CN101677553A - 苯并咪唑及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物以及其药用盐。本发明的另一个方面涉及通过给予患者苯并咪唑衍生物或其药用盐对由结核分枝杆菌或土拉弗朗西斯菌感染的患者进行治疗的方法。
Description
相关申请的参考
本申请要求于2007年4月20日提交的美国临时申请序列号60/912,980的优先权，其以引用方式结合于本文。
背景技术
结核病(TB)是被确定的第一传染病之一。针对控制和消除此疾病已进行了50多年的研究。然而，TB的根除仍然是基础和临床研究科学家的最突出的挑战之一。
TB曾经被认为已得到控制，但在二十世纪九十年代早期的美国，TB病例报告急剧上升。虽然在工业化国家中这种趋势已被扭转并且报告的新病例数目已稳定降低，但TB仍然是全球主要的公共健康威胁。来自WHO的最近的统计资料估计每年有大约八百四十万新病例，其中全球死亡率为23％或大约每年两百万死亡。
不良的化疗药物和不适当的局部控制计划促使无力管理TB并导致出现引起结核分枝杆菌(Mtb)的细菌的耐药菌株。在1996年和1999年之间在58个国际网站进行的调查发现在爱沙尼亚、拉脱维亚以及俄罗斯异常高比率的单一和多药耐药株，并且揭示了国家如中国和伊朗正形成多药抗性(MDR-TB)的高发病率。参见Kruuner，A.，Sillastu，H.，Danilovitsh，M.，Levina，K.，Svenson，S.B.，Kallenius，G.，以及Hoffher，S.E.的(1998)Drug resistant tuberculosis in Estonia，IntJTuberc LungDis 2，130-3。显著地，MDR-TB比敏感性TB更难治疗，其需要给予更昂贵的第二线抗生素长达两年。对至少一种第一线TB药物(异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺或乙胺丁醇)的抗性频率为在乌拉圭的1.7％至在爱沙尼亚的36.9％。抗性频率表明了全球性问题，其不仅涉及Mtb的传播而且涉及治疗。
最后，至关重要的是TB在HIV/AIDS患者中作为主要机会性病原体的作用。因此，迫切需要开发新的TB药物，其可有效抵抗敏感性和抗性Mtb菌株。
同样，需要新药物来治疗被土拉弗朗西斯菌(Francisellatulerensis)(引起土拉菌病的细菌)感染的患者。然而，土拉菌病主要是在人类中地方性流行的，它引起病变和类似流感的症状。发现治疗土拉弗朗西斯菌的新方法是非常重要的，因为它是目前已知的大多数病原微生物之一。因此，它目前由疾病控制和预防中心列为A类选择剂，这是由于它作为生物恐怖剂的潜力。
发明内容
本发明涉及具有结构式I的分子：
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、或芳基；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被结合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，其具有包括取代环的总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，其具有包括取代环的总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，其具有包括取代环的总共5-16个环成员；
卤基(卤素)取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基独立地可以是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，其选自氧、氮以及硫；以及
其药用盐。
本发明还涉及对感染有结核分支杆菌或土拉弗朗西斯菌的患者进行治疗的方法，该方法包括给予患者化学式I的化合物或其药用盐。
具体实施方式
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物。这些苯并咪唑衍生物可以用来治疗被结核分支杆菌或土拉弗朗西斯菌感染的患者。
上述分子具有结构式I：
在此结构式中，R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基。
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基。例如，R2可以表示乙基以及R4可以表示H。
R3表示烷基、环烷基、或芳基。例如，R可以表示四氢呋喃基或乙基。
在本发明的另一个方面，R3表示COR6。
在一种优选实施方式中，当R2表示H时，R3不是甲基。
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10。R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、芳基、或卤基。优选地，R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基。更优选地，R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基或芳基。
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基环。例如，R2和R3可以被结合以表示杂环烷基环，导致以下结构：
类似地，R4和R5可以被连接以表示杂环烷基环，导致以下结构：
R7和R8可以被结合以表示环烷基。
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子。适宜的直链、饱和烷基基团的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基基团以及十二烷基和十六烷基。优选的直链、饱和烷基基团包括甲基和乙基。
适宜的分支、饱和烷基基团的一些实例包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基(异戊基)、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基(新戊基)、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基基团、以及2-甲基，5-乙基癸基。优选的分支、饱和烷基基团包括异丙基和叔丁基。
不饱和烷基基团的一些实例包括乙烯基、乙炔基、丙烯基、炔丙基、异丙烯基、丁烯基、1-己烯基、以及1-辛烯基。
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，其具有包括取代环的总共5-16个环成员。环状体系是单环、双环、三环、或四环的并且可以是桥连的或非桥连的。
碳环烷基基团的一些实例包括环丁基、环戊基、环己基、以及环庚基。稠合碳环烷基基团的实例包括茚基、异茚基。桥连基团包括二环[2.2.1]庚烷、二环[5.2.0]壬烷、以及二环[5.2.0]壬烷。
杂环烷基基团的一些实例包括吡咯基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉代、以及噁唑烷基。稠合杂环烷基基团的实例包括苯并吗啉代、苯并吡咯基、吲哚啉基、以及苯并哌啶基。
芳基基团可以是碳环或杂环的。
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，其具有包括取代环的总共6-16个环成员。优选的未稠合碳环芳基基团是苯基。
稠合碳环芳基基团的一些实例包括萘基、菲基、蒽基、苯并菲基(triphenylenyl)、屈基、以及芘基。
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，其具有包括取代环的总共5-16个环成员。
非稠合杂环芳基基团的一些实例包括苯硫基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、以及吡嗪基。稠合杂环芳基基团的一些实例包括嘌呤基、1，4-二氮杂萘基、吲哚基、苯并咪唑基、4，5-二氮杂菲基、苯并噁唑基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、以及苯并呋喃基。
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基。
每个烷基、环烷基、以及芳基独立地可以是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代。烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基。环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基。芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基。
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，其选自氧、氮、以及硫。
X表示O、S、NH、或NR6。R6是如上所述。
在本发明中，定义了各种参数(例如R1、R2、R3、R4、X)。在每个参数内，列出一种以上的要素(例如化学部分)。应当明了，本发明设想这样的实施方式，其中在一个参数下列出的每个要素可以彼此结合和结合于在任何其它参数下列出的每个要素。例如，X上文被定义为表示O、S、NH、或NR6。R5上文被定义为表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10。X的每个要素(O、S、NH或NR6)可以结合于R5的每个要素(H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10)。例如，在一种实施方式中，X可以是O以及R5可以是H。可替换地，X可以是NH以及R5可以是NR9R10等。类似地，第三参数是R4，其中要素被定义为H、烷基、环烷基、或芳基。每个上述实施方式可以结合于R4的每个要素。例如，在其中X是O和R5是H的实施方式中，R4可以是H(或在R4的要素内的任何其它化学部分)。
本发明的化合物限于那些化学上可行和稳定的化合物。因此，在上述化合物中取代基或变量的组合是许可的，只要这样的组合导致稳定的或化学上可行的化合物。稳定化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，其中当在没有水分或其它化学反应条件存在的情况下保持在40℃或更低的温度下至少1周时，化学结构没有显著改变。
药用盐
本发明还涉及苯并咪唑衍生物的药用盐。药用盐包括苯并咪唑衍生物的常规无毒盐，如形成自例如无毒的无机酸或有机酸。例如，这样的常规无毒盐包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及制备自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑姆酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等的盐。
通过常规化学方法，本发明的苯并咪唑衍生物的药用盐可以合成自本发明的化合物，其包含基本部分。通常，通过离子交换色谱或通过在适宜溶剂或溶剂的各种组合中游离碱与化学计算量或与过量所期望的成盐无机或有机酸进行反应来制备盐。
苯并咪唑衍生物的合成
可以通过本技术领域已知的方法来合成本发明的苯并咪唑。以下方案表示本发明的化合物的合成的一种方式。
方案I示出合成的一个实例，其产生本发明的单个化合物或本发明的化合物的文库(library)。例如，可以利用聚合物辅助溶液相(PASP)合成来制备本发明的化合物。PASP是一种平行合成法，用于制备三取代的苯并咪唑(BAZ-1)文库，其中使用2，4-二硝基-5-氟苯胺(1)作为起始材料。
方案1
i)R2R3NH、DIPEA；ii)酰基氯、吡啶；iii)Pd-C/HCOOIMH4；iv)6N HCl/二噁烷-MeOH；v)(RCO)2O、RSO2Cl、RCOCl、或RCON、NH2-清除剂
第一步骤涉及在有N，N-二异丙基乙胺存在的条件下化合物1与仲胺的亲核取代。在室温下，该反应产生高产率和纯度的化合物2。
然后发生化合物2的游离氨基基团与酰基或芳酰氯的酰化。此反应在回流条件下进行，其中使用吡啶作为溶剂。
其后，利用HCOO-NH4 +和Pd-C进行的化合物3的芳族间二硝基基团的还原产生二胺化合物4。通过酸催化脱水形成苯并咪唑环。
以不同方式改性化合物5的游离芳族氨基基团。为了在-C(X)-R5位置引入多样性，酸酐、酰氯、磺酰氯、以及异氰酸酯用作改性剂。在干二氯甲烷中顺利发生芳族胺部分的改性并通过商购的氨基甲基化聚苯乙烯树脂(来自nova-biochem)清除所有过量的酰化试剂以产生所期望的产物，其产率为80-95％。
苯并咪唑衍生物的应用
本发明还涉及对感染有结核分枝杆菌或土拉弗朗西斯菌的患者进行治疗的方法。该方法包括给予患者结构式(I)的化合物或其药用盐。
可以单独或连同其它抗菌剂一起采用本发明的方法和化合物。其它抗菌剂包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、链霉素以及环丙沙星。这些抗菌剂和本发明的化合物的组合将提供新制剂，用于治疗结核病，其包括MDR-TB和XDR-TB、以及土拉菌病。
如在本文中所使用的，结构式(I)的化合物或其药用盐的有效量是有效治疗被Mtb或土拉弗朗西斯菌感染的患者的任何量。给予方式和剂量可以由本领域技术人员确定。化合物的有效量将取决于患者组(年龄、性别、体重等)、待治疗病症的特性和严重性、给予的特定化合物、以及给予途径。适合于给予人类的量由医生和临床医生在临床试验期间常规地确定。
化合物的最低剂量是观测到功效的最低剂量。例如，化合物的最低剂量可以是约0.1mg/kg/天、约1mg/kg/天、或约3mg/kg/天。
化合物的最大剂量是在患者中观测到功效并且副作用是可容忍的最大剂量。例如，化合物的最大剂量可以是约10mg/kg/天、约9mg/kg/天、或约8mg/kg/天。
可用于本发明的方法的苯并咪唑衍生物可以通过本技术领域已知的任何方法来给予。适宜的给予方式的一些实例包括口服和系统给予。系统给予可以是肠道给予或肠道外给予。可以采用液体或固体(例如，片剂、明胶胶囊)剂型。
苯并咪唑衍生物的肠道外给予包括，例如静脉注射、肌肉注射、以及皮下注射。例如，如本技术领域中已知的，可以通过缓释将化合物给予患者。缓释给予是一种药物递送的方法，用来在一段特定时间内达到一定的药物水平。
其它给予途径包括口服、局部给予、支气管内给予、或鼻内给予。对于口服，可以使用液体或固体剂型。适用于口服给予的剂型的一些实例包括片剂、明胶胶囊、丸剂、药片、酏剂、混悬剂、糖浆剂、以及糯米纸囊剂。支气管内给予可以包括吸入器喷雾。对于鼻内给予，可以通过喷雾器或液雾来给予化合物。
可以将化合物配制在适宜的药物载体中。在本说明书中，药物载体被认为同义于载体或赋形剂，如本领域技术人员所明了的。载体的实例包括淀粉、乳汁、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉、植物油脂或油类、树胶以及乙二醇类。
可以将化合物配制成包含一种或多种以下成分的组合物：稳定剂、表面活性剂、优选非离子表面活性剂、以及可选的盐和/或缓冲剂。
稳定剂可以例如是氨基酸，如甘氨酸；或低聚糖，如蔗糖、四糖、乳糖或葡聚糖。可替换地，稳定剂可以是糖醇如甘露醇、或其混合物。优选地，稳定剂或稳定剂的混合物构成化合物重量的约0.1％至约10％。
表面活性剂优选为非离子表面活性剂，如聚山梨酯。适宜的表面活性剂的一些实例包括吐温20、吐温80；聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧化丙烯二醇，如Pluronic F-68，其为约0.001％(w/v)至约10％(w/v)。
盐或缓冲剂可以是任何盐或缓冲剂，如分别为氯化钠或磷酸钠/磷酸钾。优选地，缓冲剂将化合物制剂的pH保持在约5.5至约7.5的范围内。盐和/或缓冲剂还可用来将同渗重摩保持在适合给予患者的水平。优选地，盐或缓冲剂以大约等渗浓度存在，其为约150mM至约300mM。
可以将化合物配制成组合物，其可以另外包含一种或多种常规添加剂。上述添加剂的一些实例包括增溶剂如甘油；抗氧化剂如苯扎氯铵(季铵化合物的混合物，称作″quart″)、苯甲醇、氯丁醇或三氯叔丁醇；麻醉剂如吗啡衍生物；或等渗剂等。作为防止氧化或其它腐败的进一步预防措施，可以在氮气下将组合物存储在用防渗塞子密封的瓶中。
实施例
以下描述的实施例是用于说明的目的以及用来描述目前的本发明的最好方式。本发明的范围决不以任何方式限于本文描述的实施例。
实施例1
6-二乙基氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成，其是用于合成化合物文库的关键中间体(该过程包括三个步骤)：
(a)1-氨基-3-二乙基氨基-4，6-二硝基苯的合成：
向20mL的2，4-二硝基-5-氟苯胺(1.6g，8.0mmol)的THF溶液中缓慢加入DIPEA(1.1g，8.8mmol)和二乙胺(644mg，8.8mmol)在5mLTHF中的混合物。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(100mL)以产生所期望的产物，为黄色沉淀物。过滤收集产物并用水(200mL)洗涤。真空浓缩滤液至干燥以产生所期望的产物(1.8g，产率为90％)，为明亮的黄色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.96(t，6H，J＝7.2Hz)，3.24(q，4H，J＝7.2Hz)，6.08(s，1H)，8.75(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)512.1，45.7，102.7，123.3，128.2，131.6，147.8，149.4；ESI MS m/z 255.1[M+H]+。
(b)5-(二乙基氨基)-2，4-二硝基-1-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基苯的合成：
向5mL的1-氨基-3-二乙基氨基-4，6-二硝基苯(508mg，2.0mmol)的吡啶溶液中加入2-甲氧基苯甲酰氯(680mg，4.0mmol)。在回流5小时以后，将50mL水加入反应混合物，然后过滤收集沉淀物并用200mL水洗涤。从二氯甲烷和甲醇中再结晶产生所期望的产物(622mg，产率为80％)，为黄色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，6H，J＝7.2Hz)，3.39(q，4H，J＝7.2Hz)，4.13(s，3H)，7.07(d，1H，J＝8.1)，7.11(t，1H，J＝9.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，8.23(d，1H，J＝8.1Hz)，8.83(s，1H)，8.98(s，1H)；ESI MS m/z 389.1[M+H]+。
(c)5-氨基-6-二乙基氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：
在氮气气氛下，向5-(二乙基氨基)-2，4-二硝基-1-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基苯(388mg，1.0mmol)在10mL的1，4-二氧杂环己烷和10mL甲醇中的溶液中加入甲酸铵(1.5g)和10％Pd/C(200mg)。搅拌反应混合物30分钟。过滤Pd/C和过量甲酸铵。将浓HCl(10mL)加入滤液。在75℃下加热18小时以后，用饱和K2CO3溶液碱化反应混合物至pH 8。用200mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。过滤反应混合物并真空浓缩以提供粗产物(280mg，产率为90％)。然后通过在硅胶上的柱色谱来纯化粗产物，其中使用EtOAc作为洗脱液，以得到所期望的产物(188mg，产率为61％)，为棕色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(t，6H，J＝7.2Hz)，3.01(q，4H，J＝7.2Hz)，4.05(s，3H)，6.92(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(t，1H，J＝8.1Hz)，7.36(t，1H，J＝6.9)，7.41(s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.8Hz)；ESI MS m/z 311.2[M+H]+。
实施例2-7
制备以下关键中间体并以和实施例1相同的方式加以表征。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(环己基)-1H-苯并[d]-咪唑：
棕色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，6H，J＝7.2Hz)，1.2-2.2(m，10H)，2.82(m，1H)，2.92(q，4H，J＝7.2Hz)，6.90(s，1H)，7.33(s，1H)；ESI MS m/z 287.1[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]-咪唑：
棕色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(t，6H，J＝7.2Hz)，2.91(q，4H，J＝7.2Hz)，6.80(s，1H)，7.02(t，2H，J＝8.7Hz)，7.27(s，1H)，7.98(ddd，2H，J＝1.8，5.4，8.7Hz)；ESI MS m/z 299.1[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(苯基)-1H-苯并[d]-咪唑：
棕色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，6H，J＝7.2Hz)，2.92(q，4H，J＝7.2Hz)，6.85(s，1H)，7.32(s，1H)，7.41(m，3H)，8.01(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz)；ESI MS m/z 281.1[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(4-甲基苯基)-1H-苯并[d]-咪唑：
棕色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，6H，J＝7.2Hz)，2.90(q，4H，J＝7.2Hz)，2.33(s，3H)，6.79(s，1H)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.8Hz)；ESI MS m/z 295.1[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]-咪唑：
棕色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，6H，J＝7.2Hz)，2.92(q，4H，J＝7.2Hz)，4.03(s，3H)，6.73(s，1H)，6.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)7.16(s，1H)；ESI MS m/z 311.1[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(1-萘基)-1H-苯并[d]-咪唑：
棕色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，6H，J＝7.2Hz)，2.92(q，4H，J＝7.2Hz)，6.65(s，1H)，7.10(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.44(t，2H，J＝4.2Hz)，7.67(d，1H，J＝6.3)，7.83(m，2H)，8.64(m，1H)；ESI MS m/z 349.2[M+H]+。
实施例8
6-二乙基氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：
向5-氨基-6-二乙基氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]-咪唑(200mg，0.64mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入2-甲氧基苯甲酰氯(112mg，0.64mmol)并室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，然后通过在硅胶上的柱色谱加以纯化，其中使用己烷/EtOAc(4/1)作为洗脱液，以得到所期望的产物(210mg，78％)，为白色粉末：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，6H，J＝7.2Hz)，3.05(q，4H，J＝7.2Hz)，3.86(s，3H)，4.04(s，3H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13(t，1H，J＝7.2Hz)，7.39(t，1H，J＝7.2Hz)，7.66(s，1H)，7.91(d，2H，J＝9Hz)，8.88(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.9，50.4，55.3，55.7，111.4，113.8，117.9，121.5，127.8，128.6，129.6，130.8，132.8，135.8，149.9，156.6，162.1，164.1；ESI MS m/z 445.4[M+H]+。
实施例9
6-二乙基氨基-5-(4-氯苯甲酰基)氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：
以和上述相同的方式，5-氨基-6-二乙基氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]-咪唑(187mg，0.6mmol)与4-氯苯甲酰氯(105mg，0.6mmol)反应，以产生所期望的产物(216mg，产率为80％)，为浅黄色粉末：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，6H，J＝7.2Hz)，3.05(q，4H，J＝7.2Hz)，4.07(s，3H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，8.55(d，1H，J＝6.9Hz)，8.86(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ13.1，50.6，55.9，111.5，117.7，121.7，128.3，129.0，129.8，131.1，132.5，133.9，136.0，137.7，150.2，156.7，163.4；ESI MS m/z 449.2[M+H]+。
实施例10
6-二乙基氨基-5-(苯甲酰基)氨基-2-(环己基)-1H-苯并[d]-咪唑的合成：
以和上述相同的方式，5-氨基-6-二乙基氨基-2-(环己基)-1H-苯并[d]-咪唑(27mg，0.1mmol)与苯甲酰氯(11mg，0.1mmol)反应，以产生所期望的产物(27mg，产率为74％)，为白色粉末：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，6H，J＝7.2Hz)，1.16(m，3H)，1.57-1.70(m，5H)，1.98(m，2H)，2.87(m，1H)，3.03(q，4H，J＝7.2Hz)，7.57(m，3H)，7.57(s，1H)，8.00(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz)，8.96(s，1H)；ESI MSm/z 391.0[M+H]+。
实施例11
6-二乙基氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-2-(环己基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：
以和上述相同的方式，5-氨基-6-二乙基氨基-2-(环己基)-1H-苯并[d]-咪唑(28mg，0.1mmol)与4-甲氧基苯甲酰氯(17mg，0.1mmol)反应，以产生所期望的产物(33mg，产率为79％)，为白色粉末：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，6H，J＝7.2Hz)，1.16(m，3H)，1.57-1.70(m，5H)，1.98(m，2H)，2.87(m，1H)，3.01(q，4H，J＝7.2Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.57(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，8.94(s，1H)；ESI MS m/z 421.0[M+H]+。
实施例12
7-氨基-5-(甲氧基羰基)氨基-2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]-咪唑的合成(该过程包括三个步骤)：
(a)4-氨基-3，5-二硝基-1-(甲氧基羰基)氨基苯的合成：
回流4-氨基-3，5-二硝基苯甲酰胺(543mg，2.4mmol)在4MHCl(20mL)中的悬浮液过夜。冷却反应混合物并过滤沉淀固体，以产生4-氨基-3，5-二硝基苯甲酸，为黄色固体：1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ8.80(s，2H)。将如此获得的4-氨基-3，5-二硝基苯甲酸溶解于SOCl2(4mL)并回流过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去过量SOCl2。将粗产物立即溶解于冰浴中的丙酮(2.4mL)中。向此溶液滴加在冰水(0.88mL)中的NaN3(0.29g，3.84mmol)。在0℃下搅拌混合物20分钟直到沉淀出固体。在用冰水(12mL)稀释以后，用CH2Cl2(6mL)提取反应混合物2次，在0℃下用MgSO4干燥1小时，然后过滤。用旋转蒸发器(低于室温)浓缩滤液，然后将剩余物溶解于甲苯(15mL)。在回流2小时以后，将反应混合物冷却至室温，然后添加MeOH(10mL)。在室温下搅拌过夜以后，真空浓缩反应混合物并通过硅胶上的快速色谱(己烷/EtOAc＝1/1)加以纯化，以得到4-氨基-3，5-二硝基-1-(甲氧基羰基)氨基苯，为明亮的红色固体(292mg，产率为45％)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.73(s，3H)，6.60(s，1H)，8.30(s，2H)，8.64(s，2H)；ESI MS m/z 256.9[M+H]+。
(b)7-氨基-5-(甲氧基羰基)氨基-2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：
在氮气下，向4-氨基-3，5-二硝基-1-(甲氧基羰基)氨基苯(311mg，1.2mmol)在乙醇(24mL)中的悬浮液中加入甲酸铵(1.8g)和10％Pd/C(120mg)。在室温下搅拌混合物过夜。滤出Pd/C和过量甲酸铵。在0℃下用4-溴苯甲醛(715mg，0.84mmol)的亚硫酸氢钠加成物处理滤液。在室温和氮气下搅拌溶液12-16小时以后，过滤去除微量不溶物并用旋转蒸发器浓缩滤液直到除去大约60-70％的溶剂。向剩余物添加等容积的乙酸乙酯，并将混合物转移到分液漏斗。分离有机层，并用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，以产生所期望的产物(610mg，产率为48％)，为棕色粉末：1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.73(s，3H)，6.53(s，1H)，7.16(s，1H)，7.64(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)，7.88(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)；ESI MS m/z 361.0[M+H]+。
(c)7-乙酰氨基-5-(甲氧基羰基)氨基-2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：
向7-氨基-5-(甲氧基羰基)氨基-2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]-咪唑(60mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(18mg，0.17mmol)，然后在室温下搅拌溶液3小时。真空浓缩反应混合物并通过在硅胶上的柱色谱加以纯化，其中使用己烷/EtOAc(4/1)作为洗脱液，以得到所期望的产物(55mg，80％)，为浅黄色粉末：1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，3.74(s，3H)，7.65(m，3H)，7.67(bs，1H)，7.90(m，2H)；ESI MS m/z 403.0[M+H]+。
实施例13
用于确定最低抑菌浓度(MIC)的程序：利用先前报道的[R.A.Slayden and C.E.Barry，III.″The role of KasA and KasB in thebiosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance inMycobacterium tuberculosis″，Tuberculosis(Edinb)82：149-60(2002)]微量板稀释法确定MIC值。
在液体培养基中培养细菌至约0.4的光密度(在600nm处)。然后通过在液体培养基中以1∶100稀释来制备细菌培养物而用于测试。将总共50μL的每种培养物加入96孔光板的每个孔中。在100％DMSO中制备60μM的类似物。在液体培养基中以1∶2稀释化合物原液，然后分配在平板中作为2倍连续稀释以在100μL的总共最终容积中达到200-0.2mg/mL的浓度范围。在37℃下温育平板并通过光密度并利用倒板阅读方法来评估细菌生长或非生长的存在。MIC99被确定为抑制细菌生长的化合物的最低浓度。报道的MIC值表示独立地重复三次进行所获得的测量结果。
活性化合物的列举包括在附录部分中。
实施例14-16
制得以下关键中间体并以和实施例1(a)相同的方式加以表征。
1-氨基-2，4-二硝基-5-吗啉代苯：
产率92％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)6.12(s，1H)，3.86(t，4H，J＝6.2Hz)，3.12(t，4H，J＝6.2Hz)；ESI MS m/z 269.2[M+H]+。
1-氨基-2，4-二硝基-5-哌啶基苯：
产率94％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)6.43(bs，2H)，3.09(t，4H，J＝5Hz)，1.71(m，4H)；ESI MS m/z 267.2[M+H]+。
1-氨基-2，4-二硝基-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪并)苯：
产率94％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)6.16(s，1H)，3.61(t，4H，J＝5Hz)，3.09(t，4H，J＝4.8Hz)，1.47(s，9H)；ESIMS m/z 368.3[M+H]+。
实施例17-29
制得以下关键中间体并以和实施例1(b)相同的方式加以表征。
1-环己烷羰基氨基-5-二乙基氨基-2，4-二硝基苯：
产率88％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.65(s，1H)，3.36(q，4H，J＝10.8Hz)，2.38-1.30(m，11H)，1.26(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 365.4[M+H]+。
1-(4-甲基苯甲酰基)氨基-5-二乙基氨基-2，4-二硝基苯：
产率67％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(d，2H，J＝5.8Hz)，7.87(d，2H，J＝4Hz)，7.33(d，2H，J＝4Hz)，3.4(q，4H，J＝10.6Hz)，2.43(s，3H)，1.29(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 373.3[M+H]+。
1-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-5-二乙基氨基-2，4-二硝基苯：
产率85％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.79(s，1H)，8.82(d，2H，J＝2.1Hz)，7.96(d，2H，J＝4.5Hz)，7.03(d，2H，J＝4.3Hz)，3.39(s，3H)，3.41(q，4H，J＝10.6Hz)，1.30(t，6H，J＝6.9Hz)；ESI MSm/z 389.3[M+H]+。
1-(4-叔丁基苯甲酰基)氨基-5-二乙基氨基-2，4-二硝基苯：
产率78％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.82(s，1H)，7.94(d，2H，J＝4.3Hz)，7.56(d，2H，J＝4.2Hz)，3.41(q，4H，J＝10.6Hz)，1.37(s，9H)，1.30(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 415.4[M+H]+。
1-(4-氟苯甲酰基)氨基-5-二乙基氨基-2，4-二硝基苯：
产率79％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.84(s，1H)，8.81(s，1H)，8.8(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7.2Hz)，7.22(d，2H，J＝5.2Hz)，3.41(q，4H，J＝10.6Hz)，1.30(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 377.3[M+H]+。
1-苯甲酰基氨基-5-二乙基氨基-2，4-二硝基苯：
产率80％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.87(s，1H)，8.84(s，1H)，8.82(s，1H)，8.0(d，2H，J＝4.8Hz)，7.63-7.55(m，3H)，3.41(q，4H，J＝10.6Hz)，1.31(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 359.3[M+H]+。
1-环己烷羰基氨基-5-吗啉代-2，4-二硝基苯：
产率90％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.92(s，1H)，8.87(s，1H)，8.64(s，1H)，3.83(t，4H，J＝4.8Hz)，3.28(t，4H，J＝4.6Hz)，2.38(m，1H)，2.03-1.26(m，11H)；ESI MS m/z 379.3[M+H]+。
1-(4-甲基苯甲酰基-5-吗啉代-2，4-二硝基苯：
产率87％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.80(s，1H)，8.95(s，1H)，8.83(s，1H)，7.88(d，2H，J＝4.2Hz)，7.36(d，2H，J＝4Hz)，3.88(t，4H，J＝4.6Hz)，3.34(t，4H，J＝4.6Hz)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z387.3[M+H]+。
1-(4-叔丁基苯甲酰基)氨基-5-吗啉代-2，4-二硝基苯：
产率75％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(s，1H)，8.95(s，1H)，8.84(s，1H)，7.92(d，2H，J＝4.2Hz)，7.57(d，2H，J＝4.2Hz)，3.88(t，4H，J＝4.6Hz)，3.34(t，4H，J＝4.6Hz)，1.37(s，9H)；ESI MS m/z429.4[M+H]+。
1-环己烷羰基氨基-2，4-二硝基-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯：
产率70％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.92(s，1H)，8.90(s，1H)，8.67(s，1H)，3.62(t，4H，J＝5.2Hz)，3.28(t，4H，J＝5.2Hz)，2.38(m，1H)，2.03-1.26(m，11H)；ESI MS m/z 478.5[M+H]+。
1-环己烷羰基氨基-2，4-二硝基-5-(哌啶-1-基)苯：
产率80％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.95(s，1H)，8.85(s，1H)，8.63(s，1H)，3.27(t，4H，J＝4.9Hz)，2.38(m，1H)，2.03-1.26(m，16H)；ESI MS m/z 377.4[M+H]+。
1-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-2，4-二硝基-5-(哌啶-1-基)苯：
产率85％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.69(s，1H)，8.90(s，1H)，8.79(s，1H)，7.95(d，2H，J＝4.5Hz)，7.03(d，2H，J＝4.3Hz)，3.90(s，3H)，3.32(t，4H，J＝4.95Hz)，1.75(m，6H)；ESI MS m/z 401.3[M+H]+。
1-苯甲酰基氨基-2，4-二硝基-5-(哌啶-1-基)苯：
产率83％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.80(s，1H)，7.98(d，2H，J＝4.8Hz)，7.66-7.55(m，3H)，3.33(t，4H，J＝4.9Hz)，1.76(m，6H)；ESI MS m/z 371.3[M+H]+。
实施例30-34
制得以下关键中间体并以和实施例1(c)相同的方式加以表征。
5-氨基-2-环己基-6-二乙基氨基苯并[d]咪唑：
产率55％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，6.9(s，1H)，2.92(m，4H，J＝10.8Hz)，2.04(m，2H)，1.68(m，5H)，1.26(m，4H)，0.95(t，6H，J＝6.9Hz)；ESI MS m/z 287.4[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率46％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝4.2Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.12(d，2H，J＝4Hz)，6.77(s，1H)，2.84(q，4H，J＝10.6Hz)，2.3(s，3H)，0.90(t，6H，J＝7Hz)；ESI MS m/z 295.3[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率52％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.48(t，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝4.2Hz)，6.88(s，1H)，3.96(s，3H)，2.96(q，4H，J＝10.6Hz)，0.97(t，6H，J＝7Hz)；ESI MSm/z 311.3[M+H]+。
5-氨基-6-二乙基氨基-2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率50％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，2H，J＝2.5Hz)，7.35(d，2H，J＝2.5Hz)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，2.86(q，4H，J＝10.6Hz)，1.27(s，9H)，0.91(t，6H，J＝7Hz)；ESI MS m/z 337.4[M+H]+。
5-氨基-2-环己基-6-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率66％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，6.81(s，1H)，2.81(t，4H，J＝4.9Hz)，2.04(m，1H)，1.78-1.23(m，16H)；ESIMS m/z 299.4[M+H]+。
实施例35-48
制得以下关键中间体并以和实施例9-11相同的方式加以表征。
2-环己基-6-二乙基氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-1H-[d]苯并咪唑：
产率78％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.94(s，1H)，7.95(d，2H，J＝4.35Hz)，7.57(s，1H)，7.05(d，2H，J＝4.35Hz)，3.9(s，3H)，3.0(m，4H)，2.1(s，1H)，1.98(m，2H)，1.58(m，5H)，1.26(m，3H)，0.97(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 421.5[M+H]+。
5-苯甲酰基氨基-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率74％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，8.96(s，1H)，7.98(m，2H)，7.57(m，4H)，3.03(m，4H，J＝10.65Hz)，1.98(m，2H)，1.65(m，5H)，1.16(m，4H)，.97(m，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z391.5[M+H]+。
2-环己基-6-二乙基氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率65％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.91(s，1H)，7.87(d，2H，J＝4.5Hz)，7.59(s，1H)，7.34(d，2H，J＝4.2Hz)，3.02(m，4H，J＝10.8Hz)，2.45(s，3H)，2.01(m，2H)，1.69(m，5H)，1.2(m，4H)，0.97(m，6H，J＝7Hz)ESI MS m/z 405.5[M+H]+。
5-(4-氯苯甲酰基)氨基-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率64％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.77(s，1H)，7.88(d，2H，J＝3.45Hz)，7.60(s，1H)，7.50(d，2H，J＝4.2Hz)，3.02(m，4H，J＝10.65Hz)，2.11(m，2H)，1.84-1.25(m，9H)，0.97(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 425[M+H]+。
5-苄氧基羰基氨基-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率61％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，5.22(s，2H)，2.91(m，4H，J＝10.65Hz)，2.11(m，2H)，1.84-1.62(m，5H)，1.38(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 421.5[M+H]+。
2-环己基-6-二乙基氨基-5-丙氧基羰基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率63％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，7.47(s，1H)，4.14(t，2H，J＝6.75Hz)，2.92(m，4H，J＝10.8Hz)，2.10(m，2H)，1.87-1.60(m，7H)，1.40-1.25(m，4H)，0.98(t，3H，J＝6.15Hz)，0.93(t，6H，J＝7.05Hz)ESI MS m/z 373.5[M+H]+。
5-丁氧基羰基氨基-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率51％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，7.48(s，1H)，4.18(t，J＝6.75Hz，2H)，2.92(m，J＝10.5Hz，4H)，2.10(m，2H)，1.87-1.60(m，7H)，1.40-1.39(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)；ESI MS m/z 387.5[M+H]+。
5-(丁-3-烯氧基羰基)氨基-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率51％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，7.48(s，1H)，5.84(m，1H)，5.11(m，2H)，4.23(t，2H，J＝6.9Hz)，2.92(m，4H，J＝10.5Hz)，2.47(t，2H，J＝4.65Hz)，2.10(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.40-1.32(m，4H)，0.91(t，6H，J＝7.05Hz)；ESIMS m/z 385.2[M+H]+。
5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率48％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，9.02(s，1H)，7.93(d，2H，J＝4.2Hz)，7.57(d，3H，J＝4.2Hz)，3.02(q，4H，J＝10.6Hz)，2.68(m，1H)，1.92(m，2H)，1.67-1.53(m，5H)，1.38(s，9H)，1.24(s，2H)，1.26(m，3H)，0.97(t，6H，J＝7Hz)；ESI MS m/z 2447.6[M+H]+。
2-环己基-5-环戊烷羰基氨基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率74％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.65(s，1H)，7.50(s，1H)，2.93(q，4H，J＝10.6Hz)，2.81(m，2H)，2.07-1.67(m，15H)，1.31(m，3H)，0.92(t，6H，J＝7Hz)；ESI MS m/z 383.5[M+H]+。
2-环己基-6-二乙基氨基-5-(3-苯基丙酰基)氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率55％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.69(s，1H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)，7.27-7.18(m，5H)，3.11(t，2H，J＝7.6Hz)，2.86(q，3H，J＝10.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，2.08(m，2H)，1.8-1.6(m，4H)，1.35-1.23(m，5H)，0.83(t，6H，J＝7Hz)；ESI MSm/z 419.5[M+H]+。
2-环己基-6-二乙基氨基-5-戊酰基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率60％；1HNMR(3\400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.73(s，1H)，7.51(s，1H)，2.94(q，4H，J＝10.9Hz)，2.84(m，1H)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz)，2.10(m，2H)，1.84-1.65(m，7H)，1.48-1.25(m，5H)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz)，0.92(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 371.5[M+H]+。
5-丁酰基氨基-2-环己基-6-二乙基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率75％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.73(s，1H)，7.52(s，1H)，2.94(q，4H，J＝10.8Hz)，2.84(m，1H)，2.45(t，2H，J＝7.6Hz)，2.10(m，2H)，1.84-1.65(m，7H)，1.48-1.25(m，5H)，1.06(t，3H，J＝7.4Hz)，0.92(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI MS m/z 357.5[M+H]+。
2-环己基-6-二乙基氨基-5-(丙-2-烯氧基羰基)氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率51％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，7.48(s，1H)，5.84(m，1H)，5.11(m，2H)，4.23(t，2H，J＝6.9Hz)，2.92(q，4H，J＝10.5Hz)，2.47(t，2H，J＝4.65Hz)，2.10(m，2H)，1.82-1.6(m，5H)，1.40-1.32(m，4H)，0.91(t，6H，J＝7.05Hz)；ESIMS m/z 371.4[M+H]+。
实施例49-54
制得49至54的以下关键中间体并以和实施例12(b)中7-氨基-5-(甲氧基羰基)氨基-2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑相同的方式加以表征。
7-氨基-5-乙氧基羰基氨基-2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率55％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.29(t，3H，J＝9Hz)，4.16(dd，2H，J＝14.1，7.2Hz)，6.51(s，1H)，6.61(m，1H)，7.05(m，1H)，7.13(s，1H)，7.67(m，1H)；ESI MS m/z 287.0[M+H]+。
7-氨基-5-甲氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基羰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率57％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.73(s，3H)，3.93(s，3H)，6.52(s，1H)，7.19(s，1H)，8.12(s，4H)；ESI MS m/z 341.0[M+H]+。
7-氨基-5-乙氧基羰基氨基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑：
产率54％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30(t，3H，J＝6.9Hz)，4.16(dd，2H，J＝14.4，7.2Hz)，6.51(s，1H)，7.18(s，1H)，7.44(m，3H)，8.01(m，2H)；ESI MS m/z 297.1[M+H]+。
7-氨基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基羰基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率53％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.72(s，3H)，3.85(s，3H)，3.99(s，3H)，6.51(s，1H)，6.66(m，2H)，7.17(bs，1H)，8.06(d，1H，J＝9.3Hz)；ESI MS m/z 343.0[M+H]+。
7-氨基-2-(3-氟苯基)-5-甲氧基羰基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率50％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.72(s，3H)，6.51(s，1H)，7.17(m，2H)，7.50(m，1H)，7.78(m，2H)；ESI MS m/z 301.1[M+H]+。
7-氨基-5-乙氧基羰基氨基-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑：
产率52％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，4.14(dd，2H，J＝14.1，7.2Hz)，6.48(s，1H)，6.95(m，1H)，7.27(t，2H)，7.43(m，2H)；ESI MS m/z 311.9[M+H]+。
实施例55-56
制得以下关键中间体55和56并以和实施例12(c)中7-乙酰基氨基-5-(甲氧基羰基)氨基-2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑相同的方式加以表征。
7-乙酰氨基-5-乙氧基羰基氨基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑：
产率85％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，2.32(s，3H)，4.24(dd，2H，J＝14.4，7.2Hz)，7.58(m，3H)，7.77(bs，1H)，7.85(bs，1H)，8.10(m，2H)；ESI MS m/z 339.1[M+H]+。
7-乙酰基氨基-2-(3-氟苯基)-5-甲氧基羰基氨基-1H-苯并[d]咪唑：
产率83％；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25(s，3H)，3.74(s，3H)，6.51(s，1H)，7.22(m，1H)，7.52(m，1H)，7.78(m，5H)；ESI MSm/z 343.1[M+H]+。
附录
活性苯并咪唑衍生物
Claims (22)
1.一种具有结构式I的分子
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、或芳基；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被结合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，所述非芳族环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合的环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合的环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基可以独立地是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮和硫；以及
其药用盐。
2.根据权利要求1所述的分子，其中：
R1表示环烷基或芳基；
R2和R3独立地表示C1-C4烷基。
3.根据权利要求2所述的分子，其中：
R4是H；以及
X是O。
4.根据权利要求2所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
X表示O。
5.根据权利要求2所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
以及
X表示O。
6.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
以及
X表示O。
7.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
以及
X表示O。
8.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
X表示O。
9.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
以及
X表示O。
10.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
X表示O。
11.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
X表示O。
12.根据权利要求5所述的分子，其中：
R1表示
R2和R3表示乙基；
R4表示H；
R5表示
以及
X表示O。
13.根据权利要求1所述的分子，其中：
当R2表示H时，R3不是甲基。
14.一种用于治疗感染有结核分枝杆菌的患者的方法，所述方法包
括给予所述患者结构式I的化合物：
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、或芳基；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被结合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基独立地可以是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮以及硫；以及
其药用盐。
15.一种用于治疗感染有土拉弗朗西斯菌的患者的方法，所述方法包括给予所述患者结构式I的化合物
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、或芳基；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被结合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基可以独立地是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮以及硫；以及
其药用盐。
16.根据权利要求1所述的分子，其中：
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基。
17.根据权利要求1所述的分子，其中：
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基或芳基。
18.根据权利要求14所述的分子，其中：
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基。
19.根据权利要求15所述的分子，其中：
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基。
20.一种具有化学式I的分子
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、芳基、或COR6；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被结合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基可以独立地是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮以及硫；以及
其药用盐。
21.一种用于治疗感染有结核分枝杆菌的患者的方法，所述方法包括给予所述患者结构式I的化合物
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、芳基、或COR6；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被联合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被联合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基独立地可以是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮以及硫；以及
其药用盐。
22.一种用于治疗感染有土拉弗朗西斯菌的患者的方法，所述方法包括给予所述患者结构式I的化合物
其中：
R1表示NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、烷基、环烷基、芳基、或卤基；
R2和R4独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；
R3表示烷基、环烷基、芳基、或COR6；
R5表示H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6、或NR9R10；
X表示O、S、NH、或NR6；
R6、R7、R8、R9、以及R10独立地表示烷基、环烷基、或芳基；
R2和R3、R4和R5、以及R9和R10独立地可以被结合以表示杂环烷基或杂环芳基；
R7和R8可以被结合以表示环烷基；
烷基基团是分支或无分支的、饱和或不饱和的，并且在它们的最长链中具有1-18个碳原子；
环烷基基团是碳环或杂环、稠合或未稠合、非芳族环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
芳基基团是碳环或杂环芳基基团；
碳环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共6-16个环成员；
杂环芳基基团是稠合或未稠合环状体系，所述环状体系具有包括取代环总共5-16个环成员；
卤基取代基是氟基、氯基、或溴基；
每个烷基、环烷基、以及芳基可以独立地是未取代的或在任何位置被一个或多个取代基取代；
烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、环烷基、或芳基；
环烷基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、或芳基；
芳基取代基是卤基、羟基、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、烷基、环烷基、芳基、硝基、或羧基；以及
杂环烷基和杂环芳基具有至少一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮以及硫；以及
其药用盐。
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