PT2154966E - Benzimidazóis e suas composições farmacêuticas - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "BENZIMIDAZÓIS E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"
Antecedentes da invenção A tuberculose (TB) é uma das primeiras doenças infeciosas a ser identificada. Mais de 50 anos de pesquisa que tem sido direcionada para controlar e eliminar a doença. No entanto, a erradicação da TB ainda é um dos desafios mais importantes para cientistas de investigação básica e clinica.
Quando se julgava estar sob controle, relatos de casos de TB nos EUA aumentou acentuadamente no inicio dos anos 90. No entanto, essa tendência inverteu-se e o número relatado de novos casos tem vindo a diminuir nos paises industrializados, a TB continua a ser uma grande ameaça à saúde pública mundial. Recentes estatísticas da OMS estimam que existem cerca de 8,4 milhões de novos casos todos os anos, com uma taxa de mortalidade global de 23% ou cerca de 2 milhões de mortes por ano.
As quimioterapias deficientes e programas de controlo locais inadequados contribuem para a incapacidade de gerir TB e levam ao surgimento de espécies de bactérias, que causam TB, Mycobacterium tuberculosis (Mtb),resistentes aos medicamentos. Uma pesquisa realizada em 58 locais internacionais entre 1996 e 1999 encontrou, excecionalmente, altas taxas de espécies individuais e multiresistentes na Estónia, Letónia e Rússia, e revelou que países como a China e o Irão estavam a desenvolver uma alta prevalência de multirresistência (MDR-TB). Ver Kruuner, A., Sillastu, H., Danilovitsh, M., Levina, K., 2
Svenson, SB, Kallenius, G., e Hofrner, SE (1998) Drug resistant tuberculosis in Estónia, Int J Tuberc Lung Dis 2, 130-3. Significativamente, MDR-TB é muito mais difícil de tratar do que a tuberculose sensível, que exige a administração de antibióticos mais caros e de segunda linha até dois anos. A frequência de resistência a pelo menos um dos medicamentos de primeira linha da tuberculose (isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida ou etambutol) variou de 1,7% no Uruguai para 36,9% na Estónia. A frequência da resistência é indicativo do problema global que envolve não só a propagação de Mtb, mas também o tratamento.
Finalmente, é de critica importância o papel da TB como um importante patógeno oportunista em pacientes com VIH/SIDA. Consequentemente, existe uma necessidade premente para o desenvolvimento de novos medicamentos contra a TB, que sejam eficazes contra as estirpes de Mtb, tanto sensíveis como as resistentes.
Da mesma forma, novas drogas são necessárias para tratar pacientes infetados por Franciselia tulerensis, a bactéria que provoca tularemia. Tularemia é principalmente enzoótica, no entanto, nos humanos, provoca lesões e sintomas semelahntes ao tipo gripal. Encontrar novos métodos de tratamento de F. tulerensis é de grande importância, pois é um dos microorganismos mais patogénicos, presentemente conhecidos. Como tal, está listado como um agente de categoria A pelo Centers for Disease Control and Prevention, devido ao seu potencial como agente de bioterrorismo. US 2005/0124678 revela compostos de benzimidazol substituídos úteis como anti-infeciosos que diminuem a 3 resistência, a virulência, ou o crescimento de micróbios. Os métodos de produzir e utilizar os benzimidazóis substituídos são descritos, bem como as suas preparações farmacêuticas que, por exemplo, reduzem a resistência aos antibióticos e inibidores de biofilmes. 0 documento WO 2007/105023 e o correspondente pedido de patente europeia, EP-A-2008210, que está compreendido no estado da técnica, de acordo com o artigo 54 (3) da CPE em relação às reivindicações 1-10, anexadas, descreve compostos de benzimidazol que são ativos como inibidores da sintetase glutamina. Os compostos são indicados como sendo úteis para o tratamento de infeções bacterianas, incluindo o Mycobacterium tuberculosis.
Sumário da invenção
Um aspecto da invenção refere-se a uma molécula com a fórmula I:
em que: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH. CH2OR6, 4 CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio; R2 e R4 representam, independentemente, H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R3 representa alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH ou NR6; R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10, independentemente, podem ser combinados para representar um grupo alquilo heterocíclico ou arilo heterociclico; R7 e R8 podem ser combinados para representar um grupo cicloalquilo; grupos alquilo são ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados e têm de 1-18 átomos de carbono na sua cadeia mais longa; grupos cicloalquilo são carbociclico ou heterociclico, fundidos ou não fundidos, sistemas de anel não aromáticos com um total de 5-16 membros no anel, incluindo anéis substituintes; grupos arilo são carbociclico ou heterociclico; grupos arilo carbociclicos são sistemas de anel fundidos ou não fundidos, tendo um total de 6-16 membros no anel, incluindo os anéis de substituintes; grupos arilo heterociclicos são sistemas de anel fundidos ou não fundidos, tendo um total de 5-16 membros no anel, incluindo os anéis de substituintes; substituintes halogénio são flúor, cloro ou bromo; cada alquilo, cicloalquilo, e arilo, pode ser independentemente, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes alquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo, ou arilo; 5 substituintes cicloalquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo ou arilo; substituintes de arilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro ou carboxilo, e alquilo heterociclico e arilo heterociclico tem pelo menos um heteroátomo selecionado de entre oxigénio, azoto e enxofre, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional da invenção refere-se a uma molécula com a fórmula I
em que: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CRR8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio; R2 e R4 representam, independentemente, H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; alquilo, R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, cicloalquilo, arilo ou halogénio; 6 R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10, independentemente, podem ser combinados para representar um grupo alquilo heterocíclico ou arilo heterocíclico; R7 e R8 podem ser combinados para representar um grupo cicloalquilo; e em que: X representa 0; e R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, CO(cicloalquilo) ou CO(cicloarilo); ou X representa S, NH ou NR6; e R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, ou COR6; ou X representa S; R3 representa COCH3; e R1, R2, R4, R5 e R6 são tal como mostrado nos compostos da fórmula I abaixo:
o
o
7 e em que: grupos alquilo são ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados e têm de 1-18 átomos de carbono na sua cadeia mais longa; grupos cicloalquilo são carbociclico ou heterociclico, fundidos ou não fundidos, sistemas de anel não aromáticos com um total de 5-16 membros no anel, incluindo anéis substituintes; grupos arilo são carbociclico ou heterociclico; grupos arilo carbociclicos são sistemas de anel fundidos ou não fundidos tendo um total de 6-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; grupos arilo heterociclicos são sistemas de anel fundidos ou não fundidos, tendo um total de 5-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; substituintes halogénio são flúor, cloro ou bromo; cada alquilo, cicloalquilo, e arilo, independentemente, pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes alquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo, ou arilo; substituintes cicloalquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo ou arilo; 8 substituintes de arilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro ou carboxilo; e alquilo heterocíclico e arilo heterociclico tem pelo menos um heteroátomo selecionado de entre oxigénio, azoto e enxofre, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também se relaciona com os compostos acima mencionados da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um doente infetado com Mycobacterium tuberculosis ou Francisella tulerensis.
Descrição detalhada A invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol. Estes derivados do benzimidazol podem ser utilizados para tratar um paciente infetado com Mycobacterium tuberculosis ou Francisella tulerensis.
Num aspeto da invenção as moléculas têm a fórmula I:
em que: 9 R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio. R2 e R4 representam, independentemente, H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo. Por exemplo, R2 pode representar etilo e R4 pode representar H. R3 representa alquilo, cicloalquilo, ou arilo. Por exemplo, q R pode representar tetra-hidrofuranilo ou etilo.
Numa forma de realização preferencial, quando R2 representa H, R3 não é metilo. R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10, R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo, arilo, ou halogénio. Preferivelmente, R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo ou arilo. Mais preferivelmente, R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo ou arilo. R2 e R3; R4 e R3; e R9 e R10, independentemente, podem ser combinados para representar um anel alquilo heterociclico ou anel arilo heterociclico. Por exemplo, R2 e R3 podem ser combinados para representar um anel alquilo heterociclico, resultando na seguinte estrutura:
'N X >1 10
Da mesma forma, R4 e R5 podem ser combinados para representar um anel alquilo hetetociclico, resultando na seguinte estrutura:
R7 e R8 podem ser combinados para representar um grupo cicloalquilo.
Os grupos alquilo são ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados e têm de 1-18 átomos de carbono na sua cadeia mais longa. Alguns exemplos de grupos alquilo saturados de cadeia linear adequados, incluem metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo e dodecilo e hexadecilo. Os grupos alquilo saturados de cadeia linear preferidos, incluem metilo e etilo.
Alguns exemplos de grupos adequados de alquilo ramificados saturados incluem isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo (isopentilo), 1,1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo (neopentilo), 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, grupos 4-metilpentilo, e 2-metil,5-etildecilo. Os grupos alquilo saturados ramificados preferidos, incluem isopropilo e t-butilo.
Alguns exemplos de grupos alquilo insaturados incluem etenilo, etinilo, propenilo, propargilo, isopropenilo, crotilo, 1-hexenilo e 1-octenilo. 11
Os grupos cicloalquilo são sistemas de anel não aromáticos carbociclicos ou heterociclicos, fundidos ou não fundidos, com um total de 5-16 membros no anel, incluindo anéis substituintes. Os sistemas de anel são monociclicos, biciclicos, triciclicos ou tetraciclicos e pode ser em ponte ou em não-ponte.
Alguns exemplos de grupos alquilo carbociclicos incluem ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo e cicloheptanilo. Exemplos de grupos alquilo carbociclicos fundidos incluem indenilo, isoindenilo. Grupos em ponte incluem biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [5.2.0] nonano, e biciclo [5.2.0] nonano.
Alguns exemplos de grupos alquilo heterociclicos incluem pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo, morfolino, e oxazolidinilo. Exemplos de grupos alquilo heterociclicos fundidos incluem benzomorpholino, benzopirrolidinilo, indolinilo, e benzopiperidinilo.
Os grupos arilo podem ser carbociclicos ou heterociclicos.
Os grupos arilo carbociclicos são sistemas de anel fundidos ou não fundidos, tendo um total de 6-16 membros no anel, incluindo anéis substituintes. Um grupo arilo carbociclico não fundido preferido é o fenilo.
Alguns exemplos de grupos arilo carbociclicos fundidos incluem naftilo, fenantrilo, antracenilo, trifenilenilo, crisenilo e pirenilo.
Os grupos arilo heterociclicos fundidos ou não fundidos são sistemas de anel tendo um total de 5-16 membros no anel, incluindo anéis substituintes. 12
Alguns exemplos de grupos arilo heterocíclicos não fundidos incluem tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo. Alguns exemplos de grupos arilo heterociclicos fundidos incluem purinilo, 1,4-diazanaftalenilo, indolilo, benzimidazolilo, 4,5- diazafenanthrenilo, benzoxazolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, e benzofuranilo.
Os substituintes halogénio são flúor, cloro ou bromo.
Cada um alquilo, cicloalquilo, e arilo, independentemente, pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, em qualquer posição. Substituintes alquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo, ou arilo. Os substituintes cicloalquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, ou arilo. Os substituintes de arilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro ou carboxilo.
Alquilo heterocíclico e arilo heterocíclico tem pelo menos um heteroátomo selecionado de entre oxigénio, azoto e enxofre. 0 símbolo X representa 0, S, NH ou NR6.R6 é descrito acima.
Num outro aspeto da invenção, as moléculas têm a fórmula I: 13 R2
em que: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH. CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo ou haloqénio; R2 e R4 representam, independentemente, H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo ou arilo; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10, independentemente, podem ser combinados para representar um grupo alquilo heterociclico ou arilo heterociclico; R7 e R8 podem ser combinados para representar um grupo cicloalquilo; e em que: X representa 0; e R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, CO(cicloalquilo) ou CO(cicloarilo); ou X representa S, NH ou NR6; e R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, ou COR6;
Ou X representa 0; R3 representa COCH3; e 14 R1, R2, R4, R5 e R6 são tal como mostrado nos compostos da fórmula I abaixo:
A natureza dos grupos alquilo, grupos cicloalquilo e grupos arilo, bem como os seus respetivos substituintes possíveis, incluindo os substituintes halogénio, são como aqui descrito acima em relação à fórmula I do primeiro aspeto da invenção.
Na presente invenção, vários parâmetros são definidos (por exemplo, R1, R2, R3, R4, X) . Dentro de cada parâmetro, são listados mais do que um elemento (por exemplo, radicais químicos) . É para ser entendido que, a menos que especificado de outra forma, a presente invenção contempla formas de realização em que cada um dos elementos listados sob um parâmetro podem ser combinados com cada um dos elementos listados em qualquer outro parâmetro. Por 15 exemplo, X é identificado acima como representando 0, S, NH ou NR6.R5 é identificado acima como sendo H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10. Cada elemento de X (0, S, NH ou NR6) pode ser combinado com cada e todo o elemento de R5 (H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10) . Por exemplo, numa concretização, X pode ser 0 e R5 pode ser H. Em alternativa, X pode ser NH e R5 pode ser NR9R10, etc. Do mesmo modo, um terceiro parâmetro é R4, em que os elementos são definidos como H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo. Cada uma das formas de realização acima podem ser combinadas com todas e cada elemento de R4. Por exemplo, na concretização, em que X é 0 e R5 é H, R4 pode ser H (ou qualquer outro radical quimico dentro do elemento de R4) .
Os compostos da presente invenção estão limitados àqueles que são quimicamente exequíveis e estáveis. Portanto, uma combinação de substituintes ou variáveis nos compostos descritos acima apenas é permissível se essa combinação resultar num composto estável ou quimicamente viável. Um composto estável ou um composto quimicamente exequível consiste num composto em que a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantido a uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de humidade ou de outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
Sais farmaceuticamente aceitáveis A presente invenção também é referente a sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de benzimidazol. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais convencionais não-tóxicos dos derivados de benzimidazol como, por exemplo, formados a partir de ácidos inorgânicos não-tóxicos ou a partir ácidos orgânicos. Por exemplo, tais sais convencionais não-tóxicos incluem aqueles derivados de 16 ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etano dissulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados do benzimidazol da presente invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos da presente invenção que contêm um grupo básico, pelos métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados quer por cromatografia de permuta iónica ou fazendo reagir a base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do desejado ácido inorgânico ou orgânico formador do sal, num solvente ou várias combinações de solventes adequados.
Sintese de derivados do benzimidazol
Os benzimidazóis da presente invenção podem ser sintetizados através de métodos conhecidos na técnica. 0 esquema seguinte representa uma abordagem para a síntese dos compostos da invenção. 0 Esquema I mostra um exemplo de uma síntese que produz compostos individuais da invenção ou de uma biblioteca de compostos da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser feitos utilizando a síntese em fase de solução assistida por polímero (PSAP) . A PSAP é um método de síntese paralelo para a criação de uma biblioteca de 17 benzimidazóis trissubstituídos (BAZ-1) utilizando 2,4-dinitro-5-fluoroanilina(1) como material de partida.
Esquema 1
i) I^R%, BIPEA.; ii) ácido clorídrico, piridina; iii) M-C/8C0QHS1; iv) €H HC L/di oxiieMsOH; vj jSCOiCi. K COCi οώ BOOtl, N Hi - 3 caveríger 0 primeiro passo envolve a substituição nucleófila do composto 1 com uma amina secundária, na presença de N,N-diisopropiletilamina. A reação produz o composto 2 com elevados rendimentos e pureza, à temperatura ambiente.
Em seguida, ocorre a acilação do grupo amino livre do composto 2 com um cloreto de acilo ou aroilo. Esta reação ocorre sob condições de refluxo, utilizando piridina como solvente.
Em seguida, a redução dos grupos aromáticos m-dinitro do composto 3 utilizando HCOO“NH4+ e Pd-C gera composto 4, diamina. 0 anel benzimidazol é formado através de desidratação catalisada por ácido. 0 grupo aromático amino livre do composto de 5 é modificado através de diferentes formas. De modo a introduzir 18 diversidade na posição-C (X)-R5, são utilizados, como agentes de modificação, o anidrido, cloreto de acilo, cloreto de sulfonilo, e o isocianato. A modificação do radical aromático amina ocorre suavemente em diclorometano seco e todos os reagentes acilação em excesso são eliminados através de uma resina de poliestireno aminometilada disponível comercialmente (a partir de Nova-biochem) para dar o produto desejado 6 com 80-95% de rendimento.
Utilizações de derivados do benzimidazol A invenção refere-se também a compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um doente infetado com Mycobacterium tuberculosis ou Francisella tulerensis.
Os compostos da invenção podem ser empregues sozinhos, ou em combinação com outros agentes anti-bacterianos. Outros agentes anti-bacterianos incluem a isoniazida, rifampicina, pirazinamida, rifabutina, estreptomicina e ciprofloxacina. A combinação destes agentes anti-bacterianos e os compostos da invenção irão proporcionar novos agentes para o tratamento de tuberculose, incluindo MDR-TB e XDR-TB, e tularemia.
Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como é aqui utilizado, é qualquer quantidade eficaz para tratar um doente infectado por Mtb ou F. tulerensis. Os modos de administração e as doses podem ser determinadas pelos especialistas na técnica. Uma quantidade eficaz do composto variará de acordo com o grupo de pacientes (idade, sexo, peso, etc.), a natureza e gravidade da condição a ser 19 tratada, o composto particular administrado, e da sua via de administração. Valores adequados para administração a seres humanos são rotineiramente determinados por médicos e clinicos durante os ensaios clínicos. A dose mínima do composto é a dose mais baixa para a qual a eficácia é observada. Por exemplo, a dose mínima do composto pode ser cerca de 0,1 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 3 mg/kg/dia. A dose máxima do composto é a dose mais alta em que a eficácia é observada num paciente e os efeitos colaterais são toleráveis. Por exemplo, a dose máxima do composto pode ser de cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 9 mg/kg/dia ou cerca de 8 mg/kg/dia.
Um derivado de benzimidazol da presente invenção pode ser administrado através de um qualquer método conhecido na técnica. Alguns exemplos de modos adequados de administração incluem a administração oral e sistémica. A administração sistémica pode ser entérica ou parentérica. As formulações líquidas ou sólidas (por exemplo, comprimidos, cápsulas de gelatina) podem ser empregues. A administração parentérica do derivado de benzimidazol inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular e subcutânea. Por exemplo, um composto químico pode ser administrado a um paciente através de libertação sustentada, tal como é conhecido na técnica. A administração através de libertação sustentada é um método de entrega de droga para atingir um determinado nível da droga durante um determinado período de tempo.
Outras vias de administração incluem a administração oral, tópica, intra-brônquica ou intranasal. Para administração 20 oral, podem ser utilizadas formulações líquidas ou sólidas. Alguns exemplos de formulações adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas de gelatina, pílulas, hóstias, elixires, suspensões, xaropes e pastilhas. A administração intrabronquial pode incluir um spray inalador. Para a administração intranasal, a administração de um composto químico pode ser conseguida através de um nebulizador ou névoa líquida. O composto químico pode ser formulado num veículo farmacêutico adequado. Nesta especificação, um veículo farmacêutico é considerado como um sinónimo de um veículo ou um excipiente como é compreendido pelos praticantes na técnica. Exemplos de veículos incluem amido, leite, açúcar, certos tipos de argila, gelatina, ácido esteárico ou os seus sais, magnésio ou estearato de cálcio, talco, gorduras ou óleos vegetais, gomas e glicóis. O composto químico pode ser formulado numa composição que contenha um ou mais dos seguintes: um estabilizante, um surfatante, de preferência um surfatante não iónico e, opcionalmente, um sal e/ou um agente tampão. O estabilizador pode ser, por exemplo, ser um aminoácido, tal como, por exemplo, glicina, ou um oligossacárido, tal como, por exemplo, sucrose, tetralose, lactose ou dextrano. Alternativamente, o estabilizante pode ser um álcool de açúcar, tal como, por exemplo, o manitol, ou uma combinação destes. De preferência o estabilizador ou uma combinação de estabilizadores constitui desde cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso para o peso do composto químico. O surfatante é de preferência um surfatante não iónico, tal como, um polissorbato. Alguns exemplos de agentes tensioactivos adequados incluem Tween 20, Tween 80, um 21 polietilenoglicol ou um polioxietileno polioxipropileno glicol, tais como, Pluronic F-68 a partir de cerca de 0,001% (w/v) a cerca de 10% (w/v). O sal ou agente tamponante pode ser qualquer sal ou agente tamponante, tal como, por exemplo, cloreto de sódio ou fosfato de sódio/potássio, respectivamente. De preferência, o agente tampão mantém o pH da formulação do composto quimico na gama de cerca de 5,5 a cerca de 7,5. O sal e/ou agente de tamponamento é também útil para manter a osmolaridade a um nivel adequado para administração a um paciente. De preferência, o sal ou agente tamponante está presente numa concentração isotónica de, aproximadamente, cerca de 150 mM a cerca de 300 mM. O composto quimico pode ser formulado numa composição que pode conter adicionalmente um ou mais aditivos convencionais. Alguns exemplos de tais aditivos incluem um agente solubilizante tal como, por exemplo, glicerol, um antioxidante tal como, por exemplo, cloreto de benzalcónio (uma mistura de compostos de amónio quaternário, conhecido como "quart"), álcool benzilico, clorobutanol ou chloretona; agente anestésico tal como, por exemplo, um derivado de morfina; ou um agente isotónico, etc. Como uma precaução adicional contra a oxidação ou outra deterioração, a composição pode ser armazenada sob atmosfera de azoto, em frascos selados com rolhas impermeáveis.
Exemplos
Os exemplos apresentados abaixo são para fins de ilustração e para descrever o melhor modo da invenção, no presente momento. O âmbito da invenção não deve ser de modo algum limitado pelos exemplos aqui estabelecidos. 22
Exemplo 1 Síntese de 6-dietilamino-5-(4-metoxibenzoil) amino-2-(2-metoxifenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol, um intermediário chave para a síntese de uma biblioteca de compostos (o processo inclui três passos): (a) Síntese de l-amino-3-dietilamino-4,6-dinitrobenzeno: h
A uma solução de 2,4-dinitro-5-fluoroanilina (1,6 g, 8,0 mmol) em 20 mL de THF, uma mistura de DIPEA (1,1 g, 8,8 mmol) e dietilamina (644mg, 8,8 mmol) em 5 mL de THF foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionada àgua (100 mL) para obter o produto desejado na forma de um precipitado amarelo. 0 produto foi recolhido por filtração e lavado com água (200mL). 0 filtrado foi concentrado até à secura em vácuo para formar o produto desejado (1,8 g, 90% de rendimento) como um sólido amarelo brilhante: 1H-RMN (300 MHz, CDCls) δ 1,96 (t, 6H, J=7,2 Hz), 3,24 (q, 4H, J=7,2 Hz), 6, 08 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13)
512.1, 45,7, 102,7, 123,3, 128,2, 131,6, 147,8, 149,4; ESI MS m/z 255,1 [M+H]+. (b) Síntese de 5-(dietilamino)-2,4-dinitro-l-(2-metoxibenzoil)aminobenzeno:
23 A uma solução de 1-amino-3-dietilamino-4,6-dinitrobenzeno (508mg, 2,0 mmol) em 5 mL de piridina, cloreto de 2- metoxibenzoil (680mg, 4,0 mmol) foi adicionado. Após refluxo durante 5 h, 50 mL de água foi adicionada à mistura de reação, e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com 200 mL de água. A recristalização a partir de diclorometano e metanol produziu o produto desejado (622 mg, 80% de rendimento) como um sólido amarelo: 1 H-RMN (300 mhz, cdci3; 1 δ 1,29 (t, 6H, J=7,2 Hz), 3,39 (q, 4H, J=7,2 Hz), 4,13 (s, 3H) , 7,07 (d, 1H, J=8,1) , 7,11 (t, 1H, J=9, 8 Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,8 Hz) , 8,23 (d, 1H, J=8,1 Hz) , 8,83 (s, 1H), 8, , 98 (s, 1H); ESI MS m/z 389,1 [M+H] +. (c) Sintese de 5-amino-6-dietilamino-2-(2-metoxifenil)-1H-benzo [d ] imidazol:
A uma solução de 5-(dietilamino)-2,4-dinitro-l-(2-metoxibenzoil)aminobenzeno (388mg, 1,0 mmol) em 10 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de metanol foi adicionado formato de amónio (1,5 g) e 10% Pd/C (200 mg) sob atmosfera de azoto. A mistura de reação foi agitada durante 30 min. O Pd/C e o excesso de formato de amónio foram filtrados. Foi adicionado ao filtrado HC1 concentrado (10 mL). Após aquecimento a 75°C durante 18 h, a mistura reacional foi basifiçada para pH 8 com uma solução saturada de K2CO3. A mistura de reação foi diluída com 200 mL de acetato de etilo, lavou-se com salmoura e secou-se sobre MgS04 anidro. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para formar o produto em bruto (280 mg, 90% de rendimento). O produto em bruto foi então purificado por cromatografia em coluna sobre slica gel utilizando EtOAc como eluente 24 para formar o produto desejado (188 mg, 61 % de rendimento) como um sólido castanho: 1H-RMN (300MHz, CDC13) δ 1,01 (t, 6H, J=7,2 Hz), 3,01 (q, 4H, J=7,2 Hz), 4,05 (s, 3H) , 6,92 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J=8, 1 Hz), 7,11 (t, 1H, J=8, 1 Hz), 7,36 (t, 1H, J= = 6,9), 7,41 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H, J=7, 8 Hz), ESI MS m/z 311,2 [M+H]+.
Exemplos 2-7
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados da mesma maneira como no Exemplo 1. 5-Amino-6-dietilamino-2-(ciclohexil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol:
Sólido castanho; 1H-RMN (300MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, J=7,2 Hz), 1,2-2,2 (m, 10H) , 2,82 (m, 1H) , 2,92 (q, J=7,2 Hz), 6,90 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , ESI MS m/z : [M+H]+. 5-Amino-6-dietilamino-2-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol:
d
\^N
HjN CDCI3) δ 0, 94 (t, 6H , 6,80 (s, IH) , 7,02 (t (ddd, 2H, J=1,8, 5,4, 8,7 Sólido castanho; 1H-RMN (300MHz, J=7,2 Hz), 2,91 (q, 4H, J=7,2 Hz) 2H, J=8,7 Hz), 7,27 (s, 1H) , 7,98 Hz), ESI MS m/z 299,1 [M+H]+. 25 5-Amino-6-dietilamino-2-(fenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol: 25
Sólido castanho; 1H-RMN (300MHz, CDC13) δ 0, 92 (t, 6H J=7,2 Hz), 2,92 (q, 4H, J=7,2 Hz) , 6, 85 (s, 1H), 7,32 (s 1H), 7,41 (m, 3H), 8,01 (dd, 2H, J=l,8, 8,4 Hz); ESI MS m/z 281,1 [M+H] +. 5-Amino-6-dietilamino-2-(4-metilfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol:
d
-v_-N
HjN
Sólido castanho; 1H-RMN (300MHz, CDCI3! 1 δ 0, 91 (t, 6H J=7,2 Hz), 2,90 (q, 4H, J=7,2 Hz) , 2,33 (s, 3H) , 6,79 (s 1H) , 7,13 (d, 2H, J=7,8 Hz) , 7,32 (s, 1H) , 7, 99 (d, 2H J=7,8 Hz), ESI MS m/z 295,1 [M+H]+. 5-Amino-6-dietilamino-2-(4-metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol:
Sólido castanho; 1H-RMN (300MHz, CDCI3) δ 0, 93 (t, 6H, J=7,2 Hz), 2,92 (q, 4H, J=7,2 Hz), 4,03 (s, 3H) , 6, 73 (s, 1H) , 6,75 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J= = 8,4 Hz) , 7,16 (s, 1H), ESI MS m/z 311,1 [M+H]+. 5-Amino-6-dietilamino-2-(1-naftil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol: 26
Sólido castanho; 1H- -RMN (300MHz, CDC13) δ 0, 91 (t, 6H, J=7,2 Hz), 2, 92 (q, 4H, J=7,2 Hz), 6,65 (s, 1H) , 7, 10 (s, 1H), 7 ,35 (t, 1H, J= = 7,5 Hz), 7,44 (t, 2H, J= = 4,2 Hz) , 7, 67 (d, 1H, J=6, 3) , 7,83 (m, 2H) , 8,64 (m, 1H) ; ESI MS m/z 349, 2 [M+H] +.
Exemplo 8 Síntese de 6-dietilamino-5-(4-metoxibenzoil)amino-2-(2-metoxifenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol:
A uma solução de 5-amino-6-dietilamino-2-(2-metoxifenil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol (200 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado cloreto de 2-metoxibenzoil (112 mg, 0,64 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e depois purificada por cromatografia em coluna sobre slica gel utilizando hexano/EtOAc (4/1) como eluente de modo a formar o produto desejado (210 mg, 78 %) como um pó branco: 1H-RMN (300MHz r CDCl 3) δ 1, . 00 (t, 6H, J=7, 2 Hz) , 3, .05 (q, , 4H, J=7, , 2 H iz) , 3, 86 (s, 3H) , 4 ,04 (s, 3H) , 6,8! 5 (d, 2H , J=9 Hz) , 7, 03 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 7, 13 (t, , 1H, J= = 7, 2 Hz) , 7,39 (t, 1H, J= = 7,2 Hz), 7, 66 (s, 1H) , 7, 91 (d, 2H, J= =9 Hz), 8,88 (s, 1H) r 13C RMN (75MHz , CDCI3) 512 . 9, 50,4 r 55,3, 55,7, 111, 4, 11 3,8, 117,9, 121,5 , 12 ! 7, 8, 128,6, 12 9,6, 130,8, 27 132,8, 135, 8, 149, 9, 156, 6, 162,1, 164,1, ESI MS m/z 445,4 [M+H]+.
Exemplo 9
Sintese de 6-dietilamino-5-(4-clorobenzoil)amino-2-(2-metoxifenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol:
5-Amino-6-dietilamino-2-(2-metoxifenil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol (187 mg, 0,6 mmol) foi colocado a reagir com cloreto de 4-clorobenzoilo (105 mg, 0,6 mmol) na mesma forma que a descrita acima para formar o produto desejado (216 mg, 8 0% de rendimento) como um pó amarelo pálido: 1H- RMN ( 30 0MH z, CDC13) δ 0,99 (t, 6H, J=7 ,2 Hz), - 3, 05 (q, 4H, J=7, 2 Hz) , 4, 07 (s, 3H) , 7, 05 (d, 1H, 00 II •"0 Hz) , 7 ,11 (t, 1H, J =7,8 Hz) , 7,41 (t, 1H, J=7,8 Hz) , 7,47 (d, 2H , J= 8,4 Hz) , 7, 67 (s, r 1H) , 7,88 (d , 2H, J=8, 4 Hz), 8, 55 (d, 1H, II •"D . 9 Hz) , 8, 86 (s, 1H) ; 13c RMN (75MHz , CDCI3 ) 513.1 , 50 , 6, 55,9, 111, r 5, 117,7, r 121 .,7, 128, : 3, 129,0, 129 ,8, 131 ,1, 132, 5, r 133 ,9, 136,0, 137, 7, 150,2, 156, .7, 163 ,4, ESI MS m/z 449,2 [M+H] +.
Exemplo 10
Sintese de 6-dietilamino-5-(benzoil)amino-2-(ciclohexil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol: 28
5-Amino-6-dietilamino-2-(ciclo-hexil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol (27 mg, 0,1 mmol) foi colocado a reagir com cloreto de benzoilo (11 mg, 0,1 mmol) na mesma forma que a descrita acima para formar o produto desejado (27 mg, 74% de rendimento) como um pó branco: 1H-RMN (300MHz, CDCI3) δ 0, 98 (t, 6H, J=7,2 Hz) , 1,16 (m, 3H) , 1, 57- -1, 70 (m, 5H) , 1, 98 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,03 (q, 4H, J= = 7, 2 Hz) , 7,57 (m, 3H) , 7,57 (s, 1H) , 8,00 (dd, 2H, J=l, 8, 8, 4 Hz) , 8, 96 (s, 1H) , ESI MS m/z 3 91, ,0 M+H]+.
Exemplo 11 Síntese de 6-dietilamino-5-(4-metoxibenzoil)-amino-2-(ciclo-hexil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol:
5-Amino-6-dietilamino-2-(ciclo-hexil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol (28 mg, 0,1 mmol) foi colocado a reagir com cloreto de 4-metoxibenzoilo (17 mg, 0,1 mmol) na mesma forma conforme o descrito acima para formar o produto desejado (33 mg, 79% de rendimento) como um pó branco: 1H-RMN (300MHz, CDCI3) δ 0, 97 (t, 6H, J=7,2 Hz) , 1,16 (m, 3H) , 1,57-1.70 (m, 5H) , 1, 98 (m, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 3, 01 (q, 4H, J=7,2 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,7 Hz) , 7,57 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J=8, 7 Hz) , 8, 94 (s, 1H) , ESI MS m/ z 421, 0 [M+H]+. 29
Exemplo 12 Síntese de 7-acetilamino-5-(metoxicarbonil)-amino-2-(4-bromofenil)-ΙΗ-benzo[d]-imidazol (o processo inclui três passos): (a) Síntese de 4-amino-3,5-dinitro-l-(metoxicarbonil) aminobenzeno:
MeO
NHZ NO 2
Uma suspensão de ácido 4-amino-3,5-dinitrobenzamida (543 mg, 2,4 mmol) em HC1 4M (20 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida e o sólido precipitado foi filtrado para formar o ácido 4-amino-3,5-dinitrobenzóico como um sólido amarelo: 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,80 (s, 2H) . O ácido 4-amino-3,5-dinitrobenzóico, assim obtido, foi dissolvido em S0C12 (4 mL) e aquecido a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para se remover o excesso de SOCI2. O produto em bruto foi imediatamente dissolvido em acetona (2,4 mL) num banho de gelo. A esta solução foi adicionada gota a gota, NaN3 (0,29 g, 3,84 mmol) em água gelada (0,88 mL) . A mistura foi agitada durante 20 min a 0°C, até precipitar um sólido. Após diluição com água gelada (12 mL), a mistura reacional foi extraída com CH2C12 (6 mL x 2), secou-se sobre MgSCq, a 0°C durante 1 h, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo (abaixo da temperatura ambiente) e o resíduo foi dissolvido em tolueno (15 mL). Após refluxo durante 2 h, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura 30 ambiente, e foi adicionado MeOH (10 mL) . Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (hexano/EtOAc=l/l) para se obter 4-amino-3,5-dinitro-l-(metoxicarbonil)aminobenzeno como um sólido vermelho brilhante (292 mg, 45% de rendimento): 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,73 (s, 3H) , 6,60 (s, 1H) , 8,30 (s, 2H) , 8,64 (s, 2 H) ; ESI MS m/z 256, 9 [M+H] + . (b) Síntese de 7-amino-5-(metoxicarbonil)-amino-2-(4-bromofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol:
A uma suspensão de 4-amino-3,5-dinitro-l-(metoxicarbonil) aminobenzeno (311 mg, 1,2 mmol) em etanol (24 mL) , foi adicionado formato de amónio (1,8 g) e 10% de Pd/C (120 mg) sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C e o excesso de formato de amónio foram separados por filtração. O filtrado foi tratado com o produto de adição de bissulfito de sódio de 4-bromobenzaldeido (715 mg, 0,84 mmol) a 0°C. Depois a solução foi agitada durante 12-16 h, à temperatura ambiente, sob azoto, um vestígio de material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo, até cerca de 60-70% do solvente ser removido. Ao resíduo foi adicionado um volume igual de acetato de etilo, e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentradou-se em vácuo para formar o produto desejado (610 mg, 48% de 31 rendimento) como pó castanho: 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) , 6,53 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,64 (dd, 2H, J=6, 6, 1,8 Hz), 7,88 (dd, 2H, J=6, 6, 1,8 Hz), ESI MS m/z 361,0 [M+H]+. (c) Síntese de 7-acetilamino-5-(metoxicarbonil)-amino-2-(4-bromofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol:
MeO
A uma solução de 7-amino-5-(metoxicarbonil)-amino-2-(4-bromofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol (60 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido acético anidrido (18 mg, 0,17 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna sobre slica gel utilizando hexano/EtOAc (4/1) como eluente de modo a proporcionar o produto desejado (55 mg, 80 %) como um pó amarelo pálido: 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 2,24 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 7,65 (m, 3H) , 7,67 (bs, 1H) , 7,90 (m, 2H), ESI MS m/z 403,0 [M+H]+.
Exemplo 13
Procedimento para a determinação da concentração inibitória mínima (CIM): Os valores de CIM foram determinados utilizando o método de diluição em microplaca, anteriormente relatado [R. Slayden A. e C. E. Barry, III. "The role of KasA and KasB in the biosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis", Tuberculosis (Edinb) 82:149-60 (2002)]. 32
As bactérias foram cultivadas em meio liquido até uma densidade óptica de ~0,4 a 600 nm. As culturas bacterianas foram então preparadas para teste através da diluição de 1:100 em meio liquido. Um total de 50 pL de cada cultura foi adicionado a cada poço de uma placa óptica de 96 poços. Os análogos foram preparados a 60 μΜ em DMSO a 100%.
Soluções stock de composto foram diluidas 1:2 em meio liquido e, em seguida, distribuídas na placa como duas diluições em série para atingir uma gama de concentrações de 200-0,2 mg/mL, num volume final total de 100 pL. As placas foram incubadas a 37°C e avaliada quanto à presença de crescimento ou não crescimento bacteriano, por densidade óptica utilizando um método de leitura de prato invertido. A CIMg g foi determinada como sendo a concentração mais baixa de composto que inibiu o crescimento bacteriano. Valores relatados de CIM representam medições realizadas de forma independente em triplicado.
Uma lista de compostos ativos está incluida na seção de apêndice.
Exemplos preparativos 14-16
Os intermediários chave seguintes foram preparados e caracterizados da mesma forma que a do Exemplo 1(a). l-Amino-2,4-dinitro-5-morpholinobenzene:
33
Rendimento: 92 %, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,92 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 3,86 (t, 4H, J=6,2 Hz), 3,12 (t, 4H, J=6,2
Hz), ESI MS m/z 269,2 [M+H]+. l-Amino-2,4-dinitro-5-piperidinobenzene:
Rendimento 94 %; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,84 (s, 1H) , 6,43 (bs, 2 H) , 3,09 (t, 4H, J=5 Hz), 1,71 (m, 4 H) ; ESI m/z 267,2 [M+H]+. l-Amino-2,4-dinitro-5-(4-tert-butoxicarbonilpiperazino) benzeno:
Boc
Rendimento 94 %; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,91 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H), 3,61 (t, 4H, J=5 Hz), 3,09 (t, 4H, J=4,8 Hz), 1,47 (s, 9 H); ESI MS m/z 368,3 [M+H]+.
Exemplos preparativos 17-29
Os intermediários chave seguintes foram preparados e caracterizados da mesma forma que a do Exemplo 1(b). l-Ciclohexano-carbonilamino-5-dietilamino-2,4-dinitrobenzeno: 34 "Ί ο2ν
Rendimento 88 %; 1H-RMN (300 ΜΗζ, CDC13) δ 8,76 (s, 1 Η), 8,65 (s, 1 Η), 3,36 (q, 4 Η, J=10,8 Ηζ), 2,38 - 1,30 (m, 11 Η), 1,26 (t, 6 Η, J=7,2 Ηζ), ESI MS m/z 365,4 [Μ+Η]+. 1-(4-metilbenzoil)-amino-5-dietilamino-2,4-dinitrobenzeno:
Rendimento: 67 %; 1H-NMR (300 ΜΗζ, CDC13) δ 8,8 (d, 2 H, J=5, 8 Hz), 7,87 (d, 2 H, J=4 Hz), 7,33 (d, 2 H, J=4 Hz), 3,4 (q, 4 H, J=10,6 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,29 (t, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 373,3 [M+H]+. 1-(4-metoxibenzoil)-amino-5-dietilamino-2,4-dinitrobenzeno:
Rendimento: 85 %; 1H-RMN (300 ΜΗζ, CDC13) δ 11,79 (s, 1 Η), 8,82 (d, 2 H, J=2,1 Hz), 7,96 (d, 2 H, J=4,5 Hz), 7,03 (d, 2 H, J=4,3 Hz), 3,39 (s, 3 Η) , 3,41 (q, 4 H, J=10,6 Hz), 1,30 (t, 6 H, J=6,9 Hz), ESI MS m/z 389,3 [M+H]+. 1-(4-terc-butilbenzoil)amino-5-dietilamino-2,4-initrobenzeno: 35
Rendimento: 78 %; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,84 (s, 1 H) , 8,82 (s, 1 H), 7,94 (d, 2 H, J=4,3 Hz), 7,56 (d, 2 H, J=4,2 Hz), 3,41 (q, 4 H, J=10,6 Hz), 1,37 (s, 9 H) , 1,30 (t, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 415,4 [M+H]+. 1-(4-fluorobenzoil)amino-5-dietilamino-2,4-dinitrobenzeno:
Rendimento: 79 %, 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 11,84 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H) , 8,8 (s, 1 H) , 8,02 (d, 2 H, J=7,2 Hz), 7,22 (d, 2 H, J=5,2 Hz), 3,41 (q, 4 H, J=10,6 Hz), 1,30 (t, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 377,3 [M+H]+. l-benzoilamino-5-dietilamino-2,4-dinitrobenzeno:
Rendimento: 80 ° · o r 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 11, 87 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 8, 82 (s, 1 H) , 8,0 (d, 2H, J=4, 8 Hz) , 7, 63- 7,55 (m, 3 H) , 3 ,41 (q, 4 H, J= = 10,6 Hz), r 1,31 (t, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 359 ,3 [M+H]+ φ 36 l-Ciclobexanocarbonilamino-5-morfolino-2,4-dinitrobenzeno: NH NO,
0,N
Rendimento: 90 %; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 10,92 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H) , 8,64 (s, 1 H) , 3,83 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,28 (t, 4H, J=4, 6 Hz), 2,38 (m, 1H) , 2, 03-1,26 (m, 11 H) ; ESI MS m/z 379,3 [M+H]+. 1-(4-metilbenzoil-5-morfolino-2,4-dinitrobenzeno:
Rendimento: 87 O O t , 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 11,80 (s 8,95 (s, 1H) , 8, 83 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H, J=4,2 Hz) (d, 2H, J=4 Hz ) , 3,88 (t, 4H, J=4, 6 Hz), 3,34 (t, 4H, Hz), 2,46 (s, 3H) , ESI MS m/ z 387,3 [M+H]+. 1H) , 7,36 J=4, 6 1-(4-terc-butilbenzoil)amino-5-morfolino-2,4-dinitrobenzeno:
11,81 (s, 1 H), J=4,2 Hz), 7,57
Rendimento: 75 %; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,95 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 7,92 (d, 2 H, 37 (d, 2 H, J=4,2 Hz), 3,88 (t, 4 H, J=4,6 Hz), 3,34 (t, 4H, J=4,6 Hz), 1,37 (s, 9H), ESI MS m/z 429,4 [M+H]+. l-Ciclohexanocarbonilamino-2,4-dinitro-5-(4-tert-butoxicarbonilpiperazina-l-il)benzeno:
Boc,
XX o2n NO,
Rendimento: 70 %; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 10,92 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 3,62 (t, 4H, J=5,2 Hz), 3,28
(t, 4H, J=5,2 Hz), 2,38 (m, 1H) , 2, 03-1,26 (m, 11 H) ; ESI MS m/z 478,5 [M+H]+. l-Ciclohexanocarbonilamino-2,4-dinitro-5-(piperidina-l-il) benzeno:
o2n
nh NOj
Rendimento: 80 %, 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 10,95 (s, 1H) , 8,85 (s, IH) , 8,63 (s, 1H) , 3,27 (t, 4H, J=4,9 Hz), 2,38 (m, 1 H), 2,03-1,26 (m, 16 H); ESI MS m/z 377,4 [M+H]+. 1-(4-metoxibenzoil)amino-2,4-dinitro-5-(piperidina-l-il) benzeno: OMe
o2n
NH no2 38
Rendimento: 85 %; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 11,69 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J=4,5 Hz), 7,03 (d, 2H, J=4,3 Hz), 3,90 (s, 3 H), 3,32 (t, 4H, J=4,95 Hz), 1,75 (m, 6 H); ESI MS m/z 401,3 [M+H]+. l-benzoilamino-2,4-dinitro-5-(piperidina-l-il)benzeno:
Rendimento: 83%; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,87 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,80 (s, 1 H) , 7,98 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,66-7,55 (m, 3 H) , 3,33 (t, 4H, J=4,9 Hz), 1,76 (m, 6 H) ; ESI MS m/z 371,3 [M+H]+.
Exemplos 30-34
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados da mesma forma que a do Exemplo 1(c). 5-Amino-2-ciclohexil-6-dietilaminobenzo[d]imidazol:
h h2n
Rendimento: 55 %; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,31 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 2,92 (m, 4 H, J=10,8 Hz), 2,04 (m, 2 H) , 1,68
(m, 5 H) , 1,26 (m, 4 H) , 0,95 (t, 6 H, J=6, 9 Hz), ESI MS m/z 287,4 [M+H]+. 5-Amino-6-dietilamino-2-(4-metilfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol: 39 d
Rendimento: 46 %, 1H-RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 7,95 (d, J=4,2 Hz, 2H), 7, 21 (s, 1H), 7,12 (d, 2H , J=4 Hz) , 6, 77 (s, 1H), 2,84 (q, 4 H, J=10,6 Hz), 2,3 (s, 3 H) , 0, 90 (t, 6 H, J=7
Hz), ESI MS m/z 295,3 [M+H]+. 5-Amino-6-dietilamino-2-(2-metoxifenil)-1H- benzo[d]imidazol:
Rendimento : 52 %, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (dd, 1H) 7,37-7,29 (m, 2 H), 7,48 (t, 1H, J=8 Hz) , 6,97 (d, 1H J=4,2 Hz), 6, 88 (s, 1H), 3,96 (s , 3 H) , 2,96 (q, 4 H J=10,6 Hz), 0,97 (t, 6 H, J=7 Hz); ESI m/z 311,3 [M+H]+. 5-Amino-6-dietilamino-2-(4-terc-butilfenil)-1H-benzo[d]imidazol:
Rendimento : 50 %, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ 8,01 (d, 2H, J=2,5 Hz), 7,35 (d, 2 H, J=2,5 Hz) , 7,29 (s, 1H) , 6, 78 (s, 1H), 2,86 (q, 4 N K O \—1 II "D 1,27 (s, 9 H) , 0, 91 (t, 6 H, J=7 Hz), ESI MS m/z 337,4 [M+H]+. 5-Amino-2-ciclohexil-6-(piperidina-l-il)-1H-benzo[d]imidazol: 40
Rendimento: 66 %; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,23 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 2,81 (t, 4H, J=4,9 Hz), 2,04 (m, 1 H) , 1,78-1.23 (m, 16 H); ESI MS m/z 299,4 [M+H]+.
Exemplos 35-48
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados da mesma maneira dos Exemplos 9-11. 2-Ciclohexil-6-dietilamino-5-(4-metoxibenzoil)-amino-lH-[d]benzimidazol:
O HN
‘O
MeO
Rendimento: 78 O . 1 0 , H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,31 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H), 7, 95 (d, 2H, J= = 4,35 Hz) , 7 ,57 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H, J=4,35 Hz) , 3, 9 (s, 3 H), 3 , 0 (m, 4H) , 2,1 (s, 1H) , 1,98 (m, 2 H) , 1,58 (m, 5 H), 1,26 (m, 3 H) , 0, 97 (t, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 421,5 [M+H]+. 5-benzoilamino-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol: d
HN
H
'O 41
Rendimento: 74 %; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 10,3 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 7,98 (m, 2 H) , 7,57 (m, 4 H) , 3,03 (m, 4 H, J=10, 65 Hz), 1,98 (m, 2 H) , 1,65 (m, 5 H) , 1,16 (m, 4 H) , 0,97 (m, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 391,5 [M+H]+. 2-Ciclohexil-6-dietilamino-5-(4-metilbenzoil)-amino-lH-benzo[d]imidazol:
Rendimento: 65 %; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 10,31 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 7,87 (d, 2 H, J=4,5 Hz), 7,59 (s, 1H) , 7,34 (d, 2H, J=4,2 Hz), 3,02 (m, 4 H, J=10,8 Hz), 2,45 (s, 3 H) , 2,01 (m, 2 H) , 1,69 (m, 5 H) , 1,2 (m, 4 H) , 0,97 (m, 6 H, J=7 Hz) EM ESI m/z 405,5 [M+H]+. 5-(4-clorobenzoil)amino-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol:
Rendimento: 64 %; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,26 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H, J=3,45 Hz), 7,60 (s, 1H) , 7,50 (d, 2 H, J=4,2 Hz), 3,02 (m, 4 H, J=10,65 Hz), 2,11 (m, 2 H), 1,84-1,25 (m, 9 H), 0,97 (t, 6 H, J=7,2 Hz); ESI MS m/z 425 [M+H] +. 42 5-benziloxicarbonilamino-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol: 42
Rendimento: 61 %; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,61 (s, 8,25 (s, 1H) , 7,45-7,35 (m, 5 H) , 5,22 (s, 2H) , 2,91 (: H, J=10, 65 Hz), 2,11 (m, 2 H) , 1, 84-1, 62 (m, 5 H) , 1,38 4 H), 0,90 (t, 6 H, J=7,2 Hz); ESI m/z 421,5 [M+H]+. 2-Ciclohexil-6-dietilamino-5-propoxicarbonilamino-lH-benzo[d]imidazol: 1H) , m, 4 (m,
Rendimento: 63 %; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,51 (s, 8,23 (s, IH) , 7,47 (s, 1H) , 4,14 (t, 2H, J=6,75 Hz), (m, 4 H, J=10, 8 Hz), 2,10 (m, 2 H) , 1, 87-1, 60 (m, 7 1,40-1,25 (m, 4 H), 0,98 (t, 3 H, J=6,15 Hz), 0,93 (t, J=7,05 Hz) EM ESI m/z 373,5 [M+H]+. 5-butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol: 1H) , 2, 92 H) , 6 H,
43
Rendimento: 51 o, . Itt o r n -NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,50 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H), 4,18 (t, J=6,75 Hz, 2H), 2,92 O \—1 II >~o 5 Hz, 4H) , 2,10 (m, 2H) , 1,87-1,60 (m, 7H), 1,40- 1,39 (m, 6H) , 0, 96 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 0,92 (t, J=7,2 Hz, 6Η); ESI MS m/z 387,5 [M+H]+. 5-(but-3-enoxycarbonyl)amino-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol:
Rendimento: 51%; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, IH) , 8,23 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 5, 84 (m, 1H) , 5, 11 (m, 2H) , 4,23 (t, 2H, J=6, 9 Hz), 2,92 (m, 4H, J=10,5 Hz) , 2,47 (t, 2H, J=4,65 Hz), 2,10 (m, 2 H), 1,82 1, 60 (m, 5H) , 1,40-1,32 (m, 4H) , 0, 91 (t, 6 H, J= = 7,05 Hz) , ESI MS m/z 385, 2 [M+H]+. 5-(4-tert-butilbenzoilamino)-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol: d
HN
H
o
Rendimento: 48 %, 1 Ή-RMN (4 0 0 MHz, CDCI3) δ 10,41 (s, 1H) r 9, 02 (s, 1H) , 7,93 (d, 2H, J= = 4,2 Hz) , 7,57 (d, 3H, J=4, 2 Hz) , 3, 02 (q, 4 H, J=10,6 Hz), 2, 68 (m, 1H) , 1, 92 (m, 2 H) 1, 67- -1,53 (m, 5 H) , 1,38 (s, 9H), 1 ,24 (s, 2 Η) , 1 ,26 (m, 3 H), 0,97 (t, 6 H, J=7 Hz), ESI MS m/z 2447,6 [M+H]+. 44 2-Ciclohexil-5-ciclopentanocarbonilamino-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol: 44
δ 9,41 (s, 1H) , J=10,6 Hz), 2,81 0,92 (t, 6H, J=7
Rendimento: 74 %; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8,65 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 2,93 (q, 4 H, (m, 2H) , 2,07-1, 67 (m, 15H) , 1,31 (m, 3H) , Hz), ESI MS m/z 383,5 [M+H]+. 2-Ciclohexil-6-dietilamino-5-(3-fenilpropanoil)amino-lH-benzo[d]imidazol:
Rendimento: 55 %; 1H-NMR (400 MHz , CDC13 ) δ 9, 33 (s, 1H) , 8, 69 (s, 1H) , 7,4 9 (s , 1H) , 7, 59 (s, 1H) , 7, 27-7 ,18 (m, 5 H) , 3, 11 (t, 2H, J = 7, 6 Hz) , 2, 86 (q, 3H, J=1 0, 6 Hz) , 2,76 (t, 2H, J=7, 6 Hz) r 2, 08 (m, 2H) , 1,8-1, 6 (m , 4 H) , 1,35- 1,23 (m, 5 H) , 0 r 83 (t, 6 H, J= 7 Hz) , ESI MS m/ z 419, 5 [M+H]+. 2-Ciclohexil-6-dietilamino-5-pentanoilamino-lH-benzo[d]imidazol:
0 45
Rendimento: 60 %, 1H-RMN (3\400 MHz, CDC13) δ 9,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,94 (q, 4 H, J=10,9 Hz), 2,84 (m, 1H) , 2,49 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,10 (m, 2 H) , 1,84-1,65 (m, 7 H) , 1,48-1,25 (m, 5 H) , 0,96 (t, 3 H, J=7,4 Hz), 0,92 (t, 6 H, J=7,2 Hz), ESI MS m/z 371,5 [M+H]+. 5-butanoilamino-2-ciclohexil-6-dietilamino-lH-benzo[d]imidazol:
Rendimento: 75 %; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,45 (s, 1H) , 8,73 (s, IH), 7,52 (s, 1H), 2,94 (q, 4 H, J=10,8 Hz), 2,84 (m, 1 H) , , 2,45 (t, 2H, C4 II <1 Hz) , 2,10 (m, 2 H) , 1,84- LO CO \—1 1 (m, 7 H) , 00 \—1 LO CM \—1 1 (m, 5 H), 1,06 (t, 3H, J=7,4 Hz) , 0, 92 (t, 6 H, CM r- II >~o Hz) , ESI MS m/ z 357, 5 [M+H] +. 2-Ciclohexil-6-dietilamino-5-(prop-2-enoxicarbonil)-amino-lH-benzo[d]Imidazol:
o
HN
Rendimento: 51%; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,51 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 5,84 (m, 1H) , 5,11 (m, 2 H) , 4.23 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,92 (q, 4 H, J=10,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J=4, 65 Hz), 2,10 (m, 2 H) , 1,82-1,6 (m, 5 H) , 1,40-1,32 (m, 4 H) , 0,91 (t, 6 H, J=7,05 Hz), ESI MS m/z 371,4 [M+H]+. 46
Exemplos preparativos 49-54
Os seguintes intermediários chave 49 a 54 foram preparados e caracterizados da mesma forma que o 7-amino-5-(metoxicarbonil)-amino-2-(4-bromofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol do Exemplo 12 (b). 7-Amino-5-etoxicarbonilamino-2-(furano-2-il)-1H-benzo[d]imidazol:
H
Rendimento: 55%, 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,29 (t, 3H, J=9 Hz), 4,16 (dd, 2H, J=14,1, 7,2 Hz), 6,51 (s, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,67 (m, 1H) , ESI MS m/z 287,0 [M+H] +. 7-Amino-5-metoxicarbonilamino-2-(4-metoxicarbonilfenil)-1H-benzo[d]imidazol:
H
Rendimento: 57%, 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 3,73 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 8,12 (s, 4H) ; ESI m/z 341,0 [M+H] +. 7-Amino-5-etoxilcarbonilamino-2-fenil-lH-benzo[d]imidazol: 47
Η
Rendimento: 54%, 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,30 (t, 3H, J=6, 9 Hz), 4,16 (dd, 2H, J=14,4, 7,2 Hz), 6,51 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,44 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), ESI MS m/z 297,1 [M+H]+. 7-Amino-2-(2,4-dimetoxifenil)-5-metoxicarbonilamino-lH-benzo[d]imidazol:
H
Rendimento: 53%: XH- RMN (300 MHz, CD3OD) δ 3,72 (s, 3H) , 3, 85 (s, 3H), 3, 99 (s, 3H) , 6, 51 (s, 1H), 6,66 (m, 2H) , 7, 17 (bs, 1H), 8 ,06 (d, 1H, J=9, 3 Hz), ESI MS m/ z 343, 0 [M+H]+. 7-Amino-2-(3-fluorofenil)-5-metoxicarbonilamino-lH- benzo[d]imidazol:
Rendimento: 50%; 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 3,72 (s, 3H) ,
6,51 (s, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) , 7,78 (m, 2H) ; ESI m/z 301,1 [M+H] +. 7-Amino-5-etoxicarbonilamino-2-(fenilamino)-1H-benzo[d]imidazol: 48 Ο
EtO Λ ΝΗ, Η
Ν Η Rendimento: 52%, . 1H-RMN (30 0 MHz, CD3OD) δ 130 (t , 3H J=7,2 Hz), 4,14 (dd, 2H, J=14, 1, 7 , 2 Hz) , 6,48 (s, 1H) 6, 95 (m, 1H) , 7, 27 (t, 2H), 7,43 (m, 2H) , ESI MS m/ z 311, [Μ+Η]+.
Exemplos 55-56
Os seguintes intermediários chave 55 e 56 foram preparados e caracterizados da mesma forma que a de 7-acetilamino-5-(metoxicarbonil)-amino-2-(4-bromofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol do Exemplo 12(c). 7-acetilamino-5-etoxicarbonilamino-2-fenil-lH-benzo[d]imidazol: o «Λ
o
II
EtO^N H
Rendimento: 85 %, 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,30 (t, 3H J=7,2 Hz) , 2,32 (s , 3H) , 4,24 (dd , 2H, J=14,4, 7,2 Hz) 7,58 (m, 3H), 7,77 (bs, 1H), 7 , 85 (bs, 1H) , 8,10 (m, 2H) ESI MS m/z 339,1 [M+H]+. 7-acetilamino-2-(3-fluorofenil)-5-metoxicarbonilamino-lH-benzo[d]imidazol: 49 ο
Rendimento: 83%: ΧΗ- RMN (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (s, 3H) 3,74 (s, 3H), 6, 51 (s, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,52 (m, 1H) 7,78 (m, 5H); ESI MS m/ z 343, 1 [M+H]+.
Apêndice
Derivados ativos de benzimidazol
50
52
SB-P3D1 SB-P3D2
SB-3D3
SB-P308 53 Ο
SB-P2B6 Λ Ο ΝΗ
SB-P5C1
Lisboa, 05 de Novembro de 2013
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma molécula com a fórmula I
em que: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio; R e R representam, independentemente, H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R3 representa alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R5 representa H e R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH ou NR6; R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 podem ser, independentemente, combinados para representar um grupo alquilo heterociclico ou um grupo arilo heterociclico; R7 e R8 podem ser combinados para representar um grupo cicloalquilo; grupos alquilo são ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados e têm de 1-18 átomos de carbono na sua cadeia mais longa; 2 grupos cicloalquilo são sistemas de anel não aromáticos carbociclicos ou heterociclicos, fundidos ou não fundidos, com um total de 5-16 membros no anel, incluindo anéis substituintes; grupos arilo são carbociclicos ou heterociclicos; grupos arilo carbociclicos são sistemas de anel, fundidos ou não fundidos, tendo um total de 6-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; grupos arilo heterociclicos são sistemas de anel, fundidos ou não fundidos, tendo um total de 5-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; substituintes halogénio são flúor, cloro ou bromo; cada alquilo, cicloalquilo, e arilo, independentemente, podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes alquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo, ou arilo; substituintes cicloalquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo ou arilo; substituintes de arilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R60, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro ou carboxilo; e alquilo heterocíclico e arilo heterocíclico tem pelo menos um heteroátomo selecionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Uma molécula de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa cicloalquilo ou arilo; R2 e R3 representam, independentemente, C1-C4 alquilo.
3. Uma molécula de acordo com a reivindicação 2, em que: R4 é H; e 3 X é Ο.
4. Uma molécula de acordo com a reivindicação 2, em que:
R2 e R3 representam etilo; R4 representa H; R5 representa
4
Oli
e X representa 0.
5. Uma molécula de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 representa
R2 e R3 representam etilo; R4 representa H; R5 representa /
Γ0
CF 3 ¥ 'C ’ yv . *0 5
X representa Ο.
6. Um molécula de acordo com a reivindicação 5, em que: (i) R1 representa
e R5 representa
(ii) R1 representa
e R5 representa 6
ou (iii) R1 representa
e R5 representa ^Me /v/v Ό *o- Ό- ta. Ό... "Ct áè - V__ ou > ou (iv) R1 representa / Q e R5 representa 7
OU (v) R1 representa
e R5 representa
ou 8 ou (vi) R1 representa
e R5 representa
ou (vii) R1 representa +o, e R5 representa
7. Uma molécula de acordo com a reivindicação 1, em que: quando R2 representa H, R3 não é metilo.
8. Um composto de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido na 9 reivindicação 1, para utilização no tratamento de um paciente infetado com o Mycobacteríum tuberculosis.
9. Um composto de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido na reivindicação 1, para utilização no tratamento de um paciente infetado com Francisella tulerensis.
10. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, ou para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, em que: R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo ou arilo.
11. Uma molécula com a fórmula I R2
em que: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo ou halogénio; R2 e R4 representam, independentemente, H, alquilo, cicloalquilo, ou arilo; R5 representa H e R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; 10 R6, R7, R8, R9 e R10 representam, independentemente, alquilo, cicloalquilo ou arilo; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10, independentemente, podem ser combinados para representar um grupo alquilo heterociclico ou um grupo arilo heterociclico; R7 e R8 podem ser combinados para representar um grupo cicloalquilo; e em que: X representa O; e R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, CO(cicloalquilo) ou CO (cicloarilo); Ou X representa S, NH ou NR6; e R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, ou COR6; ou X representa O; R3 representa COCH3; e R1, R2, R4, R5 e R6 são tal como mostrado nos compostos da fórmula I abaixo:
11 Ο ΗΝ EtO 1 Ν Η ΜβΟ Ο a
Λ e em que : grupos alquilo são ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados e têm de 1-18 átomos de carbono na sua cadeia mais longa; grupos cicloalquilo são sistemas de anel não aromáticos carbociclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não fundidos, com um total de 5-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; grupos arilo são carbociclicos ou heterociclicos; grupos arilo carbociclicos são sistemas de anel fundidos ou não fundidos, tendo um total de 6-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; grupos arilo heterociclicos são sistemas de anel, fundidos ou não fundidos, tendo um total de 5-16 membros no anel, incluindo os anéis substituintes; substituintes halogénio são flúor, cloro ou bromo; cada alquilo, cicloalquilo, e arilo, podem ser, independentemente, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes alquilo são halogénio, hidroxilo, OR5, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo, ou arilo; substituintes cicloalquilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo ou arilo; 12 substituintes de arilo são halogénio, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro ou carboxilo; e alquilo heterociclico e arilo heterociclico têm pelo menos um heteroátomo selecionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Um composto de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido na reivindicação 11, para utilização no tratamento de um paciente infetado com o Mycobacterium tuberculosis.
13. Um composto de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido na reivindicação 11, para utilização no tratamento de um paciente infetado com Francisella tulerensis. Lisboa, 05 de Novembro de 2013
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