 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.681 g, 4.2 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.123 g (8.4%); MS m/z 365.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.09-3.13 (m, H); 3.83-3.87 (m, H); 5.63-5.67 (m, H); 7.03 (bs, H); 7.20 (bs, H); 7.36 (d, H, J=7.9 Hz); 7.39 (bs, H); 7.47-7.49 (m, H); 7.56 (bs, H); 7.70 (t, H, J=7.9 Hz); 8.06 (s, H); 12.22 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.68 분 (91%).
실시예 36: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2-클로로 벤즈알데히드 (0.448 ㎖, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.15 ㎖, 8.25 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.700 g, 4.32 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.100 g (8%); MS m/z 313.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.06-3.1 (m, H); 3.94-3.99 (m, H); 5.78-5.81 (m, H); 7.04 (s, H); 7.22-7.29 (m, 4H); 7.41-7.48 (m, 2H); 7.55 (s, H); 8.08 (s, H); 12.29 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.16 분 (97%).
실시예 37: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.293 g, 2.2 mmol), 3-클로로 벤즈알데히드 (0.227 ㎖, 2 mmol), TMSCN (0.25 ㎖, 2 mmol), PdC (10%, 0.01 g), TEA (0.613 ㎖, 4.4 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.389 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.049 g (5.7%); MS m/z 313.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.11-3.15 (m, H); 3.87-3-91 (m, H); 5.61-5.65 (m, H); 7.26 (s, H); 7.29-7.37 (m, 3H); 7.42 (s, H); 7.53-7.56 (dd, H, 3J=7.1 Hz 4J=2.1 Hz); 7.63-7.65 (d, H, J=8.7 Hz); 7.86-7.87 (d, H, 4J=2.1 Hz); 9.16 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.35 분 (92%).
실시예 38: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,6- 디클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2,6-디클로로-벤즈알데히드 (0.7 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.4 ㎖, 2.8 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.253 g, 1.56 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.03 g (1.6%); MS m/z 347.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.40-3.44 (m, H); 3.90-3.95 (m, H); 6.34-6.38 (m, H); 7.25-7.29 (m, H); 7.33-7.35 (m, H); 7.40-7.43 (m, 2H); 7.48-7.50 (m, H); 7.63-7.65 (m, H); 7.71 (m, H); 9.15 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.29 분 (93.6%).
실시예 39: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,3- 디클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 2,3-디클로로-벤즈알데히드 (0.700 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.5 ㎖, 3.6 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.308 g, 1.9 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.014 g (1%); MS m/z 347.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.08-3.11 (m, H); 3.96-4.01 (m, H); 5.83-5.86 (m, H); 7.09 (s, H); 7.24-7.30 (m, 3H); 7.44 (s, H); 7.52-7.56 (m, 2H); 8.08 (s, H); 12.23 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.28 분 (94.1%).
실시예 40: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3,4- 디클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (1.18 g, 8.87 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.58 g, 9.76 mmol), TEA(3.71 ㎖, 26.61 mmol), 아미노메틸-(3,4-디클로로페닐)케톤 하이드로브로마이드 (2.528 g, 8.87 mmol), TEA (2.47 ㎖, 17.72 mmol), PdC (10%, 0.02 g)를 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.054 g (1.6%); MS m/z 347.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.10-3.14 (m, H); 3.84-3.88 (m, H); 5.60-5.64 (m, H); 7.27 (s, H); 7.30 (dd, H, 3J=8.3 Hz 4J=2.1 Hz); 7.50-7.57 (m, 2H); 7.61-7.64 (m, 2H); 7.85 (s, H); 9.18 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.79 분 (100%).
실시예 41: (S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3,4- 디클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
변형방법 1
상기 화합물은 방법 3에 따라 합성하였다.
단계 A
2.5 M n-부틸 리튬 (68.5 ㎖, 171.42 mmol), 트리페닐포스포늄 메틸 브로마이드 (61.2 g, 171.42 mmol), 3,4-디클로로 벤즈알데히드 (15 g, 85.7 mmol), 수율: 10 g (66%).
단계 B
1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,-디온 (14.7 g, 75.0 mmol), t-부틸 하이포클로라이트 (15 g, 138.70 mmol), t-부틸카바메이트 (16.23 g, 138.72 mmol), 단계 A의 생성물 (8 g, 46.24 mmol), (DHQ)2PHAL (1.44 g, 1.85 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (680 ㎎, 1.85 mmol), 수율: 5 g (35.4%).
단계 C
디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 트리에틸아민 (4.5 ㎖, 32.67 mmol), p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (3.11 g, 16.33 mmol), 단계 B의 생성물 (5 g, 16.33 mmol). 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서의 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제, 수율: 5.6 g (75%).
단계 D
나트륨 아지드 (1.5 g, 23.41 mmol), 단계 C의 생성물 (5.5 g, 11.95 mmol); 수율: 4.0 g (79%).
단계 E
단계 D의 생성물 (2.2 g, 6.65 mmol), 아연 분말 (1.3 g, 19.96 mmol), 수율 3.3 g (89%); 파라-아니스알데히드 (0.78 ㎖, 6.49 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (870 ㎎, 23.6 mmol), 수율: 1.88 g (75%).
단계 F
단계 E의 생성물 (1.8 g, 4.235 mmol), 수율 1.1 g (80%)
N,N-카보닐-디-이미다졸 (300 ㎎, 1.84 mmol), 트리에틸아민 (0.64 ㎖, 4.615 mmol), 수율: 400 ㎎ (74%).
단계 G
단계 F의 생성물 (400 ㎎, 1.14 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (213 ㎎, 1.14 mmol), 불화세슘 (347 ㎎, 2.28 mmol), 요오드화구리 (21 ㎎, 0.11 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (13 ㎎, 0.11 mmol), 수율: 400 ㎎ (76%).
단계 H
단계 G의 생성물 (350 ㎎, 0.738 mmol)
그 후, 생성물은 HCl-염으로 전환시켰다.
트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 과잉의 트리플루오로아세트산을 진공 중에서 제거하고, 조 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% 탄산나트륨, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 용출제로서 클로로포름 중의 5% 메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 200 ㎎ (76%)의 생성물을 수득하였다.
에테르 중의 1 M HCl (0.56 ㎖)을 5℃에서 아세톤 (10 ㎖)에 용해된 상기의 생성물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, n-펜탄으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 110 ㎎ (83%), MS m/z 347.1 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H); 7.93(s, 1H); 7.71-7.66(m, 2H); 7.58(d, 1H); 7.48(d, 1H); 7.35(dd, 1H); 5.63(q, 1H); 4.03(t, 1H); 3.33(t, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.56 분 (97.7%).
실시예 42: 1-(1H-1,3- 벤조디아졸 -5-일)-5-(4-비페닐) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 1에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.522 g, 3.92 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.699 g, 4.31 mmol), TEA (1.64 ㎖, 11.76 mmol), 아미노메틸-(4-비페닐)케톤 하이드로브로마이드 (1.14 g, 3.92 mmol), TEA (1.09 ㎖, 7.8 mmol), PdC (10%, 0.02 g)를 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.033 g (2.2%); MS m/z 355.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.15-3.19 (m, H); 3.87-3.96 (m, H); 5.63-5.68 (m, H); 7.22 (s, H); 7.31-7.45 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 7H); 7.88 (s, H); 9.07 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.96 분 (94.1%).
실시예 43: (S)-1-(1H-1,3- 벤조디아졸 -5-일)-5-(4-비페닐) 이미다졸리딘 -2-온
변형방법 1
상기 화합물은 방법 3에 따라 합성하였다.
단계 A
2.5 M n-부틸 리튬 (44 ㎖, 109.89 mmol), 트리페닐포스포늄 메틸 브로마이드 (39.23 g, 109.89 mmol), 4-페닐 벤즈알데히드 (10.0 g, 54.94 mmol), 수율: 9.0 g (91%).
단계 B
1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,-디온 (14.7 g, 75.0 mmol), t-부틸카바메이트 (17.5 g, 150 mmol), 단계 A의 생성물 (9 g, 50.0 mmol), (DHQ)2PHAL (970 ㎎, 1.25 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (736 ㎎, 2.0 mmol), 수율: 6.6 g (42.3%).
단계 C
디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 트리에틸아민 (6.2 ㎖, 44.72 mmol), p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (6.6 g, 31.94 mmol), 단계 B의 생성물 (10.0 g, 31.94 mmol). 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서의 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제, 수율: 7.5 g (50.3%).
단계 D
나트륨 아지드 (1.46 g, 22.48 mmol), 단계 C의 생성물 (7.0 g, 14.98 mmol); 수율: 4.0 g (79%).
단계 E
단계 D의 생성물 (4.0 g, 11.83 mmol), 10% PdC (400 ㎎), 수율 3.3 g (89%)
파라-아니스알데히드 (1.3 g, 9.61 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (711 ㎎, 19.23 mmol), 수율: 3.1 g (74%).
단계 F
단계 E의 생성물 (3.0 g, 6.94 mmol), 수율 2.0 g (86.9%)
N,N-카보닐-디-이미다졸 (1.46 g, 9.03 mmol), 트리에틸아민 (2.5 ㎖), 수율: 1.8 g (83.7%).
단계 G
단계 F의 생성물 (1.0 g, 2.79 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (522 ㎎, 2.79 mmol), 불화세슘 (849 ㎎, 5.58 mmol), 요오드화구리 (53 ㎎), 1,2-디아미노사이클로헥산 (32 ㎎, 0.28 mmol), 수율: 400 ㎎ (30.8%).
단계 H
단계 G의 생성물 (400 ㎎, 0.86 mmol), 수율: 350 ㎎ (85.7%).
그 후, 생성물은 HCl-염으로 전환시켰다.
트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 과잉의 트리플루오로아세트산을 진공 중에서 제거하고, 조 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% 탄산나트륨, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 용출제로서 클로로포름 중의 5% 메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 200 ㎎ (76%)의 생성물을 수득하였다.
에테르 중의 1 M HCl (0.56 ㎖)을 5℃에서 아세톤 (10 ㎖)에 용해된 상기의 생성물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, n-펜탄으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 190 ㎎ (86%). MS m/z 355.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.23 (s, H); 7.95 (s, H); 7.74-7.66 (br m, 2H); 7.59-7.41 (br m, 6H); 7.39-7.37 (m, 2H); 7.32-7.28 (m, H); 5.67-5.63 (m, H); 4.08-4.04 (m, H); 3.41-3.39 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.85 분 (97.16%).
변형방법 2
키랄 HPLC에 의한 실시예 42의 분리, 칼럼: 뉴클레오셀 알파 RP-S, 250*21 ㎜ (5 ㎛), 용출제: 50/50 아세토니트릴/물 50/50, 유속 10 ㎖/분, 일차 용출 에난티오머 rt: 18.5 분 (98.35%).
실시예 44: (R)-1-(1H-1,3- 벤조디아졸 -5-일)-5-(4-비페닐) 이미다졸리딘 -2-온
키랄 HPLC에 의한 실시예 42의 분리, 칼럼: 뉴클레오셀 알파 RP-S, 250*21 ㎜ (5 ㎛), 용출제: 50/50 아세토니트릴/물 50/50, 유속 10 ㎖/분, 일차 용출 에난티오머 rt: 22 분 (99.25)%.
실시예 45: 1-(1H-1,3- 벤조디아졸 -5-일)-5-(3- 플루오로 -4-비페닐) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 3-플루오로-4-비페닐 카브알데히드 (0.801 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.754 ㎖, 5.4 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.479 g, 2.95 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.219 g (14.7%); MS m/z 373.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.14-3.18 (m, H); 3.86-3.90 (m, H); 5.59-5.63 (m, H); 7.00 (bs, H); 7.23-7.31(m, 2H); 7.38-7.45 (m, 7H); 7.57 (bs, H); 7.64 (bs, H); 8.09 (s, H); 12.24 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.85 분 (96.7%).
실시예 46: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-[4-(3- 클로로페닐 ) 페닐 ] 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.614 ㎎, 4.62 mmol), 4-(3-클로로페닐)페닐] 카브알데히드 (1.0 g, 4.68 mmol), TMSCN (0.93 ㎖, 6.93 mmol), 10% PdC (200 ㎎), TEA (1.31 ㎖, 8.76 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (460 ㎎, 2.84 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.100 g (5.5%); MS m/z 389.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 5.53 (t, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.4 (t, 2H). HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 13.15 분 (95.6%).
실시예 47: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3',4'- 디클로로 -4-비페닐) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.53 g, 3.98 mmol), 4-3',4'-디클로로-4-비페닐 카브알데히드 (1.0 g, 3.98 mmol), TMSCN (0.8 ㎖, 5.97 mmol), 10% PdC (200 ㎎), TEA (1.21 ㎖, 8.76 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (426 ㎎, 2.63 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.100 g (5.9%); MS m/z 423.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, H); 7.69 (s, H); 7.57-7.47 (br m, 8H); 7.32-7..30 (m, H); 5.56-5.52 (m, H); 4.03-3.99 (m, H); 3.40-3.36 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.35 분 (98.7%).
실시예 48: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 페닐페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (526 ㎎, 3.95 mmol), 비페닐-3-카브알데히드 (600 ㎎, 3.29 mmol), TMSCN (654 ㎎, 6.59 mmol), 10% PdC (100 ㎎), TEA (1.5 ㎖, 11 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (475 ㎎, 1.03 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.110 g (7.13%); MS m/z 355.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.10 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.30 (m, 11H), 7.25 (s, 1H), 5.65 (q, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.95 분 (97.02%).
실시예 49: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-[3-(3- 클로로페닐 ) 페닐 ] 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (614 ㎎, 4.62 mmol), 3-(3-클로로페닐)페닐 카브알데히드 (1.0 g, 4.68 mmol), TMSCN (0.93 ㎖, 6.93 mmol), 10% PdC (200 ㎎), TEA (1.31 ㎖, 8.76 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (460 ㎎, 2.84 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.100 g (6.13%); MS m/z 389.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.056 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.55-7.30 (m, 7H), 5.57 (q, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.41 (t, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 13.20 분 (95.02%).
실시예 50: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 클로로 -4- 모르폴리노페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (284 ㎎, 2.13 mmol), 3-5-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)카브알데히드 (400 ㎎, 1.77 mmol), TMSCN (352 ㎎, 3.55 mmol), 10% PdC (200 ㎎), TEA (0.82 ㎖, 5.92 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (168 ㎎, 1.03 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.04 g (5.5%); MS m/z 398.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.24 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.52-5.48 (q, 1H), 3.81 (t, 1H), 3.68 (t, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.89 (t, 4H), HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.85 분 (100%).
실시예 51: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(4- 페닐피페라진 -1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (1.8 g, 13.98 mmol), 5-(4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐)카브알데히드 (3.1 g, 11.65 mmol), TMSCN (2.3 ㎖, 17.48 mmol), 10% PdC (1.0 g), TEA (5.3 ㎖, 36.64 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.0 g, 6.06 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.04 g (0.53%); MS m/z 439.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.23 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (t, 5H), 6.97-6.88 (m, 5H), 6.78 (t, 1H), 5.41-5.37 (q, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.30-3.16 (m, 8H), 3.09 (t, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.13 분 (97.77%).
실시예 52: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 클로로 -6-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.95 g, 7.14 mmol), 5-5-(2-클로로-6-(4-에틸피페라진1-일)페닐카브알데히드 (1.5 g, 5.95 mmol), TMSCN (1.2 g, 11.9 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (1 ㎖, 7.53 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (284 ㎎,1.75 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.02 g (0.94%); MS m/z 425.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.19 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.25-7.03 (m, 5H), 6.32 (d, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.33-2.67 (m, 8H), 2.47-2.38 (m, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.09-1.05 (t, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 6.24 분 (100.0%).
실시예 53: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5- 페닐이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.85 g, 4.4 mmol), 벤즈알데히드 (0.48 g, 4. mmol), TMSCN (0.47 g, 4.8 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.307 ㎖, 2.2 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.195 ㎎, 1.25 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.035 g (2.8%); MS m/z 279.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.12-3.15 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 5.62-5.65 (m, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.58-8.60 (d, 1H, 3J = 7.47 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.73 분 (73.8%).
실시예 54: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 4-프로폭시 벤즈알데히드 (0.328 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.057 g (5.7%); MS m/z 337.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91-0.95 (t, 3H), 1.65-1.70 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.91-3.93 (t, 2H,), 3.94-3.96 (t, 1H,), 5.56-5.59 (m, 1H), 6.90-6.93 (d, 2H, J=9 Hz), 7.24-7.27 (d, 2H, J=9 Hz), 7.73-7.75 (dd, 1H, J=2.0;7.0 Hz), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.90-7.91 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.03-8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.62-8.64 (d, 1H, J=7.4 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), ([B]): rt 11.80 분 (99%).
실시예 55: 5-(4- 부톡시페닐 )-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 4-부톡시 벤즈알데히드 (0.375 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.062 g (6.7%); MS m/z 351.0 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 0.88-0.91 (t, 3H, J=7.0), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 3.11-3.14 (dd, 1H, J=3.3, 9.1 Hz), 3.89-3.96 (m, 3H), 5.56-5.59 (dd, 1H, J=3.3, 9.0 Hz), 6.90-6.92 (d, 2H, J=8,7), 7.25-7.27 (d, 2H, J=8.7), 7.74-7.76 (m. 2H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.62-8.64 (d, 1H, J=7,4), 13.64 (br s, 0.7H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 13.00 분 (99%).
실시예 56: 5-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 2,6-디플루오로-4-메톡시 벤즈알데히드 (0.345 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.067 g (7.3%); MS m/z 345.2 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.35-3.38 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.98 (m,1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 6.75-6.78 (d, 2H, J=11.2 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.73-7.76 (dd, 1H, J=7.6;2.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.66-8.68 (d, 1H, J=8.0 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.56 분 (99%).
실시예 57: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(4- 메톡시벤조[d][1,3]디옥솔 -6-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.207 g, 1.554 mmol), (4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)카브알데히드 (0.28 g, 1.554 mmol), TMSCN (0.195 ㎖, 1.554 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.49 ㎖, 1.554 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.311 g, 1.554 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.033 g (4.5%); MS m/z 353.0 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.14-3.17 (dd, 1H, J=4.0;9.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.94 (t, 1H, J=9 Hz), 5.50-5.54 (dd, 1H, J=9.2;4.2), 5.94-5.96 (dd, 2H, J=0.8;7.2 Hz), 6.54 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.76-7.82 (m, 3H), 7.93 (d, 1H, J=2 Hz), 8.06 (d, 1H, J=2 Hz), 8.64-8.66 (d, 1H, J=7.6 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.20 분 (92%).
실시예 58: 5-(4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), (2-모르폴리노에톡시)페닐 카브알데히드 (0.471 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.016 g (1.48%); MS m/z 408.4 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.09-3.12 (dd, 1H, J=3.3;9.1 Hz), 3.51-3.53 (t, 2H, J=4.6 Hz), 3.61-4.00 (br m, 9H), 4.28-4.30 (t, 2H, J=9.3 Hz), 5.59-5.62 (dd, 1H, J=8.9;3.3 Hz), 6.97-6.99 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.30-7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.74-7.77 (d, 1H, J=2;9.7 Hz), 7.83 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.05 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.64-6.66 (d, 1H, J=7.7 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 1.40 분 (86%).
실시예 59: 5-(2,6- 디플루오로페닐 )-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (0.285 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.0047 g (0.55%); MS m/z 315.1 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.39-3.42 (m, 1H), 3.99-4.04 (t, 1H, J=9.9 Hz), 5.98-6.01 (dd, 1H, J=4.1;10.4 Hz), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.76-7.78 (dd, 1H, J=2.2;7.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.66-8.68 (d, 1H, J=7.7 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.40 분 (100%).
실시예 60: 5-(비페닐)-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 비페닐 카브알데히드 (0.365 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.043 g (4.6%); MS m/z 355.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.19-3.22 (m, H); 3.98-4.03 (m, H); 5.70-5.73 (m, H); 7.32-7.38 (m, H); 7.42-7.46 (m, 4H); 7.61-7.63 (m, 2H); 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.78-7.81 (m, H); 7.84 (s, H); 7.88 (s, H); 7.92 (d, J=2.0 Hz, H); 8.66 (d, J=8.0 Hz, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [31/98]: rt 12.90 분 (99%).
실시예 61: 5-(3- 플루오로비페닐 )-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 3-플루오로비페닐 카브알데히드 (0.401 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.035 g (0.036%); MS m/z 373.0 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22-3.25 (m, H); 3.97-4.02 (m, H); 5.72-5.75 (m, H); 7.24-7.25 (m, H); 7.26-7.57 (m, 7H); 7.80 (dd, J=2.0 Hz 7.6 Hz, H); 7.86 (s, H); 7.90 (s, H); 7.93 (d, J=2.0 Hz, H); 8.06 (d, J=2.4 Hz, H); 6.68 (d, J=7.6 Hz, H); HPLC (λ= 214 ㎚), ([B]) [31/98]): rt 13.20 분 (99%).
실시예 62: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(4-(4- 페닐피페라진 -1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아민 (0.267 g, 2.0 mmol), 4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐 카브알데히드 (0.600 g, 2.0 mmol), TMSCN (0.300 ㎖, 2.4 mmol), 10% PdC (0.04 g), TEA (0.620 ㎖, 4.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.4 g, 2.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.011 g (0.00126%); MS m/z 439.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.09-3.12 (m, H); 3.19-3.25 (m, 8H); 3.88-3.93 (m, H); 5.50-5.54 (m, H); 6.75-6.78 (m, H); 6.93-6.97 (m, 4H); 7.17-7.21 (m, 4H); 7.73 (dd, H, 3J=7.5 Hz 4J=2.1 Hz); 7.78 (s, 2H); 7.89 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.01 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.61 (d, H, 3J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [31/98]): rt 10.93 분 (99%).
실시예 63: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5- 페닐이미다졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 4에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.75 g, 5.61 mmol), 벤즈알데히드 (0.52 ㎖, 5.1 mmol), TMSCN (0.64 ㎖, 5.1 mmol), 진한 수성 HCl (10 ㎖), 트리에틸 오르토포르메이트 (13 ㎖, 과량), NaBH4 (0.227 g, 6 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.088 g (6.2%); MS m/z 279.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.78-4.80 (m, H); 5.04-5.05 (m, H); 5.17-5.19 (m, H); 6.23 (d, H, J=2.1Hz); 6.79 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.24-7.27 (m, H); 7.30-7.36 (m, 4H); 7.59 (d, H, J=9.1 Hz); 8.89 (s, H); 9.16 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 6.43 분 (97.8%).
실시예 64: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,3,5- 트리플루오로메틸 ) 이미다졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 4에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.732 g, 5.5 mmol), 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 (0.57 ㎖, 5 mmol), TMSCN (0.625 ㎖, 5 mmol), 진한 수성 HCl (15 ㎖), 트리에틸 오르토포르메이트 (30 ㎖, 과량), NaBH4 (0.157 g, 4.14 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.037 g (2.2%); MS m/z 333.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.77-4.78 (m, H); 5.19-5.21 (m, H); 5.43 (s, H); 6.67 (d, H, J=1.7 Hz); 6.79-6.82 (m, H); 7.17-7.19 (m, H); 7.48-7.54 (m, H); 7.65 (d, H, J=9.1 Hz); 9.13 (s, H); 9.18 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.17 분 (98%).
실시예 65: 1-아미노-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
실시예 5의 화합물 (0.35 mmol)을 5 ㎖의 빙초산에 용해시키고, 아질산나트륨의 용액 (0.46 mmol (1.3 당량), 물 0.25 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 8℃로 냉각시켰다. 그 후에, 아연 분말 (1,05 mmol, 3 당량)을 교반하면서 조금씩 첨가하였으며, 이에 의해서 반응 온도는 15℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 12-17℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 생성물을 반-정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.02 g (10.3%); MS m/z: 324.5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24-3.27 (m, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.91-3.95 (m, 1 H); 5.46-5.49 (m, H); 6.84 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7.27 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.53 (dd, H, 3J=8.8 Hz 4J=1.8 Hz); 7.66 (d, H, 3J=8,8 Hz); 7.84 (d, H, 4J=1,8 Hz); 9.21 (s, H); HPLC (214 ㎚): rt 6.51 분 (95,2%) [B].
실시예 66: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.163 g, 1 mmol), 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.187 g, 1 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.019 g, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (2 당량, 0.276 g, 2 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.012 ㎖, 0.1 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 고체들은 반응 플라스크 내에 함께 제공하였으며, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 5 ㎖의 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 18 시간 동안 환류 하에서 교반한 후에, 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%, 생성물을 약 5%에 용출)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다.
(S)-3-(3,4-디아미노페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 2.5 ㎖의 5 N 수성 염산에 용해시키고, 0.25 ㎖의 포름산을 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류 하에서 교반한 후에, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 완충액 (pH 7) 및 진한 암모니아로 중화시켰다. 그 후, 수층을 25 ㎖의 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다. 생성물을 약 5% 메탄올에서 용출한다.
수율: 0.143 g (51.3%); MS m/z 280.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.12-4.16 (m, H); 4.81-4.85 (m, H); 5.70-5.74 (m, H); 7.22-7.26 (m, 2H); 7.30-7.33 (m, 2H); 7.37-7.39 (m, 2H); 7.45-7.47 (m, H); 7.58-7.59 (m, H); 8.14 (s, H); 12.37 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.87 분 (100%).
실시예 67: (R)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.163 g, 1 mmol), 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.187 g, 1 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.019 g, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (2 당량, 0.276 g, 2 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.012 ㎖, 0.1 mmol), 5 N HCl (3.4 ㎖), 포름산 (0.343 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.056 g (20.2%); MS m/z 280.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.10-4.13 (m, H); 4.78-4.83 (m, H); 5.68-5.72 (m, H); 7.20-7.23 (m, 2H); 7.27-7.31 (m, 2H); 7.35-7.37 (m, 2H); 7.42-7.45 (m, H); 7.55-7.56 (m, H); 8.12 (s, H); 12.37 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.87 분 (100%).
실시예 68: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 이소프로필옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 (S)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (0.065 g, 0.5 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.117 g, 0.5 mmol), 요오드화구리(I) (0.010 g, 0.05 mmol), 불화세슘 (0.276 g, 1 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.006 ㎖, 0.05 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (3 ㎖)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.012 g (9.8%); MS m/z 246.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.71-0.72 (m, 3H); 0.79-0.81 (m, 3H); 1.85-1.90 (m, H); 4.20-4.24 (m, H); 4.38-4.42 (m, H); 4.55-4.59 (m, H); 7.25 (bs, H); 7.51-7.66 (m, 2H); 8.20 (s, H); 12.41-12.45 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.09 분 (96.7%).
실시예 69: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 벤질옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (0.089 g, 0.5 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.117 g, 0.5 mmol), 요오드화구리(I) (0.010 g, 0.05 mmol), 불화세슘 (0.276 g, 1 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.006 ㎖, 0.05 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (3 ㎖)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.036 g (24.5%); MS m/z 294.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 2.75-2.91 (m, 2H); 4.11-4.15 (m, H); 4.33-4.37 (m, H); 4.88-4.91 (m, H); 7.13-7.26 (m, 5H); 7.32-7.40 (m, H); 7.54-7.68 (m, H); 7.74-7.79 (m, H); 8.20-8.22 (m, H); 12.43-12.48 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.93 분 (96.5%).
실시예 70: (4S,5R)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4,5- 디페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 (4S,5R)-4,5-디페닐옥사졸리딘-2-온 (0.479 g, 2 mmol), 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (0.374 g, 2 mmol), 요오드화구리(I) (0.038 g, 0.2 mmol), 탄산칼륨 (0.553 g, 4 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.024 ㎖, 0.2 mmol), 5 N HCl (5.8 ㎖), 포름산 (0.582 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.235 g (33.1%); MS m/z 356.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 6.09 (d, H, J=8.3 Hz); 6.20 (d, H, J=8.3 Hz); 6.95-7.16 (m, 10H); 7.40 (bs, H); 7.49 (d, H, J=8.7 Hz); 7.73 (s, H); 8.15 (s, H); 12.40 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.67 분 (94.9%).
실시예 71: (4S,5S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5- 메틸 -4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00090
단계 A:
에틸 카바메이트 (2.14 g, 24 mmol)를 27 ㎖의 1-프로판올에 용해시키고, 47.5 ㎖의 신선하게 제조된 0.5 M 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.36 g, 12 mmol)을 첨가하고, 반응액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 19 ㎖의 1-프로판올에 용해된 (DHQ)2PHAL (0.156 g, 0.2 mmol) 및 (E)-프로프-1-에닐벤젠 (1.04 ㎖, 8 mmol)을 첨가하고, 이어서 0.56 ㎖의 0.5 M 수성 NaOH에 현탁된 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.074 g, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 (E)-프로프-1-에닐벤젠이 완전히 소비될 때까지 (TLC 제어) 주위 온도에서 교반하였다. 60 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.74 g (41.5%); MS m/z 224.3 (M+H)+; HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.67 분 (95.5%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 2 mmol의 생성물 (0.446 g)을 메탄올 중의 수산화나트륨의 0.2 M 용액에 용해시켰다. TLC 제어가 완전한 소비를 나타낼 때까지, 반응액을 환류 하에서 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
수율: 0.335 g (94.5%); MS m/z 178.3 (M+H)+; HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.41 분 (100%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.335 g, 1.89 mmol)을 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (0.353 g, 1.89 mmol), 탄산칼슘 (0.522 g, 3.78 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.036 g, 0.19 mmol)와 함께 반응 플라스크 내에 제공하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 10 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.022 g, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 14 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 45℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.362 g (67.7%); MS m/z 284.1 (M+H)+; HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.53 분 (99.7%).
구리(I)-촉진된 커플링으로부터 수득된 생성물을 9.5 ㎖의 5 N 수성 HCl에 용해시키고, 0.954 ㎖의 포름산을 첨가하였다. 반응액을 1 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.288 g (78.7%);
전체 수율: 20.9%; MS m/z 294.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (d, 3H, J=5.8 Hz); 4.39-4.45 (m, H); 5.28 (d, H, J=7.1 Hz); 7.14-7.23 (m, 2H); 7.26-7.30 (m, 2H); 7.37-7.46 (m, 3H); 7.52 (s, H); 8.11 (s, H); 12.35 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.86 분 (100%).
실시예 72: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5,5-디메틸-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 (S)-5,5-디메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (0.25 g, 1.31 mmol), 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (0.245 g, 1.31 mmol), 요오드화구리(I) (0.025 g, 0.13 mmol), 탄산칼륨 (0.362 g, 2.62 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.015 ㎖, 0.13 mmol), 5 N HCl (6.5 ㎖), 포름산 (0.648 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.155 g (38.2%); MS m/z 308.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.90(s, 3H); 1.64 (s, 3H); 5.46 (s, H); 7.25-7.34 (m, 5H); 7.41 (s, H); 7.49-7.52 (m, H); 7.64-7.66 (m, H); 8.14 (s, H); 12.36 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.65 분 (99.6%).
실시예 73: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(4- 프로폭시페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
단계 A:
상기 화합물은 방법 5에 기술된 바와 같이 4-프로폭시벤즈알데히드 (7.32 g, 44.6 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (21.34 g, 59.75 mmol), THF 중의 칼륨 tert-부틸레이트의 1 M 용액 (59.8 ㎖, 59.75 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 6.13 g (84.7%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (3 g, 18.48 mmol), 에틸 카바메이트 (4.94 g, 27.72 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (5.46 g, 27.72 mmol), (DHQ)2PHAL (0.72 g, 0.92 mmol), K2OsO4x2H2O (0.274 g, 0.74 mmol), 0.5 M 수성 NaOH (112.8 ㎖, 56.4 mmol).
수율: 3 g (61%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (3 g, 10.16 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (300 ㎖).
수율:1.21 g (46%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (1.16 g, 5.25 mmol), 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (0.982 g, 5.25 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 g, 0.525 mmol), 탄산칼륨 (1.451 g, 10.5 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.064 ㎖, 0.525 mmol), 5 N HCl (162 ㎖), 포름산 (3.02 ㎖).
수율: 0.650 g (47.5%);
전체 수율: 9.2% MS m/z 338.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.97 (t, 3H, J=7.5 Hz); 1.69-1.78 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 2H); 4.22-4.26 (m, H); 4.75-4.80 (m, H); 5.32-5.36 (m, H); 6.79-6.81 (m, 2H); 7.16-7.21 (m, 3H); 7.46 (d, H, J=7.5 Hz); 7.60 (d, H, J=2.1 Hz); 7.90 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.67 분 (98%).
실시예 74: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -7-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.7 M n-부틸 리튬 (21.4 ㎖, 36.5 mmol), 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (9.8 g, 27.43 mmol), 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카브알데히드 (3.0 g, 18.29 mmol), 수율: 1.6 g (54.05%).
단계 B
벤질카바메이트 (4.3 g, 28.7 mmol), 0.5 M 수성 수산화나트륨 (55 ㎖ 중의 1.1 g), (DHQ)2PHAL (360 ㎎, 0.46 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (130 ㎎, 0.37 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (1.5 g, 9.25 mmol), 수율: 900 ㎎ (33%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (1.6 ㎖, 21.88 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (900 ㎎, 2.73 mmol), 수율: 500 ㎎ (83.33%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (500 ㎎, 2.26 mmol), 1,2-디아미노-4-요오도 벤젠 (530 ㎎, 2.26 mmol), 불화세슘 (515 ㎎, 3.39 mmol), 요오드화구리 (42 ㎎, 0.22 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (27 ㎎, 0.22 mmol), 수율: 180 ㎎ (24.65%); 그 후, 상기 생성물 (100 ㎎), 포름산 (3 ㎖), 수율 75 ㎎ (75%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (75 ㎎, 0.22 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.22 ㎖), 수율: 45 ㎎ (54.21%), MS m/z 338.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, H); 7.91 (s, H); 7.78-7.76 (m, H); 7.60-7.58 (m, H); 6.92 (s, H); 6.87-6.79 (br m, 2H); 5.75-5.72 (m, H); 4.84-4.80 (m, H); 4.15-4.13 (m, 5H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 9.01 분 (99.49%).
실시예 75: (S)-4-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -6-일)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (28.95 ㎖, 66.60 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (23.79 g, 66.60 mmol), 피페로날 (5.0 g, 33.30 mmol), 수율: 3.6 g (73%).
단계 B
벤질카바메이트 (6.0 g, 40.5 mmol), 0.5 M 수성 수산화나트륨 (30 ㎖), (DHQ)2PHAL (530 ㎎, 0.5 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (200 ㎎, 0.4 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (2.0 g, 13.5 mmol), 수율: 980 ㎎ (23%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (1.66 ㎖, 22.85 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (0.9 g, 2.85 mmol), 수율: 450 ㎎ (76.2%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (450 ㎎, 2.17 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (406 ㎎, 2.17 mmol), 불화세슘 (659 ㎎, 4.34 mmol), 요오드화구리 (62 ㎎, 0.32 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (50 ㎎,0.43 mmol), 수율: 250 ㎎ (36.7%); 그 후, 상기의 생성물 (230 ㎎), 포름산 (5 ㎖), 수율: (100 ㎎, 40%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (100 ㎎, 0.31 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.4 ㎖, 0.37 mmol), 수율: 35 ㎎, MS m/z 324.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, H); 7.90 (s, H); 7.77-7.75 (m, H); 7.59-7.56 (m, H); 7.04 (s, H); 6.91-6.84 (br m, 2H); 5-97-5.96 (m, 2H); 5.78-5.74 (m, H); 4.85-4.81 (m, H); 4.19-4.15 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.99 분 (98.77%).
실시예 76, 77: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4,5- 비스(4-프로폭시페닐)옥사졸리딘 -2-온, 부분입체이성체 1 및 2
Figure pct00091
단계 A
티오닐 클로라이드 (5.75 ㎖, 77.30 mmol)를 0℃에서 클로로포름 (30 ㎖) 중의 2-(4-프로폭시페닐)아세트산 (3 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 산 클로라이드를 오일로 수득하였다. 디클로로메탄 중의 산 클로라이드 (3 g, 14.15 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 삼염화알루미늄 (2.22 g, 16.7 mmol) 및 프로폭시 벤젠 (1.75 g, 12.86 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2.5 g (51.86%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B
t-부틸 니트라이트 (0.93 ㎖, 7.76 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2 g, 6.41 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. 이소-1-프로판올 (10 ㎖) 중의 5 M HCl을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 1.5 g (68.80%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C
10% PdC (800 ㎎)를 에탄올 (20 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.5 g, 4.40 mmol), 클로로포름 (6.6 ㎖, 88.25 mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 파르 장치 내에서 75 psi로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 고체 화합물을 수득하였다. 이것을 펜탄 중에서 15 분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 1.4 g (97.22%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D
트리포스겐 (800 ㎎, 2.70 mmol)을 10℃에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.75 g, 5.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.2 ㎖, 8.12 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 1.2 g (63.82%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (750 ㎎, 2.11 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (400 ㎎, 2.11 mmol), 불화세슘 (650 ㎎, 4.3 mmol) 및 요오드화구리 (60 ㎎, .32 mmol)의 혼합물을 15 부 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (40 ㎎, .35 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 퍼지를 추가로 5 분 동안 계속하고, 밀폐된 튜브 내에서 밤새 110-115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 클로로포름으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 클로로포름 중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 650 ㎎ (66.80%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F
단계 E의 생성물 (650 ㎎) 및 포름산 (10 ㎖)의 혼합물을 70-80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 및 클로로포름 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 이것을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 수율: 170 ㎎
단계 G
140 ㎎의 단계 F의 생성물을 키랄 HPLC에 의해서 정제하였다.
칼럼: 키랄팩 (CHIRALPAK) IA (250×4.6 ㎜); 5 μ
이동상: 헥산:에탄올 (75:25)
유속: 18 ㎖/분
수득된 제제 ㎖를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물, 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수율: 60 ㎎ (9%)의 부분입체이성체 1, 60 ㎎ (9%)의 부분입체이성체 2.
부분입체이성체 1* HCl
에테르 중의 1 M HCl (.16 ㎖)을 5℃에서 아세톤 (3 ㎖) 중의 단계 G로부터의 유리 염기 (60 ㎎, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물과 함께 공-증류시켰다. 수율: 50 ㎎ (73.52%). MS m/z 472.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.50(bs, 1H); 9.41(s, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.77(d, 1H); 7.66(d, 1H); 6.98(d, 2H); 6.87(d, 2H); 6.73(d, 2H); 6.64(d, 2H); 6.15-6.07(m, 2H); 3.82(t, 2H); 3.73(t, 2H); 1.66-1.58(m, 4H); 0.94-0.85(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 16.99 분 (100%).
부분입체이성체 2* HCl
에테르 중의 1 M HCl (.16 ㎖)을 5℃에서 아세톤 (3 ㎖) 중의 단계 G로부터의 유리 염기 (60 ㎎, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물과 함께 공-증류시켰다. 수율: 50 ㎎ (73.52%), MS m/z 472.4 (M+H)+, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.50(bs, 1H); 9.34 (s, 1H); 8.06(d, 1H); 7.76(d, 1H); 7.66(d, 1H); 6.98(d, 2H); 6.87(d, 2H); 6.73(d, 2H); 6.64(d, 2H); 6.15-6.07(m, 2H); 3.82(t, 2H); 3.73(t, 2H); 1.66-1.58(m, 4H); 0.94-0.85(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 16.96 분 (100%).
실시예 78, 79: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5- 페닐 -4-(4- 프로폭시페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00092
단계 A
4-프로폭시 아세토페논 (20 g, 0.12 mol), 황 (17.5 g, 0.27 mol), 모르폴린 (75 ㎖, 0.9 mol) 및 p-톨루엔 설폰산 (2 g)의 혼합물을 130℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ㎖의 빙수에 붓고, 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물 및 에탄올 (400 ㎖) 중의 10% 수산화칼륨을 밤새 환류시켰다. 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 4 N HCl을 사용하여 산성화시켰다 (PH ~2). 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 수율: 9 g (40.90%).
단계 B
티오닐 클로라이드 (9.6 ㎖, 129 mmol)를 0℃에서 클로로포름 (60 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (5 g, 25.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 오일로서 산 클로라이드를 수득하였다. 벤젠 (20 ㎖) 중의 산 클로라이드 (5 g, 23.6 mmol)의 용액을 0℃에서 벤젠 (30 ㎖) 중의 삼염화알루미늄 (4 g, 30.66 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 2 g의 생성물 (30.75%)을 수득하였다.
단계 C
t-부틸 니트라이트 (1 ㎖, 8.5 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.8 g, 7.08 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. 이소프로판올 중의 5 M HCl (10 ㎖)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 1.4 g (70%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D
10% PdC (700 ㎎)를 에탄올 (20 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.4 g, 4.50 mmol), 클로로포름 (7.5 ㎖, 90 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 파르 장치 내에서 밤새 75 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 고체 화합물을 수득하였다. 이것을 펜탄 중에서 15 분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 1.3 g (97.74%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E
트리포스겐 (720 ㎎, 2.34 mmol)을 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (1.3 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (1 ㎖, 7.22 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 1 g (70.42%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (750 ㎎, 2.53 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (480 ㎎, 2.53 mmol), 불화세슘 (760 ㎎, 5 mmol) 및 요오드화구리 (80 ㎎, .42 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (50 ㎎, .43 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 퍼지를 추가로 5 분 동안 계속하고, 밀폐된 튜브 내에서 밤새 110-115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 클로로포름으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 클로로포름 중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 700 ㎎ (70%)의 생성물을 수득하였다.
단계 G
단계 F의 생성물 (700 ㎎) 및 포름산 (10 ㎖)의 혼합물을 70-80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 클로로포름 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 이것을 다음의 조건을 사용한 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 혼합된 부분입체이성체를 수득하였다.
칼럼: 제미니 (Gemini) C18 (50×30 ㎜) 10 μ
이동상: 10 M 암모늄아세테이트 (Aq)
메탄올
T%B: 0/50, 3/50, 12/80, 18/80, 18.1/50
유속: 35 ㎖/분.
수득된 제제 ㎖를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물, 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체로서 200 ㎎의 생성물을 수득하였다.
부분입체이성체의 분리
150 ㎎의 부분입체이성체의 혼합물을 다음의 조건을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 정제하였다.
칼럼: 키랄팩 IA (250×4.6 ㎜); 5 μ
이동상: 헥산:메탄올 (70:30)
유속: 128 ㎖/분
수득된 제제 ㎖를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물, 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체로서 70 ㎎ (9.85%)의 부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2를 수득하였다.
HCl-염으로의 전환
에테르 중의 1 M HCl (.2 ㎖)을 5℃에서 아세톤 (3 ㎖) 중의 부분입체이성체 1 (70 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물과 함께 공-증류시켜 고체로서 50 ㎎ (65.87%)의 부분입체이성체 1 HCl을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 14.50(bs, 1H); 9.38(s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.67(d, 1H); 7.21-7.09(m, 4H); 6.88(d, 2H); 6.60(d, 2H); 6.22-6.14(q, 2H); 3.70(t, 2H); 1.60-1.55(m, 2H); 0.86(t, 3H); MS= 414 (M+1).
에테르 중의 1 M HCl (.2 ㎖)을 5℃에서 아세톤 (3 ㎖) 중의 부분입체이성체 2 (70 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물과 함께 공-증류시켜 고체로서 50 ㎎ (65.87%)의 부분입체이성체 2.HCl을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 14.50(bs, 1H); 9.44(s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.77(d, 1H); 7.67(d, 1H); 7.20-7.09(m, 5H); 6.88(d, 2H); 6.60(d, 2H); 6.22-6.14(q, 2H); 3.70(t, 2H); 1.62-1.53(m, 2H); 0.86(t, 3H); MS= 414 (M+1); HPLC~98.88%.
실시예 80: (S)-4-(4-(2-(피페라진-1-일) 에톡시 ) 페닐 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (5.7 ㎖, 11.97 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (3.4 g, 9.58 mmol), 4-(2-(4-tert-부틸-옥시카보닐-피페라진-1-일)에톡시) 벤즈알데히드 (31.6 g, 4.79 mmol); 수율: 1.5 g (94.32%).
단계 B
t-부틸 하이포클로라이트 (1.6 ㎖, 20.93 mmol), 벤질카바메이트 (2.1 g, 20.45 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (34 ㎖ 중의 0.55 g), (DHQ)2PHAL (170 ㎎, 0.22 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (66 ㎎, 0.28 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (1.50 g, 4.518 mmol), 정제용 HPLC에 의한 정제: 칼럼: 키랄 팩 ADH (19×250 ㎜) 10 μ, 이동상: 헥산:이소프로필 알콜 (80:20), 유속: 15 ㎖/분; 수율: 76d의 1.0 g (44.3%).
단계 C
10% PdC (100 ㎎), 단계 B의 생성물 (600 ㎎, 1.2024 mmol), 2 시간 동안 수소 풍선: 1,1-카보닐디이미다졸 (279 ㎎, 2.3012 mmol); 수율: 420 ㎎ (92.4%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (420 ㎎, 1.0632 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (200 ㎎, 1.06 mmol), 불화세슘 (240 ㎎, 1.59 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (20 ㎎), 요오드화구리 (20 ㎎); 수율: 110 ㎎ (22%).
그 후, 상기 생성물 (200 ㎎, 0.40 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 150 ㎎ (73.9%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (60 ㎎, 0.14 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.3 ㎖, 0.3242 mmol); 수율: 40 ㎎; MS m/z 407.1 (M-H)+; 1H-NMR 400MHz, CD3OD): δ 9.33(s, 1H); 7.99(s, 1H); 7.70(dd, 2H); 7.39(d, 2H); 7.02(d, 2H); 5.80(t,1H); 4.88(2H, 용매와 융합됨); 4.39(s,2H); 4.26(t,1H); 3.68-3.60(m,8H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 1 4.51 분 (100%).
실시예 81: (S)-4-(4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (11.4 ㎖, 17 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (6.0 g, 17 mmol), 4-(2-모르폴리노에톡시) 벤즈알데히드 (2 g, 8.51 mmol); 수율: 1.6 g (80.8%).
단계 B
t-부틸 하이포클로라이트 (2.3 ㎖, 20.93 mmol), 벤질카바메이트 (3.20 g, 20.45 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (6.4 ㎖ 중의 0.1 g), (DHQ)2PHAL (270 ㎎, 0.34 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (100 ㎎, 0.28 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (1.60 g, 6.87 mmol); 수율: 1.0 g (36.23%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖, 20 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (1.0 g, 2.5 mmol), 수율: 400 ㎎ (54.79%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (400 ㎎, 0.73 mmol), 4-브로모 1,2-디아미노 벤젠 (140 ㎎, 0.74 mmol), 불화세슘 (166 ㎎, 1.09 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.3 ㎖), 요오드화구리 (10 ㎎); 수율: 200 ㎎ (37.02%).
그 후, 상기 생성물 (150 ㎎, 0.376 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 80 ㎎ (52.28%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (80 ㎎, 0.2 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.43 ㎖, 0.43 mmol); 수율: 50 ㎎ (53.76%); MS m/z 409.3 (M+H)+; (400MHz, DMSO-d6): δ 9.39(s, 1H); 7.90(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.57(d, 1H); 7.38(d, 2H); 6.95(d, 2H); 5.80(t,1H); 4.85(t,1H); 4.37(s,2H); 4.16(t,1H); 3.84-3.89(bs,5H); 3.48(t,3H); 3.16(bs,2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 4.64 분 (94.3%).
실시예 82: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(2,3- 디플루오로페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 합성하였다.
단계 A
칼륨 시아나이드 (5.7 g, 87.96 mmol), 2,3-디플루오로 벤즈알데히드 (10.0 g, 70.368 mmol), 탄산암모늄 (33.14 g, 211.10 mmol), 물 (125 ㎖: 75 ㎖). 수율: 10.0 g (67.0%).
단계 B
단계 A의 생성물 (10 g, 25.64 mmol), 10% NaOH (100 ㎖); 수율: 22.0 g.
단계 C
티오닐 클로라이드 (8 ㎖), 단계 B의 생성물 (22.0 g 조물질), 메탄올 (100 ㎖); 수율: 5.0 g (35.15%).
단계 D
단계 C의 생성물 (5 g, 24.87 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (2.8 g, 74.62 mmol), 에탄올 (100 ㎖); 수율: 4.0 g (92.96%).
단계 E
트리에틸아민 (6.4 ㎖, 46.24 mmol), Boc 안하이드라이드 (6.8 ㎖, 30 mmol), 단계 D의 생성물 (4.0 g, 23.12 mmol), 디클로로메탄 (100 ㎖). 수율: 4.5 g 조물질.
단계 F
티오닐 클로라이드 (3.9 ㎖, 52.744 mmol), 단계 E의 생성물 (1.8 g, 6.593 mmol), 테트라하이드로푸란 (75 ㎖). 수율: 1.2 g (87.0%).
단계 G
단계 F의 생성물 (500 ㎎, 2.51 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (460 ㎎, 2.51 mmol), 불화세슘 (570 ㎎, 3.76 mmol), 1,4-디옥산 (15 ㎖), 1,2-디아미노사이클로헥산 (28 ㎎, 0.25 mmol), 요오드화구리 (45 ㎎, 0.25 mmol); 수율: 350 ㎎ (45.6%).
단계 G의 생성물 (300 ㎎, 0.1 mmol), 포름산 (5 ㎖). 수율: 150 ㎎ (47.6%).
하이드로클로라이드로의 전환:
1 M 에테르-HCl (0.57 ㎖, 0.57 mmol), 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 유리 염기 (150 ㎎, 0.47 mmol); 수율: 140 ㎎ (84.9%); MS m/z: 314 [M-1]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H); 7.94(s, 1H); 7.77(d, 1H); 7.57(d, 1H); 7.41-7.14(m, 3H); 6.12(t, 1H); 4.92(t, 1H); 4.37(m, 1H); HPLC ([A]): rt 9.76 분 (100%).
실시예 83: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(3- 플루오로페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 B
t-부틸 하이포클로라이트 (5.6 ㎖, 49.25 mmol), 벤질카바메이트 (7.42 g, 49.12 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (125 ㎖ 중의 2.0 g), (DHQ)2PHAL (637 ㎎, 0.82 mmol), 3-플루오로 스티렌 (2.0 g, 16.37 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (240 ㎎, 0.65 mmol); 수율: 1.01 g (21.13%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (2.3 ㎖, 31.50 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (1.0 g, 3.46 mmol); 수율: 510 ㎎ (81.47%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (500 ㎎, 2.76 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (516 ㎎, 2.76 mmol), 불화세슘 (630 ㎎, 4.14 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (47 ㎎, 0.41 mmol), 요오드화구리 (80 ㎎, 0.41 mmol); 수율: 130 ㎎ (39.39%). 그 후, 상기 생성물 (450 ㎎, 1.56 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 450 ㎎ (96.77%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (440 ㎎, 1.48 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (1.8 ㎖, 1.8 mmol); 수율: 60 ㎎ (74%); MS m/z 298.2 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (bs, 1H); 7.91(s, 1H); 7.75(d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.25-7.41(m, 3H); 7.13-7.09(m, 1H); 5.88(t, 1H); 4.88(t, 1H); 4.21(q,1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.93 분 (100%).
실시예 84: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 합성하였다.
단계 A
3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (200 ㎎, 1.041 mmol), 칼륨 시아나이드 (85 ㎎, 1.301 mmol), 탄산암모늄 (490 ㎎, 3.123 mmol), 에탄올 (5 ㎖), 물 (2 ㎖); 수율: 250 ㎎ (91.58%).
단계 B
10% 수성 수산화나트륨 (5 ㎖) 중의 단계 A로부터의 화합물 (250 ㎎, 0.954 mmol); 수율: 900 ㎎.
단계 C
티오닐 클로라이드 (0.2 ㎖, 2.8489 mmol), 단계 B로부터의 화합물 (225 ㎎, 0.949 mmol), 메탄올 (5 ㎖); 수율: 150 ㎎ (63.03%).
단계 D
나트륨 보로하이드라이드 (45 ㎎, 1.195 mmol), 단계 C로부터의 생성물 (100 ㎎, 0.398 mmol), 메탄올 (5 ㎖); 수율: 75 ㎎ (85.23%).
단계 E
트리에틸아민 (3.1 ㎖, 22.422 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.8 ㎖, 12.332 mmol), 단계 D로부터의 생성물 (2.5 g, 11.211 mmol), 디클로로메탄 (50 ㎖), 키랄 정제용 HPLC: 칼럼: 키랄팩 AD-H (250×4.6 ㎜) 5 μ, 이동상: 헥산:IPA:DEA (95:05:0.1), 유속: 1.0 ㎖/분. UV: 265 ㎚, 온도 25℃, 수율: 310 ㎎ (8.61%).
단계 F
티오닐 클로라이드 (0.55 ㎖, 7.678 mmol), 단계 D로부터의 생성물 (310 ㎎, 0.9598 mmol), 테트라하이드로푸란 (10 ㎖); 수율: 200 ㎎ (83.68%).
단계 G
단계 F로부터의 생성물 (300 ㎎, 1.205 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (225 ㎎, 1.205 mmol), 불화세슘 (275 ㎎, 1.807 mmol), 요오드화구리 (23 ㎎, 0.121 mmol), 1,4-디옥산 (10 ㎖), 1,2-디아미노사이클로헥산 (14 ㎎, 0.121 mmol); 수율: 210 ㎎ (49.07%).
단계 G로부터의 생성물 (210 ㎎, 0.592 mmol), 포름산 (5 ㎖); 수율: 175 ㎎ (81.40%).
하이드로클로라이드로의 전환:
에테르 중의 1 M HCl (0.20 ㎖, 0.247 mmol), 유리 염기 (75 ㎎, 0.206 mmol), 아세톤 (3 ㎖); 수율: 75 ㎎ (90.36%). MS m/z: 366 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 9.36 (bs, 1H); 7.93(s, 1H); 7.80-7.75(m, 3H); 7.74(d, 1H); 7.58(d, 1H); 6.07(t, 1H); 4.91(t, 1H); 4.25(t, 1H); HPLC ([A]): rt 8.72 분 (96.47%).
실시예 85: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(3- 클로로페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (28.5 ㎖, 42.7 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (11.44 g, 32.02 mmol), 3-클로로 벤즈알데히드 (3 g, 21.35 mmol); 수율: 1.6 g (54.20%).
단계 B
벤질카바메이트 (5 g, 33.69 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (79 ㎖ 중의 1.3 g), (DHQ)2PHAL (420 ㎎, 0.54 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (160 ㎎, 0.43 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (1.5 g, 10.86 mmol); 수율: 850 ㎎ (25.75%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (1.74 ㎖, 23.6 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (900 ㎎, 2.95 mmol); 수율: 450 ㎎ (77.58%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (330 ㎎, 1.67 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (390 ㎎, 1.67 mmol), 불화세슘 (380 ㎎, 2.51 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (21 ㎎, 15 mmol), 요오드화구리 (35 ㎎, 15 mmol); 수율: 110 ㎎ (22%). 그 후, 상기 생성물 (70 ㎎, 0.23 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 55 ㎎ (76.38%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (55 ㎎, 0.17 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.17 ㎖); 수율: 35 ㎎ (57.37%); MS m/z 314.1 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (br s, H); 7.94 (s, H); 7.78-7.76 (m, H); 7.60-7.55 (m 2H); 7.39-7.36 (br m, 3H); 5.91-5.87 (m, H); 4.91-4.86 (m, H); 4.24-4.20 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.51 분 (97.16%).
실시예 86: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(4- 클로로페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (21 ㎖, 21.135 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (19.06 g, 53.35 mmol), 4-클로로 벤즈알데히드 (5 g, 35.56 mmol); 수율: 2.5 g (50.9%).
단계 B
벤질카바메이트 (1.5 g, 10.869 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (81 ㎖ 중의 1.3 g), (DHQ)2PHAL (420 ㎎, 0.54 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (160 ㎎, 0.43 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (1.5 g, 10.869 mmol); 수율: 1.2 g (36.19%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (2.3 ㎖, 31.47 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (1.2 g, 3.934 mmol); 수율: 0.6 g (50.1%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (400 ㎎, 2.03 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (390 ㎎, 2.03 mmol), 불화세슘 (460 ㎎, 3.04 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (23 ㎎, 0.2 mmol), 요오드화구리 (38 ㎎, 0.203 mmol); 수율: 340 ㎎ (55.2%). 그 후, 상기의 생성물 (300 ㎎, 0.99 mmol)을 5 ㎖의 포름산에 용해시켰다; 수율: 170 ㎎ (54.86%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (170 ㎎, 0.54 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.65 ㎖); 수율: 120 ㎎ (63.5%); MS m/z 314.1 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, H); 7.90 (s, H); 7.75-7.73 (m, H); 7.56-7.54 (m, H); 7.47-7.40 (br m, 4H); 5.89-5.86 (m, H); 4.90-4.86 (m, H); 4.21-4.18 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.56 분 (94.89%).
실시예 87: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-[4-(3- 클로로페닐 ) 페닐 ] 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (31.2 ㎖, 46 mmol), 페닐 마그네슘 메틸 브로마이드 (16.50 g, 46 mmol), 4-(3-클로로페닐) 벤즈알데히드 (5 g, 23 mmol); 수율: 3.5 g (70.99%).
단계 B
1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-디온 (2.8 g, 14.20 mmol), t-부틸카바메이트 (3.3 g, 28.30 mmol), 0.5 M 수성 수산화나트륨 (58 ㎖), (DHQ)2PHAL (182 ㎎, .25 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (140 ㎎, 0.38 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (2 g, 9.35 mmol); 수율: 600 ㎎ (18.51%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (0.55 ㎖, 4.67 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (300 ㎎, 0.57 mmol); 수율: 150 ㎎ (65.21%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (260 ㎎, 0.73 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (140 ㎎, .74 mmol), 탄산칼륨 (250 ㎎, 1.85 mmol), 요오드화구리 (14 ㎎) 1, 수율: 155 ㎎ (42.34%).
그 후, 상기의 생성물 (150 ㎎), 트리에틸오르토포르메이트 (1 ㎖), 그 후에 키랄 정제용 HPLC에 의해서 정제; 칼럼: 키랄팩 1A (250×4.6 ㎜); 5 μ, 이동상: 헥산:EtOH:DEA (70:30:0.1), 유속: 18 ㎖/분, U.V: 254 ㎚; 수율: 55 ㎎ (36.66%); MS m/z 390.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, H); 1.68-1.66 (m, 4H); 7.59-7.57 (m, H); 7.51-7.49 (m, 3H); 7.47-7.38 (br m, 2H); 7.32-7.30 (m, H); 5.85--5.81 (m, H); 4.89-4.85 (m, H); 4.21-4.17 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.40 분 (100%).
실시예 88: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-[3-(3- 클로로페닐 ) 페닐 ] 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (31 ㎖, 46 mmol), 페닐 마그네슘 메틸 브로마이드 (16.5 g, 46 mmol), 3-(3-클로로페닐)-벤즈알데히드 (5 g, 23 mmol); 수율: 3.6 g (72.72%).
단계 B
1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,-디온 (1.4 g, 7.10 mmol), t-부틸카바메이트 (1.7 g, 14.50 mmol), 0.5 M 수성 수산화나트륨 (29 ㎖), (DHQ)2PHAL (95 ㎎, .12 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (70 ㎎), 단계 A로부터의 생성물 (1 g, 4.6 mmol); 수율: 610 ㎎ (37.62%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (1 ㎖, 13.78 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (600 ㎎, 1.73 mmol); 수율: 420 ㎎ (88.98%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (300 ㎎, 1.10 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (210 ㎎, 1.12 mmol), 불화세슘 (340 ㎎, 2.20 mmol), 요오드화구리 (35 ㎎, .15 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (21 ㎎, .15 mmol); 수율: 250 ㎎ (60%). 그 후, 상기의 생성물 (230 ㎎), 트리에틸오르토포르메이트 (.5 ㎖); 수율: 100 ㎎ (41.66%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (80 ㎎, .2 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.2 ㎖); 수율: 50 ㎎ (57.47%); MS m/z 390.2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (br s, H); 7.94 (s, H); 7.84 (s, H); 7.75-7.73 (m 2H); 7.63-7.61 (m, 3H); 7.51-7.42 (br m, 4H); 5.95-5.91 m, H); 4.94-4.90 (m, H); 4.32-4.28 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.32 분 (100%).
실시예 89: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(4-(4- 페닐피페라진 -1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (3.2 M; 12.9 ㎖, 41.35 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (11.0 g, 31.01 mmol), 4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐 카브알데히드 (5.5 g, 20.67 mmol); 수율: 2.6 g (47.7%).
단계 B
t-부틸 하이포클로라이트 (2.9 ㎖, 25.41 mmol), 벤질카바메이트 (3.9 g, 25.83 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (58 ㎖ 중의 1.0 g), (DHQ)2PHAL (320 ㎎, 0.41 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (2.2 g, 8.33 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (100 ㎎, 0.28 mmol). 정제용 HPLC에 의해서 추가로 정제; 수율: 550 ㎎ (15.32%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (0.75 ㎖, 10.20 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (550 ㎎, 1.27 mmol); 수율: 280 ㎎ (68.29%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (250 ㎎, 0.77 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (180 ㎎, 0.77 mmol), 불화세슘 (170 ㎎, 1.15 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (10 ㎎, 0.09 mmol), 요오드화구리 (14 ㎎, 0.07 mmol); 수율: 130 ㎎ (39.39%).
그 후, 상기의 생성물 (120 ㎎, 0.28 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 80 ㎎ (66.66%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (70 ㎎, 0.16 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.2 ㎖, 0.20 mmol); 수율: 60 ㎎ (74%); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.48(s, 1H); 7.92(s, 1H); 7.80(d, 1H); 7.62(d, 1H); 7.25-7.30(m, 4H); 7.02-6.97(m, 5H); 5.74(t, 1H); 4.84(t, 1H); 4.18(t, 3H); 3.29(s, 7H); MS=440 (M+1).
실시예 90: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
1.5 M n-부틸 리튬 (20 ㎖, 29.42 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (110.50 g, 29.42 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 카브알데히드 (3 g, 14.70 mmol); 수율: 2 g (67.3%).
단계 B
벤질카바메이트 (4.48 g, 29.70 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (60.5 ㎖, 30.2 mmol), (DHQ)2PHAL (385 ㎎, 0.50 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (2 g, 9.90 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (145 ㎎, 0.40 mmol). 추가로 정제용 HPLC에 의해서 정제; 수율: 1 g (27.39%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (0.8 ㎖, 10.84 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (0.5 g, 1.35 mmol); 수율: 170 ㎎ (48.57%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (350 ㎎, 1.34 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (250 ㎎, 1.34 mmol), 불화세슘 (300 ㎎, 2.01 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (12 ㎎, 0.34 mmol), 요오드화구리 (25 ㎎, 0.134 mmol); 수율: 130 ㎎ (26.53%).
그 후, 상기 생성물 (120 ㎎, 0.32 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 70 ㎎ (58.33%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (70 ㎎, 0.18 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.4 ㎖, 0.408 mmol); 수율: 55 ㎎ (67.07%); MS m/z 378.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.51 (s, 3H); 2.76 (s, 2H); 3.05-3.07 (m, 2H); 3.42 (s, 2H); 3.75-3.77 (m, 2H); 4.14-4.18 (m, H); 4.82-4.86 (m, H); 5.74-5.78 (m, H); 6.94-6.96 (m, 2H); 7.29-7.31 (m, 2H); 7.59-7.61 (m, H); 7.76-7.78 (m, H); 7.92-7.93 (m, H); 9.55 (s, H); 11.25 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.23 분 (96.7%).
실시예 91: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(3-(4- 페닐피페라진 -1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A
n-부틸 리튬 (1.3 M; 12 ㎖, 15.13 mmol), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (5.40 g, 15.13 mmol), 3-(4-페닐피페라진-1-일)페닐) 카브알데히드 (2.0 g, 7.52 mmol); 수율: 1.8 g (92.78%).
단계 B
t-부틸 하이포클로라이트 (2.3 ㎖, 20.45 mmol), 벤질카바메이트 (3.10 g, 20.45 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (54 ㎖ 중의 830 ㎎), (DHQ)2PHAL (265 ㎎, 0.34 mmol), 단계 A로부터의 생성물 (1.80 g, 6.80 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (100 ㎎, 0.28 mmol). 추가로, 정제용 HPLC에 의해서 정제; 수율: 425 ㎎ (14%).
단계 C
티오닐 클로라이드 (0.81 ㎖, 10.81 mmol), 단계 B로부터의 생성물 (400 ㎎, 1.35 mmol); 수율: 200 ㎎ (68.96%).
단계 D
단계 C로부터의 생성물 (200 ㎎, 0.62 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (115 ㎎, 0.62 mmol), 불화세슘 (190 ㎎, 1.24 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (10 ㎎, 0.09 mmol), 요오드화구리 (17 ㎎, 0.09 mmol); 수율: 130 ㎎ (50%).
그 후, 상기 생성물 (120 ㎎, 0.28 mmol)을 포름산에 용해시켰다; 수율: 100 ㎎ (81.96%).
HCl-염으로의 전환: 아세톤 중의 유리 염기 (100 ㎎, 0.23 mmol) 및 에테르 중의 1 M HCl (0.5 ㎖, 0.5 mmol); 수율: 65 ㎎ (56.53%); MS m/z 440.4 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H); 7.96(s, 1H); 7.78(d, 1H); 7.65(t, 3H); 7.77-7.20(m, 5H); 7.02-6.96 (m,2H); 6.87(d,1H); 5.79 (t, 1H); 4.86(t, 1H); 4.19(t, 1H); 3.42(bs, 8H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 11.36 분 (100%).
실시예 92: (S)-3-(2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.163 g, 1 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.234 g, 1 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.019 g, 0.1 mmol), 불화세슘 (2 당량, 0.304 g, 2 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.012 ㎖, 0.1 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 고체들을 함께 반응 플라스크에 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 4 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 95℃에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%, 생성물은 약 5%에서 용출)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다. 수율: 0.215 g (80%); MS m/z 270.3 (M+H)+.
(S)-3-(3,4-디아미노페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 12 ㎖의 트리에틸 오르토아세테이트에 용해시키고, 반응액을 0.5 시간 동안 150℃에서 교반한 후에 반응액을 냉각시켰다. 과잉의 트리에틸 오르토아세테이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하고, 이어서 0.04% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물-아세토니트릴 구배를 사용한 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.095 g (23.3%); MS m/z 294.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 2.67 (s, 3H); 4.16-4.20 (m, H); 4.85-4.89 (m, H); 5.79-5.83 (m, H); 7.24-7.40 (m, 5H); 7.49 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.63 (d, H, 3J=9.1 Hz); 7.76 (d, H, 4J=2.1 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.69 분 (100%).
실시예 93: (S)-4-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5-(4- 프로폭시페닐 )모르폴린-3-온
Figure pct00093
단계 A:
THF 중의 칼륨 tert-부톡사이드 (41.7 ㎖, 41.7 mmol)의 1 M-용액을 아르곤 대기 하에 0℃에서 100 ㎖ THF 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (14.89 g, 41.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 주위 온도까지 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 그 후에, 반응액을 다시 0℃로 냉각시키고, 70 ㎖ THF 중의 4-프로폭시벤즈알데히드 (4.92 ㎖, 31.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. TLC 제어 (헵탄/클로로포름 1:1)가 알데히드의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응액을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 섬광-크로마토그래피 (헥산/클로로포름 8:2)에 의해서 정제하였다.
수율: 16.5 g (94.6%).
단계 B:
tert-부틸 카바메이트 (9.08 g, 77.5 mmol)를 100 ㎖의 1-프로판올에 용해시키고, 0.38 M 수성 NaOH (198 ㎖, 75.2 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 5 분 동안 교반한 후에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (7.56 g, 38.4 mmol)을 첨가하고, 반응액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 100 ㎖의 1-프로판올에 용해된 (DHQ)2PHAL (1.17 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 200 ㎖의 1-프로판올에 용해된 단계 A로부터 수득된 1-프로폭시-4-비닐벤젠 (4.055 g, 25 mmol)을 첨가하고, 이어서 2 ㎖의 0.38 M 수성 NaOH (0.76 mmol)에 현탁된 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.368 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 스티렌이 완전히 소비될 때까지 (TLC 제어) 주위 온도에서 교반하였다. 물 (170 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 250 ㎖의 에틸 아세테이트에 의해서 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배를 사용한 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물은 약 25% 에틸 아세테이트에서 용출한다.
수율: 5.49 g (74.4%); MS m/z 296.3 (M+H)+.
단계 C:
(S)-tert-부틸 2-하이드록시-1-(4-프로폭시페닐)에틸카바메이트 (0.47 g, 1.59 mmol) 및 탄산세슘 (0.673 g, 1.91 mmol)을 반응 플라스크 내에 제공하고, 15 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 에틸 2-브로모아세테이트 (0.332 ㎖, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 주위 온도로 냉각시킨 후에 50 ㎖의 물 및 15 ㎖의 완충액 (pH 7)을 첨가하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산을 사용하여 중화시켰다. 수층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (0→40%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.11 g (18.1%); MS m/z 382.4 (M+H)+.
단계 D:
단계 C로부터 수득된 (S)-에틸 2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-프로폭시페닐)에톡시)아세테이트 (0.11 g, 0.29 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.6 ㎖의 트리플루오로아세트산을 교반된 용액에 첨가하였다. Boc-탈보호는 TLC에 의해서 모니터링하였다. 탈보호가 완료된 후에, 용매를 제거하고, 오일을 3 ㎖ THF, 0.725 ㎖ 디이소프로필에틸아민 내에 다시 취하고, 과잉의 탄산칼륨을 용액에 첨가하였다. 반응액을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 오일을 다시 10 ㎖ 디클로로메탄 내에 취하고, 염수 (5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (0→100%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.044 g (64.5%); MS m/z 236.2 (M+H)+.
단계 E:
최종 생성물은 (S)-5-(4-프로폭시페닐)모르폴린-3-온 (0.044 g, 0.19 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.044 g, 0.19 mmol), 요오드화구리(I) (0.004 g, 0.019 mmol), 불화세슘 (0.058 g, 0.38 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.0025 ㎖, 0.019 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 고체들을 함께 반응 플라스크 내에 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 2 밀리 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 95℃에서 4일 동안 교반한 후에, 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.01 g (15%); MS m/z 342.2 (M+H)+.
(S)-4-(3,4-디아미노페닐)-5-(4-프로폭시페닐)모르폴린-3-온을 0.5 ㎖의 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 반응액을 150℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 반응액을 냉각시켰다. 과잉의 트리에틸 오르토아세테이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 0.04% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물-아세토니트릴 구배를 사용한 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.003 g (0.26%); MS m/z 352.4 (M+H)+; HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.57 분 (100%).
실시예 94: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(4- 프로폭시페닐 )-1,3- 옥사지난 -2-온
상기 화합물은 방법 7에 따라 합성하였다.
단계
상기 화합물은 4-프로폭시벤즈알데히드 (3.16 ㎖, 20 mmol), 말론산 (2.08 g, 20 mmol), 암모늄 아세테이트 (3.08 g, 40 mmol)를 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 수율: 2.17 g (48.6%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (2.15 g, 9.6 mmol), 리튬 알루미늄 하이드라이드의 2 M 용액 (7.2 ㎖, 14.4 mmol); 수율: 1.61 g (80.1%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (1.61 g, 7.7 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.622 g, 10 mmol); 수율: 0.9 g (49.7%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.45 g, 1.91 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.448 g, 1.91 mmol), 요오드화구리(I) (0.036 g, 0.19 mmol), 탄산칼륨 (0.528 g, 3.82 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.023 ㎖, 0.19 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (10 ㎖); 수율: 0.018 g (2.7%);
전체 수율: 0.52%; MS m/z 352.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.89-0.93 (m, 3H); 1.60-1.69 (m, 2H); 2.02-2.09 (m, H); 2.51-2.58 (m, H); 3.80-3.83 (m, 2H); 4.25-4.31 (m, H); 4.36-4.41 (m, H); 5.23-5.25 (m, H); 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.37-7.39 (m, H); 7.61-7.67 (m, 2H); 9.08 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.63 분 (100%).
실시예 95: (S)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.099 g, 0.5 mmol), 요오드화구리(I) (0.010 g, 0.05 mmol), 불화세슘 (0.152 g, 1 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.006 ㎖, 0.05 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.045 g (32.2%); MS m/z 280.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.12-4.16 (m, H); 4.82-4.86 (m, H); 5.76-5.79 (m, H); 7.24-7.41 (m, 8H); 7.76 (s, H); 8.41 (d, H, J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 7.73 분 (100%).
실시예 96: (4S,5R)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4,5- 디페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.099 g, 0.5 mmol), 요오드화구리(I) (0.010 g, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (0.138 g, 1 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.006 ㎖, 0.05 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.057 g (32.1%); MS m/z 356.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 6.15 (d, H, J=7.9 Hz); 6.24 (d, H, J=7.9 Hz); 6.97-6.99 (m, 2H); 7.03-7.16 (m, 8H); 7.38 (s, H); 7.43-7.45 (m, 2H); 7.81 (s, H); 8.48 (d, H, J=7.1 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 12.07 분 (99.5%).
실시예 97: (4S,5R)-3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)-4,5- 디페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5의 단계 D에 기술된 바와 같이 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.197 g, 1 mmol), 요오드화구리(I) (0.019 g, 0.1 mmol), 불화세슘 (0.304 g, 2 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.012 ㎖, 0.1 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.033 g (9.3%); MS m/z 356.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 6.06 (d, H, J=8.3 Hz); 6.25 (d, H, J=8.3 Hz); 6.96-6.98 (m, 2H); 7.01-7.16 (m, 8H); 7.4 (s, H); 7.45-7.52 (m, 2H); 8.00 (s, H); 8.96 (bs, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.28 분 (93.9%).
실시예 98: (S)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4-(4- 프로폭시페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-프로폭시벤즈알데히드 (7.32 g, 44.6 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (21.34 g, 59.75 mmol), THF 중의 칼륨 tert-부틸레이트의 1 M 용액 (59.8 ㎖, 59.75 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 6.13 g (84.7%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (3 g, 18.48 mmol), 에틸 카바메이트 (4.94 g, 27.72 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (5.46 g, 27.72 mmol), (DHQ)2PHAL (0.72 g, 0.92 mmol), K2OsO4x2H2O (0.274 g, 0.74 mmol), 0.5 M 수성 NaOH (112.8 ㎖, 56.4 mmol); 수율: 3 g (61%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (3 g, 10.16 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (300 ㎖); 수율: 1.21 g (46%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.376 g, 1.7 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.335 g, 1.7 mmol), 요오드화구리(I) (0.033 g, 0.17 mmol), 불화세슘 (0.52 g, 3.4 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.021 ㎖, 0.17 mmol); 수율: 0.335 g (58.4%).
전체 수율: 8.7%; MS m/z 338.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.92 (t, 3H, J=7.5 Hz); 1.62-1.70 (m, 2H); 3.83-3.87 (m, 2H); 4.12-4.16 (m, H); 4.80-4.84 (m, H); 5.71-5.74 (m, H); 6.89 (d, 2H, J=8.7); 7.26 (d, H, J=7.5 Hz); 7.31-7.38 (m, 3H); 7.48 (br s, H); 7.83 (br s, H); 8.46 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.20 분 (95%).
실시예 99: (S)-4-(4- 클로로페닐 )-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-클로로벤즈알데히드 (0.42 g, 3 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.428 g, 4 mmol), THF 중의 칼륨 tert-부틸레이트의 1 M 용액 (4 ㎖, 4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.12 g (28.9%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.12 g, 0.869 mmol), 에틸 카바메이트 (0.24 g, 2.695 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.261 g, 1.326 mmol), (DHQ)2PHAL (0.034 g, 0.043 mmol), K2OsO4x2H2O (0.034 g, 0.034 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (6.5 ㎖, 2.652 mmol).
수율: 0.12 g (56.8%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.1 g, 0.411 mmol), 0.2 M 메탄올 NaOH (11.25 ㎖, 2.25 mmol); 수율: 0.07 g (86.2%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.07 g, 0.355 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.07 g, 0.355 mmol), 요오드화구리(I) (0.007 g, 0.036 mmol), 불화세슘 (0.108 g, 0.71 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.005 ㎖, 0.036 mmol); 수율: 0.098 g (88%).
전체 수율: 12.5%; MS m/z 314.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.12-4.15 (m, H); 4.80-4.85 (m, H); 5.78-5.82 (m, H); 7.23-7.25 (m, H); 7.30 (s, H); 7.38-7.44 (m, 5H); 7.77 (s, H); 8.42 (d, H, J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.35 분 (96.8%).
실시예 100: 3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4-(4- 프로폭시페닐 )-1,3- 옥사지난 -2-온
상기 화합물은 방법 7에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-프로폭시벤즈알데히드 (3.16 ㎖, 20 mmol), 말론산 (2.08 g, 20 mmol), 암모늄 아세테이트 (3.08 g, 40 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 2.17 g (48.6%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (2.15 g, 9.6 mmol), 리튬 알루미늄 하이드라이드의 2 M 용액 (7.2 ㎖, 14.4 mmol); 수율: 1.61 g (93.8%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (1.61 g, 7.7 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.499 g, 9.2 mmol), 수율: 0.9 g (49.7%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.45 g, 1.91 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.376 g, 1.91 mmol), 요오드화구리(I) (0.036 g, 0.19 mmol), 탄산칼륨 (0.528 g, 3.82 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.023 ㎖, 0.19 mmol); 수율: 0.210 g (31.3%).
전체 수율: 6.1%; MS m/z 352.3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87-0.91 (m, 3H); 1.58-1.67 (m, 2H); 2.05-2.12 (m, H); 2.49-2.57 (m, H); 3.79-3.82 (m, 2H); 4.20-4.26 (m, H); 4.35-4.40 (m, H); 5.45-5.47 (m, H); 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.47 (d, H, J=7.9 Hz); 7.75 (s, H); 7.96 (s, H); 8.10 (s, H); 8.65 (d, H, J=7.9 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.73 분 (100%).
실시예 101: 5-(2- 페닐피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 4-페닐피롤리딘 (176 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.071 g (27.0%); MS m/z: 264.4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.76-1.81 (m, 1H); 1.93-1.98 (m, 2H); 2.35-2.44 (m, 1H); 3.34-3.39 (m, 1H); 3.71-3.75 (m, 1H); 4.73-4.75 (m, 1H); 6.39 (br s, 1H); 6.42-6.44 (m, 1H); 7.17-7.35 (m, 6H); 7.83 (s, 1H); 11.80 (br s, 1H); HPLC ([A]): rt 13.23 분 (95.7%).
실시예 102: 5-(2-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-(4-메톡시페닐)-피롤리딘 (214 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.060 g (20.5%); MS m/z: 294.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.74-1.77 (m, 1H); 1.92-1.97 (m, 2H); 2.32-2.38 (m, 1H); 3.33-3.36 (m, 1H); 3.68-3.72 (m, 4H); 4.67-4.69 (m, 1H); 6.39 (br s, 1H); 6.43-6.44 (m, 1H); 6.81-6.88 (m, 2H); 7.13-7.15 (m, 2H); 7.27-7.29 (m, 1H); 7.83 (s, 1H); 11.80 (br s, 1H); HPLC ([A]): rt 13.39 분 (91.3%).
실시예 103: 5-(2-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-(4-플루오로페닐)-피롤리딘 (199 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.103 ㎎ (36.7%); MS m/z: 282.5 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.73-1.79 (m, 1H); 1.91-1.97 (m, 2H); 2.35-2.43 (m, 1H); 3.33-3.38 (m, 1H); 3.71-3.74 (m, 1H); 4.74-4.76 (m, 1H); 6.38 (br s, 1H); 6.41-6.43 (m, 1H); 7.08-7.12 (m, 2H); 7.25-7.28 (m, 2H); 7.33-7.35 (m, 1H); 7.83 (s, 1H); 11.81 (br s, 1H); HPLC ([A]): rt 13.69 분 (95.6%).
실시예 104: 5-(2-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-(4-클로로페닐)-피롤리딘 (220 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.083 g (27.9%); MS m/z: 293.3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.76-1.80 (m, 1H); 1.91-2.00 (m, 2H); 2.36-2.42 (m, 1H); 3.33-3.38 (m, 1H); 3.71-3.74 (m, 1H); 4.73-4.75 (m, 1H); 6.42-6.44 (m, 2H); 7.25-7.27 (m, 2H); 7.30-7.32 (m, 1H); 7.33-7.35 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 11.90 (br s, 1H); HPLC ([A]): rt 14.66 분 (94.8%).
실시예 105: 5-(2- 벤질피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-벤질피롤리딘 (194 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.101 g (36.5%); MS m/z: 278.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.78-1.83 (m, 2H); 1.88-1.90 (m, 2H); 2.53-2.55 (m, 1H); 2.96-2.99 (m, 1H); 3.11-3.16 (m, 1H); 3.36-3.40 (m, 1H); 3.91-3.94 (m, 1H); 6.65-6.67 (m, 2H); 7.21-7.24 (m, 1H); 7.28-7.34 (m, 4H); 7.45-7.46 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 11.89 (br s, 1H); HPLC ([A]): rt 13.93 분 (90.4%).
실시예 106: 5-(2-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-(4-클로로벤질)-피롤리딘 (234 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 합성하였다; 수율: 0.04 g (1.3%); MS m/z: 312.1 [M+H]+; HPLC [A]: rt 15.49 (92.2%).
실시예 107: 5-(2-(4- 플루오로벤질 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-(4-플루오로벤질)-피롤리딘 (216 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.086 g (29.1%); MS m/z: 296.6 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.76-1.90 (m, 4H); 2.54-2.59 (m, 1H); 2.92-2.95 (m, 1H); 3.10-3.15 (m, 1H); 3.35-3.38 (m, 1H); 3.91-3.94 (m, 1H); 6.68-6.69 (m, 2H); 7.11-7.15 (m, 2H); 7.29-7.32 (m, 2H); 7.43-7.45 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 11.91 (br s, 1H); HPLC ([A]): rt 15.18 (96.3%).
실시예 108: 5-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 피롤리딘 (91 ㎎; 0.077 ㎖; 1.2 mmol; 1.2 당량)을 출발물질로 하여 방법 8에 따라 합성하였다; 수율: 0.054 g (28.9%); MS m/z: 188.3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): δ 1.95-1.97 (m, 4H); 3.21-3.24 (m, 4H); 6.55-6.56 (m, 2H); 7.38-7.40 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); HPLC [A]): rt 8.72 분 (82.3%).
실시예 109: 5-(2-(4-메톡시벤질) 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 5(6)-브로모벤즈이미다졸 (200 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (9 ㎎; 0.024 mmol; 0.024 당량; 2.4 mol%), Pd2dba3 (9 ㎎; 0.01 mmol; 0.01 당량; 1 mol%) 및 2-(4-메톡시벤질)-피롤리딘 옥살레이트 (337 ㎎; 1.2 mmol; 1.2 당량) 및 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액; 3.3 ㎖; 3.3 mmol; 3.3 당량)를 출발물질로 하여 합성하였다; 수율: 0.06 g (1.9%); MS m/z: 308.2 [M+H]+; HPLC (구배 3): rt 14.07 (98.9%).
실시예 110: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(4- 클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), p-클로로-벤즈알데히드 (0.141 ㎖, 1.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.138 g, 1.5 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 194 ㎎ (58%); MS m/z: 330.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 5.82 분 (91%).
실시예 111: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2- 페닐티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 벤즈알데히드 (0.306 ㎖, 3.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.276 g, 2.0 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 118 ㎎ (40%); MS m/z: 296.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 5.72 분 (96%).
실시예 112: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 4-플루오로-벤즈알데히드 (0.108 ㎖, 1.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.138 g, 1.5 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 69 ㎎ (22%), MS m/z: 314.3 (M+H)+, HPLC ([A]): rt 5.86 분 (97%).
실시예 113: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(나프탈렌-1-일) 티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 4-나프탈렌-1-일 카브알데히드 (0.157 ㎖, 1.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.157 g, 1.5 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 54 ㎎ (15.6%); MS m/z: 346.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 6.86 분 (95%).
실시예 114: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(4- 페녹시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 4-4-페녹시페닐 카브알데히드 (0.175 ㎖, 1.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.157 g, 1.5 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 173 ㎎ (44.7%); MS m/z: 388.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 5.86 분 (99%).
실시예 115: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(2,6- 디플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (0.142 ㎎, 1.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.157 g, 1.5 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 208 ㎎ (62.8%); MS m/z: 332.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 5.76 분 (97%).
실시예 116: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(티오펜-3-일) 티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 2,6-2-티에닐 카브알데히드 (0.092 ㎖, 1.0 mmol), 머캅토 아세트산 (0.157 g, 1.5 mmol), 피페리딘을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 203 ㎎ (70.7%); MS m/z: 302.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 5.68 분 (97%).
실시예 117: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5- 메틸 -2- 페닐티아졸리딘 -4-온
상기 화합물은 방법 9의 단계 A에 따라 5-아미노벤즈이미다졸 (0.133 g, 1.0 mmol), 2,6-벤즈알데히드 (0.204 ㎖, 2.0 mmol), 2-머캅토 프로피온산 (0.280 g, 3.0 mmol), DCC (0.248 ㎎, 1.2 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 115 ㎎ (37.2%); MS m/z: 310.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 6.32 분 (100%).
실시예 118: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2- 페닐티아졸리딘 -4- 티온
상기 화합물은 방법 9의 단계 B에 따라 실시예 110의 화합물 (0.122 g, 0.29 mmol), 로웨슨 시약 (0.6 g, 1.45 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 44 ㎎ (48.7%); MS m/z: 312.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 7.32 분 (87%).
실시예 119: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-2-(4- 페녹시페닐 ) 티아졸리딘 -4- 티온
상기 화합물은 방법 9의 단계 B에 따라 실시예 113의 화합물 (0.122 g, 0.284 mmol), 로웨슨 시약 (0.575 g, 1.42 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 58 ㎎ (50.7%); MS m/z: 404.3 (M+H)+; HPLC ([A]): rt 6.45 분 (87%).
실시예 120: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 10에 따라 합성하였다.
단계 A
4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노산 (196 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 카보닐디이미다졸 (162 ㎎; 1 mmol; 1 당량) 및 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol; 1 당량); 수율: 0.189 g (60.8%); MS m/z: 312.2 [M+H]+; HPLC ([A]): rt 10.45 분 (81.9%).
단계 B, C
수율: 0.048 g (26.8%); MS m/z: 296.2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.02-2.10 (m, 1H); 2.67-2.82 (m, 3H); 5.39-5.43 (m, 1H); 6.95-6.99 (m, 2H); 7.21 (dd, 1H, 4J=2.1 Hz, 3J=8.7 Hz); 7.29-7.33 (m, 2H); 7.47 (d, 1H, 3J=8.7 Hz); 7.53 (d, 1H, 4J=2.1 Hz); 8.10 (s, 1H); HPLC ([A]): rt 11.47 분 (97.4%).
실시예 121: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 10에 따라 합성하였다.
단계 A
4-(4-메톡시)-4-옥소부타노산 (208 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 카보닐디이미다졸 (162 ㎎; 1 mmol; 1 당량) 및 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol; 1 당량); 수율: 0.207 g (64.1%); MS m/z: 324.2[M+H]+; HPLC ([A]): rt 10.30 분 (93.5%).
단계 B, C
반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.019 g (9.7%); MS m/z: 308.2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.03-2.11 (m, 1H); 2.64-2.83 (m, 3H); 3.69 (s, 3H); 5.42-5.45 (m, 1H); 6.79-6.82 (m, 2H); 7.20-7.23 (m, 2H); 7.58 (dd, 1H, 4J=2.1 Hz, 3J=9.1 Hz); 7.67 (d, 1H, 3J=9.5 Hz); 7.86 (d, 1H, 4J=2.1 Hz); 9.17 (s, 1H); HPLC ([A]): rt 9.65 분 (100%).
실시예 122: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 프로폭시페닐 ) 피롤리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 10에 따라 합성하였다.
단계 A
4-옥소-4-(4-프로폭시페닐)부타노산 (236 ㎎; 1mmol; 1 당량), 카보닐디이미다졸 (162 ㎎; 1 mmol; 1 당량) 및 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol; 1 당량); 수율: 0.215 g (61.3%); MS m/z: 352.3 [M+H]+; HPLC ([A]): rt 13.13 분 (100%).
단계 B, C
반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.023 g (11.2%); MS m/z: 336.1 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.97 (t, 3H, 3J=7.5 Hz); 1.67-1.75 (m, 2H); 2.05-2.08 (m, 1H); 2.66-2.80 (m, 3H); 3.82 (t, 2H, 3J=6.2 Hz); 5.41-5.44 (m, 1H); 6.78-6.81 (m, 2H); 7.18-7.21 (m, 2H); 7.56 (dd, 1H, 4J=2.1 Hz, 3J=9.1 Hz); 7.67 (d, 1H, 3J=9.1 Hz); 7.85 (d, 1H, 4J=2.1 Hz); 9.13 (s, 1H); HPLC ([A]): rt 12.44 분 (100%).
실시예 123: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일) 피롤리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 10에 따라 합성하였다.
단계 A
4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소부타노산 (236 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 카보닐디이미다졸 (162 ㎎; 1 mmol; 1 당량) 및 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol; 1 당량); 수율: 0.209 g (59.5%); MS m/z: 352.3 [M+H]+; HPLC ([A]): rt 10.25 분 (94.8%).
단계 B, C
반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.028 g (14.1%); MS m/z: 336.1 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.00-2.08 (m, 1H); 2.64-2.83 (m, 3H); 4.13 (s, 4H); 5.36-5.39 (m, 1H); 6.70-6.72 (m, 1H); 6.74-6.76 (m, 2H); 7.60 (dd, 1H, 4J=1.7, 3J=9.1 Hz); 7.69 (d, 1H, 3J=9.1 Hz); 7.89 (d, 1H, 4J=1.7 Hz); 9.19 (s, 1H); HPLC ([A]): rt 9.77 분 (96.1%).
실시예 124: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5- 페닐피롤리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 10에 따라 합성하였다.
단계 A
4-옥소-4-페닐부타노산 (178 ㎎; 1 mmol; 1 당량), 카보닐디이미다졸 (162 ㎎; 1 mmol; 1 당량) 및 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol; 1 당량); 수율: 0.198 g (67.6%); MS m/z: 294.2 [M+H]+; HPLC ([A]): rt 10.66 분 (87.9%).
단계 B, C
수율: 0.015 g (7.4%); MS m/z: 278.1 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.94-2.10 (m, 1H); 2.70-2.79 (m, 3H); 5.41-5.42 (m, 1H); 7.17-7.19 (m, 1H); 7.23-7.29 (m, 6H); 7.54-7.55 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); HPLC ([A]): rt 9.64 분 (91.5%).
실시예 125: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3- 페닐이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 10에 따라 합성하였다.
2-벤조일벤조산 (226 ㎎; 1 mmol), DCC (206 ㎎; 1 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol), TFA (1 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.322 ㎖; 2 mmol; 2 당량); 수율: 0.074 g (22.8%); MS m/z: 326.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.63 (s, 1H); 7.15-7.19 (m, 1H); 7.22-7.32 (m, 5H); 7.48-7.50 (m, 2H); 7.53-7.62 (m, 2H); 7.84-7.86 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 12.42 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 11.89 분 (96.2%).
실시예 126: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4-비페닐) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-페닐벤조일)벤조산 (1.0 g; 3.3 mmol), DCC (680 ㎎; 3.3 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (440 ㎎; 3.3 mmol), TFA (3.92 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.624 ㎖; 3.92 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의해서 추가로 정제; 수율: 0.120 g (9.1%); MS m/z: 402.1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H); 7.28-7.32 (m, 1H); 7.36-7.40 (m, 5H); 7.53- 7.60 (m, 5H); 7.63-7.66 (m, 1H); 7.72-7.74 (d, 1H, 3J=8.7 Hz); 7.76-7.79 (dd, 1H, 4J=1.7 Hz, 3J=8.7 Hz); 7.89- 7.91 (m, 1H); 8.17-8.18 (d, 1H, 4J=1.7 Hz); 9.06 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 15.20 분 (97.0%).
실시예 127: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-플루오로벤조일)벤조산 (244 ㎎; 1 mmol), DCC (206 ㎎; 1 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol), TFA (1 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.322 ㎖; 2 mmol; 2 당량); 수율: 0.055 g (16.0%); MS m/z: 344.1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.65 (s, 1H); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.30-7.33 (m, 2H); 7.37-7.51 (m, 2H); 7.54-7.63 (m, 3H); 7.84-7.86 (m, 2H); 8.17 (s, 1H); 12.43 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 12.44 분 (95.9%).
실시예 128: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3- 플루오로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-플루오로벤조일)벤조산 (225 ㎎; 0.92 mmol), DCC (189 ㎎; 0.92 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (122 ㎎; 0.92 mmol), TFA (0.25 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.08 ㎖; 0.5 mmol; 2 당량); 수율: 0.010 g (2.7%); MS m/z: 343.4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.67-6.68 (m, 1H); 6.99-7.02 (m, 1H); 7.11-7.12 (m, 1H); 7.16-7.18 (m, 1H); 7.27-7.31 (m, 1H); 7.36-7.37 (m, 1H); 7.40-7.47 (m, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.60-7.63 (m, 1H); 7.85-7.86 (m, 2H); 8.17-8.18 (m, 1H); 12.44-12.45 (m, 1H); HPLC (구배 3): rt 12.53 분 (93.6%).
실시예 129: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3,5- 디플루오로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(3,5-디플루오로벤조일)벤조산 (900 ㎎; 3.4 mmol), DCC (701 ㎎; 3.4 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (453 ㎎; 3.4 mmol), TFA (12 ㎖) 및 트리에틸실란 (1.9 ㎖; 12 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.020 g (1.6%); MS m/z: 361.3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.77 (s, 1H); 7.06-7.11 (m, 1H); 7.13-7.15 (m, 2H); 7.44 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.58-7.61 (m, 1H); 7.64-7.68 (m, 1H); 7.76-7.79 (m, 2H); 7.89 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.18 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 13.07 분 (99.6%).
실시예 130: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 클로로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-클로로벤조일)벤조산 (261 ㎎; 1 mmol), DCC (206 ㎎; 1 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (133 ㎎; 1 mmol), TFA (1 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.322 ㎖; 2 mmol; 2 당량); 수율: 0.032 g (8.9%); MS m/z: 360.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.66 (s, 1H); 7.30-7.33 (m, 4H); 7.39-7.58 (m, 2H); 7.54-7.63 (m, 3H); 7.85-7.87 (m, 2H); 8.17 (s, 1H); 12.44 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 13.43 분 (100%).
실시예 131: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(3,4-디클로로벤조일)벤조산 (720 ㎎; 2.44 mmol), DCC (503 ㎎; 2.44 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (325 ㎎; 2.44 mmol), TFA (9.6 ㎖) 및 트리에틸실란 (1.53 ㎖; 9.6 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.007 g (0.73%); MS m/z: 396.0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.77 (s, 1H); 7.24-7.27 (m, 1H); 7.41 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.49-7.51 (m, 1H); 7.58-7.61 (m, 1H); 7.64-7.68 (m, 1H); 7.74-7.77 (m, 3H); 7.89 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.14 (br s, 1H); 9.15 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 14.24 분 (100%).
실시예 132: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
상기 화합물은 2-(3-클로로-5-플루오로벤조일)벤조산 (920 ㎎; 3.3 mmol), DCC (681 ㎎; 3.3 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (439 ㎎; 3.3 mmol), TFA (12 ㎖) 및 트리에틸실란 (1.9 ㎖; 12 mmol; 4 당량)을 출발물질로 하여 합성하고, 반-정제용 HPLC에 의해서 추가로 정제하였다; 수율: 0.004 g (0.3%); MS m/z: 378.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.76 (s, 1H); 7.22-7.29 (m, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.42-7.44 (m, 1H); 7.58-7.62 (m, 1H); 7.64-7.68 (m, 1H); 7.73-7.76 (m, 2H); 7.88-7.90 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 14.24 분 (100%).
실시예 133: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-메톡시벤조일)벤조산 (820 ㎎; 3.2 mmol), DCC (660 ㎎; 3.2 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (426 ㎎; 3.2 mmol), TFA (12 ㎖) 및 트리에틸실란 (1.9 ㎖; 12 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.044 g (3.9%); MS m/z: 356.1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.63 (s, 3H,); 6.65 (s, 1H); 6.78-6.81 (m, 2H); 7.18-7.20 (m, 2H); 7.32 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.54-7.65 (m, 1H); 7.61-7.65 (m, 1H); 7.72-7.73 (m, 2H); 7.87 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.12 (br s, 1H); 9.15 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 12.39 분 (100%).
실시예 134: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 프로폭시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-프로폭시벤조일)벤조산 (430 ㎎; 1.5 mmol), DCC (309 ㎎; 1.5 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (200 ㎎; 1.5 mmol), TFA (1.5 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.239 ㎖; 1.5 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.030 g (5.2%); MS m/z: 384.0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 0.84-0.91 (m, 3H); 1.58-1.67 (m, 2H); 3.77-3.80 (m, 2H); 6.64 (s, 1H); 6.77-6.80 (m, 2H); 7.16-7.19 (m, 2H); 7.31 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.54-7.58 (m, 1H); 7.61-7.65 (m, 1H); 7.72 (br s, 2H); 7.87 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.11 (br s, 1H); 9.12 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 14.00 분 (100%).
실시예 135: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)벤조산 (390 ㎎; 1.42 mmol), DCC (293 ㎎; 1.42 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (189 ㎎; 1.42 mmol), TFA (0.8 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.127 ㎖; 0.8 mmol; 4 당량); 수율: 0.020 g (3.8%); MS m/z: 374.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.68 (s, 3H); 6.54 (s, 1H); 6.97-7.02 (m, 2H); 7.07-7.10 (m, 1H); 7.30 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.36-7.49 (m, 2H); 7.51-7.54 (m, 1H); 7.56-7.60 (m, 1H); 7.81-7.83 (m, 2H); 8.15 (s, 1H); 12.04 (br s, 1H); 수율: 0.020 g (25.0%); HPLC (구배 3): rt 12.94 분 (94.4%).
실시예 136: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(3,4-디메톡시벤조일)벤조산 (1.16 g; 4 mmol), DCC (825 ㎎; 4 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (533 ㎎; 4 mmol), TFA (15 ㎖) 및 트리에틸실란 (2.88 ㎖; 15 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.140 g (9.1%); MS m/z: 385.4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.62 (s, 3H, ); 3.64 (s, 3H); 6.61 (s, 1H); 6.79-6.81 (m, 2H); 6.88 (s, 1H); 7.37-7.39 (m, 1H); 7.54-7.58 (m, 1H); 7.62-7.65 (m, 1H); 7.76-7.79 (m, 2H); 7.86-7.88 (m, 1H); 8.13-8.14 (m, 1H); 9.19 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 11.51 분 (100%).
실시예 137: 3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -6-일)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)벤조산 (1.44 g; 4.2 mmol), DCC (870 ㎎; 4.2 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (560 ㎎; 4.2 mmol), TFA (5.4 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.86 ㎖; 5.4 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.125 g (25.0%); MS m/z: 370.0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 5.89-5.90 (m, 2H); 6.62 (s, 1H), 6.76-7.77 (m, 1H); 6.78-6.80 (m, 1H); 6.85-6.88 (m, 1H); 7.33-7.35 (m, 1H); 7.54-7.58 (m, 1H); 7.62-7.66 (m, 1H); 7.75-7.76 (m, 2H); 7.85-7.87 (m, 1H); 8.14 (br s, 1H); 9.21 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 13.00 분 (100%).
실시예 138: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 페녹시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-페녹시벤조일)벤조산 (1.0 g; 3.14 mmol), DCC (648 ㎎; 3.14 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (418 ㎎; 3.14 mmol), TFA (12 ㎖) 및 트리에틸실란 (1.9 ㎖; 12 mmol; 4 당량, 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제; 수율: 0.040 g (3.1%); MS m/z: 418.3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.71 (s, 1H); 6.84-6.86 (m, 2H); 6.90-6.92 (m, 2H); 7.10-7.14 (m, 1H); 7.29-7.35 (m, 5H); 7.55-7.59 (m, 1H); 7.64-7.67 (m, 1H); 7.75-7.76 (m, 2H); 7.88 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.16 (s, 1H); 9.19 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 15.53 분 (100%).
실시예 139: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4,7- 디클로로 -3-(4- 메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-메톡시벤조일)-3,6-디클로로벤조산 (430 ㎎; 1.32 mmol), DCC (272 ㎎; 1.32 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (176 ㎎; 1.32 mmol), TFA (0.36 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.057 ㎖; 0.36 mmol; 4 당량); 수율: 0.010 g (1.8%); MS m/z: 424.1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.60 (s, 3H); 6.47-6.49 (m, H); 6.70-6.72 (m, 2H); 7.09-7.11 (m, 2H); 7.27-7.53 (m, 2H); 7.61-7.62 (m, 2H); 7.65-7.72 (m, H); 8.15 (s, H); 12.41 (br s, H).
실시예 140: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5,6- 디클로로 -3-(4- 메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-메톡시벤조일)-4,5-디클로로벤조산 (495 ㎎; 1.52 mmol), DCC (313 ㎎; 1.52 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (202 ㎎; 1.52 mmol), TFA (0.36 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.057 ㎖; 0.36 mmol; 4 당량); 수율: 0.010 g (1.6%); MS m/z: 424.1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.61 (s, 3H); 6.54 (s, H); 6.76-6.78 (m, 2H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.37-7.51 (m, 2H); 7.56 (s, H); 7.77 (s, H); 8.04 (s, H); 8.15 (s, H); 12.43 (br s, H).
실시예 141: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5,6- 디클로로 -3-(4- 프로폭시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-프로폭시벤조일)-4,5-디클로로벤조산 (15 ㎎; 0.04 mmol), DCC (10 ㎎; 0.04 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (5 ㎎; 0.04 mmol), TFA (0.08 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.013 ㎖; 0.08 mmol; 4 당량); 수율: 0.005 (27.7%); MS m/z: 452.0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 0.82-0.88 (m, 3H); 1.51-1.63 (m, 2H); 3.80-3.82 (m, 2H); 6.53 (s, H); 6.74-6.76 (m, 2H); 7.13-7.15 (m, 2H); 7.34-7.54 (m, 2H); 7.56 (s, H); 7.76 (s, H); 8.04 (s, H); 8.15 (s, H).
실시예 142: (S)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 12에 따라 합성하였다.
단계 B, C
3,4-디메톡시페닐보론산 (724 ㎎; 4 mmol); [RhCl(C2H4)2]2 (12 ㎎; 0.031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (17 ㎎; 0.066 mmol), 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (634　㎎; 2 mmol) 및 TEA (0.56 ㎖; 4 mmol); 수율: 40 ㎎ (7.4%); MS m/z: 270.4 [M+H]+; 539.4 [2M+H]+; HPLC (구배 3): rt 13.41 분 (94.4%).
단계 D
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (23 ㎎; 0.1 mmol), 3-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌리논 (29 ㎎; 0.11 mmol), 요오드화구리(I) (2 ㎎; 0.01 mmol), 디아미노사이클로헥산 (1 ㎎; 0.01 mmol) 및 불화세슘 (30 ㎎; 0.2 mmol); 수율: 0.015 g (39.0%); MS m/z: 384.4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.60 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 6.57 (s, 1H); 6.75-6.77 (m, 2H); 6.85-6.86 (m, 1H); 7.35 (d, 1H, 3J=7.1 Hz); 7.51-7.55 (m, 1H); 7.58-7.62 (m, 1H); 7.67-7.68 (m, 2H); 7.84 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.04 (s, 1H); 8.94 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 11.52 분 (99.6%).
실시예 143: (R)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 12에 따라 합성하였다.
단계 B, C
3,4-디메톡시페닐보론산 (724 ㎎; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 ㎎; 0.031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (17 ㎎; 0.066 mmol), 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (634　㎎; 2 mmol) 및 TEA (0.56 ㎖; 4 mmol); 수율: 150 ㎎ (27.9%); MS m/z: 270.3 [M+H]+; 539.5 [2M+H]+; HPLC (구배 3): rt 13.57 분 (95.8%).
단계 D
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (117 ㎎; 0.5 mmol), 3-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌리논 (148 ㎎; 0.55 mmol), 요오드화구리(I) (10 ㎎; 0.05 mmol), 디아미노사이클로헥산 (6 ㎎; 0.05 mmol) 및 불화세슘 (152 ㎎; 1 mmol); 수율: 0.032 g (16.6%); MS m/z: 386.3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 3.60 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 6.58 (s, 1H); 6.77-6.79 (m, 2H); 6.86 (s, 1H); 7.35 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.52-7.55 (m, 1H); 7.59-7.63 (m, 1H); 7.73-7.75 (m, 2H); 7.84 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.11 (s, 1H); 9.15 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 11.46 분 (99.5%).
실시예 144: (R)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 프로폭시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 12에 따라 합성하였다.
단계 B, C
4-프로폭시페닐보론산 (720 ㎎; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 ㎎; 0.031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (17 ㎎; 0.066 mmol), 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (634　㎎; 2 mmol) 및 TEA (0.56 ㎖; 4 mmol); 수율: 152 ㎎ (28.5%); MS m/z: 268.3 [M+H]+; 535.6 [2M+H]+; HPLC (구배 3): rt 18.67 분 (89.7%).
단계 D
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (117 ㎎; 0.5 mmol), 3-(4-프로폭시페닐)이소인돌리논 (147 ㎎; 0.55 mmol), 요오드화구리(I) (10 ㎎; 0.05 mmol), 디아미노사이클로헥산 (6 ㎎; 0.05 mmol) 및 불화세슘 (152 ㎎; 1 mmol); 수율: 0.052 g (27.2%); MS m/z: 384.4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 0.85-0.89 (m, 3H); 1.59-1.63 (m, 2H); 3.76-3.78 (m, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.76-6.78 (m, 2H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.29-7.30 (m, 1H); 7.54-7.61 (m, 2H); 7.72 (s, 2H); 7.84-7.86 (m, 1H); 8.10 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 14.56 분 (99.3%).
실시예 145: (S)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 프로폭시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 12에 따라 합성하였다.
단계 B, C
상기 화합물은 4-프로폭시페닐보론산 (720 ㎎; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 ㎎; 0.031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (17 ㎎; 0.066 mmol), 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (634　㎎; 2 mmol) 및 TEA (0.56 ㎖; 4 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다; 수율: 72 ㎎ (13.5%); MS m/z: 268.3 [M+H]+; 535.4 [2M+H]+; HPLC (구배 3): rt 18.57 분 (97.8%).
단계 D
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (47 ㎎; 0.2 mmol), 3-(4-프로폭시페닐)이소인돌리논 (59 ㎎; 0.22 mmol), 요오드화구리(I) (4 ㎎; 0.02 mmol), 디아미노사이클로헥산 (2 ㎎; 0.02 mmol) 및 불화세슘 (60 ㎎; 0.4 mmol); 수율: 0.016 g (20.5%); MS m/z: 384.4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 0.84-0.88 (m, 3H); 1.55-1.64 (m, 2H); 3.74-3.77 (m, 2H); 6.51 (s, H); 6.73-6.76 (m, 2H); 7.10-7.13 (m, 2H); 7.26 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.40-7.42 (m, 1H); 7.47-7.59 (m, 3H); 7.80-7.82 (m, 2H); 8.15 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 14.35 분 (100%).
실시예 146: (R)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 클로로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 12에 따라 합성하였다.
단계 B, C
4-클로로페닐보론산 (624 ㎎; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 ㎎; 0.031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (17 ㎎; 0.066 mmol), 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (634　㎎; 2 mmol) 및 TEA (0.56 ㎖; 4 mmol); 수율: 113 ㎎ (23.3%); MS m/z: 244.4 [M+H]+; 487.5 [2M+H]+; HPLC (구배 3): rt 17.05 분 (100%).
단계 D
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (94 ㎎; 0.4 mmol), 3-(4-클로로페닐)이소인돌리논 (107 ㎎; 0.44 mmol), 요오드화구리(I) (8 ㎎; 0.04 mmol), 디아미노사이클로헥산 (5 ㎎; 0.04 mmol) 및 불화세슘 (121 ㎎; 0.8 mmol); 수율: 0.020 g (13.9%); MS m/z: 360.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.75 (s, 1H); 7.30-7.37 (m, H); 7.56-7.60 (m, 1H); 7.63-7.67 (m, 1H); 7.73-7.75 (m, 2H); 7.89 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.13 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); HPLC (구배 3): rt 13.60 분 (100%).
실시예 147: (S)-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-3-(4- 클로로페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 12에 따라 합성하였다.
단계 B, C
4-클로로페닐보론산 (624 ㎎; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 ㎎; 0.031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-디페닐-1,3a,4,6a-테트라하이드로펜탈렌 (17 ㎎; 0.066 mmol), 메틸-2-(토실이미노-메틸)벤조에이트 (634　㎎; 2 mmol) 및 TEA (0.56 ㎖; 4 mmol); 수율: 112 ㎎ (23.0%); MS m/z: 244.3 [M+H]+; 487.4 [2M+H]+; HPLC (구배 3): rt 17.24 분 (100%).
단계 D
4-요오도벤젠-1,2-디아민 (94 ㎎; 0.4 mmol), 3-(4-클로로페닐)이소인돌리논 (107 ㎎; 0.44 mmol), 요오드화구리(I) (8 ㎎; 0.04 mmol), 디아미노사이클로헥산 (5 ㎎; 0.04 mmol) 및 불화세슘 (121 ㎎; 0.8 mmol); 수율: 0.029 g (20.3%); MS m/z: 360.2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 6.72 (s, 1H); 7.28-7.34 (m, 5H); 7.54-7.57 (m, 1H); 7.60-7.64 (m, 1H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.86 (d, 1H, 3J=7.1 Hz); 8.11 (s, 1H); 9.11 (br s, 1H); HPLC (구배 3): rt 13.50 분 (99.1%).
실시예 148: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 페닐사이클로헥실 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (848 ㎎, 6.38 mmol), 페닐사이클로헥실 카브알데히드 (1.0 g, 5.31 mmol)), TMSCN (1.39 ㎖, 10.63 mmol), PdC (10%, 0.02 g). 디-(이미다졸-1-일)메타논 (812 ㎎, 5.01 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 0.04% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물-아세토니트릴 구배를 사용한 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.092 g (4.0%); MS m/z 361.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.53 (d, 1H); 8.07(d, 1H); 7.29-7.14(m, 5H); 4.27(t, 1H); 4.15-4.10(m, 2H); 2.42(t, 1H); 1.83-1.62(m, 5H); 1.50-1.41(m, 2H); 1.37-1.21(m, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 13.01 분 (98.6%).
실시예 149: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-5-(1- 페닐피페리딘 -4-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 1-페닐피페리딘-4-카브알데히드 (0.570 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.082 g (7.6%); MS m/z 362.3 (M+H)+, 181.7 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.63-1.80 (m, 3H); 1.81-1.89 (m, H); 2.03-2.15 (m, H); 2.90-3.00 (m, H); 3.03-3.15 (m, H); 3.42-3.49 (m, H); 3.59-3.73 (m, 3H); 4.70-4.77 (m, H); 7.12-7.18 (m, H); 7.24 (d, 2H, 3J=8.3 Hz); 7.35 (t, 2H, J=7.5 Hz); 7.66 (dd, H; 3J=9.1 Hz , 4J=1.7 Hz); 7.79 (d, H, 3J=9.1 Hz); 7.98 (s, H); 9.14 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 5.87 분 (99%).
실시예 150: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(3- 메톡시프로필 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 따라 4-(3-메톡시프로필)벤즈알데히드 (1.5 g, 8.42 mmol), 트리메틸 실릴시아나이드 (1.6 ㎖, 16.84 mmol), 5-아미노벤즈이미다졸 (1.23 g, 9.26 mmol), 10% Pd-C (300 ㎎), 트리에틸아민 (5.8 ㎖, 41.97 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.84 g, 5.24 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.055 g (0.6%); MS m/z 293.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.21 (s, 3H); 3.05-3.09 (m, H); 3.83-3.87 (m, H); 5.49-5.53 (m, H); 7.01-7.10 (m, 2H); 7.15 (d, H, J=7.9 Hz); 7.19 (s, H); 7.52-7.55 (m, H), 7.60 (d, H, J=8.7 Hz); 7.84 (s, H); 9.16 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.05 분 (100%).
실시예 151: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 하이드록시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(4-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온 (308 ㎎; 1 mmol; 1 당량)을 아르곤 대기 하에서 무수 CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (0.285 ㎖; 3 mmol; 3 당량)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 가온하였다. 반응액을 물로 퀀칭하고, 유기층을 분리시켰다. 수층을 1 N NaOH를 첨가함으로써 중화시켰다. 생성된 침전을 여과하여 건조시키고, 더 정제하지 않고 사용하였다. 수율: 0.174 g (59.2%); MS m/z: 295.1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 3.04-3.06 (m, 1H); 3.72-3.77 (m, 1H); 5.30-5.33 (m, 1H); 6.62-6.64 (m, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.09-7.11 (m, 2H); 7.17-7.19 (m, 1H); 7.34-7.36 (d, 1H, 3J=8.7 Hz); 7.46 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); HPLC (P31/98): rt 6.66 분 (100%).
실시예 152: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 하이드록시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 실시예 151에 기술된 바와 같이 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온 (0.075 g, 0.243 mmol)을 출발물질로 하여 보론 트리브로마이드 (0.069 ㎖, 0.73 mmol)로 처리함으로써 합성하였다.
수율: 0.014 g (19.6%); MS m/z 295.2 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.01-3.06 (m, H); 3.86 (t, H, 3J=8.7 Hz); 5.65 (q, H, J=4.6 Hz); 6.63 (t, H; 3J=7.9 Hz); 6.83 (d, H; 3J=7.9 Hz); 6.92-6.95 (m, H); 6.98-7.04 (m, H); 7.06 (s, H); 7.44 (dd, H; 3J=9.1 Hz, 4J=1.7 Hz); 7.53 (d, H; 3J=9.1 Hz); 7.77 (d, H, 4J=1.7 Hz); 1.82 (s, H); 9.84 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 8.14 분 (100%).
실시예 153: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2,4- 디하이드록시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.5 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온 (수율: 0.305 g, 0.9 mmol, 30%)을 수득함으로써 합성하였다. 실시예 151에 기술된 바와 같이 보론 트리브로마이드 (0.512 ㎖, 5.41 mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.050 g (17.9%, 모든 단계에 걸쳐서 5.4%); MS m/z 311.1 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.03-3.08 (m, H); 3.80 (t, H, 3J=8.7 Hz); 5.54 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=5 Hz); 6.07 (dd, H, 3J=8.3 Hz, 4J=2.5 Hz); 6.31 (d, H, 4J=2.1 Hz); 6.75 (d, H, 3J=8.3 Hz); 7.04 (s, H); 7.47 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.57 (d, H, 3J=9.1 Hz); 1.79 (d, H, J=1.7 Hz); 8.94 (s, H); 9.19 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 6.16 분 (98%).
실시예 154: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3,4- 디하이드록시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.5 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(3,4-디메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온 (수율: 0.3 g, 0.89 mmol, 29.7%)을 수득함으로써 합성하였다. 실시예 151에 기술된 바와 같이 보론 트리브로마이드 (0.505 ㎖, 5.34 mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.011 g (3.98%, 모든 단계에 걸쳐서 1.18%); MS m/z 311.1 (M+H)+, 621.4 (2M+H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 6.42 분 (99%).
실시예 155: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 하이드록시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 실시예 151에 기술된 바와 같이 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(3-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온 (0.182 g, 0.59 mmol)을 출발물질로 하여 보론 트리브로마이드 (0.224 ㎖, 2.36 mmol)로 처리함으로써 합성하였다.
수율: 0.009 g (4.95%); MS m/z 295.2 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.03-3.08 (m, H); 3.83 (t, H, 3J=9.5 Hz); 5.40-5.47 (m, H); 6.56-6.60 (m, H); 6.68 (s, H); 6.73 (d, H, 3J=7.9 Hz); 7.07 (t, H, 3J=7.9); 7.14 (s, H); 7.50 (m, H); 7.55-7.59 (m, H); 7.79 (s, H); 9.01 (s, H); 9.39 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 7.30 분 (100%).
실시예 156: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-( 사이클로헥실옥시 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (2.35 g, 17.64 mmol), (사이클로헥실옥시)페닐 카브알데히드 (3.0 g, 14.70 mmol), TMSCN (2.91 g, 29.40 mmol), PdC (10%, 0.2 g), TEA (9.6 ㎖, 69.36 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.40 g, 8.67 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.11 g (1.7%); MS m/z 377.4 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.25-7.21(CDCl3과 융합됨, 3H); 6.80(d, 2H); 5.28(t, 2H); 4.70(s, 1H); 4.16(d, 1H); 3.93(t, 1H); 3.39(t, 1H); 1.93-1.75(m, 4H); 1.55-1.28(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 12.75 분 (97.3%).
실시예 157: 5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (1.3 ㎎, 9.99 mmol), 4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (1.5 g, 8.33 mmol), TMSCN (1.64 ㎖, 16.66 mmol), 10% Pd-C (200 ㎎), TEA (2.5 ㎖, 18.40 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.192 g, 7.36 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.04 g (1.3%); MS m/z 353.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.24(s, 1H); 8.08(d, 1H); 7.55-7.24(m, 5H); 6.96-6.84(m, 3H); 5.44(s, 1H); 3.99(d, 2H); 3.81(s, 1H); 3.58(s, 2H); 3.30(DMSO 증기와 융합됨, 3H); 3.08(s, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 7.97 분 (92.93%).
실시예 158: (S)-5-(4-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 트리메틸 실릴 시아나이드 (1.88 ㎖, 20.72 mmol), 5-아미노벤즈이미다졸 (0.82 g, 6.21 mmol), 4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤즈알데히드 (1.0 g, 5.18 mmol), 10% Pd-C (250 ㎎), 트리에틸아민 (7.5 ㎖, 51.91 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (1 g, 6.48 mmol)을 출발물질로 하여 트리플루오로아세테이트 염으로 합성하였다. 생성물은 다음의 조건을 사용한 정제용 HPLC에 의해서 더 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H; 이동상: 헥산:에탄올 (0.1% DEA); 유속: 32 ㎖/분, UV: 210 ㎚; 희석제: 이동상. 제제 분획을 진공 중에서 농축시키고, 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 갈색 고체로서 50 ㎎의 생성물을 수득하였다.
수율: 0.050 g (2.6%); MS m/z 366.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.40(Bs, 1H); 7.86(s, 1H); 7.54(s, 1H); 7.32-7.16(CDCl3와 융합됨, 5H); 6.80(d, 2H); 5.25(t, 1H); 4.83(s, 1H); 4.00-3.90(m, 3H); 3.38(t, 1H); 2.68(d, 2H);2.35-2.15(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.12 분 (88.53%).
실시예 159: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1- 펜에틸 -4-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
단계 A:
상기 화합물은 방법 13에 기술된 바와 같이 50 ㎖의 THF 중의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(4-프로폭시페닐)이미다졸리딘-2-온 (6.73 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (3.33 ㎖, 24 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (6.7 g, 24 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 10.2 g (86%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.145 g, 0.25 mmol), 나트륨 하이드라이드 (0.13 g, 5.42 mmol), (2-브로모에틸)벤젠 (0.14 ㎖, 1 mmol). 생성물은 용출제로서 클로로포름을 사용한 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
수율: 0.13 g (77%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.13 g, 0.19 mmol), TFA (20 ㎖ 메탄올 중의 4 ㎖).
수율: 0.039 g (46.6%).
전체 수율: 30.9%; MS m/z 441.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.87-0.91 (m, 3H); 1.56-1.67 (m 2H); 2.78-2.82 (m, 2H); 3.05-3.09 (m, H); 3.36-3.55 (m, 2H); 3.77-3.81 (m, 3H); 5.29-5.32 (m, H); 6.75-6.78 (m, 2H); 7.12-7.27 (m, 8H); 7.34-7.36 (m, H); 7.47 (s, H); 8.04 (s, H); 12.24 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 14.97 분 (96%).
실시예 160: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-((나프탈렌-2-일) 메틸 )-4-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
단계 A:
상기 화합물은 방법 13에 기술된 바와 같이 50 ㎖ THF 중의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(4-프로폭시페닐)이미다졸리딘-2-온 (6.73 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (3.33 ㎖, 24 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (6.7 g, 24 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 10.2 g (86%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.145 g, 0.25 mmol), 나트륨 하이드라이드 (0.13 g, 5.42 mmol), 2-(브로모메틸)나프탈렌 (0.055 g, 0.25 mmol).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 조 생성물, TFA (20 ㎖ 메탄올 중의 4 ㎖)
수율: 0.005 g (단계 B+C 3.9%)
전체 수율: 3.3%; MS m/z 477.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.91-0.95 (m, 3H); 1.60-1.71 (m, 2H); 3.17-3.21 (m, H); 3.76-3.83 (m, 3H); 4.65 (s, 2H); 5.23-5.27 (m, H); 6.74 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.17 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.27-7.29 (m, H); 7.43-7.47 (m, 4H); 7.55 (bs, H); 7.76-7.85 (m, 4H); 8.07 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 16.16 분 (95.4%).
실시예 161: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-(3- 페닐프로필 )-4-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
단계 A:
상기 화합물은 방법 13에 기술된 바와 같이 50 ㎖ THF 중의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(4-프로폭시페닐)이미다졸리딘-2-온 (6.73 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (3.33 ㎖, 24 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (6.7 g, 24 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 10.2 g (86%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.145 g, 0.25 mmol), 나트륨 하이드라이드 (0.13 g, 5.42 mmol), (3-브로모프로필)벤젠 (0.038 ㎖, 0.25 mmol).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 조 생성물, TFA (20 ㎖ 메탄올 중의 4 ㎖)
수율: 0.063 g (55.4%, 단계 B+C)
전체 수율: 42.7%; MS m/z 455.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.86-0.90 (m, 3H); 1.58-1.66 (m, 2H); 1.73-1.80 (m, 2H); 2.54-2.58 (m, 2H); 3.08-3.12 (m, H); 3.21-3.24 (m, 2H); 3.78-3.85 (m, 3H); 5.31-5.35 (m, H); 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.12-7.25 (m, 8H); 7.35-7.37 (m, H); 7.50 (s, H); 8.04 (s, H); 12.22 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 15.73 분 (99.3%).
실시예 162: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-벤질-4-(4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
단계 A:
상기 화합물은 방법 13에 기술된 바와 같이 50 ㎖ THF 중의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(4-프로폭시페닐)이미다졸리딘-2-온 (6.73 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (3.33 ㎖, 24 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (6.7 g, 24 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 10.2 g (86%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.145 g, 0.25 mmol), 나트륨 하이드라이드 (0.13 g, 5.42 mmol), 벤질 브로마이드 (0.03 ㎖, 0.25 mmol).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 조 생성물, TFA (20 ㎖ 메탄올 중의 4 ㎖)
수율: 0.062 g (58.1% 단계 B+C)
전체 수율: 50%; MS m/z 427.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.86-0.89 (m, 3H); 1.57-1.66 (m, 2H); 2.97-3.00 (m, H); 3.69-3.74 (m, H); 3.76-3.80 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 5.36-5.40 (m, H); 6.77 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.23-7.34 (m, 6H); 7.37-7.39 (m, H); 7.54 (s, H); 8.06 (s, H); 12.24 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 14.43 분 (99.8%).
실시예 163: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (0.616 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.21 ㎖, 8.7 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.767 g, 4.7 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.15 g (11.5%); MS m/z 327.5 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.08-3.12 (m, H); 3.75 (s, 3H); 3.77-3.82 (m, H); 5.43-5.47 (m, H); 6.83-6.86 (m, H); .6.91 (s, H); 7.04-7.09 (m, H); 7.14-7.16 (m, H); 7.21 (s, H); 7.37 (s, H); 7.51 (s, H); 8.05 (s, H); 12.21 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 8.97 분 (94.8%).
실시예 164: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3- 플루오로 -4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
3-플루오로-4-프로폭시벤즈알데히드는 문헌 [Liou et al., J. Med . Chem . 2004, 47(11), 2903]에 의해서 기술된 반응 조건에 따라 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드 (0.83 g, 5.95 mmol) 및 1-요오도프로판 (1.16 ㎖, 11.9 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
상기 화합물은 또한, 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.806 g, 6.1 mmol), 3-플루오로-4-프로폭시벤즈알데히드 (1.0 g, 5.5 mmol), TMSCN (0.69 ㎖, 5.5 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.44 ㎖, 10.3 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.92 g, 5.6 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.106 g (5%); MS m/z 355.2 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.96-1.00 (m, 3H); 1.68-1.78 (m, 2H); 3.32-3.36 (m, H); 3.89-3.97 (m, 3H); 5.37-5.41 (m, H); 6.93-6.97 (m, H); 7.07-7.09 (m, H); 7.11-7.14 (m, H); 7.24-7.26 (m, H); 7.46-7.50 (m, 2H); 8.06 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.73 분 (96%).
실시예 165: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(2- 플루오로 -4- 프로폭시페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
2-플루오로-4-프로폭시벤즈알데히드는 문헌 [Liou et al., J. Med . Chem . 2004, 47(11), 2903]에 의해서 기술된 반응 조건 하에서 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드 (0.1 g, 0.7 mmol) 및 1-요오도프로판 (0.24 g, 1.4 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.09 g, 0.67 mmol), 2-플루오로-4-프로폭시벤즈알데히드 (0.11 g, 0.6 mmol), TMSCN (0.084 ㎖, 0.67 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (0.184 ㎖, 1.32 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.117 g, 0.72 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.012 g (4.8%); MS m/z 355.4 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.96-0.99 (m, 3H); 1.68-1.76 (m, 2H); 3.39-3.42 (m, H); 3.83-3.86 (m, 2H); 3.97-4.02 (m, H); 5.71-5.75 (m, H); 6.63-6.65 (m, 2H); 7.22-7.27 (m, H); 7.46-7.49 (m, H); 7.57-7.59 (m, H); 7.73 (s, H); 8.72 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.95 분 (95.1%).
실시예 166: (S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-( 디에틸아미노 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00094
상기 화합물은 상기에 나타낸 변형된 방법 3에 따라 4-(디에틸아미노)벤즈알데히드 (2 g, 11.29 mmol), 2.3 M n-부틸 리튬 (t-부틸 하이포클로라이트 (1.9 ㎖, 17.42 mmol), t-부틸 카바메이트 (2 g, 17.14 mmol), 수산화나트륨 (25 ㎖ 물 중의 0.696 g), (DHQ)2PHAL (222 ㎎, 0.285 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (83 ㎎, 0.228 mmol), 디에틸 아조 디카복실레이트 (1.5 ㎖, 9.496 mmol), 프탈이미드 (1.023 g, 6.96 mmol), 트리페닐포스핀 (2.48 g, 9.49 mmol), 하이드라진 하이드레이트 (20 ㎖), p-아니스알데히드 (0.3 ㎖, 2.768 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (366 ㎎, 9.68 mmol), 6 N HCl 용액 (15 ㎖), 트리에틸아민 (0.7 ㎖) 및 CDI (433 ㎎, 2.67 mmol), 2-디아미노-4-브로모 벤젠 (349 ㎎, 1.869 mmol), 불화세슘 (516 ㎎, 3.398 mmol), 요오드화구리 (48 ㎎), 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.03 ㎖, 0.254 mmol), 포름산 (5 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)의 존재를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.07 g (1.6%); MS m/z 350.5 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.26(bs, 1H); 8.08(s, 1H); 7.52(s, 1H); 7.39(d, 1H); 7.25(s, 1H); 7.12(d, 2H); 6.88(d, 3H); 6.52(d, 2H); 5.32(q, 1H); 3.73(t, 1H); 3.39-3.32(m, 4H); 3.07(t, 1H); 1.10-0.99(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 4.44 분 (95.4%).
실시예 167: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 클로로페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (0.585 g, 4.4 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (0.56 g, 4 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4 mmol), PdC (10%, 0.02 g), TEA (1.93 ㎖, 13.9 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.12 g, 6.9 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.045 g (3.6%); MS m/z 313.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.04-3.08 (m, H); 3.79-3.84 (m, H); 5.49-5.52 (m, H); 6.93 (s, H); 7.33-7.38 (m, 5H); 7.19-7.22 (m, H); 7.51 (d, H, J=1.7 Hz); 8.05 (s, H); 12.22 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.62 분 (99.7%).
실시예 168: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 사이클로헥실페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 4-사이클로헥실벤즈알데히드 (0.565 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.023 g (2.1%); MS m/z 361.0 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.05-1.19 (m, H); 1.20-1.34 (m, 4H); 1.59-1.76 (m, 5H); 2.34-2.41 (m, H); 3.04 (t, H, J=7.9 Hz); 3.78 (q, H, J=6.2 Hz); 5.43 (t, H, J=8.3 Hz); 6.83 (s, 0.5H); 6.90 (s, 0.5H); 7.10 (d, 2H, 3J=7.9Hz); 7.13-7-18 (m, 0.6H); 7.19-7.25 (m, 2H); 7.28-7.37 (m, 2H); 7.40 (d, 0.6H, 3J=8.7 Hz); 7.46 (s, 0.4H); 7.56 (s, 0.5H); 8.04 (d, H, J=10.8 Hz); 12.14-12-25 (m, 0.9H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 15.00 분 (95%).
실시예 169: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 페닐 )이미다졸리딘-2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (486 ㎎, 3.66 mmol), 34-(4-모르폴리노사이클로헥실)페닐 카브알데히드 (1 g, 3.66 mmol), TMSCN (0.98 ㎖, 7.32 mmol), 10% Pd-C (200 ㎎), TEA (9.16 ㎖, 90.60 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (1.76 g, 10.88 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.040 g (2.4%); MS m/z 446.5 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.25-7.15(CDCl3와 융합됨, 5H); 5.35(t, 1H); 4.81(t, 1H); 3.99(t, 1H); 3.57(s, 4H); 3.56-3.32(m, 2H); 2.85(s, 1H); 2.45(s, 4H); 2.21 (S, 1H); 1.99-1.82(m, 4H); 1.69-1.55(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.84 분 (99.4%).
실시예 170: (S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00095
단계 A:
n-BuLi (헥산 중의 2.3 M; 18.4 ㎖, 42.39 mmol)을 -78℃에서 10 분의 기간에 걸쳐서 THF (100 ㎖) 중의 1,4-디브로모벤젠 (10 g, 42.39 mmol)의 용액에 첨가하였다 (n-BuLi을 첨가하는 동안에 고체는 분리한다). 실온에서 30 분 동안 교반하고, n-메틸 4-피페리돈 (4.9 ㎖, 42.39 mmol)을 첨가하고, 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음에 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일상으로 8.5 g (74%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 B:
6 N HCl (10 ㎖)을 단계 A의 생성물 (500 ㎎, 1.85 mmol)에 첨가하고, 16 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 물질을 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산암모늄 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 350 ㎎ (75%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 C:
10% Pd-C (2 g)를 AcOH (80 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (8 g, 31.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 파르 장치 내에서 19 시간 동안 수소화시켰다. 반응 물질을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 오일상 액체로서 7.5 g (90%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 D:
옥살릴 클로라이드 (4.1 ㎖, 45.71 mmol)를 -30℃에서 DCM (20 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (2 g, 11.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 동일한 온도에서 AlCl3 (6 g, 45.71 mmol)를 첨가하였다. -30℃에서 1 시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (30 ㎖)을 15 분 동안 서서히 (발열) 첨가하였다 (주: 염이 형성되며, 반응 물질을 교반하기 위해서 용액이 투명해질 때까지 추가의 메탄올을 첨가한다). 서서히 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 수성 Na2CO3 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 염을 여과하여, 염 내에 화합물이 더 이상 없을 때까지 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 1.3 g (50%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 E:
LiAlH4 (211 ㎎, 5.57 mmol)를 -0℃에서 15 분의 기간에 걸쳐서 THF (20 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (1.3 g, 5.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온으로 서서히 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 염을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 850 ㎎ (74.5%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 F:
PCC (1.05 g, 4.87 mmol)를 DCM (10 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (1 g, 4.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 물질을 소량의 메탄올을 첨가함으로써 용해시키고, 용출제로서 클로로포름 중이 5% 메탄올을 사용한 중성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 장시간 정치시키면 서서히 침전하는 오일상 액체로서 750 ㎎ (75%)의 4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐) 카브알데히드를 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
표제 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (393 ㎎, 2.95 mmol), 3-54-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐) 카브알데히드 (500 ㎎, 2.46 mmol), TMSCN (0.5 ㎖, 4.92 mmol), 10% Pd-C (150 ㎎), TEA (2.23 ㎖, 16.04 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (334 ㎎, 2.06 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
생성물은 다음이 키랄 조건에 의해서 정제용 HPLC로 더 정제하였다:
칼럼: 키랄팩 ADH
이동상: 헥산:에탄올:0.1%
디에틸 아민
유속: 32 ㎖/분
UV: 210 ㎚
희석제: 이동상
용매를 증발시키고, 톨루엔과 함께 공-증류시키고, 펜탄으로 세척하여 갈색 고체로서 25 ㎎의 생성물을 수득하였다.
수율: 0.025 g (2.2%); MS m/z 376.4 (M+H)+; 1H NMR 400MHz, CDCl3): δ 9.56 (bs, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.66(s, 1H); 7.51(s, 1H); 7.27-7.13(CDCl3와 융합됨, 7H); 5.35-5.31(q, 1H); 5.01-4.90(m, 1H); 4.69(s, 1H); 3.95(t, 1H); 3.37(t, 1H); 2.94(d, 2H); 2.50-2.31(m, 1H); 2.30(s, 3H); 2.04-1.98(m, 3H); 1.86-1.65(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 5.04 분 (97.7%).
실시예 171: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00096
단계 A:
n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.3 M; 1.83 ㎖, 4.23 mmol)을 -78℃에서 무수 THF 중의 1,4-디브로모벤젠 (1 g, 4.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음에, 1H-테트라하이드로-4-온 (0.4 ㎖, 4.23 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 서서히 실온에 도달하도록 하고, 반응 혼합물을 5% 시트르산 용액 (10 ㎖)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 무색 액체로서 900 ㎎ (91.8%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 B:
BF3-에테레이트 (10 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2 g, 7.78 mmol)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 1.5 g (81%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 C:
에탄올 (50 ㎖) 중의 10% Pd-C (600 ㎎, 10%)의 용액에 단계 B의 생성물 (6.0 g, 25.01 mmol)을 80 Psi에서 16 시간 동안 수소화 용기 내에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해서 여과하고, 용매를 증발시키고, 건조시켜 담황색 액체로서 3.42 g (83.7%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 D:
옥살릴클로라이드 (9 ㎖, 98.76 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (4.0 g, 24.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 동일한 온도에서 AlCl3 (32.8 g, 246.9 mmol)를 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반한 다음에, 2 시간에 걸쳐서 실온에 도달하도록 하였다. 그 후, 반응액에 메탄올 (25 ㎖)을 첨가하고, 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 여과하여 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하고, 용액을 2 개의 층 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하여 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 증발시켜 무색 액체로서 4.0 g (74%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 E:
리튬 알루미늄 하이드라이드 (860 ㎎, 20.45 mmol)를 0℃에서 무수 THF (40 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (4.5 g, 20.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 가온하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (25 ㎖)으로 퀀칭하고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 용액을 2 개의 층 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시켜 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 증발시켜 담황색 고체로서 3.2 g (82%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 F:
피리디늄 클로로크로메이트 (4.1 g, 19.27 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (3.7 g, 19.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 중성 알루미나 (10 g)를 첨가하고, 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트와 함께 여과 칼럼에 통과시켜 백색 고체로서 2.2 g (60.01%)의 생성물을 수득하고, 이것을 더 특정화하지 않고 사용하였다.
표제 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (840 ㎎, 6.32 mmol), 3-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐 카브알데히드 (1.0 g, 5.25 mmol), TMSCN (1.15 ㎖, 10.52 mmol), 10% Pd-C (250 ㎎), TEA (3.6 ㎖, 26.7 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (434 ㎎, 2.67 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.05 g (2.1%); MS m/z 363.1 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (d, 1H); 8.07(d, 1H); 7.59-7.17(m, 6H); 6.90(d, 1H); 5.50(d, 1H); 3.87(t, 2H); 3.39-3.11(DMSO 증기와 융합됨, 2H); 3.08(t, 1H); 2.67(d, 1H); 1.59(d, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.03 분 (99.38%).
실시예 172: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(4- 옥소사이클로헥실 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00097
단계 A:
톨루엔 (50 ㎖) 중의 4-(4-시아노페닐) 사이클로헥사논 (3.0 g, 15.05 mmol), 에틸렌글리콜 (2.1 ㎖, 37.64 mmol) 및 촉매적 p-톨루엔설폰산 (430 ㎎, 2.26 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 125-130℃에서 가열하였다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 고체로서 3.36 g의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
톨루엔 중의 25% 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (17.3 ㎖, 27.65 mmol)를 -40℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (3.36 g, 13.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하였다. 염을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 연황색 시럽으로 3.36 g의 조 생성물을 수득하였다. 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 채택하였다.
단계 C:
트리메틸실릴시아나이드 (0.87 ㎖, 6.50 mol)를 아세트산 (20 ㎖) 중의 5-아미노벤즈이미다졸 (433 ㎎, 3.25 mmol), 단계 B의 생성물 (800 g, 3.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 물질을 수성 암모니아 냉용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황갈색 고체로서 1.0 g의 조 생성물을 수득하였다.
단계 D:
아세트산 (50 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.0 g, 2.58 mmol)의 용액을 80 psi 압력 하에서 20 시간 동안 파르 장치 내의 10% Pd-C (250 ㎎) 상에서 수소화시켰다. 반응 물질을 셀라이트를 통해서 여과하고, 아세트산으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 중에서 농축시켜 갈색 액체로서 2.56 g의 조 생성물을 수득하였다. 이 조물질을 어떤 정제도 하지 않고 다음 단계를 위해서 직접 채택하였다.
단계 E:
트리에틸아민 (9.8 ㎖, 70.4 mmol), 카보닐디이미다졸 (1.14 g, 7.04 mmol)을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 중의 단계 D의 조 생성물 (2.76 g, 7.04 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 18.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 용출제로서 클로로포름 중의 6-7% 메탄올을 사용한 중성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 270 ㎎의 생성물을 수득하였다. 이것은 그대로 다음 단계에 제공되었다.
단계 F:
트리플루오로아세트산 (2.5 ㎖)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (200 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고; 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 용출제로서 클로로포름 중의 5% 메탄올을 사용하는 정제용 TLC에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 70 ㎎ (35.52%)의 생성물을 수득하였다.
수율: 70 ㎎ (35.52%); MS m/z 375.2 (M+H)+, 174.9 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.24(bs, 1H); 8.06(s, 1H); 7.57-7.21(m, 6H); 6.91(s, 1H); 5.49(t, 1H); 3.82(t, 1H); 3.40(t, 1H); 3.16-2.98(m, 2H); 2.55(DMSO와 융합됨, 1H); 2.37-2.19(m, 2H); 2.15-0.9(m, 2H); 0.95-0.85(m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 9.93 분 (94.77%).
실시예 173: (S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )페닐) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00098
단계 A:
DAST (2.6 ㎖, 19.84 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 4-(4-시아노페닐) 사이클로헥사논 (2.0 g, 10.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 빙수 중에서 퀀칭하고, 유기층을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄 (1×30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (1×50 ㎖), 염수 (1×50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 10-12% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 회백색 고체로서 1.5 g (67.63%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 B:
디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (8.5 ㎖, 13.37 mmol)를 -70℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (1.5 g, 6.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하였다. 염을 여과하여 클로로포름으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 연황색 시럽으로 1.5 g (96.68%)의 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)페닐 카브알데히드를 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
표제 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 5-아미노벤즈이미다졸 (297 ㎎, 2.23 mmol), 3-4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)페닐 카브알데히드 (500 ㎎, 2.23 mmol), TMSCN (0.6 ㎖, 2.23 mmol), 10% Pd-C (200 ㎎), TEA (2.8 ㎖, 20.0 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (486 ㎎, 3.0 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
키랄 정제용 HPLC에 의한 표제 화합물의 추가의 정제는 다음의 키랄 정제용 크로마토그래피의 조건을 사용하여 수행하였다;
칼럼: 키랄팩 ADH (30×250 ㎜): 5 μ,
이동상: 헥산:IPA:DEA (80:20:0.1),
유속:35 ㎖/분,
λmax: 225 ㎚,
가용성: 이동상
분획들을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다.
수율: 0.04 g (4.5%); MS m/z 397.2 (M+H)+; 1H NMR DMSO-d6): δ 12.29(d, 1H); 8.09(d, 1H); 7.60-7.17(m,7H); 6.96(d, 1H); 5.49(s, 1H); 3.82(d, 1H); 3.07(t, 1H); 2.62(t, 1H); 2.62(s, 1H); 2.04-1.56(m, 8H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 12.69 분 (100%).
실시예 174: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 3-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.526 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.061 g (6.2%); MS m/z 348.2 (M+H)+, 174.9 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.83-1.95 (m, 4H); 3.04-3.20 (m, 5H); 3.81 (t, H, J=9.1 Hz); 5.38 (q, H; J=8.7 Hz); 6.32-6.37 (m, H); 6.50 (s, H); 6.54 (d, H, J=7.5 Hz); 6.87 (s, H); 7.04 (t, H, J=7.9 Hz); 7.24-7.34 (m, H); 7.39 (d, H, J=8.7 Hz); 7.51-7.55 (m, H); 8.06 (s, H); 12.23 (br s, 0.6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 9.68 분 (99%).
실시예 175: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.570 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.006 g (0.5%); MS m/z 362.4 (M+H)+, 181.7 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.44-1.51 (m, 6H); 3.00-3.06 (m, 5H); 3.75 (t, H, 8,7 Hz); 5.35 (q, H, J=8.7 Hz); 6.78 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.13 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.21-7.23 (m, 0.6H); 7.35 (d, H, J=8.7 Hz); 7.5 (s, H); 8.06 (br s, 0.6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 5.47 분 (90%).
실시예 176: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(3-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.400 g, 3 mmol), 3-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.570 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.085 g (8.3%); MS m/z 362.2 (M+H)+, 181.7 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.40-1.57 (m, 6H); 2.95-3.09 (m, 5H); 3.73-3.83 (m, H); 5.37 (q, H, J=9.1 Hz); 6.63-6.73 (m, 2H); 6.79-6.91 (m, 2H); 7.05 (t, H; J=7.8 Hz); 7.13-7.19 (m, 0.5H); 7.27-7.37 (m, H); 7.38-7.43 (m, 0.5H); 7.44-7.49 (m, 0.5H); 7.53 (s, 0.5H); 8.04 (d, H; J=9.1 Hz); 12.15-12.25 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 5.89 분 (99%).
실시예 177: 1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 모르폴리노페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.333 g, 2.5 mmol), 4-모르폴리노벤즈알데히드 (0.473 g, 2.5 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1 ㎖, 7.2 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.600 g, 3.7 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.048 g (4.16%); MS m/z 364,0 (M+H)+, 182.9 (M+2H)2+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.01-3.04 (m, 4H); 3.08-3.11 (m, H); 3.66-3.68 (m, 4H); 3.82-3.86 (m, H); 5.46-5.50 (m, H); 6.85-6.87 (m, 2H); 7.19-7.21 (m, 3H); 7.57-7.66 (m, 2H); 7.89 (d, H, J=2.1 Hz); 9.33 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.02 분 (89%).
실시예 178: 5-(4- 사이클로헥실페닐 )-1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (0.400 g, 3 mmol), 4-사이클로헥실벤즈알데히드 (0.565 g, 3 mmol), TMSCN (0.450 ㎖, 3.6 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.067 g (6.2%); MS m/z 361.0 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.10-1.23 (m, H); 1.24-1.38 (m, 4H); 1.6-1.76 (m, 5H); 2.39-2.42 (m, H); 3.05-3.15 (m, H); 3.91 (t, H, 3J=9.1 Hz); 5.58 (dd, H, 3J=5.4 Hz, 4J=9.1 Hz); 7.17-7.24 (m, 4H); 7.73 (dd, H, 3J=7.5 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.76-7.79 (m, 2H); 7.87 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.00 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.61 (d, H, 3J=7.9 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 15.73 분 (99%).
실시예 179: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (0.400 g, 3 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.530 g, 3 mmol), TMSCN (0.455 ㎖, 3.6 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.019 g (1.8%); MS m/z 348.2 (M+H)+, 174,9 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.74-1.91 (m, 4H); 3.06-3.17 (m, 5H); 3.88 (t, H; J=9.1 Hz); 5.42-5.47 (m, H); 6.46 (d, 2H, 3J=8.3 Hz); 7.12 (d, 2H, 3J=8.3 Hz); 7.70-7.76 (m, 2H); 7.85 (d, H, 4J=2.1 Hz); 7.99 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.57-8.60 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 9.40 분 (94%).
실시예 180: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(3-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (0.400 g, 3 mmol), 3-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.530 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.01 g (0.8%); MS m/z 348.2 (M+H)+, 174.9 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.81-1.91 (m, 4H); 3.03-3.20 (m, 5H); 3.83 (t, H, J=9.1 Hz); 5.39 (q, H, J=9.1 Hz); 6.35-6.39 (m, H); 6.50 (d, 2H, J=7.9 Hz); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.23 (s, H); 7.31-7.34 (m, H); 7.50 (dd, H, 3J=7.9 Hz, 4J=2.5 Hz); 7.67 (s, H); 8.30 (d, H, J=7.9 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 10.62 분 (100%).
실시예 181: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (0.400 g, 3 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.570 g, 3 mmol), TMSCN (0.455 ㎖, 3.6 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.11 g (10.1%); MS m/z 362.0 (M+H)+, 181.0 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.67-1.78 (m, 2H); 1.87-2.02 (m, 4H); 3.22-3.28 (m, H); 3.45 (t, 4H, J=5.4 Hz); 4.07 (t, H, 9.1 Hz); 5.63-5.68 (m, H); 7.48-7.54 (m, 4H); 7.76 (d, H, J=2.5 Hz); 7.78-7.80 (m, H); 7.84 (dd, 11H, 3J=7.9 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.91 (d, H, 4J=2.5 Hz); 8.51 (d, H, 3J=7.9 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 5.51 분 (96%).
실시예 182: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(3-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (0.400 g, 3 mmol), 3-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (0.570 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.019 g (1.7%); MS m/z 362.3 (M+H)+, 181.7 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.40-1.61 (m, 6H); 3.05-3.18 (m, 4H); 3.89-3.96 (m, H); 5.53 (dd, H; 3J=9.5 Hz; 4J=3.3 Hz); 6.67-6.73 (m, H); 6.87-6.92 (m, H); 7.01 (s, H); 7.18 (t, H; J=7.9 Hz); 7.74 (dd, H; 3J=7.5 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.77 (s, H); 7.80 (s, H); 7.89 (d, H, J=2.1 Hz); 8.02 (d, H, J=2.1 Hz); 8.62 (d, H; 3J=7.9 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 6.20 분 (100%).
실시예 183: 1-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-5-(1- 페닐피페리딘 -4-일) 이미다졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 2에 기술된 바와 같이 H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (0.400 g, 3 mmol), 1-페닐피페리딘-4-카브알데히드 (0.570 g, 3 mmol), TMSCN (0.375 ㎖, 3 mmol), Pd/C (10%, 0.02 g), TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol), 디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.730 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.007 g (0.6%); MS m/z 362.3 (M+H)+, 181.7 (M+2H)2+; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.38-1.49 (m, 3H); 1.64-1.72 (m, H); 1.90-2.01 (m, H); 2.40-2.43 (m, H); 2.52-2.65 (m, H); 3.63-3.74 (m, 2H); 4.64-4.69 (m, H); 6.70-6.76 (m, H); 6.89 (d, 2H, 3J=7.5 Hz); 7.15 (t, 2H, 2J=7.9 Hz); 7.62 (s, H); 7.83 (dd, H, 3J=7.5 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.94 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.08 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.16 (d, H, 4J=2.1 Hz); 8.72 (d, H, 3J=7.9 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt. 7.02 분 (95%).
실시예 184: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3- 메톡시프로필 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00099
단계 A:
THF (40 ㎖) 중의 3-페닐-프로판-1-올 (5 g, 36.71 mmol)을 0℃에서 THF (10 ㎖) 중의 광유 중 나트륨 하이드라이드 60% 현탁액 (1.05 g, 44.05 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 메틸 요오다이드 (6.85 ㎖, 110.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 중에서 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 무색 오일로서 5 g의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
에틸클로로 옥살레이트 (4.54 ㎖, 39.99 mmol) 및 AlCl3 (5.33 g, 39.99 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2.0 g, 13.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 5 시간 동안 실온으로 가온하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 갈색 액체로서 1.7 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.66 g, 20 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.64 g, 20 mmol)를 에탄올 (25 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 166a (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, 2.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발 건고시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 물에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 무색 액체로서 2.7 g의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
에탄올 중의 10% Pd-C (300 ㎎, 10%)의 용액에 단계 C의 생성물 (2.7 g, 10.18 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 80 Psi에서 수소화시켰다. 그 후, 촉매를 셀라이트 베드를 통해서 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 액체로서 2.2 g의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
Boc 안하이드라이드 (2.1 g, 9.63 mmol)를 디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (2.2 g, 8.76 mmol) 및 트리에틸아민 (1.06 ㎖, 14.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 세척하고, 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 조물질을 수득하였다. 조 화합물을 n-펜탄과 함께 분쇄하고, 건조시켜 갈색 오일로서 2.9 g의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
나트륨 보로하이드라이드 (1.25 g, 33.04 mmol)를 실온에서 에탄올 (30 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (2.9 g, 8.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조물질을 수득하였다. 조물질을 포화 NH4Cl 용액 (25 ㎖)으로 퀀칭하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 증발 건고시켜 고체로서 2.2 g의 생성물을 수득하였다. 다음의 조건을 사용한 키랄 정제용 HPLC 정제: 칼럼: 키랄팩 IC (30×250 ㎜) 10 μ, 이동상: 헥산:에탄올 (85:15); 유속: 34 ㎖/분, UV: 210 ㎚, 희석제: 이동상. 정제 분획들을 진공 중에서 농축시키고, 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 갈색 고체로서 670 ㎎의 생성물을 수득하였다.
단계 G:
티오닐 클로라이드 (1.27 ㎖, 17.34 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (0.67 g, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액 (10 ㎖)으로 염기성화하고, 클로로포름 (3×25 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 0.35 g의 생성물을 수득하였다.
상기 생성물은 또한, 방법 5의 단계 D에 따라 단계 G의 생성물 (350 ㎎, 1.48 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (306 ㎎, 1.78mmol), 불화세슘 (450 ㎎, 2.96 mmol) 및 요오드화구리 (42 ㎎, 0.22 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (25 ㎎, 0.22 mmol), 포름산 (7 ㎖)을 출발물질로 하여 더 합성하였다.
수율: 0.280 g (53.9.3%); MS m/z 352.2 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.26(Bs, 1H); 7.88(s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.46(s, 1H); 7.23-7.12(m, 4H); 5.39(q, 1H); 4.81(t, 1H); 4.26(q, 1H); 3.35-3.30(m, 4H); 2.61(t, 2H); 1.85-1.78(m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 11.38 분 (96.6%); 키랄 HPLC ~96.40%.
실시예 185: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)프로필) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00100
단계 A:
포름알데히드 (75 ㎖)를 포름산 (50 ㎖) 중의 3-페닐프로필아민 (5 g, 36.97 mmol)의 용액에 첨가하고, 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 물질을 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산염 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일상 액체로서 3.4 g (56%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
에틸옥살릴 클로라이드 (7 ㎖, 61.34 mmol)를 -30℃에서 10 분의 기간에 걸쳐서 DCM (30 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2.5 g, 15.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. AlCl3 (8.18 g, 61.34 mmol)를 -30℃에서 15 분의 기간에 걸쳐서 3 부분으로 나누어 상기의 투명한 용액에 첨가하였다. -20℃ 내지 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 서서히 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 수성 Na2CO3 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염을 여과하고, 침전 내에 화합물이 더 이상 존재하지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 1.2 g (29.7%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
나트륨 아세테이트 (748 ㎎, 9.12 mmol)를 에탄올 (15 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.2 g, 4.56 mmol), 하이드록실아민 HCl (634 ㎎, 9.12 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 염을 여과하고, 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 백색 반고체로서 1.48 g의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
10% Pd-C (280 ㎎)를 에탄올 (30 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.4 g, 5.03 mmol)의 용액에 첨가하고, 80 psi에서 16-18 시간 동안 파르 장치 내에서 수소화시켰다. 반응 물질을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 오일상 액체로서 1.2 g (90%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
Boc 안하이드라이드 (1.2 ㎖, 5.49 mmol)를 TEA (0.95 ㎖, 6.87 mmol), DCM (20 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (1.2 g, 4.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 1.2 g (72%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
NaBH4 (713 ㎎, 4.69 mmol)를 에탄올 (20 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (1.7 g, 4.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 서서히 가온하고, 교반하여 용해시켰다. 실온으로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 g의 생성물을 수득하였다.
단계 G:
티오닐 클로라이드 (2.5 ㎖, 29.81 mmol)를 THF (10 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (1.2 g, 3.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 610 ㎎의 조 생성물을 수득하였다. 이것을 어떤 정제도 없이 그대로 다음 단계에 진행시켰다.
상기 화합물은 또한, 방법 5의 단계 D에 따라 단계 G의 생성물 (600 ㎎, 2.41 mmol), 4-브로모 1,2-디아미노벤젠 (497 ㎎, 2.66 mmol), 및 요오드화구리 (69 ㎎, 0.36 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (41 ㎎, 0.362 mmol), 포름산 (3 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.025 g (2.8%); MS m/z 365.2 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.11(s, 1H); 7.60(s, 1H); 7.49(d, 1H); 7.33(d, 3H); 7.20(d, 2H); 5.63(q, 1H); 4.25(q, 1H); 2.77(t, 2H); 2.63-2.51(m, 7H); 2.04-1.83(m, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 6.77 분 (96.6%).
실시예 186: (S)-3-(7- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.326 g, 2 mmol), 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.402 g, 2 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.038 g, 0.2 mmol), 불화세슘 (2 당량, 0.605 g, 4 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.024 ㎖, 0.2 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 고체들을 함께 반응 플라스크에 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 10 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 95℃에서 48 시간 동안 교반한 후에 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%, 생성물은 약 5%에서 용출한다)를 사용하여 FPLC에 의해서 정제하였다.
(S)-3-(3,4-디아미노-5-메틸페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.014 g (2.4%); MS m/z 294.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 2.40-2.43 (m, 3H); 4.11-4.14 (m, H); 4.79-4.84 (m, H); 5.68-5.74 (m, H); 7.06-7.16 (m, H); 7.21-7.27 (m, H); 7.30-7.39 (m, 5H); 8.08-8.14 (m, H); 12.40 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.57 분 (99.6%).
실시예 187: (S)-3-(6- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.328 g, 2 mmol), 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.412 g, 2 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.040 g, 0.2 mmol), 불화세슘 (2 당량, 0.608 g, 4 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.024 ㎖, 0.2 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 건조된 고체들은 함께 반응 플라스크 내에 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 4 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 95℃에서 48 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%, 생성물은 약 5%에서 용출한다)를 사용하는 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.078 g (13.6%).
(S)-3-(4,5-디아미노-2-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다. 반-정제용 HPLC (0.04% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의한 추가의 정제가 필요하였다.
전체 수율: 0.003 g (1.5%, TFA 염에 대해서 계산); MS m/z 298.0 (M+H)+; HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.06 분 (100%).
실시예 188: (S)-3-(7- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.082 g, 0.5 mmol), 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.103 g, 0.5 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.010 g, 0.05 mmol), 불화세슘 (2 당량, 0.152 g, 1 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.006 ㎖, 0.05 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 건조된 고체들을 함께 반응 플라스크 내에 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 4 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 95℃에서 48 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%, 생성물은 약 5%에서 용출한다)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
(S)-3-(3,4-디아미노-5-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다. 반-정제용 HPLC (0.04% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의한 추가의 정제가 필요하였다.
수율: 0.008 g (3.9%, TFA 염에 대해서 계산); MS m/z 298.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.11-4.15 (m, H); 4.80-4.85 (m, H); 5.72-5.76 (m, H); 7.21-7.25 (m, H); 7.29 (s, H); 7.31-7.32 (m, 2H); 7.36-7.38 (m, 2H); 7.44 (s, H); 8.46 (s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 9.92 분 (100%).
실시예 189: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-( 사이클로헥실메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00101
단계 A:
디에틸아세트아미도말로네이트 (10 g, 5.72 mmol)를 0℃에서 나트륨 금속 (1.26 g, 5.72 mmol)을 에탄올 (20 ㎖)에 용해시킴으로써 신선하게 제조된 나트륨 에톡사이드 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 중의 브로모 메틸 사이클로헥산 (5 g, 2.82 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고무상 고체로서 5.1 g (35%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물 (5 g, 10.7 mmol) 및 진한 HCl (100 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 HCl 염으로서 1.55 g (71.5%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드 (1.1 ㎖, 15.1 mmol)를 0℃에서 메탄올 (30 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.5 g, 7.3 mmol)의 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 건조시켜 고체로서 더 특정화하지 않고 사용하는 1.15 g (85.18%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.1 g, 5.3 mmol)의 용액을 -15℃에서 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (340 ㎎, 8.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 500 ㎎ (60%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 E:
벤질 클로로포르메이트 (3.65 g, 21.3 mmol)를 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (2 g, 14.2 mmol), 트리에틸아민 (4 ㎖, 28.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 수득하고, 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고무상 고체로서 1 g (25.6%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 F:
티오닐 클로라이드 (2.2 ㎖, 28.4 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (1 g, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 500 ㎎ (75.75%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 G:
1,4-디옥산 (15 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (450 ㎎, 2.4 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도벤젠 (620 ㎎, 3.3 mmol), 불화세슘 (730 ㎎, 4.8 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (20 ㎎) 및 요오드화구리 (35 ㎎)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 5 분 동안 퍼지를 계속하고, 밀폐된 튜브 내에서 밤새 120℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 이것을 용출제로서 클로로포름 중의 2% 메탄올을 사용하는 정제용 TLC에 의해서 정제하여 고체로서 200 ㎎ (29%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 H:
포름산 (2 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (190 ㎎, 6.57 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 화합물을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물을 에테르와 함께 분쇄하여 고체로서 더 특정화하지 않고 사용하는 120 ㎎ (61.22%)의 생성물을 수득하였다.
단계 I:
에테르 중의 1 M HCl (0.4 ㎖)을 0℃에서 아세톤 (3 ㎖) 중의 단계 H의 생성물 (110 ㎎, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 생성물을 수득하였다.
수율: 96 ㎎ (78%); MS m/z 300.2 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (d, 1H); 7.88(t, 2H); 7.61(d, 1H); 4.71(s, 1H); 4.62(d, 1H); 4.20(d, 1H); 1.80(d, 1H); 1.75-1.41(m, 6H); 1.38-1.07(m, 4H); 0.86-0.80(m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 11.89 분 (100%); 키랄 HPLC: 99.27%.
실시예 190: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 사이클로헥실옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00102
단계 A:
무수 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 중의 L-(+) 사이클로헥실 글리신 (1.0 g, 6.369 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.84 g, 22.292 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 물질을 70℃에서 5 시간 동안 환류하도록 서서히 가열하였다. 반응 물질을 에틸 아세테이트로 퀀칭하고, 물 및 염수 용액으로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 0.6 g (65.9%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 B:
디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (0.6 g, 4.198 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.93 g, 9.23 mmol) 및 디-ter-부틸 카바메이트 (1.189 g, 5.454 mmol)를 첨가하였다. 반응 물질을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 물질을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 고체로서 0.6g (60%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드 (1.77 ㎖, 24.69 mmol)를 0℃에서 단계 B의 생성물 (0.6 g, 2.469 mmol)에 서서히 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 진공 중에서 제거하고, 석유 에테르와 함께 2 회 공-증류시켜 조 화합물을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 0.2 g (47.9%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 D:
1,4-디옥산 (5 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (200 ㎎, 1.1834 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (220 ㎎, 1.1834 mmol), 불화세슘 (350 ㎎, 2.366 mmol) 및 요오드화구리 (22 ㎎, 0.1183 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (13 ㎎, 0.1183 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 10 분 동안 퍼지를 계속하였다. 반응 물질을 밀폐된 튜브 내에서 18 시간 동안 95-100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 300 ㎎의 조 화합물을 수득하였다. LC-MS에 의해서 조 화합물은 34.9%의 생성물을 나타내었다. 조 화합물은 그대로 다음 단계를 위해서 채택되었다.
단계 E:
포름산 (5 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (300 ㎎)의 용액을 70℃에서 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 용출제로서 클로로포름 중의 3% 메탄올을 사용한 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 84% 순도를 갖는 100 ㎎의 생성물 100을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해서 더 정제하였다. 수득된 제제 ㎖를 감압 하에서 농축시키고, 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 40 ㎎ (37.3%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
에테르 중의 1 M HCl (0.16 ㎖, 0.16 mmol)을 0℃에서 아세톤 (5 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (40 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체가 침전으로 석출되었다. 용매를 진공 하에서 완전히 증류시켰다. 고체를 증류수에 용해시키고, 동결건조시켜 회백색 고체로서 40 ㎎의 생성물을 수득하였다.
수율: 0.040 g; MS m/z 286.2 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, D2O): δ 9.12 (d, 1H); 7.93-7.87(m, 2H); 7.64(d, 1H); 4.95-4.60(merged with D2O, 3H); 4.58-4.46(m, 1H); 1.65-1.50(m, 5H); 1.14-.93(m, 5H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.85 분 (100%); 키랄 HPLC: 99.61%.
실시예 191: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4- 페닐사이클로헥실 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00103
단계 A:
THF (50 ㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드 (2.3 g, 20.68 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 에틸 이소시아노 아세테이트 (2 g, 20.68 mmol)를 20 분의 기간에 걸쳐서 적가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (50 ㎖) 중의 4-페닐사이클로헥사논 (3.0 g, 17.24 mmol)을 30 분의 기간에 걸쳐서 적가한 다음에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 파쇄된 얼음으로 퀀칭한 다음에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물 (3×100 ㎖)로 세척하고, 이어서 염수 (2×100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중성 알루미나를 사용함으로써 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 갈색 액체로서 2.5 g (62.5%)의 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 B:
에탄올 (200 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2.5 g, 8.73 mmol)의 용액을 80 psi 압력 하의 파르 장치 내에서 18 시간 동안 10% Pd-C (2 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 물질을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 중에서 농축시켜 갈색 시럽으로 생성물 (2 g, 79.68%)을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 C:
염산 (35%) (150 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (2 g, 6.97 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 톨루엔과 함께 2 회 공-증류한 다음에 디에틸 에테르로 세척하여 유기 불순물을 제거하고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 4 g의 생성물 (1.5 g, 83.33%)을 수득하고, 이것은 그대로 다음 단계를 위해서 사용하였다.
표제 화합물은 또한, 단계 C에서 출발하여 방법 6에 따라 티오닐 클로라이드 (1 ㎖, 12.87 mmol), 트리에틸아민 (1.2 ㎖, 8.86 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.75 ㎖, 3.5 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (2.7 g, 47.32 mmol)를 출발물질로 하여 합성하였다. 그 후, 진공 중에서 농축시켜 연황색 오일상 액체로서 혼합된 입체이성체 1.2 g (76.15%)을 수득하였다. 이성체를 키랄 정제용 HPLC에 의해서 분리시켜 각각의 이성체 600 ㎎을 수득하였다.
키랄 정제용 HPLC 조건
칼럼: 키랄팩 ADH (250 × 20 ㎜) 5 μ
이동성: 헥산:에탄올:DEA (95:5)
유속: 18 ㎖/분
파장: 210 ㎚
희석제: EtOH - 헥산
그 후에, 제1 용출 이성체를 클로라이드 (0.44 g, 3.76 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (0.358 g, 1.91 mmol), 불화세슘 (0.58 g, 3.8 mmol) 및 요오드화구리(II) (54 ㎎, 0.28 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 방법 6에 따라 더 처리하였다.
수율: 0.20 g (8.6%); MS m/z 362.3 (M+H)+; 1H NMR 400MHz, DMSO-d6): δ 12.45(s, 1H); 8.24 (d, 1H); 7.75-7.56(m, 2H); 7.30-7.11(m, 6H); 4.65(d, 1H); 4.49-4.37(m, 2H); 2.49-2.42(m, 1H); 1.77-1.62(m, 5H); 1.35-1.19(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.57 분 (95.25%).
실시예 192: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(1- 페닐피페리딘 -4-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 1-페닐피페리딘-4-카브알데히드 (5 g, 26.4 mmol), 칼륨 시아나이드 (2.57 g, 3.96 mmol), 탄산암모늄 (12.5 g, 79.3 mmol), 티오닐 클로라이드 (5 ㎖, 61.8 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (2 g, 2 ㎖, 9.6 mmol), 트리에틸아민 (2.5 ㎖, 17.6 mmol), LAH (0.98 g, 25.86 mmol)를 출발물질로 하여 방법 6에 따라 합성하였다.
단계 E에서, 1.5 g의 라세미체를 키랄 정제용 HPLC를 사용하여 이성체로 분리시켰다.
칼럼: 키랄팩 ADH (250 × 20 ㎜) 5 μ
이동상: 헥산:에탄올:DEA (90:10:0.1)
유속: 40 ㎖/분
파장: 210 ㎚
희석제: EtOH-헥산
0.35 g의 제1 용출 에난티오머를 티오닐 클로라이드 (1.57 g, 2 ㎖, 13.24 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (0.25 g, 1.34 mmol), 불화세슘 (0.37 g, 5.58 mmol) 및 요오드화구리(I) (35 ㎎), 포름산 (4 ㎖)을 출발물질로 하여 방법 6에 따라 더 처리하였다.
수율: 0.060 g (0.6%); MS m/z 363.2 (M+H)+; 1H NMR 400MHz, DMSO-d6): δ 12.65(Bs, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.59(s, 1H); 7.62(d, 1H); 7.36-7.33(q, 1H); 7.16(t, 2H); 6.87-6.70(m, 3H); 4.73(t, 1H); 4.48(q, 1H); 4. 2(q, 1H); 3.66(s, 2H); 2.54-2.34(DMSO와 융합됨, 2H); 1.57-1.17(m, 5H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 4.80 분 (95.0%).
실시예 193:(S)-4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00104
단계 A:
MeOH (40 ㎖) 중의 피페리딘-4-카복실산 (4 g, 30.96 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl2 (6.7 ㎖, 92.90 mmol)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 회백색 고체로서 생성물 (4.7 g, 85%)을 수득하였다.
단계 B:
DCM (75 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (3.7 g, 20.67 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 Et3N (14.4 ㎖, 103.35 mmol)을 첨가하고, 이어서 BOC 안하이드라이드 (13.3 ㎖, 62.01 mmol)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 화합물을 용출제로서 클로로포름 중의 2% 메탄올을 사용한 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 생성물 (5 g, 99%)을 수득하였다.
단계 C:
무수 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (937 ㎎, 24.69 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (5 g, 20.57 mmol)에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨으로 퀀칭하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 베드를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 생성물 (3.5 g, 79%)을 수득하였다.
단계 D:
DCM (70 ㎖) 중의 단계 C의 화합물 (3.5 g, 16.279 mmol)의 교반된 용액에 IBX (9.1 g, 32.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고무상 화합물로서 2 g (58%)의 생성물을 수득하였다.
화합물은 또한, 방법 6에 따라 더 합성하였다.
실시예 194: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(1- 페닐에틸) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00105
단계 A :
에탄올 중의 나트륨 금속 (1.86 g, 80.86 mmol)의 용액에 디에틸 아세트아미도 말로네이트 (12.95 g, 59.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 상기 반응 물질을 0℃로 냉각시킨 후에, 페닐 메틸 브로마이드 (10 g, 54.2 mmol)F를 15 분 동안 서서히 첨가하고, 반응 물질을 14 시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 물질을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 액체로서 8.0 g (64%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
70% HCl (5.0 ㎖, 10.0 vol) 중의 단계 A의 생성물 (0.5 g, 2.16 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 100℃로 가열하고, 반응 물질을 감압 하에서 증발시켜 0.28 g (77%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드 (0.75 g, 5.02 mmol)를 0℃에서 메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (0.3 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 15 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 연황색 액체로서 0.26 g (81.2%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (0.2 g, 1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (43 ㎎, 1.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 연갈색 액체로서 150 ㎎ (88.18%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
트리에틸아민 (2.6 ㎖, 16.6 mmol) 및 디-ter-부틸디카보네이트 (2.08 ㎖, 9.08 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (1.5 g, 9.0 mmol)의 용액에 연속해서 첨가하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 물에 붓고, 디클로로메탄 (2×30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 중성 알루미나 상에서의 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 시럽으로 1.65 g (66.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
티오닐 클로라이드 (1.64 ㎖, 17.8 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (0.56 g, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 톨루엔과 함께 2 회 공-증류하여 조 화합물을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 정치시키면 크림색 고체로 결정화하는 연갈색 시럽으로 340 ㎎ (86.8%)의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 단계 D에서 출발하여 방법 5에 따라, 단계 F의 생성물 (200 ㎎, 1.0 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (230 ㎎, 1.2 mmol), 불화세슘 (228 ㎎, 1.5 mmol) 및 요오드화구리 (13 ㎎, 0.15 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (17 ㎎, 0.15 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 더 합성하였다.
수율: 0.055 g (17.71%); MS m/z 308.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 14.5 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.10(d, 1H); 7.90(s, 1H); 7.78(d, 1H); 7.30(d, 6H); 7.22(s, 2H); 7.04(d, 1H); 5.02(s, 1H); 4.37-4.29(m, 2H); 3.19(s, 1H); 1.26(d,1H); 1.17(d, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 9.84 분 (100%).
실시예 195: (S)-4-(4- 프로폭시벤질 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00106
단계 A:
티오닐 클로라이드 (8 ㎖, 110.3 mmol)를 메탄올 (100 ㎖) 중의 화합물 2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 (10 g, 55.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 10 g (78%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
트리에틸아민 (5.4 ㎖, 38.87 mmol), BOC 안하이드라이드 (2.9 ㎖, 12.95 mmol)를 무수 디옥산 (40 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (3 g, 12.95 mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2 g의 생성물 (52%)을 수득하였다.
단계 C:
브로모프로판 (0.4 ㎖, 4.40 mmol), 탄산칼륨 (935 ㎎, 6.77 mmol)을 아세토니트릴 중의 단계 A의 생성물 (1 g, 3.38 mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일로서 1 g (87%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (900 ㎎, 2.67 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (300 ㎎, 8.01 mmol)의 현탁액에 적가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 800 ㎎ (96%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
티오닐 클로라이드 (1.4 ㎖, 19.41 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (75 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (750 ㎎, 2.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 n-펜탄으로 세척함으로써 정제하여 담갈색 고체로서 505 ㎎ (87%)의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 단계 D에서 출발하여 방법 5에 따라 단계 E의 생성물 (500 ㎎, 2.12 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (480 ㎎, 2.55 mmol), 불화세슘 (580 ㎎, 3.82 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (29 ㎎, .25 mmol) 및 요오드화구리 (49 ㎎, .25 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.037 g (4.1%); MS m/z 352.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.53(d, 1H); 8.10(s, 1H); 7.91(d, 1H); 7.77(d, 2H); 7.06(d, 2H); 6.81(d, 2H); 5.00(s, 1H); 4.43(t, 1H); 4.22(q, 1H); 3.86(t, 2H); 2.89-2.77(m, 2H); 1.73-1.65(m, 2H); 0.98-0.94(m, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 11.33 분 (100%).
실시예 196: (S)-4-(4- 이소프로폭시벤질 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00107
단계 A:
2-요오도 프로판 (.45 ㎖, 4.40 mmol) 및 탄산칼륨 (1 g, 6.77 mmol)을 아세토니트릴 중의 tert-부틸 (S)-1-(메톡시카보닐)-2-(4-하이드록시페닐)에틸카바메이트 (1 g, 3.38 mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일로서 900 g (78%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (600 ㎎, 2.61 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (300 g, 8.01 mmol)의 현탁액에 적가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 600 g (75%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드 (1.13 ㎖, 15.53 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 중의 화합물 180b (600 ㎎, 1.94 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 n-펜탄으로 세척함으로써 정제하여 담갈색 고체로서 415 ㎎ (91%)의 화합물 180c를 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 단계 D에서 출발하여 방법 5에 따라 단계 C의 생성물 (400 ㎎, 1.70 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (397 ㎎, 2.12 mmol), 불화세슘 (485 ㎎, 3.19 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (24 ㎎, .21 mmol), 요오드화구리 (40 ㎎, .21 mmol), 포름산 (5 ㎖), 1 M 에테르-HCl (0.18 ㎖, 0.18 mmol)을 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.45 g (7.5%); MS m/z 352.4 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (d, 1H); 8.09(s, 1H); 7.91(d, 1H); 7.76(d, 1H); 7.05(d, 2H); 6.77(d, 2H); 5.00(s, 1H); 4.55-4.42(m, 2H); 4.23(s, 1H); 2.89-2.76(m, 2H); 1.22(s, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.45 분 (100%); 키랄 HPLC: 88.05%.
실시예 197: (S)-4-(4-( 사이클로헥실옥시 )벤질)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00108
단계 A:
N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중의 사이클로헥실 브로마이드 (30 ㎖, 163.06 mmol), p-하이드록시 벤즈알데히드 (20 g, 163.7 mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드 (500 ㎎) 및 탄산칼륨 (113 g, 138.21 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 18 g (53.8%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
히푸르산 (3.17 g, 17.72 mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트 (1.45 g, 17.72 mmol)를 무수 아세트산 (20 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (3.6 g, 17.72 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (20 ㎖)을 첨가하여 2 시간 동안 정치시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올 및 열수로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 백색 고체로서 2.6 g (42.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물 (10 g, 28.82 mmol) 및 3 N 염산 (100 ㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 중에서 건조시켜 갈색 고체로서 10 g (95%)의 단계 C의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
에탄올 (120 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (10 g, 27.39 mmol)의 용액을 파르 장치 내에서 60 psi로 6 시간 동안 10% Pd-C (2 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 물질을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 5 g (50%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
티오닐 클로라이드 (3 ㎖, 40.87 mmol)를 아르곤 대기 하의 0℃에서 메탄올 (50 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (5.0 g, 13.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물 (5.0 g, 96%)을 수득하였다.
단계 F:
리튬 알루미늄 하이드라이드 (550 ㎎, 13.12 mmol)를 0℃에서 무수 THF (60 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (5 g, 13.12 mmol)의 용액에 3 번으로 나누어 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고. 진공 중에서 농축시켰다. 조 화합물을 60-120 실리카 메쉬를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 순수한 화합물을 클로로포름 중의 25% 메탄올에서 용출시켜 갈색 고체로서 3 g (68.3%)의 생성물을 수득하였다.
단계 G:
아세트산 (50 ㎖) 중의 10% Pd-C (300 ㎎, 10%)의 용액에 단계 F의 생성물 (3.0 g, 8.84 mmol)을 첨가하고, 파르 장치 내의 80 psi에서 36 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시키고 건조시켜 무색 액체로서 1.5 g (68.3%)의 생성물을 수득하였다.
단계 H:
Boc 안하이드라이드 (0.56 ㎖, 2.46 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (500 ㎎, 2.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.54 ㎖, 4.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 세척하고, 디클로로메탄 (3×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 액체로서 350 ㎎ (50%)의 생성물을 수득하였다.
단계 I:
티오닐 클로라이드 (0.6 ㎖, 8.02 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 H의 생성물 (350 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 무색 액체로서 200 ㎎ (72.7%)의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 단계 D에서 출발하여 방법 5에 따라 단계 I의 생성물 (200 ㎎, 0.727 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (152 ㎎, 0.872 mmol), 불화세슘 (165 ㎎, 1.08 mmol) 및 요오드화구리 (20 ㎎, 0.109 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (12 ㎎, 0.108 mmol), 포름산 (10 ㎖)을 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.100 g (35.1%); MS m/z 392.2 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.54 (s, bs); 8.25 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.39(d, 1H); 7.05(d, 2H); 6.81(d, 2H); 4.86(s, 1H); 4.40-4.14(m, 3H); 2.82-2.74(m, 2H); 1.87(s, 2H); 1.69 (s, 2H); 1.36-1.23 (m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 14. 61 분(96
.[B]: rt 14.61 분 (96.4%).
실시예 198: 4-(4- 모르폴리노벤질 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00109
단계 A:
4-플루오로 벤조니트릴 (10 g, 0.82 mmol) 및 모르폴린 (50 ㎖)의 혼합물을 스틸 봄브 (steal bomb) 내에서 100℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고무상 고체로서 7 g의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물 (7 g, 37.23 mmol) 및 진한 HCl의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 HCl 염으로서 8.3 g (96.3%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드 (5.8 ㎖, 80.30 mmol)를 0℃에서 메탄올 (80 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (8.3 g, 40.19 mmol)의 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 EtOAC와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 건조시켜 고체로서 6 g (67.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (6 g, 27.32 mmol)의 용액을 -15℃에서 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2 g, 54.21 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 4.12 g (78.58%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
클로로포름 (25 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (4.1 g, 21.2 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (4.5 ㎖, 63.8 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 건조시켜 오일로서 4 g (91.3%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
디에틸아세트아미도말로네이트 (12.64 g, 0.058 mmol)를 0℃에서 에탄올 (20 ㎖)에 나트륨 금속 (890 ㎎, 38.80 mmol)을 용해시킴으로써 신선하게 제조된 나트륨 에톡사이드 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (4 g, 19.42 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고무상 고체로서 6 g (81%)의 생성물을 수득하였다.
단계 G:
단계 F의 생성물 (6 g, 15.3 mmol) 및 진한 HCl의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 HCl 염으로서 3.5 g (91.6%)의 생성물을 수득하였다.
단계 H:
티오닐 클로라이드 (1.56 ㎖, 21 mmol)를 0℃에서 메탄올 (30 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (3.5 g, 14 mmol)의 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 EtOAC와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 건조시켜 고체로서 3 g (81%)의 생성물을 수득하였다.
단계 I:
테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 H의 생성물 (2 g, 7.57 mmol)의 용액을 -15℃에서 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (370 g, 9.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체로서 1.6 g (89.8%)의 생성물을 수득하였다.
단계 K:
Boc 안하이드라이드를 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 단계 I의 생성물 (1.6 g, 6.77 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 ㎖, 13.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고무상 고체로서 700 ㎎ (30.83%)의 생성물을 수득하였다.
단계 L:
티오닐 클로라이드 (0.7 ㎖, 0.96 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 중의 단계 K의 생성물 (700 ㎎, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 200 ㎎ (38%)의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 단계 D에서 출발하여 방법 5에 따라 단계 L의 생성물 (175 ㎎, 0.67 mmol), 1,2-디아미노 4-요오도 벤젠 (140 ㎎, 0.8 mmol), 불화세슘 (200 ㎎, 1.32 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (20 ㎎) 및 요오드화구리 (35 ㎎), 포름산 (2 ㎖), 에테르 중의 1 M HCl (0.2 ㎖)을 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.035 g (13.8%); MS m/z 379.4 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (s, 1H); 8.08(s, 1H); 7.87(d, 1H); 7.72(d, 1H); 4.98(q, 1H); 4.42(t, 2H); 4.20(q, 2H); 3.75(s, 4H); 3.09(s, 4H); 2.85-2.78(m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 6.59 분 (99.18%).
실시예 199: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 펜에틸옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00110
단계 A:
디에틸아세트아미도말로네이트 (9.39 g, 43.22 mmol)를 0℃에서 나트륨 (2.49 g, 108.05 mmol)을 무수 에탄올 (80 ㎖)에 첨가함으로써 수득된 신선하게 제조된 나트륨 에톡사이드에 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 25분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, (2-브로모에틸) 벤젠 (8.0 g, 43.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 15 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림색 고체로서 2.89 g (20.83%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
진한 염산 (20 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2.88 g, 8.97 mmol)의 현탁액을 26 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 톨루엔과 함께 공-증발시키고, 감압 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 1.46 g (90.96%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
티오닐 클로라이드 (1.2 ㎖, 16.44 mmol)를 0℃에서 메탄올 (20 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.45 g, 8.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 연황색 액체로서 1.36 g (87.2%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.05 g, 5.44 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (206 ㎎, 5.44 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 물질을 15 분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시키고, 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 클로로포름으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 연갈색 액체로서 800 ㎎ (89.18%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
트리에틸아민 (1.4 ㎖, 10.04 mmol) 및 디-ter-부틸 디카보네이트 (1.4 ㎖, 6.10 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (800 ㎎, 4.84 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 물에 붓고, 디클로로메탄 (2×30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 중성 알루미나 상에서의 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 연황색 시럽으로 800 ㎎ (62.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
티오닐 클로라이드 (2.0 ㎖, 27.39 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (800 ㎎, 3.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 톨루엔과 함께 2 회 공-증류하여 조물질을 수득하였다. 용출제로서 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 정치시키면 크림색 고체로 결정화하는 연갈색 시럽으로 500 ㎎ (86.8%)의 단계 F의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 단계 D에서 출발하여 방법 5에 따라, 단계 F의 생성물 (480 ㎎, 2.51 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (470 ㎎, 2.51 mmol), 불화세슘 (572 ㎎, 3.76 mmol) 및 요오드화구리 (72 ㎎, 0.376 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (43 ㎎, 0.376 mmol), 포름산 (5 ㎖), 에테르 중의 1 M HCl (0.39 ㎖, 0.39 mmol)을 출발물질로 하여 하이드로클로라이드 염으로 합성하였다.
수율: 0.235 g (10.3%); MS m/z 308.4 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.47(s, 1H); 7.99(s, 1H); 7.85(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.22(t, 2H); 7.16-7.10(m, 3H); 4.76-4.75(m, 1H); 4.60(t, 1H); 4.36-4.32(m, 1H); 2.61-2.50 (DMSO와 융합됨, 2H); 1.90-1.81(m, 2H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 9.20 분 (100%).
실시예 200: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-( 사이클로헥실옥시 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 4-(사이클로헥실옥시)벤즈알데히드 (4 g, 19.60 mmol), 칼륨 시아나이드 (1.60 g, 24.50 mmol), 탄산암모늄 (5.64 g, 58.8 mmol), 10% 수성 수산화나트륨 (80 ㎖), 10% 수산화나트륨 수용액 (120 ㎖), 디-tert-부틸 디카보네이트 (14.47 g, 66 mmol), 탄산칼륨 (1.78 g, 129.94 mmol), 요오드화메틸 (1.46 g, 10.31 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (1.13 g, 29.76 mmol), 티오닐 클로라이드 (20 ㎖, 273.9 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (561 ㎎, 3.0 mmol), 불화세슘 (912 ㎎, 6.0 mmol), 요오드화구리 (85 ㎎, 0.45 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 120 ㎎ (1.6%); MS m/z 378.4 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.19(d, 3H); 6.81(d, 2H); 5.33(t, 2H); 4.79(t, 1H); 4.17(t, 1H); 4.14(s, 1H); 1.9(t, 2H); 1.75(d, 2H); 1.56-1.25(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.40 분 (100%).
실시예 201: (S)-3-(7- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4- 프로폭시페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
(S)-4-(4-프로폭시페닐)옥사졸리딘-2-온이 출발물질로 사용되었으며, 합성은 이미 상술한 바와 같다.
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.1 g, 0.45 mmol), 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.091 g, 0.45 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.009 g, 0.045 mmol), 불화세슘 (2 당량, 0.137 g, 0.9 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.006 ㎖, 0.05 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 건조된 고체를 반응 플라스크 내에 함께 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 4 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 48 시간 동안 95℃에서 교반한 후에, 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.092 g (59.9%).
(S)-3-(3,4-디아미노-5-메틸페닐)-4-(4-프로폭시페닐)옥사졸리딘-2-온을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과량의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.016 g (16.9%)
전체 수율: 10.1%; MS m/z 352.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.89-0.92 (m, 3H); 1.60-1.71 (m, 2H); 2.40-2.42 (m, 3H); 3.81-3.84 (m, 2H); 4.08-4.12 (m, H); 4.75-4.79 (m, H); 5.60-5.64 (m, H); 6.83-6.86 (m, 2H); 7.04-7.13 (m, H); 7.26-7.35 (m, 3H); 8.08-8.14 (m, H); 12.40 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.99 분 (93.8%).
실시예 202: (S)-3-(6,7-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4- 프로폭시페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
(S)-4-(4-프로폭시페닐)옥사졸리딘-2-온이 출발물질로 사용되었으며, 합성은 이미 기술된 바와 같다.
상기 화합물은 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1 당량, 0.1 g, 0.45 mmol), 5-브로모-3,4-디메틸벤젠-1,2-디아민 (1 당량, 0.097 g, 0.45 mmol), 요오드화구리(I) (0.1 당량, 0.009 g, 0.045 mmol), 불화세슘 (2 당량, 0.137 g, 0.9 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.1 당량, 0.006 ㎖, 0.05 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다. 건조된 고체를 반응 플라스크 내에 함께 제공하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 4 ㎖ 디옥산 중의 사이클로헥산-1,2-디아민의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 48 시간 동안 95℃에서 교반한 후에, 반응액을 45℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 가온된 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 중간체 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.020 g (12.5%)
(S)-3-(4,5-디아미노-2,3-디메틸페닐)-4-(4-프로폭시페닐)옥사졸리딘-2-온을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과량의 트리에틸 오르토포르메이트를 감압 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 클로로포름-메탄올 구배 (0→10%)를 사용한 FPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 0.008 g (39.1%)
전체 수율: 4.9%; MS m/z 366.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.89-0.93 (m, 3H); 1.61-1.69 (m, 2H); 2.16 (br s, 3H); 2.39 (br s, 3H); 3.78-3.86 (m, 2H); 4.30-4.34 (m, H); 4.77-4.86 (m, H); 5.57-5.63 (m, H); 6.82-6.83 (m, 2H); 7.29-7.31 (m, 2H); 7.40-7.49 (m, H); 8.09 (br s, H); 12.36 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.71 분 (90.9%).
실시예 203: (S)-4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00111
단계 A:
2-메톡시 에탄올 (0.389 ㎎, 5.12 mmol), 트리페닐 포스핀 (1.68 g, 6.4 mmol)을 THF (20 ㎖) 중의 tert-부틸 (메톡시카보닐)(4-하이드록시페닐)메틸카바메이트 (1.2 g, 4.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. DEAD (1.16 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 밤새 환류하도록 가열하였다. 출발물질의 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물 (3×100 ㎖)로 세척하고, 이어서 염수 (2×100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 후, 진공 중에서 농축시켜 연황색 오일상 액체로서 800 ㎎ (57.14%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
0℃에서 메탄올 (20 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (800 ㎎, 3.31 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (500 ㎎, 13.27 mmol)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 잘 교반하였다. 그 후, 메탄올을 증류시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물 (3×100 ㎖)로 세척하고, 이어서 염수 (2×100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 후, 진공 중에서 농축시켜 연황색 오일상 액체로서 700 ㎎ (97.22%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
0℃에서 무수 THF (20 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (700 ㎎, 2.25 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.32 ㎖, 4.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 물질을 진공 중에서 농축시켜 연황색 고체로서 450 ㎎ (84%)의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한 방법 6에 따라 단계 C의 생성물 (0.45 g, 1.89 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (0.355 g, 1.89 mmol), 불화세슘 (0.577 g, 3.79 mmol) 및 요오드화구리(II) (54 ㎎, 0.28 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (32 ㎎, 0.28 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.2 g (29.9%); MS m/z 354.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.10(Bs, 1H); 7.91(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.26-7.20(CDCl3와 융합됨, 3H); 6.85(d, 2H); 5.35(q, 1H); 4.79(t, 1H); 4.26(q, 1H); 4.05(t, 2H); 3.71(t, 2H) 3.43(d, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 9.98 분 (96.48%).
실시예 204: (S)-4-(4-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 페닐 )-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤즈알데히드 (3 g, 15.70 mmol), 2.3 M n-부틸 리튬 (13.65 ㎖, 15.7 mmol), 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (11.21 g, 17 mmol), t-부틸 하이포클로라이트 (2.7 ㎖, 22.32 mmol), t-부틸 카바메이트 (2.66 g, 22.72 mmol), 0.4 M 수성 수산화나트륨 (57 ㎖ 물 중의 0.9 g), 오스메이트 디하이드레이트 (100 ㎎, 0.29 mmol), 티오닐 클로라이드 (1.2 ㎖, 16.49 mmol), 4-브로모 1,2-디아미노 벤젠 (0.31 ㎎, 0.1.672 mmol), 및 요오드화구리 (44 ㎎, 0.228 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (26 ㎎, 0.228 mmol), 포름산 (3 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.110 g (2.0%); MS m/z 367.2 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.40(Bs, 1H); 7.89(s, 1H); 7.53(s, 1H); 7.26-7.19 (CDCl3와 융합됨, 5H); 6.81(d, 2H); 5.33(t, 1H); 4.79(q, 1H); 4.25(t, 1H); 4.00(t, 2H); 2.70(t, 2H);2.34-2.25(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.79 분 (94.7%).
실시예 205: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (4 g, 23.25 mmol), 칼륨 시아나이드 (1.8 ㎎, 27.90 mmol), 탄산암모늄 (10.95 g, 69.76 mmol), 10% 수성 수산화나트륨 (50 ㎖), 티오닐 클로라이드 (2.6 ㎖, 36.86 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (2.31 g, 64.37 mmol), 트리에틸아민 (2.4 ㎖, 17.73 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.5 ㎖, 7.09 mmol), 티오닐 클로라이드 (3.3 ㎖, 46.2 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (0.734 g, 3.93 mmol), 불화세슘 (1.19 g, 7.86 mmol) 및 요오드화구리(II) (112 ㎎, 5.89 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (67 ㎎, 5.89 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 175 ㎎ (2.2%); MS m/z 346.3 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.45 (bs, 1H); 7.97(s, 1H); 7.72(bs, 1H); 7.39(s, 1H); 7.26(s, 1H); 6.37(d, 1H); 5.87(s, 1H); 4.83(t, 1H); 4.47(t, 1H); 3.70(s, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 9.17 분 (100%).
실시예 206: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-( 디에틸아미노 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 tert-부틸 (R)-1-(4-(디에틸아미노)페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 (0.500 g, 21.623 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.95 ㎖, 12.98 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (219 ㎎, 1.175 mmol), 불화세슘 (324 ㎎, 2.136 mmol) 및 요오드화구리 (30 ㎎, 0.160 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.02 ㎎, 0.1602 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.05 g (0.6%); MS m/z 351.4 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.44(d, 1H); 8.17(d, 1H); 7.56-7.13(m, 5H); 6.55(d, 2H); 5.54(t, 1H); 4.75(t, 1H); 4.09(t, 1H); 3.39-3.20(m, 4H); 1.23-0.98(m, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 6.04 분 (97.7%).
실시예 207: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-( 비스(2-메톡시에틸)아미노 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 tert-부틸 (R)-1-(4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 (0.350 g, 0.951 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.55 ㎖, 7.608 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (111 ㎎, 0.598 mmol), 불화세슘 (165 ㎎, 1.08 mmol) 및 요오드화구리 (15 ㎎, 0.081 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.06 ㎎, 0.598 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.04 g (10.8%); MS m/z 411.4 (M+H)+; 1H-NMR 400MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H); 7.60-7.45(m, 2H); 7.26-7.11(CDCl3와 융합됨, 3H); 6.61(d, 2H); 5.60(t, 1H); 4.77(t, 1H); 4.33(t, 1H); 3.60-3.49(m, 8H); 3.32(s, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.09 분 (96%).
실시예 208: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-( 디사이클로프로필아미노 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00112
단계 A:
DMSO (50 ㎖) 중의 4-플루오로벤조니트릴 (6 g, 0.0495 moles), 사이클로프로필 아민 (10.3 ㎖, 0.1487 moles) 및 탄산칼륨 (34.21 g, 0.198 moles)의 현탁액을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 물질을 냉각시키고 빙수 (100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시켜 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 5 g의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
나트륨 보로하이드라이드 (2.98 g, 47.4 mmol)를 실온에서 아세트산 (40 ㎖) 및 1-에톡시 사이클로프로필옥시 트리메틸실란 중의 단계 A의 생성물 (5 g, 31.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 8% 에틸 아세테이트를 사용한 중성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정성 고체로서 3 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
톨루엔 중의 25% DIBAL (11.47 ㎖, 20.2 mmol)을 -45℃에서 무수 DCM (20 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (2 g, 10 mmol)의 용액에 적가하고, 1.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 ㎖)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물, 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용한 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 액체로서 2 g의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 방법 5에 따라 단계 C의 생성물 (1.6 g, 7.96 mmol), 헥산 중의 2.3 M n-부틸 리튬 (6.19 ㎖, 14.92 mmol), 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (6.68 g, 15.92 mmol), t-부틸 하이포클로라이드 (2 ㎖, 18.85 mmol), Boc 카바메이트 (2.17 g, 18.60 mmol), (DHQ)2PHAL (240 ㎎, 0.309 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (90 ㎎, 0.247 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.439 ㎖, 6.024 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (130 ㎎, 0.697 mmol), 불화세슘 (212 ㎎, 1.395 mmoles) 및 요오드화구리 (20 ㎎, 0.104 mmoles), 1,2-디아미노사이클로헥산 (1 ㎖), 포름아미딘 아세테이트 (23 ㎎, 0.219 mmoles)를 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.03 g (0.6%); MS m/z 375.3 (M+H)+; 1H-NMR 400MHz, CDCl3): δ 7.94(s, 1H); 7.67(s, 1H); 7.52(s, 1H); 7.15(d, 3H); 6.96(d, 2H); 5.34(q, 1H); 4.77(t, 1H); 4.27(q, 1H); 2.40-2.38(t, 1H); 0.88-0.80(m, 4H); 0.64-0.63(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.39 분 (95%).
실시예 209: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(비페닐-4-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 기술된 바와 같이 4-비닐비페닐 (1.55 g, 8.6 mmol), 에틸 카바메이트 (2.38 g, 26.7 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.6 g, 13.2 mmol), (DHQ)2PHAL (0.402 g, 0.52 mmol), K2OsO4×2H2O (0.127 g, 0.34 mmol), 0.38 M 수성 NaOH (74 ㎖, 28 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.35 g, 1.5 mmol), 요오드화구리(I) (0.029 g, 0.15 mmol), 불화세슘 (0.456 g, 3 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.018 ㎖, 0.15 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (10 ㎖)를 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.011 g (0.4%); MS m/z 356.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.19-4.30 (m, H); 4.73-4.84 (m, H); 5.25-5.51 (m, H); 7.29-7.68 (m, 12H); 7.94-8.22 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]): rt 12.22 분 (100%).
실시예 210, 211, 212: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4- 옥소사이클로헥실 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온, 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4- 메톡시사이클로헥실 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온, 및 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4- 하이드록시사이클로헥실 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
단계 A:
나트륨 보로하이드라이드 (0.54 g, 14.36 mmol)를 실온에서 에탄올 (50 ㎖) 중의 4-페닐 사이클로헥사논 (5.0 g, 28.73 mmol)의 용액에 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜 백색 고체로서 5.0 g의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 (1.42 g, 4.21 mmol)에 이어서 디메틸 설페이트 (14.15 g, 112.35 mmol)를 50% NaOH:톨루엔의 1:1 비의 혼합물 (100 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (5.0 g, 28.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 48 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 10% HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 석유 에테르 중의 2-4% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 4.0 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
에틸클로로 옥살레이트 (7.16 ㎖, 63.15 mmol) 및 AlCl3 (8.42 g, 63.15 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (2.0 g, 13.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 실온으로 유지시켰다. 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하고, 유기층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 갈색 액체로서 3.0 g의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.44 g, 20.68 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.69 g, 20.68 mmol)를 에탄올 (30 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발건고시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 물에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜 무색 액체로서 3.1 g의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
에탄올 중의 10% Pd-C (0.62 g, 20%)의 용액에 단계 D의 생성물 (3.1 g, 10.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 80 Psi에서 수소화시켰다. 그 후, 촉매를 셀라이트 베드를 통해서 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 액체로서 3.0 g의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
Boc 안하이드라이드 (2.23 g, 10.3 mmol)를 디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (3.0 g, 10.30 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 ㎖, 12.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 세척하고, 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜 갈색 오일로서 2.9 g의 조 생성물을 수득하였다.
단계 G:
나트륨 보로하이드라이드 (0.82 g, 21.48 mmol)를 실온에서 에탄올 (30 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (2.1 g, 5.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조물질을 수득하였다. 조물질을 포화 NH4Cl 용액 (25 ㎖)으로 퀀칭하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 용액으로 세척하고, 증발건고시켜 고무상 물질로서 1.5 g의 생성물을 수득하였다.
단계 H:
티오닐 클로라이드 (2.5 ㎖, 34.38 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (1.5 g, 4.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액 (10 ㎖)으로 염기성화하고, 클로로포름 (3×25 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 1.0 g의 생성물을 수득하였다.
단계 I:
1,4-디옥산 (15 ㎖) 중의 단계 H의 생성물 (1 g, 3.63 mmol), 1,2-디아미노 4-브로모 벤젠 (0.74 g, 3.99 mmol), 불화세슘 (1.1 g, 7.26 mmol) 및 요오드화구리 (0.1 g, 0.54 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (61 ㎎, 0.22 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 15 분 동안 계속해서 퍼지하였다. 반응 물질을 밀폐된 튜브 내에서 120℃로 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압 하에서 증발건고시켰다. 조 생성물을 용출제로서 클로로포름 중의 3% 메탄올로 용출시키는 중성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 1 g의 생성물을 수득하였다.
실시예 211:
단계 I의 생성물 (1.1 g, 2.62 mmol) 및 포름산 (10 ㎖)의 혼합물을 900℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였다. 조물질을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 n-펜탄과 함께 분쇄하여 1 g의 실시예 211의 화합물을 수득하였다. MS m/z 392.5 (M+H)+; HPLC [A]: rt 12.00 분 (92.96%).
실시예 212:
무수 디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 요오드화칼륨으로 포화된 18-크라운-6 (4.46 g, 16.87 mmol)의 용액을 실시예 211의 화합물 (1.1 g, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하고, -30℃로 냉각시키고, 여기에 보론 트리브로마이드 (0.8 ㎖, 8.43 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 중성 알루미나 상에서 클로로포름 중의 3-4% 메탄올로 용출시킴으로써 정제하여 450 ㎎의 실시예 212의 화합물을 수득하였다. MS m/z 378.4 (M+H)+; HPLC [A]: rt 9.95 분 (93.81%).
실시예 210:
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 실시예 212의 화합물 (0.4 g, 1.06 mmol)의 용액을 DMSO (7 ㎖) 중의 IBX (0.89 g, 3.18 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 회백색 고체로서 300 ㎎의 PQPL-188 (HPLC ~93%)을 수득하였다. 80 ㎎의 생성물을 클로로포름 중의 4% 메탄올로 용출시키는 정제용 TLC에 의해서 더 정제하여 회백색 고체로서 50 ㎎의 실시예 153의 화합물을 수득하였다.
수율: 0.05 g (12.0%); MS m/z 376.4 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.39(d, 1H); 8.15(d, 1H); 7.61-7.20(m, 7H); 5.73(d, 1H); 4.80(t, 1H); 4.22(t, 1H); 2.98(t, 1H); 2.56(DMSO와 융합됨, 1H); 2.21(d, 2H); 1.99(d, 2H); 1.78(d, 2H); HPLC [A]: rt 10.69 분 (94.8%).
실시예 213: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 페닐 )옥사졸리딘-2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.3 M; 3.66 ㎖, 7.32 mmol), 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (2.6 g, 7.32 mmol), 4-(4-모르폴리노사이클로헥실)벤즈알데히드 (1 g, 3.66 mmol), t-부틸 하이포클로라이트 (1.13 ㎖, 8.85 mmol), Boc 카바메이트 (1.03 g, 8.85 mmol) 0.4M 수성 수산화나트륨 (10 ㎖ 중의 360 ㎎), (DHQ)2PHAL (114 ㎎, mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (40 ㎎, 0.12 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.6 ㎖, 8 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (160 ㎎, 0.84 mmol) 및 불화세슘 (190 ㎎, 1.26 mmol), 요오드화구리 (25 ㎎, 0.13 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (15 ㎎, 0.13 mmol), 포름산 (10 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 40 ㎎ (2.4%); MS m/z 447.4 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s, 1H); 8.15(s, 1H); 7.60-7.16(m, 6H); 5.69(t, 1H); 4.8(t, 1H); 4.13-4.10(q, 1H); 3.57(t, 4H); 2.56(DMSO와 융합됨, 1H); 2.33(s, 4H); 2.11(s, 1H); 1.91-1.67(m, 5H); 1.45-1.38(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 7.95 분 (97.87%).
실시예 214: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 2-온
Figure pct00114
단계 A:
1-페닐피롤리딘 (1 g, 6.8 mmol), 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.84 ㎖, 7.5 mmol), 염화암모늄 (1.81 g, 13.6 mmol).
단계 B:
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.17 g, 2.49 mmol); 나트륨 아세테이트 (0.27 g, 3.32 mmol).
단계 C:
PdC (10%, 0.02 g).
단계 D:
THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 2 M 용액 (1.3 ㎖, 2.62 mmol).
단계 E:
디-(이미다졸-1-일)메타논 (0.2 g, 1.23 mmol), 또한 방법 5, 단계 D에 따라 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.066 g, 0.28 mmol), 요오드화구리(I) (0.006 g, 0.028 mmol), 불화세슘 (0.085 g, 0.56 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.004 ㎖, 0.028 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (1 ㎖)를 출발물질로 한다.
수율: 0.007 g (0.6%); MS m/z 349.2 (M+H)+, 175.4 (M+2H)2+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.63-1.72 (m, 2H); 1.90-1.98 (m, 4H); 3.32-3.36 (m, 4H); 4.29-4.33 (m, H); 4.85-4.89 (m, H); 5.61-5.65 (m, H); 7.42-7.44 (m, 2H); 7.51-7.55 (m, 3H); 7.61 (d, H, J=2.1 Hz); 7.94 (s, H); 8.21 (d, H, J=7.7 Hz); 8.49-8.51 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.69 분 (84.7%).
실시예 215: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (2 g, 10.6 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.1 g, 14.3 mmol), THF 중의 부틸 리튬의 1.6 M 용액 (8.9 ㎖, 14.3 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 1.5 g (75.7%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (1.5 g, 8 mmol), 에틸 카바메이트 (2.22 g, 24.9 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.41 g, 12.23 mmol), (DHQ)2PHAL (0.312 g, 0.4 mmol), K2OsO4x2H2O (0.118 g, 0.32 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (60.2 ㎖, 24.5 mmol).
수율: 0.38 g (16.2%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.38 g, 1.3 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (35.75 ㎖).
수율: 0.24 g (75%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.24 g, 1 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.234 g, 1 mmol), 요오드화구리(I) (0.019 g, 0.1 mmol), 불화세슘 (0.304 g, 2 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.013 ㎖, 0.1 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (4 ㎖).
수율: 0.010 g (6.9%)
전체 수율: 0.010 g (0.7%); MS m/z 363.2 (M+H)+, 182.2 (M+2H)2+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.54 (m, 2H); 1.63 (br s, 4H); 3.08-3.10 (m, 4H); 4.22-4.26 (m, H); 4.73-4.77 (m, H); 5.30 (br s, H); 6.79-6.81 (m, 2H); 7.13-7.19 (m, 3H); 7.50 (br s, H); 7.61 (br s, H); 7.95 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 6.54 분 (97.8%).
실시예 216: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(3-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 3-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (1.5 g, 7.9 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.83 g, 10.7 mmol), THF 중의 부틸 리튬의 1.6 M 용액 (6.7 ㎖, 10.7 mmol).
수율: 1.1 g (74%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (1.1 g, 5.9 mmol), 에틸 카바메이트 (1.62 g, 18.21 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.76 g, 8.96 mmol), (DHQ)2PHAL (0.229 g, 0.29 mmol), K2OsO4x2H2O (0.087 g, 0.23 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (44 ㎖, 17.9 mmol).
수율: 0.2 g (11.6%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.2 g, 0.68 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (18.8 ㎖).
수율: 0.15 g (89%) .
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.15 g, 0.61 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.142 g, 0.61 mmol), 요오드화구리(I) (0.011 g, 0.06 mmol), 불화세슘 (0.183 g, 1.22 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.008 ㎖, 0.06 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (10 ㎖).
수율: 0.010 g (4.5%)
전체 수율: 0.010 g (0.3%); MS m/z 363.2 (M+H)+, 182.2 (M+2H)2+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.55 (m, 2H); 1.60-1.64 (m, 4H); 3.04-3.12 (m, 4H); 4.23-4.26 (m, H); 4.76-4.80 (m, H); 5.30-5.34 (m, H); 6.70-6.72 (m, H); 6.78-6.80 (m, 2H); 7.12-7.16 (m, H); 7.29 (br s, H); 7.46 (br s, H); 7.66 (br s, H); 7.96 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 4.43 분 (88%).
실시예 217: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4- 모르폴리노페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-모르폴리노벤즈알데히드 (2 g, 10.5 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.04 g, 14.12 mmol), THF 중의 부틸 리튬의 1.6 M 용액 (8.8 ㎖, 14.12 mmol).
수율: 0.78 g (58.6%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.78 g, 4.1 mmol), 에틸 카바메이트 (1.14 g, 12.7 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.24 g, 6.3 mmol), (DHQ)2PHAL (0.16 g, 0.21 mmol), K2OsO4x2H2O (0.06 g, 0.16 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (30.7 ㎖, 12.5 mmol).
수율: 0.4 g (33.1%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.4 g, 1.4 mmol), 메탄올 중의 0.2 M NaOH (37.5 ㎖).
수율: 0.285 g (60.1%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.14 g, 0.56 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.13 g, 0.56 mmol), 요오드화구리(I) (0.011 g, 0.06 mmol), 불화세슘 (0.17 g, 1.13 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.008 ㎖, 0.06 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (4 ㎖).
수율: 0.062 g (30.2%)
전체 수율: 3.5%; MS m/z 365.3 (M+H)+, 183.4 (M+2H)2+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.07-3.09 (m, 4H); 3.77-3.79 (m, 4H); 4.21-4.25 (m, H); 4.74-4.79 (m, H); 5.30-5.34 (m, H); 6.78-6.80(m, 2H); 7.17-7.19 (m, 3H); 7.42 (br s, H); 7.58(br s, H), 7.87 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 7.31 분 (98.8%).
실시예 218: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(3- 모르폴리노페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 3-모르폴리노벤즈알데히드 (2 g, 10.5 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.04 g, 14.12 mmol), THF 중의 부틸 리튬의 2 M 용액 (8.8 ㎖, 14.12 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 1.16 g (58.6%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (1.16 g, 6.14 mmol), 에틸 카바메이트 (1.7 g, 19 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.84 g, 9.36 mmol), (DHQ)2PHAL (0.239 g, 0.31 mmol), K2OsO4x2H2O (0.09 g, 0.25 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (46.2 ㎖, 18.7 mmol).
수율: 0.27 g (14.9%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.27 g, 0.92 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (25.3 ㎖).
수율: 0.180 g (80%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.07 g, 0.28 mmol), 4-요오도벤젠-1,2-디아민 (0.066 g, 0.28 mmol), 요오드화구리(I) (0.006 g, 0.03 mmol), 불화세슘 (0.085 g, 0.56 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.004 ㎖, 0.03 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (2 ㎖).
수율: 0.010 g (10%).
전체 수율: 0.010 g (0.7%); MS m/z 365.2 (M+H)+, 183.4 (M+2H)2+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.00-3.10 (m, 4H); 3.74-3.76 (m, 4H); 4.22-4.26 (m, H); 4.81-4.87 (m, H); 5.55-5.59 (m, H); 6.83-6.84(m, 2H); 6.93 (s, H); 7.16-7.20 (m, H); 7.37 (s, H); 7.87 (br s, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.56 분 (93.9%).
실시예 219: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00115
단계 A:
에틸클로로 옥살레이트 (5.5 ㎖, 49.38 mmol) 및 AlCl3 (6.5 g, 49.38 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 테트라하이드로-4-페닐-2H-피란 (2.0 g, 12.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 유지시켰다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하고, 유기층을 분리하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 갈색 액체로서 2.0 g (62.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.65 g, 23.86 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.95 g, 23.86 mmol)를 에탄올 (25 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (2.5 g, 9.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 12 시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발건고시켜 무색 액체로서 2.42 g (91%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C:
에탄올 중의 10% Pd-C (350 ㎎, 10%)의 용액에 단계 B의 생성물 (3.5 g, 12.63 mmol)을 수소화하고, 용기 내에서 24 시간 동안 실온에서 80 Psi로 첨가하였다. 그 후, 촉매를 셀라이트의 베드를 통해서 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 액체로서 1.7 g (51.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
Boc-안하이드라이드 (2.5 ㎖, 11.40 mmol)를 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (3.0 g, 11.40 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 ㎖, 11.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 세척하고, 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 중성 알루미나를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 순수한 생성물을 용매로서 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트에서 용출시켜 황색 액체로서 2.3 g (56%)의 생성물을 수득하였다.
단계 E:
리튬 알루미늄 하이드라이드 (150 ㎎, 3.57 mmol)를 0℃에서 무수 THF (40 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.3 g, 3.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 가온하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (25 ㎖)으로 퀀칭하고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 용액을 2 개의 층 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 증발시켜 담황색 고체로서 900 ㎎ (81.8%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖, 19.93 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (800 ㎎, 2.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 유지시키고, 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액 (10 ㎖)으로 염기성화하고, 클로로포름 (3×25 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 담황색 고체로서 480 ㎎ (78%)의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 방법 5, 단계 D에 따라 단계 F의 생성물 (400 ㎎, 1.617 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (333 ㎎, 1.78 mmol), 불화세슘 (490 ㎎, 3.22 mmol), 요오드화구리 (45 ㎎, 0.241 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 150 ㎎ (25.5%); MS m/z 364.3 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s, 1H); 8.15(s, 1H); 7.60(s, 1H); 7.55(bs, 1H); 7.33-7.20(m, 5H); 5.72(t, 1H); 4.80(t, 1H): 4.12(t, 1H); 3.88(d, 2H); 3.37-3.29 (DMSO 증기와 융합됨, 2H); 2.60(d, 1H); 1.60-1.23(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 10.93 분 (98.93%).
실시예 220: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00116
단계 A:
에틸옥살릴 클로라이드 (13 ㎖, 114.28 mmol)를 -30℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 DCM (50 ㎖) 중의 1-메틸-4-페닐피페리딘 (5 g, 28.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기의 용액에 염화알루미늄 (15.2 g, 114.28 mmol)을 15 분의 기간에 걸쳐서 3 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 물질을 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 수성 Na2CO3 용액 내에서 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하여 여액을 형성시키고, 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일상 액체로서 2.8 g (35.8%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
나트륨 아세테이트 (596 ㎎, 7.27 mmol) 및 하이드록실아민 HCl (505 ㎎, 7.27 mmol)을 에탄올 (8 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (1 g, 3.6 mmol)에 연속적으로 첨가하고, 2 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 염을 분리하여 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 1.5 g의 조 생성물을 수득하였다.
단계 C:
10% Pd-C (200 ㎎)를 에탄올 (25 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.5 g, 5.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 15 시간 동안 80 psi에서 수소화시켰다. 반응 물질을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 농조한 오일로서 1 g (70.4%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
트리에틸아민 (0.6 ㎖, 4.34 mmol)을 DCM (10 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1 g, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. (Boc)2O (0.95 ㎖, 4.34 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 700 ㎎의 조 생성물을 수득하고, 이것은 더 특정화하지 않고 사용하였다.
단계 E:
LAH (90 ㎎, 2.39 mmol)를 0℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 서서히 THF (15 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (900 ㎎, 2.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0-5℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 물질을 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 염을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 550 ㎎의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
티오닐 클로라이드 (1 ㎖, 14.37 mmol)를 0℃에서 THF (10 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (600 ㎎, 14.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 서서히 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 45℃ 이하에서 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 290 ㎎의 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 또한, 방법 5, 단계 D에 따라 단계 F의 생성물 (290 ㎎, 1.11 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (229 ㎎, 1.22 mmol), 불화세슘 (339 ㎎, 2.23 mmol) 및 요오드화구리(I) (31 ㎎, 0.167 mmol), 1,2-디아미노사이클로헥산 (19 ㎎, 0.167 mmol), 포름산 (3 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 50 ㎎ (11.9%); MS m/z 377.4 (M+H)+; 1H-NMR 400MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H); 7.67(s, 1H); 7.51(s, 2H); 7.25-7.15(CDCl3와 융합됨, 5H); 5.42-5.39(q, 1H); 4.79(t, 1H); 4.25-4.22(q, 1H); 2.95(d, 2H); 2.49-2.39(m, 1H); 2.30(s, 3H); 2.06-1.99(m, 2H); 1.77-1.65(m, 4H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 5.63 분 (94.45%).
실시예 221: (S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 6에 따라 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 (11 g, 53.92 mmol), KCN (3.5 g, 53.9 mmol), 탄산암모늄 (4.381 g, 67.40 mmol), NaOH (12 g, 775.32 mmol), 티오닐 클로라이드 (22.74 g, 313.25 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.8 g, 11.59 mmol), 트리에틸아민 (3.23 ㎖, 23.18 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (2.45 g, 65.01 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.864 ㎖, 11.54 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모 벤젠 (181 ㎎, 0.969 mmol), 불화세슘 (267 ㎎, 1.762 mmol), 시스-1,2-디아미노사이클로헥산 (0.015 ㎖, 0.132 mmol), 포름산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 50 ㎎ (0.25%); MS m/z 378.3 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (d, 1H); 8.16(d, 1H); 7.59-7.11(m, 4H); 6.95(d, 1H); 6.28-6.72(m, 2H); 5.63-5.61(q, 1H); 4.8(t, 1H); 4.12(t, 1H); 3.07(d, 4H); 2.49-2.40(m, 4H); 2.19(s, 3H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 6.53 분 (93.54%).
실시예 222: (S)-3-(3- 메틸 - lH - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5, 단계 D에 따라 7-브로모-3-메틸-lH-이미다조[1,2-a]피리딘 (84 ㎎; 0.4 mmol; 1 당량), 디옥산 (5 ㎖), (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (72 ㎎; 0.44 mmol; 1.1 당량), 요오드화구리(I) (8 ㎎; 0.04 mmol; 0.1 당량), 불화세슘 (121 ㎎; 0.8 mmol; 2 당량), 디아미노사이클로헥산 (5 ㎎; 0.04 mmol; 0.1 당량)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 57 ㎎ (48%); MS m/z 294.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 2.37 (s, 3H); 4.17 (dd, 1H, 3J=8.7 Hz, 2J=2.9 Hz); 4.86 (t, 1H, 3J=8.7 Hz); 5.81 (dd, 1H, 3J=8.7 Hz, 2J=2.9 Hz); 7.23-7.37 (m, 6H); 7.40-7.42 (m, 2H); 8.17 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 10.78 분 (99.7%).
실시예 223: (S)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5, 단계 D에 따라 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)H-이미다조[1,2-a]피리딘 (80 ㎎; 0.3 mmol; 1 당량), 디옥산 (5 ㎖), (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (54 ㎎; 0.33 mmol; 1.1 당량), 요오드화구리(I) (6 ㎎; 0.03 mmol; 0.1 당량), 불화세슘 (91 ㎎; 0.6 mmol; 2 당량), 디아미노사이클로헥산 (4 ㎎; 0.04 mmol; 0.1 당량)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 39 ㎎ (37%); MS m/z 348.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.21 (dd, 1H, 3J=8.7 Hz, 2J=3.3 Hz); 4.90 (t, 1H, 3J=8.7 Hz); 5.88 (dd, 1H, 3J=8.7 Hz, 2J=3.7 Hz); 7.29-7.33 (m, 1H); 7.36-7.40 (m, 2H); 7.42-7.44 (m, 2H); 7.56 (d, 1H, 4J=2.1 Hz); 7.67 (dd, 1H, 3J=7.5 Hz, 2J=2.1 Hz); 8.15 (s, 1H); 8.52 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 14.43 분 (98.6%).
실시예 224: (S)-4-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카브알데히드 (0.5 g, 3.05 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.47 g, 4.11 mmol), THF 중의 부틸리튬의 2 M 용액 (2.06 ㎖, 4.11 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.41 g (82.9%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.41 g, 2.4 mmol), tert-부틸 카바메이트 (0.91 g, 7.75 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.75 g, 3.8 mmol), (DHQ)2PHAL (0.12 g, 0.15 mmol), K2OsO4x2H2O (0.037 g, 0.1 mmol), 0.38 M 수성 NaOH (20 ㎖, 7.6 mmol).
수율: 0.3g (40.6%)
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.3 g, 1.3 mmol)을 40 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 ㎖의 TFA를 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF 내에 다시 취하였다. 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.2 g, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 50℃에서 48 시간 동안 교반한 후에 용매를 감압 하에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 다시 취하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 구배)에 의해서 정제하였다.
수율: 0.12 g (53.4%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.12 g, 0.54 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.11 g, 0.55 mmol), 요오드화구리(I) (0.011 g, 0.055 mmol), 불화세슘 (0.17 g, 1.1 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.007 ㎖, 0.055 mmol).
수율: 0.030 g (16.5%)
전체 수율: 0.010 g (3%); MS m/z 388.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 4.08-4.12 (m, H); 4.15 (s, 4H); 4.75-4.79 (m, H); 5.63-5.66 (m, H); 6.78-6.89 (m, 3H); 7.25-7.29 (m, 2H); 7.43 (s, H); 7.77 (s, H); 8.42 (d, H, J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 7.55 분 (98.5%).
실시예 225: (S)-4-(4- 사이클로헥실페닐 )-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-사이클로헥실벤즈알데히드 (2.3 g, 12.2 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.9 g, 16.5 mmol), THF 중의 부틸리튬의 2 M 용액 (8.25 ㎖, 16.5 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 2.08 g (91.4%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (2.08 g, 11.17 mmol), 에틸 카바메이트 (3.08 g, 34.61 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (3.35 g, 17.03 mmol), (DHQ)2PHAL (0.434 g, 0.56 mmol), K2OsO4x2H2O (0.165 g, 0.45 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (84 ㎖, 34.05 mmol).
수율: 1.35 g (41.5%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (1.35 g, 4.64 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (128 ㎖).
수율: 0.675 g (59.3%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.2 g, 0.82 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.16 g, 0.82 mmol), 요오드화구리(I) (0.016 g, 0.082 mmol), 불화세슘 (0.25 g, 1.63 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.010 ㎖, 0.082 mmol).
수율: 0.160 g (54%)
전체 수율: 12.1%; MS m/z 362.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.13-1.31 (m, 6H); 1.60-1.70 (m, 4H); 2.38-2.42 (m, H); 4.10-4.14 (m, H); 4.78-4.82 (m, H); 5.71-5.75 (m, H); 7.17-7.19 (m, 2H); 7.28-7.30 (m, 4H); 7.41 (br s, H); 7.76 (s, H); 8.40-8.42 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 15.01 분 (98.3%).
실시예 226: (S)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (1.17 g, 6.18 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.98 g, 8.35 mmol), THF 중의 부틸리튬의 1.6 M 용액 (5.22 ㎖, 8.35 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.72 g (62.2%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.72 g, 3.85 mmol), 에틸 카바메이트 (1.14 g, 12.7 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.24 g, 6.3 mmol), (DHQ)2PHAL (0.16 g, 0.21 mmol), K2OsO4x2H2O (0.06 g, 0.16 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (30.7 ㎖, 12.5 mmol).
수율: 0.2 g (17.8%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.2 g, 0.69 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (18.8 ㎖).
수율: 0.165 g (97.8%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.09 g, 0.37 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.07 g, 0.37 mmol), 요오드화구리(I) (0.007 g, 0.037 mmol), 불화세슘 (0.11 g, 0.73 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.005 ㎖, 0.037 mmol).
수율: 0.02 g (15.1%)
전체 수율: 1.6%; MS m/z 363.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63-1.72 (m, 2H); 1.90-1.98 (m, 4H); 3.32-3.36 (m, 4H); 4.29-4.33 (m, H); 4.85-4.89 (m, H); 5.61-5.65 (m, H); 7.42-7.44 (m, 2H); 7.51-7.55 (m, 3H); 7.61 (d, H, J=2.1 Hz); 7.94 (s, H); 8.21 (d, H, J=7.7 Hz); 8.49-8.51 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 3.87 분 (98%).
실시예 227: (S)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4-(4- 모르폴리노페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-모르폴리노벤즈알데히드 (2 g, 10.5 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.04 g, 14.1 mmol), THF 중의 부틸 리튬의 1.6 M 용액 (8.8 ㎖, 14.1 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.78 g (39.4%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.78 g, 4.1 mmol), 에틸 카바메이트 (1.14 g, 12.7 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.24 g, 6.3 mmol), (DHQ)2PHAL (0.16 g, 0.21 mmol), K2OsO4x2H2O (0.06 g, 0.16 mmol), 0.41 M 수성 NaOH (30.6 ㎖, 12.5 mmol).
수율: 0.4 g (33.1%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.4 g, 1.36 mmol), 0.2 M 수성 NaOH (37.5 ㎖).
수율: 0.29 g (84.5%) .
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.14 g, 0.56 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.11 g, 0.56 mmol), 요오드화구리(I) (0.011 g, 0.06 mmol), 불화세슘 (0.17 g, 1.13 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.008 ㎖, 0.06 mmol).
수율: 0.05 g (24.3%)
전체 수율: 2.7%; MS m/z 365.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.10-3.12 (m, 4H); 3.79-3.81 (m, 4H); 4.19-4.22 (m, H); 4.74-4.79 (m, H); 5.30-5.33 (m, H); 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.08 (s, H); 7.20 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.44 (s, H); 7.47 (s, H); 7.59-7.61 (m, H); 7.99-8.01 (m, H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 7.23 분 (95.1%).
실시예 228: (S)-3-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-4-(4-(4- 페닐피페라진 -1-일) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 방법 5에 따라 합성하였다.
단계 A:
상기 화합물은 4-(4-페닐피페라진-1-일)벤즈알데히드 (1.03 g, 3.87 mmol), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.86 g, 5.22 mmol), THF 중의 부틸 리튬의 2 M 용액 (2.61 ㎖, 5.22 mmol)을 출발물질로 하여 합성하였다.
수율: 0.66 g (64.5%).
단계 B:
단계 A로부터 수득된 생성물 (0.66 g, 2.5 mmol), tert-부틸 카바메이트 (0.91 g, 7.75 mmol), 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.75 g, 3.83 mmol), (DHQ)2PHAL (0.117 g, 0.15 mmol), K2OsO4x2H2O (0.037 g, 0.1 mmol), 0.38 M 수성 NaOH (20 ㎖, 7.68 mmol).
수율: 0.26 g (26.2%).
단계 C:
단계 B로부터 수득된 생성물 (0.26 g, 0.66 mmol)을 40 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 ㎖의 TFA를 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 다시 디클로로메탄 내에 취하였다. 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.13 g, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 90 분 동안 교반한 후에 용매를 감압 하에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 다시 취하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해서 정제하였다.
수율: 0.08 g (37.8%).
단계 D:
단계 C로부터 수득된 생성물 (0.08 g, 0.25 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.049 g, 0.25 mmol), 요오드화구리(I) (0.005 g, 0.025 mmol), 불화세슘 (0.076 g, 0.5 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민 (0.003 ㎖, 0.025 mmol).
수율: 0.004 g (3.8%).
전체 수율: 0.2%; MS m/z 440.4 (M+H)+, 220.9 (2M+H)2+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.33-3.34 (m, 8H); 4.28-4.31 (m, H); 4.89-4.92 (m, H); 5.68-5.70 (m, H); 6.92-6.95 (m, H); 7.05-7.08 (m, 4H); 7.27-7.33 (m, 4H); 7.76-7.78 (m, H); 7.84 (d, H, J=2.1 Hz); 7.93 (d, H, J=2.1 Hz); 7.99(d, H, J=2.1 Hz); 8.61 (d, H, J=7.6 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 12.38 분 (93.6%).
실시예 229: (S)-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4-( 비스(2-메톡시에틸)아미노 ) 페 닐) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00117
상기 화합물은 상기에 나타낸 변형된 방법 3에 따라 4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)벤즈알데히드 (1.180 g, 4.97 mmol), 2.3 M n-부틸 리튬 (4.3 ㎖, 9.95 mmol), 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (3.5 g, 9.95 mmol), t-부틸 하이포클로라이트 (1 ㎖, 9.342 mmol), t-부틸 카바메이트 (1.075 g, 9.191 mmol), 수산화나트륨 (22 ㎖ 물 중의 0.373 g), (DHQ)2PHAL (119 ㎎, 0.153 mmol), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (45 ㎎, 0.122 mmol), 프탈이미드 (1.318 g, 8.967 mmol), 트리페닐 포스핀 (3.2 g, 12.28 mmol), 디에틸아조 디카복실레이트 (2 ㎖, 12.28 mmol), 하이드라진 하이드레이트 (30 ㎖), p-아니스알데히드 (0.32 ㎖, 2.656 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (350 ㎎, 9.296 mmol), 트리에틸아민 (0.539 ㎖) 및 CDI (0.301 g, 1.86 mmol), 1,2-디브로모 4-브로모 벤젠 (200 ㎎, 1.065 mmol), 불화세슘 (300 ㎎, 1.936 mmol), 요오드화구리 (50 ㎎), 1,2-디아미노사이클로헥산 (16 ㎎, 0.145 mmol), 포름산 (5 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 출발물질로 하여 합성하였다. 수율: 0.040 g (1.96%); MS m/z 410.6 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H); 7.60-7.45(m, 2H); 7.26-7.11(CDCl3와 융합됨, 3H); 6.61(d, 2H); 5.60(t, 1H); 4.77(t, 1H); 4.33(t, 1H); 3.60-3.49(m, 8H); 3.32(s, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 8.46 분 (98.3%).
실시예 230: 5-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 ) 페닐 )-1-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00118
단계 A:
4-플루오로벤조니트릴 (5 g, 41.3 mmoles), 트리메틸 에틸아민 (6 ㎖, 1.2 vol)을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 물질을 냉각시키고, 냉수 (100 ㎖) 중에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 무색 액체로서 5 g (58.8%)의 생성물을 수득하였다.
단계 B:
85% 포름산 (10 vol, 50 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (5 g, 24.27 mmol)의 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 라니 Ni (1 vol, 5 g)에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 무색 액체로서 4 g (78.8%)의 196b를 수득하였다.
단계 C:
2.3 M n-부틸 리튬 (25.65 ㎖, 58.2 mmol)을 -10℃에서 테트라하이드로푸란 (110 ㎖) 중의 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (20.78 g, 58.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (6 g, 29.12 mmol)의 용액을 -10℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 ㎖)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 수득하고, 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용한 중성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 3.2 g (54.2%)의 생성물을 수득하였다.
단계 D:
t-부틸 하이포클로라이트 (8.1 ㎖, 74.72 mmol)를 0℃에서 1-프로판올 (90 ㎖) 및 0.4 M 수성 수산화나트륨 (157 ㎖ 물 중의 2.98 g) 중의 t-부틸 카바메이트 (8.8 g, 75.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 1-프로판올 (90 ㎖) 중의 (DHQ)2PHAL (954 ㎎, 1.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 1-프로판올 (90 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (5.0 g, 24.50 mmol)에 이어서 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (360 ㎎, 0.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액 (50 ㎖)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 3.0 g의 조 생성물을 수득하였다.
단계 E:
디에틸아조 디카복실레이트 (0.63 ㎖, 4.0 mmol)를 0℃에서 무수 THF (200 ㎖) 중의 프탈이미드 (431 ㎎, 2.93 mmol), 트리페닐포스핀 (1.04 g, 4.0 mmol) 및 단계 D의 생성물 (900 ㎎, 2.67 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 밤새 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 조물질을 수득하고, 이것을 용출제로서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 900 ㎎ (72.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 F:
하이드라진 하이드레이트 (10 ㎖)를 실온에서 에탄올 (5 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (900 ㎎, 1.934 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 물질을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 증발건고시키고, 반응 물질을 물 (50 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이것을 중성 알루미나 중에서 용출제로서 DCM 중의 4% 메탄올에 의해 칼럼 정제하여 담황색 고체로서 550 ㎎ (84.5%)의 생성물을 수득하였다.
단계 G:
p-아니스알데히드 (0.4 ㎖, 3.27 mmol)를 무수 에탄올 (10 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (1.0 g, 2.97 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (395 ㎎, 10.4 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×75 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 750 ㎎ (55.59%)의 생성물을 수득하였다.
단계 H:
3 N HCl 용액 (10 ㎖)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (750 ㎎, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 물질을 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖)을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 점성 액체로서 500 ㎎ (85.47%)의 생성물을 수득하였다.
단계 I:
트리에틸아민 (0.57 ㎖, 4.20 mmol) 및 CDI (327 ㎎, 2.02 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 단계 H의 생성물 (600 ㎎, 1.68 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 물질을 70℃로 가열하고, 2 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시키고, 물, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 중성 알루미나를 사용한 칼럼에 의해서 정제하였다. 순수한 화합물을 이동상으로서 클로로포름 중의 2% 메탄올 중에서 용출시켜 점성 액체로서 260 ㎎ (39.1%)의 생성물을 수득하였다.
단계 J:
1,4-디옥산 (5 ㎖) 중의 단계 I의 생성물 (200 ㎎, 0.523 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (107 ㎎, 0.575 mmol), 불화세슘 (159 ㎎, 1.04 mmol) 및 요오드화구리 (15 ㎎, 0.08 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 아르곤 가스로 퍼지하였다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (9 ㎎, 0.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 10 분 동안 퍼지를 계속하였다. 반응 물질을 38 시간 동안 밀폐된 튜브 내의 110-115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 용출제로서 클로로포름 중의 2-3% 메탄올을 사용한 중성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 80 ㎎ (31.3%)의 생성물을 수득하였다.
단계 K:
포름아미딘 아세테이트 (25 ㎎, 0.245 mmol)를 ACN (5 ㎖) 중의 단계 J의 생성물 (80 ㎎, 0.163 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 70-75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 반응 물질을 클로로포름 중의 10% 메탄올 50 ㎖에 용해시키고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 갈색 고체로서 60 ㎎ (74%)의 생성물을 수득하였다.
단계 L:
트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 중의 단계 K의 생성물 (60 ㎎, 0.12 mmol)의 용액을 70℃에서 4 시간까지 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. TFA를 증류시키고; 조 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 조물질을 수득하고, 이것을 용출제로서 클로로포름 중의 6% 메탄올을 사용하는 정제용 TLC에 의해서 정제하여 갈색 고체로서 25 ㎎ (56.4%)의 생성물을 수득하였다.
수율: 0.025 g (55%); MS m/z 379.5 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.28(s, 1H); 8.11(s, 1H); 7.80-7.33(m, 4H); 7.21(d, 2H); 6.69-(d, 2H); 4.72(t, 1H); 4.23(t, 1H); 3.60(t, 1H); 3.41(t, 2H); 2.88(s, 3H); 2.35(t, 2H); 2.17(s, 6H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 7.43 분 (91.9%).
실시예 231: 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 페닐 ) 옥사졸리딘 -2-온
상기 화합물은 실시예 210으로부터 합성하였다.
디에틸 아미노 설퍼 트리플루오라이드 (0.25 g, 0.31 ㎖, 1.6 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 실시예 210 (0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 48 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 퀀칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜 갈색 고체로서 140 ㎎의 생성물을 수득하였다. 수율: 0.02 g (15.0%); MS m/z 398.4 (M+H)+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21-7.1(CDCl3와 융합됨, 4H), 5.45-5.41(q, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.25-4.22 (q, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.86-1.25(m, 7H); HPLC (λ= 214 ㎚), [A]: rt 14.79 분 (99.3%).
실시예 232: 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4,7- 디플루오로 -3-(4- 프로폭시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
상기 화합물은 방법 11에 따라 합성하였다.
2-(4-프로폭시벤조일)-3,6-디플루오로벤조산 (577 ㎎; 1.8 mmol), DCC (371 ㎎; 1.8 mmol), 벤즈이미다졸-5(6)-아민 (239 ㎎; 1.8 mmol), TFA (1.28 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.204 ㎖; 1.28 mmol; 4 당량), 및 반-정제용 HPLC에 의한 추가의 정제.
수율: 0.043 g (5.6%); MS m/z: 420.3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 0.86 (t, 3H, 3J=7,5 Hz); 1.55-1.64 (m, 2H); 3.74-3.77 (m, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.72-6.74 (m, 2H); 7.14-7.16 (m, 2H); 7.31-7.48 (br m, 4H); 7.707-7.711 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 14.98 분 (99.3%).
실시예 233: 2-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
7-브로모-H-이미다조[1,2-a]피리딘 (39 ㎎; 0.2 mmol; 1 당량)을 디옥산 (5 ㎖)에 용해시켰다. 3-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온 (59 ㎎; 0.22 mmol; 1.1 당량), 요오드화구리(I) (4 ㎎; 0.02 mmol; 0.1 당량), 불화세슘 (60 ㎎; 0.4 mmol; 2 당량) 및 디아미노사이클로헥산 (3 ㎎; 0.02 mmol; 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 아르곤 하에 100℃에서 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, CHCl3/MeOH 구배를 사용한 실리카 상에서의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 24 ㎎ (31%); MS m/z 386.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.61 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 6.56 (s, 1H); 6.76-6.82 (m, 2H); 6.908-6.913 (m, 1H); 7.35 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 7.45-7.62 (br m, 5H); 7.68-7.69 (m, 1H); 7.84 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); 8.44 (d, 1H, 3J=7.5 Hz); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.93 분 (91.4%).
실시예 234: (S)-2-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -1-온
7-브로모-H-이미다조[1,2-a]피리딘 (39 ㎎; 0.2 mmol; 1 당량)을 디옥산 (5 ㎖)에 용해시켰다. (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온 (59 ㎎; 0.22 mmol; 1.1 당량), 요오드화구리(I) (4 ㎎; 0.02 mmol; 0.1 당량), 불화세슘 (60 ㎎; 0.4 mmol; 2 당량) 및 디아미노사이클로헥산 (3 ㎎; 0.02 mmol; 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 아르곤 하의 100℃에서 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 용액으로퀀칭하고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 반-정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 21 ㎎ (27%); MS m/z 386.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.64 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 6.59 (s, 1H); 6.81-6.86 (m, 2H); 6.93 (br s, 1H); 7.37-7.38 (m, 1H); 7.48-7.57 (m, 4H); 7.61-7.65 (m, 1H); 7.71 (br s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.85-7.87 (m, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 11.61 분 (98.4%).
실시예 235: (S)-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-(3- 메틸 -H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)이소인돌린-1-온
7-브로모-3-메틸-H-이미다조[1,2-a]피리딘 (42 ㎎; 0.2 mmol; 1 당량)을 디옥산 (5 ㎖)에 용해시켰다. (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온 (59 ㎎; 0.22 mmol; 1.1 당량), 요오드화구리(I) (4 ㎎; 0.02 mmol; 0.1 당량), 불화세슘 (60 ㎎; 0.4 mmol; 2 당량) 및 디아미노사이클로헥산 (3 ㎎; 0.02 mmol; 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 아르곤 하의 100℃에서 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 반-정제용 HPLC에 의해서 정제하였다.
수율: 21 ㎎ (27%); MS m/z 400.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 2.39 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 6.60 (s, 1H); 6.81-6.82 (m, 2H); 6.91-6.93 (m, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.35-7.38 (m, 1H); 7.50-7.57 (m, 3H); 7.69-7.79 (m, 1H); 7.85-7.87 (m, 1H); 8.18-8.20 (m, 1H); HPLC (λ= 214 ㎚), [B]: rt 12.13 분 (92.9%).
활성 스크리닝
형광분석법
모든 측정은 30℃에서 마이크로플레이트에 대해 바이오에세이 리더 (BioAssay Reader) HTS-7000플러스 (Plus) (Perkin Elmer)를 사용하여 수행되었다. QC 활성은 H-Gln-βNA를 사용하여 형광측정에 의해서 평가하였다. 샘플은 250 ㎕의 최종 용적 중의 0.2 mM 형광발생 (fluorogenic) 기질, 20 mM EDTA를 함유하는 pH 8.0, 0.2 M 트리스/HCl 중의 0.25 U 피로글루타밀 아미노펩티다제 (Unizyme, Horsholm, Denmark), 및 QC의 적절하게 희석된 분취액으로 구성되었다. 여기(excitement)/방출 파장은 320/410 ㎚였다. 시험 반응은 글루타미닐 사이클라제의 첨가에 의해서 개시되었다. QC 활성은 시험 조건 하에서 β-나프틸아민의 표준 곡선으로부터 결정되었다. 1 유니트는 기술된 조건 하에서 분당 H-Gln-βNA로부터 1 μmol의 pGlu-βNA의 형성을 촉진시키는 QC의 양으로 정의된다.
두 번째 형광분석법에서, QC는 기질로서 H-Gln-AMC를 사용하여 결정된 활성이었다. 반응은 마이크로플레이트에 대해 노보스타 리더 (NOVOStar reader) (BMG labtechnologies)를 이용하여 30℃에서 수행하였다. 샘플은 250 ㎕의 최종 용적 중의 다양한 농도의 형광발생 기질, 5 mM EDTA를 함유하는 pH 8.0의 0.05 M 트리스/HCl 중의 0.1 U 피로글루타밀 아미노펩티다제 (Qiagen), 및 QC의 적절하게 희석된 분취액으로 구성되었다. 여기/방출 파장은 380/460 ㎚였다. 시험 반응은 글루타미닐 사이클라제의 첨가에 의해서 개시되었다. QC 활성은 시험 조건 하에서 7-아미노-4-메틸쿠마린의 표준 곡선으로부터 결정되었다. 동적 데이터 (kinetic data)는 그래피트 (GraFit) 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
QC 의 분광광도분석
이 신규의 시험방법은 대부분의 QC 기질에 대한 동적 파라메터를 결정하기 위해서 사용되었다. QC 활성은 보조 효소로서 글루타메이트 데하이드로게나제를 이용하는 이전의 불연속적 방법 [Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28]을 변경함으로써 유도된 연속적 방법을 사용하여 분광광도적으로 분석하였다. 샘플은 250 ㎕의 최종 용적으로 각각의 QC 기질, 0.3 mM NADH, 14 mM α-케토글루타르산 및 30 U/㎖ 글루타메이트 데하이드로게나제로 구성되었다. 반응은 QC를 첨가함으로써 시작하였으며, 8-15 분 동안 340 ㎚에서 흡광도의 감소를 모니터링함으로써 추적하였다.
초기 속도를 평가하고, 효소 활성은 시험 조건 하에서의 암모니아의 표준 곡선으로부터 결정되었다. 모든 샘플은 마이크로플레이트에 대한 스펙트라플루오르 플러스 (SPECTRAFluor Plus) 또는 선라이즈 (Sunrise) (둘 다 TECAN으로부터) 리더를 사용하여 30℃에서 측정하였다. 동적 데이터는 그래피트 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
억제제 시험
억제제 시험을 위해서, 샘플 조성은 추정상의 억제성 화합물을 첨가하는 것을 제외하고는 상술한 바와 동일하였다. QC-억제의 빠른 시험을 위해서, 샘플은 4 mM의 각각의 억제제 및 1 KM의 기질 농도를 함유하였다. 억제의 상세한 조사 및 Ki-값의 결정을 위해서, 보조 효소에 대한 억제제의 영향을 우선 조사하였다. 모든 경우에, 어떤 효소에 대한 영향도 검출되지 않았으며, 따라서 QC 억제의 신뢰할 수 있는 결정을 가능하게 한다. 억제상수는 그래피트 소프트웨어를 사용하여 경쟁적 억제에 대한 일반식에 진행곡선 (progress curves)의 세트를 피팅 (fitting)함으로써 평가되었다.
결과
실시예 2, 3, 5, 7-12,14-30, 32-43, 45-51, 53-62, 65-66, 68, 70-92, 95-96, 98, 99, 102, 116, 118, 121-123, 125-151, 156-173, 175, 177-179, 181-182, 184-186, 188-192, 194-197, 199-201, 203-221, 224-228 및 232-234를 시험하였으며, 10 μM 미만의 hQC IC50 값을 제공하였다. 일부의 특정한 값은 이하의 표에 제시된다:
Figure pct00119

분석방법
HPLC:
방법 [A]: 분석용 HPLC-시스템은 루나 (LUNA®) RP 18 (5 ㎛), 분석용 칼럼 (길이: 125 ㎜, 직경: 4 ㎜)를 이용하는 머크-히다치 (Merck-Hitachi) 장치 (모델 LaChrom®), 및 보고 파장 (reporting wavelength )으로서 λ=214 ㎚를 갖는 다이오드 어레이 검출기 (diode array detector; DAD)로 구성되었다. 화합물은 1 ㎖/분의 유속에서 구배를 사용하여 분석하였으며; 여기에서 용출제 (A)는 아세토니트릴이고, 용출제 (B)는 물이며, 둘 다 0.1% (v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하고 다음의 구배를 적용하였다: 0 분-5 분 → 5% (A), 5 분-17 분 → 5-15% (A), 15 분-27 분 → 15-95% (A), 27 분-30 분 → 95% (A), 방법 [B]: 0 분-15 분 → 5-60% (A), 15 분-20 분 → 60-95% (A), 20 분-23 분 → 95% (A), 방법 [C]: 0 분-20 분 → 5-60% (A), 20 분-25 분 → 60-95% (A), 25 분-30 분 → 95% (A).
방법 [B]: 분석용 HPLC-시스템은 워터스 선파이어 (Waters SunFire) RP 18 (2.5 ㎛), 분석용 칼럼 (길이: 50 ㎜, 직경: 2.1 ㎜)을 이용하는 애질런트 (Agilent) MSD 1100, 및 보고 파장으로 λ=254 ㎚를 갖는 다이오드 어레이 검출기 (DAD)로 구성되었다. 화합물은 0.6 ㎖/분의 유속에서 구배를 사용하여 분석하였으며; 여기에서 용출제 (A)는 아세토니트릴이고, 용출제 (B)는 물이며, 용출제 (C)는 아세토니트릴 중의 2% 포름산이었으며, 다음의 구배로 적용하였다:
Figure pct00120
보고된 모든 화합물의 순도는 214 ㎚에서의 피크 면적의 백분율에 의해서 결정되었다.
질량분석법, NMR-분광법:
ESI-질량 스펙트럼은 양성 이온화 모드를 이용하는 SCIEX API 365 분광계 (Perkin Elmer)에 의해서 수득하였다.
1H NMR-스펙트럼 (500 MHz)은 브루커 (BRUKER) AC 500으로 기록하였다. 용매는 다른 식으로 명시되지 않는 한 DMSO-D6였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (downfield) ppm (parts per million)로 표현된다. 분할 패턴 (splitting pattern)은 다음과 같이 지정되었다: s (단일선), d (이중선), dd (이중선의 이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (브로드 시그날).
MALDI - TOF 질량분석법
매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 질량분석법은 선형 비행시간 분석기를 갖는 휴렛-팩카드 (Hewlett-Packard) G2025 LD-TOF 시스템을 사용하여 수행하였다. 계기에는 337 ㎚ 질소 레이저, 전위 가속화 공급원 (potential acceleration source) (5　kV) 및 1.0　m 비행 튜브 (flight tube)가 장착되었다. 검출기 작동은 양이온 모드였으며, 시그날은 개인용 컴퓨터에 연결된 레크로이 9350M 디지탈 저장 오실로스코프 (LeCroy 9350M digital storage oscilloscope)를 사용하여 기록하고 여과하였다. 샘플 (5 ㎕)을 동용적의 매트릭스 용액과 혼합시켰다. 매트릭스 용액으로는 30 ㎎의 2',6'-디하이드록시아세토페논 (Aldrich) 및 44 ㎎의 디암모늄 하이드로겐 시트레이트 (Fluka)를 1 ㎖ 아세토니트릴/물 중의 0.1% TFA (1/1, v/v)에 용해시킴으로써 제조된 DHAP/DAHC가 사용되었다. 소용적 (~1 ㎕)의 매트릭스-분석물-혼합물을 프로브 팁 (probe tip)에 옮기고, 즉시 진공 챔버 (Hewlett-Packard G2024A sample prep accessory) 내에서 증발시켜 빠르고 균일한 샘플 결정화를 보장하였다.
Glu1-폐환의 장기간 시험을 위해서, Aβ-유도된 펩타이드를 30℃에서 100 ㎕의 0.1 M 나트륨 아세테이트 완충액, pH 5.2 또는 0.1 M 비스-트리스 완충액, pH 6.5 중에서 배양하였다. 펩타이드는 0.5 mM [Aβ(3-11)a] 또는 0.15 mM [Aβ(3-21)a] 농도로 적용하였으며, 0.2 U의 QC가 총 24 시간 동안 첨가된다. Aβ(3-21)a의 경우에, 시험은 1% DMSO를 함유하였다. 다양한 시간에서, 샘플을 시험 튜브로부터 분리하고, 펩타이드를 제조자의 추천에 따라 집팁스 (ZipTips) (Millipore)를 사용하여 추출하고, 매트릭스 용액과 혼합시키고 (1:1 v/v), 이어서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 음성 대조군은 QC를 함유하지 않거나 열 불활성화된 효소를 함유한다. 억제제 시험을 위한 샘플 조성은 억제제 화합물 (5 mM 또는 2 mM의 본 발명의 시험 화합물)이 첨가되는 것을 제외하고는 상술한 바와 같았다.
본 발명의 화합물 및 조합물은 이들이 선행기술의 다른 화합물보다, 예를 들어, 더 강력하고, 더 선택적이며, 더 적은 부작용을 갖고, 더 우수한 제제화 및 안정성 특성을 가지며, 더 우수한 약력학적 특성을 갖고, 더 생체이용성이 있으며, 혈뇌장벽을 통과할 수 있고, 포유동물의 뇌에서 더 효과적이며, 다른 약물과의 조합에 더 상호적이거나 효과적이거나, 더 쉽게 합성될 수 있다.
명세서 및 이하의 특허청구범위 전체에 걸쳐서, 문맥이 다른 식으로 요구하지 않는 한, 단어 '~들을 포함한다 (comprise)', 및 '~를 포함한다 (comprises)' 및 '포함하는 (comprising)'과 같은 변형어는 언급된 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 어떤 다른 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 명세서 전체에 걸쳐서 언급된 모든 특허 및 특허출원은 온전히 본 발명에 참고로 포함된다. 본 발명은 상기 인용된 바람직하고 더욱 바람직한 그룹 및 그룹의 구체예의 모든 조합을 포함한다.
약어
(DHQ)2PHAL 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르
AcOH 아세트산
DAD 다이오드 어레이 검출기
DCC 디사이클로헥실 카보디이미드
DEA 디에틸아민
DHAP/DAHC 디하이드록시아세톤 포스페이트/디하이드로-5-아자시티딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDTA 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FPLC 고속 액체 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
LD-TOF 레이저-탈착 비행시간 질량분석법
ML 모 알칼리액 (mother lye)
MS 질량분석법
NMR 핵자기공명
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
<110> Probiodrug AG <120> HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLUTAMINYL CYCLASE <130> IPA120169 <150> US 61/241,432 <151> 2009-09-11 <160> 20 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 35 40 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val 35 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (17) <223> AMIDATION, <400> 5 Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp 1 5 10 15 Phe <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> AMIDATION, <400> 7 Gln His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 97 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Pro Lys Val Pro Glu Trp Val Asn Thr Pro Ser Thr Cys Cys Leu 1 5 10 15 Lys Tyr Tyr Glu Lys Val Leu Pro Arg Arg Leu Val Val Gly Tyr Arg 20 25 30 Lys Ala Leu Asn Cys His Leu Pro Ala Ile Ile Phe Val Thr Lys Arg 35 40 45 Asn Arg Glu Val Cys Thr Asn Pro Asn Asp Asp Trp Val Gln Glu Tyr 50 55 60 Ile Lys Asp Pro Asn Leu Pro Leu Leu Pro Thr Arg Asn Leu Ser Thr 65 70 75 80 Val Lys Ile Ile Thr Ala Lys Asn Gly Gln Pro Gln Leu Leu Asn Ser 85 90 95 Gln <210> 9 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr 20 25 30 Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly 35 40 45 Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu Arg Trp Val Arg Asp Ser Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Gln Ile Phe Gln Asn Leu Lys Pro 65 70 75 <210> 10 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr 20 25 30 Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln Lys Trp Val Gln Asp Ser Met 50 55 60 Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr Pro Lys Thr 65 70 75 <210> 11 <211> 68 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu Val Tyr Thr Ser Trp 1 5 10 15 Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser Glu Thr Ser Pro Gln 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Ile 35 40 45 Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys Tyr Ile Ser Asp Leu 50 55 60 Lys Leu Asn Ala 65 <210> 12 <211> 373 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln His His Gly Val Thr Lys Cys Asn Ile Thr Cys Ser Lys Met Thr 1 5 10 15 Ser Lys Ile Pro Val Ala Leu Leu Ile His Tyr Gln Gln Asn Gln Ala 20 25 30 Ser Cys Gly Lys Arg Ala Ile Ile Leu Glu Thr Arg Gln His Arg Leu 35 40 45 Phe Cys Ala Asp Pro Lys Glu Gln Trp Val Lys Asp Ala Met Gln His 50 55 60 Leu Asp Arg Gln Ala Ala Ala Leu Thr Arg Asn Gly Gly Thr Phe Glu 65 70 75 80 Lys Gln Ile Gly Glu Val Lys Pro Arg Thr Thr Pro Ala Ala Gly Gly 85 90 95 Met Asp Glu Ser Val Val Leu Glu Pro Glu Ala Thr Gly Glu Ser Ser 100 105 110 Ser Leu Glu Pro Thr Pro Ser Ser Gln Glu Ala Gln Arg Ala Leu Gly 115 120 125 Thr Ser Pro Glu Leu Pro Thr Gly Val Thr Gly Ser Ser Gly Thr Arg 130 135 140 Leu Pro Pro Thr Pro Lys Ala Gln Asp Gly Gly Pro Val Gly Thr Glu 145 150 155 160 Leu Phe Arg Val Pro Pro Val Ser Thr Ala Ala Thr Trp Gln Ser Ser 165 170 175 Ala Pro His Gln Pro Gly Pro Ser Leu Trp Ala Glu Ala Lys Thr Ser 180 185 190 Glu Ala Pro Ser Thr Gln Asp Pro Ser Thr Gln Ala Ser Thr Ala Ser 195 200 205 Ser Pro Ala Pro Glu Glu Asn Ala Pro Ser Glu Gly Gln Arg Val Trp 210 215 220 Gly Gln Gly Gln Ser Pro Arg Pro Glu Asn Ser Leu Glu Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Gly Pro Val Pro Ala His Thr Asp Ala Phe Gln Asp Trp Gly Pro 245 250 255 Gly Ser Met Ala His Val Ser Val Val Pro Val Ser Ser Glu Gly Thr 260 265 270 Pro Ser Arg Glu Pro Val Ala Ser Gly Ser Trp Thr Pro Lys Ala Glu 275 280 285 Glu Pro Ile His Ala Thr Met Asp Pro Gln Arg Leu Gly Val Leu Ile 290 295 300 Thr Pro Val Pro Asp Ala Gln Ala Ala Thr Arg Arg Gln Ala Val Gly 305 310 315 320 Leu Leu Ala Phe Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Gly Val Ala Met Phe 325 330 335 Thr Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Cys Pro Arg Lys Met Ala Gly Glu Met 340 345 350 Ala Glu Gly Leu Arg Tyr Ile Pro Arg Ser Cys Gly Ser Asn Ser Tyr 355 360 365 Val Leu Val Pro Val 370 <210> 13 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gln Pro Val Gly Ile Asn Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile 1 5 10 15 Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr 20 25 30 Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro Lys Leu 65 70 75 <210> 14 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gln Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10 <210> 16 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 20 25 30 <210> 18 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Ser Arg Thr Val Lys Lys Asn Ile Ile Glu 20 25 30 Glu Asn <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Phe Asn Leu Phe Leu Asn Ser Gln Glu Lys 20 25 30 His Tyr <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Gln Tyr Asn Ala Asp 1 5

Claims (40)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 모든 호변이성체 및 입체이성체, 또는그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    R1은 헤테로아릴, -카보사이클릴-헤테로아릴, -C2 - 6알케닐헤테로아릴, -C1 - 6알킬헤테로아릴, 또는 (CH2)aCR5R6(CH2)b헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 a 및 b는 독립적으로 정수 0-5를 나타내며, 단 a + b = 0-5이고, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬 그룹을 형성하는 알킬렌이고;
    여기에서 전술한 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1-6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
    여기에서 전술한 카보사이클릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 옥소, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 H, C1 - 8알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C1 - 4알킬아릴, -C1 - 4알킬헤테로아릴, -C1 - 4알킬카보사이클릴 또는 -C1 - 4알킬헤테로사이클릴을 나타내며;
    여기에서 전술한 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, C1 -6알콕시-C1 - 6알콕시-, 니트로, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬)-N(C1-4알킬)(C1 - 4알킬), -C1 - 4알킬-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C1 - 4알콕시-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(C3 - 8사이클로알킬)(C3 - 8사이클로알킬), -N(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시)(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환될 수 있고;
    여기에서 전술한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 옥소, 할로겐, -C(O)C1- 6알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R2는 페닐에 의해 치환된 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐, 페녹시에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, 페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, -O-C1 - 4알킬-헤테로사이클릴에 의해 치환된 페닐, 벤질옥시에 의해 치환된 페닐, 카보사이클릴에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 카보사이클릴에 의해 치환된 페닐, -O-카보사이클릴에 의해 치환된 페닐, 페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릴, 페닐에 의해 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴에 융합된 페닐, 헤테로사이클릴에 융합된 페닐, -C1 -4알킬(페닐에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1 - 4알킬(모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1-4알킬(-O-카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 페닐), -C1 -4알킬(벤질옥시에 의해 치환된 페닐), -C1 - 4알킬(임의로 치환된 카보사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐) 또는 -C1 -4알킬(임의로 치환된 헤테로사이클릴에 융합된 임의로 치환된 페닐)을 나타내며;
    여기에서 전술한 페닐, 벤질옥시 및 헤테로아릴 그룹은 모두 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    여기에서 전술한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 모두 메틸, 페닐, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R3은 H, -C1 - 4알킬 또는 아릴을 나타내고;
    여기에서 전술한 아릴은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및, -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R2 및 R3는 결합하여 하나 또는 그 이상의 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 환을 형성하거나; 또는
    R2 및 R3는 결합하여 페닐에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하며, 여기에서 전술한 카보사이클릴 및/또는 페닐은 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R2 및 R3는 결합하여 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하고, 여기에서 전술한 카보사이클릴 및/또는 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    X는 C=O, O, S, CR7R8, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 나타내고;
    Y는 CHR9, C=O 또는 C=S를 나타내며;
    Z는 -N-R4, O 또는 CHR10를 나타내어서, X가 O 또는 S를 나타내는 경우에, Z는 반드시 CHR10을 나타내야 하거나; 또는
    X 및 Z는 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내며;
    R4는 H, -C1 - 8알킬, -C(O)C1- 6알킬 또는 -NH2를 나타내고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, -C1 - 4알킬 또는 아릴을 나타내며;
    여기에서 상기의 전술한 아릴은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, -C1 - 6티오알킬, -SOC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시-, -O-C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬, -SO2C3 - 8사이클로알킬, -SOC3 - 6사이클로알킬, C3 - 6알케닐옥시-, C3 - 6알키닐옥시-, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)OC1- 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)(C1 - 4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4알킬) 및 -C(O)NH(C3- 10사이클로알킬)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내며;
    단, 부위 -Y-Z-X-는 -C(=O)-N(-R4)-C(=O)- 또는 -C(=S)-N(-R4)-C(=O)- 이외의 부위를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 비치환된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 그 이상의 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1 - 6할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, R1이 5-원 헤테로아릴 환에 융합된 페닐을 나타내며, 여기에서 R1은 페닐 환을 통해서 화학식 (I)의 핵에 연결되는 화합물.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, R1이 화학식
    Figure pct00122

    의 그룹을 나타내며, 여기에서 B는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- 또는 -CH2-CH(Me)-를 나타내고, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1 -2알킬을 나타내는 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, R1이
    Figure pct00123
    또는
    Figure pct00124

    를 나타내는 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, R1이
    Figure pct00125

    를 나타내는 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중의 어느 하나에 있어서, R2가 아릴, 헤테로아릴, 페닐에 의해 치환된 페닐, 헤테로사이클릴에 융합된 페닐을 나타내거나, 또는 R2 및 R3는 결합하여 페닐에 융합된 카보사이클릴 환을 형성하며; 여기에서 전술한 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴은 임의로 치환되는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, R2가 아릴, 헤테로아릴, 페닐에 의해 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴에 융합된 페닐을 나타내며; 여기에서 전술한 아릴, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로사이클릴은 임의로 치환되는 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, R2가 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, R2가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록실, 할로C1 - 6알킬, 할로C1- 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-, -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬)-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(C3 - 8사이클로알킬)(C3 - 8사이클로알킬), -C1 - 4알킬-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -C1 - 4알콕시-N(C1 - 4알킬)(C1 - 4알킬), -N(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시)(-C1 - 6알킬-C1 - 6알콕시)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R2가 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 이소프로필옥시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에틸옥시, 염소, 불소, -(CH2)3-OMe, -O-(CH2)2-OMe, -N(Me)-(CH2)2-N(Me)2, -N(에틸)(에틸), -N(사이클로프로필)(사이클로프로필), -(CH2)3-N(메틸)(메틸), -O(CH2)2-N(메틸)(메틸), -N((CH2)2OMe)((CH2)2OMe)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, R2가 하나 또는 그 이상의 C1 - 6알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, R2가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 이소프로필옥시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, R2가 프로폭시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 H를 나타내는 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H를 나타내는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 화합물.
  18. 청구항 16에 있어서, X가 CH2를 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 -NH를 나타내는 화합물.
  19. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C=O를 나타내고, Y가 CHR9를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내는 화합물.
  20. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 O를 나타내는 화합물.
  21. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR7R8을 나타내고, Y가 CHR9를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 화합물.
  22. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 S를 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 화합물.
  23. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 S를 나타내고, Y가 C=S를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 화합물.
  24. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR7R8을 나타내고, Y가 C=O를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 화합물.
  25. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X 및 Z가 그 위치에서 융합되고, 2,5-디클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐과 같이 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내며, Y가 C=O를 나타내는 화합물.
  26. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -O-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 CHR10을 나타내는 화합물.
  27. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-CH2-를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 O를 나타내는 화합물.
  28. 실시예 1 내지 235 중의 어느 하나에 따르는 화합물, 또는 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함하는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  29. 실시예 12 내지 14 중의 어느 하나에 따르는 화합물, 또는 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함하는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  30. 의약으로 사용하기 위한 청구항 1 내지 29 중의 어느 하나에 따르는 화합물.
  31. 임의로 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 청구항 1 내지 29 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 청구항 31에 있어서, 신경보호제, 항파킨슨 약물, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 불안해소 약물, 항정신병 약물 및 항-다발성 경화증 약물로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 청구항 31 또는 32에 있어서, PEP-억제제, LiCl, DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 억제제, 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 억제제, PIMT 상승제, 베타 세크리타제의 억제제, 감마 세크리타제의 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 포스포디에스테라제-4 (PDE-4)의 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린성 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, 또는 앤티그렌 (나탈리주마브), 뉴렐란 (팜프리딘-SR), 캄패스 (알렘투주마브), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (티플리모타이드), 파클리탁셀, 아네르긱스.MS (AG 284), SH636, 디페린 (CD 271, 아다팔렌), BAY 361677 (인터류킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제, 인터페론-타우 (트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 케네디병, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나 없는 십이지장암, 결장직장암, 졸링거-엘리슨 증후군, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나 없는 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열증, 불임, 종양 형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액성 및 세포-매개 면역 반응, 내피세포에서 백혈구 유착 및 이동 과정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율신경 기능, 손상된 호르몬 평형 또는 체액의 손상된 조절, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 수초탈락성 다발성근신경증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 29 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 청구항 31 내지 33 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물.
  35. 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성 및 헌팅톤병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 29 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 청구항 31 내지 33 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물.
  36. 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증, 췌장염, 및 재발협착증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 29 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 청구항 31 내지 33 중의 어느 하나에 따르는 약제학적 조성물.
  37. 대상체에게 유효량의 청구항 1 내지 29 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 청구항 31 내지 33 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 케네디병, 궤양병, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나 없는 십이지장암, 결장직장암, 졸링거-엘리슨 증후군, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나 없는 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열증, 불임, 종양 형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액성 및 세포-매개 면역 반응, 내피세포에서 백혈구 유착 및 이동 과정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율신경 기능, 손상된 호르몬 평형 또는 체액의 손상된 조절, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 수초탈락성 다발성근신경증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 대상체에게 유효량의 청구항 1 내지 29 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 청구항 31 내지 33 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성 및 헌팅톤병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 대상체에게 유효량의 청구항 1 내지 29 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 청구항 31 내지 33 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증, 췌장염, 및 재발협착증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  40. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    R2, R3, X, Y 및 Z는 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (b) 하기 화학식 (III)의 화합물을 수소화시킴으로써 R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내고, X가 CR7R8을 나타내며, R8은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R7 은 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (c) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수소화시킴으로써 R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 CH2를 나타내고, X가 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (d) 하기 화학식 (V)의 화합물로부터 R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내고, X가 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (e) 하기 화학식 (VI)의 화합물로부터 R3가 수소를 나타내고, Y가 CH2를 나타내며, Z가 -N-R4를 나타내고, X가 CO를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (f) 하기 화학식 (VII)의 화합물로부터 R1이 1H-벤조[d]이미다졸-5-일을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, Y가 CO를 나타내고, Z가 -NH를 나타내며, X는 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    R2는 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (g) 하기 화학식 (VIII)의 화합물로부터 R3가 수소가 나타내고, Y가 CO를 나타내며, X 및 Z가 결합하여 카보사이클릭 환을 형성하거나, 그렇지 않으면 X 및 Z가 그 위치에서 융합되고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 C1 - 2알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 환의 2 개의 인접한 탄소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    Figure pct00132

    상기 식에서,
    R1, R2, X 및 Z는 청구항 1에서 정의한 바와 같고;
    (h) X가 O를 나타내는 상응하는 화합물로부터 X가 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, R3가 수소를 나타내고, Y가 CO를 나타내며, Z가 -CH2를 나타내고, X가 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    (i) R4가 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 니트라이트로 처리하고, 이어서 환원시킴으로써 R4가 -NH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나; 또는
    (j) R4가 H를 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 알킬화 또는 알카노일화제로 처리함으로써 R4가 -C1 - 8알킬 또는 -C(O)C1- 6알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나;
    (k) 화학식 (I)의 화합물을 상호전환시키거나; 또는
    (l) 보호된 화학식 (I)의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는, 청구항 1 내지 29 중의 어느 하나에 따르는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
KR1020127008546A 2009-09-11 2010-09-13 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 KR101755737B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24143209P 2009-09-11 2009-09-11
US61/241,432 2009-09-11
PCT/EP2010/063341 WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2010-09-13 Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120105421A true KR20120105421A (ko) 2012-09-25
KR101755737B1 KR101755737B1 (ko) 2017-07-07

Family

ID=43732030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127008546A KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2010-09-13 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8486940B2 (ko)
EP (1) EP2475428B1 (ko)
JP (1) JP5934645B2 (ko)
KR (1) KR101755737B1 (ko)
CN (1) CN102695546B (ko)
AU (1) AU2010294214B2 (ko)
BR (1) BR112012008346B1 (ko)
CA (1) CA2772488C (ko)
DK (1) DK2475428T3 (ko)
EA (1) EA022007B1 (ko)
ES (1) ES2548913T3 (ko)
HK (1) HK1175135A1 (ko)
IL (1) IL218259A (ko)
MX (1) MX2012002993A (ko)
NZ (1) NZ598685A (ko)
PL (1) PL2475428T3 (ko)
SG (1) SG178953A1 (ko)
WO (1) WO2011029920A1 (ko)
ZA (1) ZA201201366B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150128928A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 프로비오드룩 아게 신규한 억제제
KR20210089129A (ko) * 2018-08-31 2021-07-15 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012123563A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112013030341A2 (pt) * 2011-05-27 2016-11-29 Probiodrug Ag inibidores de glutaminil ciclase radiomarcados
CA2909510C (en) * 2013-03-15 2024-04-02 Cancer Research Technology, Llc Methods and compositions for gamma-glutamyl cycle modulation
TWI477479B (zh) * 2013-07-18 2015-03-21 Daxin Materials Corp 二胺苯化合物、聚合物、配向膜用組成物、配向膜以及液晶顯示元件
DE102015011780A1 (de) * 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
AU2018308191B2 (en) 2017-07-24 2023-12-21 Scenic Immunology B.V. Treating pathological conditions by direct and indirect targeting of SIRPa - CD47 interaction
EP3461819B1 (en) * 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
CN111683932A (zh) * 2018-02-06 2020-09-18 上海海和药物研究开发有限公司 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途
KR20200125653A (ko) 2018-02-23 2020-11-04 프라운호퍼-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 안게반텐 포르슝에.파우. 치주 및 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 박테리아 글루타미닐 사이클라제에 대한 새로운 저해제
TWI715156B (zh) * 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
EP4359405A1 (en) 2021-06-24 2024-05-01 Insilico Medicine IP Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases
AU2022203580A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Academia Sinica Methods of Increasing Cell Phagocytosis
CN115448892B (zh) * 2022-09-19 2023-07-07 郑州铁路职业技术学院 一种苯并噻二唑杂环化合物的合成方法

Family Cites Families (596)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
DE3684633D1 (de) 1985-04-16 1992-05-07 Suntory Ltd Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung.
DE3680578D1 (de) 1985-04-16 1991-09-05 Suntory Ltd Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung.
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2058089T3 (es) 1986-11-20 1994-11-01 Ono Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado de prolinal.
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
EP0275482B1 (en) 1986-12-29 1993-01-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Proline derivatives
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0277588B1 (en) 1987-02-04 1993-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives
JP2528343B2 (ja) 1987-02-04 1996-08-28 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナ―ル誘導体
DE3875361T2 (de) 1987-02-23 1993-03-25 Ono Pharmaceutical Co Thiazolidin-derivate.
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
EP0419683A4 (en) 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
WO1990012870A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
DE69034103T2 (de) 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
JPH082791B2 (ja) 1989-07-24 1996-01-17 キッセイ薬品工業株式会社 健忘症治療剤
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
PH30484A (en) 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
CA2084412C (en) 1990-06-04 2000-05-09 W. Stephen Faraci Pyrrolidine and thiazolidine amides
CA2084204A1 (en) 1990-06-07 1991-12-08 Akihiro Okubo Arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
JPH07108897B2 (ja) 1990-07-27 1995-11-22 日本たばこ産業株式会社 新規なプロリン誘導体
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
CA2229000C (en) 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
WO1992021333A2 (en) 1991-05-24 1992-12-10 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
DE69222142T2 (de) 1991-06-20 1998-04-09 Snow Brand Milk Products Co Ltd Neuartige prolyl-endopeptidase-inhibitoren sna-115 und sna-115t, ihre herstellung, und hierbei verwendete stämme
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
JP3010795B2 (ja) 1991-07-04 2000-02-21 不二製油株式会社 ペプチドの苦味除去方法
AU665207B2 (en) 1991-07-29 1995-12-21 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
TW226375B (ko) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
CA2126212A1 (en) 1991-12-19 1993-07-08 Albert Tseng A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
EP0670309A1 (en) 1992-11-20 1995-09-06 Japan Tobacco Inc. Compound with prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69432629T3 (de) 1993-01-25 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
WO1994020476A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
AU7174494A (en) 1993-06-18 1995-01-17 University Of Cincinnati, The Neuropeptide y antagonists and agonists
AU6983894A (en) 1993-06-30 1995-01-24 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and medicine containing the same
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
EP0709373B1 (en) 1993-07-23 2001-10-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Pyrrolidine derivative
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
JPH09506090A (ja) 1993-12-02 1997-06-17 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロリル・エンドペプチダーゼ阻害剤
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL115613A0 (en) 1994-10-20 1996-01-19 Lilly Co Eli Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
CA2203912A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Dennis Michael Zimmerman Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
EP0871442A1 (en) 1996-01-09 1998-10-21 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
DE69707659T2 (de) 1996-04-12 2002-05-08 Aventis Pharma Inc Isatinderivate als acetylcholinesterase-inhibitoren und analgetika
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO1997046250A1 (en) 1996-06-04 1997-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
DK0942751T3 (da) 1996-07-05 2002-12-02 Wwk Trust Præparater til behandling af perifere nuropatier indeholdende antidepressiver og/eller monoaminoxidase-inhibitorer og/eller vitamin B12 og/eller prekursere til eller inducere af en neurotransmitter
WO1998003494A1 (en) 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
WO1998003493A1 (en) 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands
ES2186907T3 (es) 1996-07-23 2003-05-16 Neurogen Corp Ciertos derivados de bencilamina sustituidos; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
DK0984778T3 (da) 1996-08-23 2002-09-16 Agouron Pharma Neuropeptid-Y-ligander
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
WO1998010757A2 (en) 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
WO1998015647A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
EP0975366A1 (en) 1997-03-13 2000-02-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP2305709A1 (en) 1997-04-09 2011-04-06 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods for use thereof
WO1998046559A1 (en) 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. SYNTHESIS AND USE OF α-KETOAMIDE DERIVATIVES AND ARRAYS
WO1998050044A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
WO1998050075A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
CA2292558C (en) 1997-06-30 2006-09-19 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
AU3879899A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
AU3786299A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
DK1078005T3 (da) 1998-05-21 2010-08-09 Univ Tennessee Res Foundation Fremgangsmåder til amyloidfjernelse ved anvendelse af anti-amyloidantistoffer
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
WO2000029023A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2362700A1 (en) 1999-03-23 2000-09-28 Nobuyuki Ae Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as nmda receptor antagonist
WO2000063250A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Merck Frosst Canada & Co. Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
WO2000077178A1 (en) 1999-06-16 2000-12-21 Boston Biomedical Research Institute IMMUNOLOGICAL CONTROL OF β-AMYLOID LEVELS IN VIVO
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6524616B1 (en) 1999-06-25 2003-02-25 Wake Forest University Health Services Compositions and methods for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline and dysfunction associated with alzheimer's disease, aging, other dementia related disorders and estrogen deficiency related conditions
US6316449B1 (en) 1999-07-08 2001-11-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
CA2382095A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of inhibiting binding of .beta.-sheet fibril to rage and consequences thereof
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (uk) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US6756511B2 (en) 2000-01-24 2004-06-29 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CA2399080C (en) 2000-02-03 2013-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-ccr2 antibodies and methods of use therefor
CN101670105B (zh) 2000-02-24 2014-08-06 华盛顿大学 螯合淀粉样蛋白β肽的人源化抗体
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20030144255A1 (en) 2000-03-06 2003-07-31 Bain Allen I Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2401749A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2001078728A1 (fr) 2000-04-13 2001-10-25 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
OA12253A (en) 2000-04-26 2006-05-11 Warner Lambert Co Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists.
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
EP1296934A1 (en) 2000-06-01 2003-04-02 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
CA2407164A1 (en) 2000-06-06 2001-12-13 Warner-Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
NZ522349A (en) 2000-06-22 2004-06-25 Pharmos Corp Non-psychotropic cannabinoids that afford neuroprotection by exhibiting anti-inflammatory and/or antioxidative and glutamate-receptor blocking mechanisms of action
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
CA2410972A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
EP1351946A2 (en) * 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20040236450A1 (en) 2000-09-25 2004-11-25 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE302753T1 (de) 2000-11-02 2005-09-15 Merck Sharp & Dohme Sulfamide als gamma-secretase-inhibitoren
WO2002041842A2 (en) 2000-11-03 2002-05-30 Proteotech. Inc. Antibody pti-hs7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
PE20020574A1 (es) 2000-12-06 2002-07-02 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta
US6495335B2 (en) 2000-12-07 2002-12-17 Mario Chojkier Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US7375136B2 (en) 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DE60230736D1 (de) 2001-04-30 2009-02-26 Lilly Co Eli HUMANISIERTE ANTIKÖRPER DIE DAS BETA-AMYLOID PEPTID ERKENNEN& x9;
AU2002257162A1 (en) 2001-04-30 2002-11-11 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
BR0210122A (pt) 2001-06-01 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou prevenção de uma doença, uso do composto ou de seu sal, e, método para preparar o mesmo
ATE318139T1 (de) 2001-06-20 2006-03-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ZA200301312B (en) 2001-06-27 2004-03-30 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipertidyl peptidase IV catalysis.
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
JP2004521149A (ja) 2001-06-27 2004-07-15 プロバイオドラッグ アーゲー 新規なジペプチジルぺプチダ−ゼｉｖ阻害剤およびそれらの抗癌剤としての使用
WO2003002122A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
CA2450722A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
MXPA04000737A (es) 2001-07-24 2004-07-08 Richter Gedeon Vegyeszet Derivados de piperidina como antagonistas receptores de nmda.
US20040234990A1 (en) 2001-07-31 2004-11-25 Hiroto Komano Method of screening alzheimer's disease-associated gene
CA2455861A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Schering Corporation Sulfonamide derivatives as gamma secretase inhibitors
JP4729717B2 (ja) 2001-08-03 2011-07-20 株式会社医学生物学研究所 ＧＭ１ガングリオシド結合型アミロイドβタンパク質を認識する抗体、及び該抗体をコードするＤＮＡ
PL372212A1 (en) 2001-08-03 2005-07-11 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
WO2003015691A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company RAPID IMPROVEMENT OF COGNITION IN CONDITIONS RELATED TO A$g(b)
WO2003020289A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
CA2464736A1 (en) 2001-10-23 2003-05-15 Oklahoma Medical Research Foundation Beta-secretase inhibitors and methods of use
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CN100488982C (zh) 2001-11-02 2009-05-20 迪尔基因国际有限公司 与β-淀粉样蛋白结合并引起蛋白质构象转变的单克隆抗体的制备方法
EP1447095B1 (en) 2001-11-02 2012-06-13 Kensuke Egashira Preventives and/or remedies for post-transplant arteriosclerosis as rejection of organ transplant
US20050208050A1 (en) 2001-11-09 2005-09-22 Gerd Multhaup Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease
AU2002360403A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2003045128A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University SYNTHETIC IMMUNOGENIC BUT NON-DEPOSIT-FORMING POLYPEPTIDES AND PEPTIDES HOMOLOGOUS TO AMYLOID β, PRION PROTEIN, AMYLIN, α-SYNUCLEIN, OR POLYGLUTAMINE REPEATS FOR INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE THERETO
CA2468192A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003048204A1 (en) 2001-12-06 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alzheimer’s disease-associated gene and protein and use thereof
WO2003051374A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 New York State Office Of Mental Health SEQUESTRATION OF Aβ IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
JP5153990B2 (ja) 2001-12-21 2013-02-27 シーエスエル、リミテッド 免疫反応性試薬およびサポニンを含有する組成物、およびその使用方法
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057204A2 (en) 2002-01-08 2003-07-17 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
US20050239899A1 (en) 2002-01-18 2005-10-27 Wolfgang Fecke Beta-secretase inhibitors
CA2473987C (en) 2002-01-31 2013-11-19 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
ES2345096T3 (es) 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
DE60316416T2 (de) 2002-03-25 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
ES2297141T3 (es) 2002-03-29 2008-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).
WO2003086310A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
MXPA04010255A (es) 2002-04-19 2008-03-04 Univ Toronto Metodos inmunologicos y composiciones para el tratamiento de la enfermedad de alzheimier.
DE60329995D1 (de) 2002-04-24 2009-12-24 Hiroshi Mori Gamma-sekretase-inhibitoren
WO2003091220A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US7205336B2 (en) 2002-05-17 2007-04-17 Merck & Co., Inc. β-secretase inhibitors
MXPA04011762A (es) 2002-05-31 2005-03-31 Lundbeck & Co As H Una combinacion de antagonista de nmda e inhibidores de acetilcolinesterasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
WO2003101449A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
MXPA04011958A (es) 2002-06-04 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Amidas ciclicas fluoradas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
PL374007A1 (en) 2002-06-06 2005-09-19 Eisai Co, Ltd. Novel fused imidazole derivative
US20050171300A1 (en) 2002-06-19 2005-08-04 Luc Moens Semi-gloss powder coating compositions
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
AU2003251869A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200410672A (en) 2002-07-19 2004-07-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
KR101150449B1 (ko) 2002-08-21 2012-06-01 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 8-［3-아미노-피페리딘-1-일］-크산틴, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003262051B2 (en) 2002-09-12 2008-09-25 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Human antihuman MCP-1 antibody and antibody fragment thereof
WO2010011999A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
ES2201929B1 (es) 2002-09-12 2005-05-16 Araclon Biotech, S.L. Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos.
US8871447B2 (en) 2002-09-12 2014-10-28 The Regents Of The University Of California Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
WO2010012004A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for pathological amyoid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
EP1560811B9 (en) 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003282804A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
WO2004031400A2 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US7390809B2 (en) 2002-10-07 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for diabetes
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040146512A1 (en) 2002-10-09 2004-07-29 Arnon Rosenthal Methods of treating Alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
MXPA05004063A (es) 2002-10-18 2005-06-08 Merck & Co Inc Inhibidores de la beta-amino heterociclico dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
MXPA04006900A (es) 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004039773A2 (en) 2002-10-30 2004-05-13 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
US7452911B2 (en) * 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
AU2003290577B2 (en) 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1562897B1 (en) 2002-11-12 2009-09-16 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2006510630A (ja) 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US20060052382A1 (en) 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004204692B2 (en) 2003-01-07 2009-07-09 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for treatment of Alzheimer's disease
WO2004064778A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004069162A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2004069182A2 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Neuralab Limited Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
CN100480248C (zh) 2003-02-04 2009-04-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作γ-分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物
WO2004071408A2 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Aβ BINDING MOLECULES
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US20040229816A1 (en) 2003-02-18 2004-11-18 Daniel Paris Anti-angiogenic and anti-tumoral properties of beta and gamma secretase inhibitors
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2005028511A2 (en) 2003-03-28 2005-03-31 Centocor, Inc. Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
EP1613321A2 (en) 2003-03-28 2006-01-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic m1 receptor agonists for pain management
WO2004092189A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
EP1620082B9 (en) 2003-05-05 2010-08-25 Probiodrug AG Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
ES2246105B1 (es) 2003-05-08 2007-03-01 Araclon Biotech, S.L. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CA2525124A1 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
EP1624874B1 (en) 2003-05-14 2009-11-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
BRPI0409969A (pt) 2003-05-16 2006-04-25 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
CA2528622C (en) 2003-05-27 2010-08-03 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
KR100744893B1 (ko) 2003-06-20 2007-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린
EP1638517A4 (en) 2003-06-30 2010-01-06 Univ Tel Aviv Future Tech Dev PEPTIDES, ANTIBODIES AGAINST DISEASES ASSOCIATED WITH AMYLOID AND METHODS OF USE FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THESE DISEASES
AU2004255183A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1643986A4 (en) 2003-07-01 2009-04-08 Merck & Co Inc PHENYLCARBOXYLATE BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
US20050036994A1 (en) 2003-07-16 2005-02-17 Koichiro Mihara Compounds and methods for downregulating the effects of TGF-beta
EP1671129A1 (en) 2003-07-21 2006-06-21 Angiogenetics Sweden AB Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
WO2005009421A2 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
DE602004018503D1 (de) 2003-07-31 2009-01-29 Merck & Co Inc Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US20050124016A1 (en) 2003-08-01 2005-06-09 Enh Research Institute Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
CA2535337A1 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003298171A1 (en) 2003-09-05 2005-03-29 Cellzome Ag Protein complexes associated with app-processing
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005025554A2 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CA2538220A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
JP2007527865A (ja) 2003-09-12 2007-10-04 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 種々の配列を有するタンパク質から形成されたアミロイドに共通の高分子量凝集中間体に特異的なモノクローナル抗体
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
ATE509917T1 (de) 2003-09-24 2011-06-15 Merck Sharp & Dohme Gamma-secretase-inhibitoren
WO2005032471A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2003269307A1 (en) 2003-10-06 2005-04-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors
DK1673347T3 (en) 2003-10-06 2015-10-12 Hoffmann La Roche SUBSTITUTED DIBENZO-AZEPINE AND BENZO-DIAZEPINE DERIVATIVES USED AS GAMMA SECRETASE INHIBITORS
JP2007508289A (ja) 2003-10-08 2007-04-05 ファイザー株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−オール化合物
WO2005039548A2 (en) 2003-10-15 2005-05-06 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1675591T3 (da) 2003-10-16 2011-11-14 Neurosearch As Farmaceutisk sammensætning omfattende en monoamin-neurotransmitter-genoptagelseshæmmer og en acetylcholinesterase-hæmmer
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
AR046601A1 (es) 2003-10-22 2005-12-14 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Uso de derivados 1- aminociclohexano para modificar la deposicion de peptidos ab fibrosos en amiloidopatias
WO2006058720A2 (en) 2003-11-03 2006-06-08 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
JP2007510651A (ja) 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
KR100782618B1 (ko) 2003-11-11 2007-12-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 알쯔하이머 병의 치료를 위한 포스핀산 유도체,베타-세크레타제 억제제
WO2005047297A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
AU2004293416B2 (en) 2003-11-24 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
WO2005065195A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1708707A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
CA2554959A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005210004B2 (en) * 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US20050209218A1 (en) 2004-02-13 2005-09-22 Meyerson Laurence R Methods and compositions for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
PT1758905E (pt) 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
US7807157B2 (en) 2004-02-20 2010-10-05 Intellect Neurosciences Inc. Monoclonal antibodies and use thereof
EP1729757A2 (en) 2004-02-23 2006-12-13 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidylpeptidase iv for regulating glucose metabolism
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005092009A2 (en) 2004-03-19 2005-10-06 Axonyx, Inc. Acetylcholinesterase inhibitors and n-methyl-d-aspartate antagonists useful in the treatment of cognitive disorders
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
US20060004004A1 (en) 2004-04-05 2006-01-05 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
US7968571B2 (en) 2004-04-20 2011-06-28 Merck, Sharp & Dohme, Corp. 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
JP2007533743A (ja) 2004-04-20 2007-11-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病治療のためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用な１，３，５−置換フェニル誘導体化合物
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
US9549895B2 (en) 2004-04-23 2017-01-24 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
CA2564432A1 (en) 2004-04-27 2005-11-10 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Human anti-amyloid .beta. peptide antibody and fragment of said antibody
US7687492B2 (en) 2004-05-04 2010-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,2,4-Oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ATE437870T1 (de) 2004-05-12 2009-08-15 Pfizer Prod Inc Prolinderivate und deren verwendung als dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren
US7449599B2 (en) 2004-05-13 2008-11-11 Merck + Co Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7671073B2 (en) 2004-05-18 2010-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005120571A2 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1758854B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006009886A1 (en) 2004-06-21 2006-01-26 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
WO2006085961A2 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
MX2007000040A (es) 2004-06-30 2007-03-07 Schering Corp N-arilsulfonilaminas heterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasas.
JP2008513732A (ja) 2004-07-02 2008-05-01 ノースウエスタン ユニバーシティ アミロイドβ（Ａｂｅｔａ）の病理学的なアセンブリを標的とするモノクローナル抗体
US7786163B2 (en) 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006008661A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Neurochem (International) Limited Diagnostic methods of multiple organ amyloidosis
US7955812B2 (en) 2004-07-19 2011-06-07 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers
MX2007000760A (es) 2004-07-22 2007-04-09 Schering Corp Amida sustituida inhibidora de b secretasa.
AR050184A1 (es) 2004-07-28 2006-10-04 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
MX2007000998A (es) 2004-07-30 2007-07-11 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos peptido beta-amiloide y procedimientos que usan los mismos.
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
EP1787998A4 (en) 2004-08-11 2008-08-27 Mitsubishi Chem Corp ANTIBODIES AND USE RELATING THERETO
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2008510759A (ja) 2004-08-25 2008-04-10 サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー α−ケトカルボニルカルパイン阻害剤
EP1781687A1 (en) 2004-08-25 2007-05-09 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
US7335491B2 (en) 2004-08-27 2008-02-26 Wyeth Research Ireland Limited Production of anti-abeta
EP1791818A1 (en) 2004-09-14 2007-06-06 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
WO2006034296A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc. Amino-containing compounds which inhibit memapsin 2 beta-secretase activity and methods of use thereof
CA2580238A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc. Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
WO2006058064A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006039470A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Centocor, Inc. Anti- amyloid antibodies, compositions, methods and uses
ATE481969T1 (de) 2004-10-01 2010-10-15 Merck Sharp & Dohme Aminopiperidine als dipeptidylpeptidase-iv- inhibitoren zur behandlung oder prävention von diabetes
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
WO2006041976A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2006040688A2 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
EP1804794B1 (en) 2004-10-13 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer s disease
CA2626049A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and therapeutic compositions comprising plant extracts for the treatment of cancer
CA2584859C (en) 2004-10-25 2017-11-07 Merck & Co., Inc. Anti-addl antibodies and uses thereof
CN101035522B (zh) 2004-10-25 2011-12-07 诺瓦提斯公司 Dpp-ⅳ抑制剂、ppar抗糖尿病剂和二甲双胍的组合
EP1813947A4 (en) 2004-10-28 2008-06-11 Sanko Junyaku Kk METHOD FOR THE STUDY OF MORBUS ALZHEIMER AND DIAGNOSTIC REAGENT
US7932275B2 (en) 2004-10-29 2011-04-26 Merck, Sharp & Dohme Corp. 2-aminopyridine compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7678783B2 (en) 2004-11-17 2010-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN101061119A (zh) 2004-11-23 2007-10-24 默克公司 治疗阿尔茨海默氏病的大环氨基吡啶β－分泌酶抑制剂
AU2005309760A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1827385B1 (en) 2004-11-23 2013-03-27 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising memantine in an extended dosage release form for use in the treatment of dementias
WO2006058236A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
NZ554943A (en) 2004-11-30 2010-12-24 Hoffmann La Roche Substituted benzoquinolizines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes
WO2006060473A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Mucosal Therapeutics Llc Methods of treatment of injured or diseased joints with lubricin compositions
US20060240486A1 (en) 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
PE20061401A1 (es) 2004-12-15 2006-12-23 Neuralab Ltd ANTICUERPOS Aß PARA MEJORAR LA COGNICION
TW200636066A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Elan Pharm Inc Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
RU2396257C2 (ru) 2004-12-20 2010-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4-аминопиперидина
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2425845A1 (en) 2004-12-23 2012-03-07 Voyager Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006070394A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
AU2006204038A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
WO2006078576A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7906625B2 (en) 2005-01-24 2011-03-15 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
TW200640529A (en) 2005-02-28 2006-12-01 Thomas Christian Lines Composition for treating mental health disorders
WO2006094674A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Michael Hermanussen Nmda receptor antagonists in the medical intervention of metabolic disorders
ES2259270B1 (es) 2005-03-09 2007-11-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal.
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
BRPI0609915A2 (pt) 2005-04-27 2010-05-25 Novartis Ag métodos para tratar aterosclerose
MY148086A (en) 2005-04-29 2013-02-28 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
PA8675801A1 (es) 2005-05-19 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
US8183241B2 (en) 2005-06-01 2012-05-22 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
US7741448B2 (en) 2005-06-21 2010-06-22 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Antibody having inhibitory effect on amyloid fibril formation
JP2009502786A (ja) 2005-07-18 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのスピロピペリジンβ−セクレターゼ阻害剤
WO2007019080A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US20090170830A1 (en) 2005-08-03 2009-07-02 Nantermet Philippe G Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7338974B2 (en) 2005-08-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
US8124076B2 (en) 2005-08-18 2012-02-28 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Single chain antibodies against β-amyloid peptide
WO2007038772A1 (en) 2005-09-28 2007-04-05 American Life Science Pharmaceuticals Novel drugs for dementia
WO2007051333A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
CN101330923B (zh) 2005-12-12 2015-01-07 Ac免疫有限公司 治疗性疫苗
RU2015111675A (ru) 2005-12-12 2015-08-10 Ац Иммуне Са Специфические в отношении амилоида бета (а бета) 1-42 моноклональные антитела, обладающие терапевтическими свойствами
CN102702044A (zh) 2006-01-20 2012-10-03 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
EP1992639A4 (en) 2006-02-22 2009-08-26 Hayashibara Biochem Lab PEPTIDE VACCINE FOR INDUCING THE PRODUCTION OF AMYLOID ANTI-PEPTIDE ANTIBODIES
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
CN103539857A (zh) 2006-03-30 2014-01-29 葛兰素集团有限公司 针对β-淀粉样蛋白肽的抗体
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
KR20150002879A (ko) 2006-10-02 2015-01-07 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체
AU2007314338A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
JP5456479B2 (ja) 2006-11-09 2014-03-26 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
EP2086960B1 (en) 2006-11-09 2014-03-05 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US20100216875A1 (en) 2006-12-20 2010-08-26 Gregory Hook Methods of treating alzheimer's disease
JP5442449B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
JP5612860B2 (ja) 2007-03-09 2014-10-22 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
JP5675340B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー 新規阻害剤
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
JP5675344B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのニトロビニルジアミン誘導体
ES2474693T3 (es) 2007-04-18 2014-07-09 Probiodrug Ag Derivados de ciano-guanidina como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2008128986A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Urea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2160389B1 (en) 2007-04-18 2014-03-12 Probiodrug AG Thioxoquinazolinone derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2434693T3 (es) * 2007-04-20 2013-12-17 The Research Foundation For The State University Of New York Bencimidazoles y composiciones farmacéuticas de los mismos
WO2008128984A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Probiodrug Ag Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
BRPI0812014A2 (pt) 2007-05-25 2014-11-18 Elan Pharm Inc Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos
KR20160017126A (ko) 2007-06-12 2016-02-15 에이씨 이뮨 에스.에이. 모노클로널 항 베타 아밀로이드 항체
WO2008151927A2 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Nycomed Gmbh 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
JP5240871B2 (ja) 2007-07-05 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション テトラヒドロピラノクロメンガンマセレクターゼ阻害剤
PE20090447A1 (es) 2007-07-17 2009-04-18 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores relacionados de la gamma secretasa
WO2009029272A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Agadjanyan Michael G Epitope vaccine for prevention and reversion of ad pathology
EP2527369A3 (en) 2007-09-13 2012-12-19 University Of Zurich Prorektorat Forschung Monoclonal amyloid beta (abeta)-specific antibody and uses thereof
EP2205596A1 (en) 2007-09-24 2010-07-14 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
CA2700841A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
EP2226081A4 (en) 2007-10-25 2011-10-12 Univ Kagoshima PEPTIDE VACCINE WITH A MIMIC MOLECULE OF AMYLOID PEPTIDE
GB0720912D0 (en) 2007-10-25 2007-12-05 Univ Cardiff Monoclonal Anitbody for APP
EA201070539A1 (ru) 2007-10-29 2010-10-29 Энсэрм (Энститю Насьональ Де Ля Санте Э Де Ля Решерш Медикаль) НОВЫЕ АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧНЫЕ К β-АМИЛОИДНЫМ ПЕПТИДАМ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
JP5616230B2 (ja) 2007-11-16 2014-10-29 ザ ロックフェラー ユニバーシティー ベータ−アミロイドタンパク質のプロトフィブリルの形態に特異的な抗体
EP2231180B1 (en) 2008-01-16 2016-08-17 Ben-gurion University Of The Negev Research And Development Authority Vaccine for alzheimer's disease
ITNA20080006A1 (it) 2008-01-28 2009-07-29 Consiglio Nazionale Ricerche Proteine chimeriche capaci di formare particelle virus-like, che contengono sequenze peptidiche del beta-amiloide e la componente e2 della alfachetoacido deidrogenasi di "geobacillus stearothermophilus", utili per l'induzione di una risposta anticorp
EP2257167B1 (en) 2008-02-28 2015-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2009134754A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors
US8124764B2 (en) * 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
MX2011000975A (es) 2008-07-25 2011-05-25 Abbott Lab Analogos de peptido b amiloide, oligomeros de los mismos, procedimientos para preparar y composiciones que comprenden dichos analogos u oligomeros, y sus usos.
US9498522B2 (en) 2008-08-07 2016-11-22 Mercia Pharma Inc. Immunotherapeutic compositions for the treatment of alzheimer'S disease
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US8962860B2 (en) * 2008-09-04 2015-02-24 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2348042B1 (en) 2008-10-16 2017-07-05 The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Modified amyloid beta peptide
CA2743584A1 (en) 2008-11-23 2010-05-27 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
US8609897B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Trifluoromethylsulfonamide gamma secretase inhibitor
WO2010094242A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150128928A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 프로비오드룩 아게 신규한 억제제
KR20210089129A (ko) * 2018-08-31 2021-07-15 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012002993A (es) 2012-04-19
KR101755737B1 (ko) 2017-07-07
JP5934645B2 (ja) 2016-06-15
NZ598685A (en) 2013-05-31
US20140065095A1 (en) 2014-03-06
EP2475428B1 (en) 2015-07-01
PL2475428T3 (pl) 2015-12-31
SG178953A1 (en) 2012-04-27
IL218259A0 (en) 2012-04-30
US20160039795A1 (en) 2016-02-11
IL218259A (en) 2016-09-29
US20110092501A1 (en) 2011-04-21
CA2772488C (en) 2018-04-17
HK1175135A1 (en) 2013-06-28
WO2011029920A1 (en) 2011-03-17
BR112012008346B1 (pt) 2021-12-21
US8486940B2 (en) 2013-07-16
EA201200474A1 (ru) 2012-10-30
CN102695546B (zh) 2014-09-10
DK2475428T3 (en) 2015-09-28
AU2010294214B2 (en) 2015-05-07
EA022007B1 (ru) 2015-10-30
ZA201201366B (en) 2013-09-25
BR112012008346A2 (pt) 2020-09-15
JP2013504544A (ja) 2013-02-07
US9173885B2 (en) 2015-11-03
CA2772488A1 (en) 2011-03-17
CN102695546A (zh) 2012-09-26
ES2548913T3 (es) 2015-10-21
US9650362B2 (en) 2017-05-16
AU2010294214A1 (en) 2012-03-29
EP2475428A1 (en) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9650362B2 (en) Inhibitors
EP2118101B1 (en) Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2142514B1 (en) Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142513B1 (en) Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2160380B1 (en) Cyano-guanidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2545047B1 (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
CA2904465C (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2142515B1 (en) Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP3461819B1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
GRNT Written decision to grant