EA016726B1 - Бензимидазолы и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Бензимидазолы и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA016726B1 EA016726B1 EA200901423A EA200901423A EA016726B1 EA 016726 B1 EA016726 B1 EA 016726B1 EA 200901423 A EA200901423 A EA 200901423A EA 200901423 A EA200901423 A EA 200901423A EA 016726 B1 EA016726 B1 EA 016726B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aryl
- cycloalkyl
- alkyl
- heterocyclic
- fused
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- -1 fused or non-fused Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 16
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 9
- 241000589601 Francisella Species 0.000 abstract 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 15
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 15
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 15
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- TVCLGQCWXYISPZ-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-amino-3,5-dinitrophenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 TVCLGQCWXYISPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- LHKSSCSHWFWGPO-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-diethyl-4,6-dinitrobenzene-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LHKSSCSHWFWGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMVUGEPUWQMQPR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O RMVUGEPUWQMQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- RAGRTYREMCPEIV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,4-dinitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RAGRTYREMCPEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- ABZWLCLVBIHHEV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diethylamino)-2,4-dinitrophenyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(CC)CC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC)=C1[N+]([O-])=O ABZWLCLVBIHHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PYQDHNIYBJQKFY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2,4-dinitro-5-piperidin-1-ylphenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C2=C(C(=C(C(=C2)N2CCCCC2)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-])C=C1 PYQDHNIYBJQKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMREIAZUUEGTG-UHFFFAOYSA-N (3-amino-5-morpholin-4-yl-2,4-dinitrophenyl)-(4-tert-butylphenyl)methanone Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)C2=C(C(=C(C(=C2)N2CCOCC2)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-])C=C1 DDMREIAZUUEGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSOJOFPFHVPBV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-5-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=C1[N+]([O-])=O ZPSOJOFPFHVPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BNVZFENSTYWDDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 BNVZFENSTYWDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BRMSANHPVMRIDK-UHFFFAOYSA-N 5-morpholin-4-yl-2,4-dinitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(N2CCOCC2)=C1[N+]([O-])=O BRMSANHPVMRIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJBJMGKSLEEER-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(N2CCOCC2)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(N2CCOCC2)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LCJBJMGKSLEEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJXAULQPCXPEC-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCN(CC)C1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-] QUJXAULQPCXPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000750004 Nestor meridionalis Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101100494729 Syncephalastrum racemosum SPSR gene Proteins 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- OKHZKQMQCXWSDJ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(diethylamino)-2,4-dinitrophenyl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C2=C(C(=C(C(=C2)N(CC)CC)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-])C=C1 OKHZKQMQCXWSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCKQPIKEDQQMT-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(diethylamino)-2,4-dinitrophenyl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C2=C(C(=C(C(=C2)N(CC)CC)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-])C=C1 QHCKQPIKEDQQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUMIRWFZZSKHF-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(diethylamino)-2,4-dinitrophenyl]-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C2=C(C(=C(C(=C2)N(CC)CC)[N+](=O)[O-])N)[N+](=O)[O-])C=C1 LBUMIRWFZZSKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TWONWILUDBHKQU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound C1CCCCC2CCC21 TWONWILUDBHKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- BGYSVZNFXJIRQL-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dinitro-5-piperidin-1-ylphenyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(N2CCCCC2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BGYSVZNFXJIRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZWEHKKSHMRSC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dinitro-5-piperidin-1-ylphenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(N2CCCCC2)C=C1NC(=O)C1CCCCC1 CLZWEHKKSHMRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHPBBJPQPTRGN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diethylamino)-2,4-dinitrophenyl]benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(CC)CC)=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O NUHPBBJPQPTRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKDHYRRSWKFPD-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diethylamino)-2,4-dinitrophenyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(CC)CC)=CC(NC(=O)C2CCCCC2)=C1[N+]([O-])=O WQKDHYRRSWKFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- PBPUDMSMVKLAHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-amino-2,4-dinitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O PBPUDMSMVKLAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWSKMCTNYRHNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(cyclohexanecarbonylamino)-2,4-dinitrophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC(NC(=O)C2CCCCC2)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YRWSKMCTNYRHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям. Другой аспект изобретения относится к лечению пациента, инфицированного Mycobacterium tuberculosis или Francisella tulerensis, путем введения пациенту производного бензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли.
Description
тидесяти лет исследование было направлено на контроль и устранение этого заболевания. Тем не менее, искоренение ТБ все еще является одной из самых важных проблем для ученых, проводящих фундаментальные и клинические исследования.
Несмотря на контроль, в начале 1990-х гг. резко увеличилось число зарегистрированных случаев ТБ в США. Несмотря на то, что эта тенденция изменилась и регистрируемое количество новых случаев постоянно уменьшается в промышленно развитых странах, ТБ остается одной из важных глобальных угроз общественному здравоохранению. Согласно недавней статистике ВОЗ, ежегодно фиксируется приблизительно 8.4 млн новых случаев с мировым уровнем смертности 23% или приблизительно 2 млн смертей в год.
Неудовлетворительная химиотерапия и несоответствующие программы локального контроля способствуют невозможности управлять ТБ и приводят к появлению резистентных к лекарственным препаратам штаммов бактерий, которые вызывают МусоЪас1етшш 1иЬегси1о515 (М1Ъ). Исследование, проведенное в 58 странах в период между 1996 и 1999 гг., обнаружило в Эстонии, Латвии и России исключительно высокий процент резистентных к индивидуальным лекарственным препаратам и мультирезистентных штаммов и выявило, что страны, такие как Китай и Иран, развивили высокий показатель резистентности ко многим лекарственным препаратам (МОР-ΤΒ). См. Ктиииег, А., §Шак1и, Η., ΌαηίΙονίΙδΗ. М., Ьеуша, К., Зуеикои, δ.Β., КаИетик, О. и Нойиет, δ.Ε. (1998) Итид гек151аи1 1иЪегси1о515 ίη Енота, ίηΐ 1 ТиЪегс Ьиид Όίκ 2, 130-3. Примечательно, что МЭР-ΤΒ значительно сложнее поддается лечению, чем сенситивный ТБ, и требует введения более дорогих антибиотиков второй линии вплоть до двух лет. Частота резистентности по меньшей мере к одному из лекарственных препаратов ТБ первой линии (изониазид (ΙΝΗ), рифампицин (РТР), пиразинамид или этамбутол) находится в диапазоне от 1,7% в Уругвае до 36,9% в Эстонии. Частота резистентности является показателем глобальной проблемы, включающей не только распространение М1Ъ, но также лечение.
Наконец, крайне важной является роль ТБ в качестве главного условно-патогенного микроорганизма у пацентов с Ηΐν/ΑΙΌδ. Таким образом, существует острая потребность в развитии новых лекарственных препаратов от ТБ, которые являются эффективными как против сенситивных, так и резистентных М1Ъ штаммов.
Более того, новые лекарственные препараты необходимы для лечения пациентов, инфицированных Ртаис15е11а ийегеинн бактерией, которая вызывает туляремию. Туляремия является изначально энзоотической, однако у человека она вызывает патологическое изменение и гриппоподобные симптомы. Нахождение новых способов лечения Р. 1и1етеи515 является очень важным, поскольку он является одним из самых патогенных микроорганизмов, известных в настоящее время. Фактически, в настоящее время он включен в категорию А особо опасного патогена Центрами лечебно-профилактической помощи из-за его потенциала в качестве биотеррористического средства.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I
в которой
Р представляет собой ΝΗ2, МНР', ΝΡ9Ρ10, ΝΗΤΌΝΗΡ', ΝΚ6ΟδΝΚ9Κ.10, ОН, ОР6, δΗ, δΡ6, СНО, СООР6, СОР6, СЩОЩ СР Р8О11, СЩОР6, СР7Р8ОР6, ΟΗ2ΝΗ2, СР7Р8:МЩ, СР7Р8Р10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;
Р2 и Р4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;
Р3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил;
Р5 представляет собой Н, Р6, ОР6, δΡ6, ΝΗ2, МР6 или ИР^.10;
X представляет собой О, δ, ΝΗ или NΡ6;
Р6, Р7, Р8, Р9 и Р10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;
Р2 и Р3; Р4 и Р5; и Р9 и Р10, независимо друг от друга, вместе представляют собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;
Р7 и Р8 вместе представляют собой циклоалкил;
- 1 016726 алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;
циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;
арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;
карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;
гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;
галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;
каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;
алкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚΉ10, циклоалкил или арил;
циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил или арил;
арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; и гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и их фармацевтическим приемлемым солям.
Изобретение также относится к способу лечения пациента, инфицированного МусоЪас1егшт 1иЬсгеи1о515 или Ргапс18е11а 1и1егеп818, включающему введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к новым производным бензимидазола. Эти производные бензимидазола могут использоваться для лечения пациента, инфицированного МусоЪас1егшт 1иЪегси1о818 или РгапсРеПа 1и1егеп818.
Соединения имеют формулу I
В этой формуле Κ1 представляет собой ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, ΝΚΥΟΝΚ9^0, ΝΚΥδΝΚ9Κ10, ΟΗ, ΟΚ6, δΗ, δΚ6, СПС), (ΌΟΗ6, ('ΟΚ, СИ^И, СП ΚΌΐ I, С1 ΚΟΚ6, СИ ΚΌΚ, ΗΗ2ΝΗ2, СП ЖМС СП ΚΊΚ, алкил, циклоалкил, арил или галогено.
Κ2 и Κ4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил. Например, Κ2 может представлять собой этил, и Κ4 может представлять собой Н.
Κ3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил. Например, Κ3 может представлять собой тетрагидрофуранил или этил.
В другом аспекте изобретения Κ3 представляет собой СΟΚ6.
В предпочтительном варианте когда Κ является Н, Κ не является метилом.
Κ5 представляет собой Н, Κ6, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6 или ΝΚ9Κ10.
Κ6, Κ7, Κ8, Κ9 и Κ10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено. Предпочтительно, чтобы Κ6, Κ7, Κ8, Κ9 и Κ10, независимо друг от друга, представляли собой алкил, циклоалкил или арил. Более предпочтительно, чтобы Κ6, Κ7, Κ8, Κ9 и Κ10, независимо друг от друга, представляли собой алкил или арил.
Κ2 и Κ3;
Κ4 и Κ5; а также Κ9 и Κ10, независимо друг от друга, вместе могут представлять гетероцикличекий алкил или гетероциклическое арильное кольцо. Например, Κ2 или Κ3 вместе могут представлять гетероциклическое алкильное кольцо, имеющее следующую структуру:
- 2 016726
Аналогично, К4 и К5 вместе могут представлять гетероциклическое алкильное кольцо, имеющее следующую структуру:
К7 и К8 вместе могут представлять циклоалкил.
Алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и имеют от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи. Некоторые примеры пригодных насыщенных алкильных групп с прямой цепью включают метильную, этильную, η-пропильную, пбутильную, п-пентильную, η-гексильную группу и додецил, а также гексадецил. Предпочтительные насыщенные алкильные группы с прямой цепью включают метил и этил.
Некоторые примеры пригодных разветвленных, насыщенных алкильных групп включают изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, ΐ-бутильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 3метилбутильную (изопентил), 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную, 2,2диметилпропильную (неопентил), 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4метилпентильную группу и 2-метил-1,5-этилдецил. Предпочтительные разветвленные, насыщенные алкильные группы включают изопропил и 1-бутил.
Некоторые примеры нанасыщенных алкильных групп включают этенил, этинил, пропенил, пропаргил, изопропенил, кротил, 1-гексенил и 1-октенил.
Циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содежащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей. Кольцевые системы являются моноциклическими, бициклическими, трициклическими или тетрациклическими и могут быть мостиковыми или немостиковыми.
Некоторые примеры карбоциклических алкильных групп включают циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил и циклогептанил. Примеры конденсированных карбоциклических алкильных групп включают инденил, изоинденил. Мостиковые группы включают бицикло [2.2.1] гептан и бицикло [5.2.0] нонан.
Некоторые примеры гетероциклических алкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, татрагидрофуранил, морфолино и оксазолидинил. Примеры конденсированных гетероциклических алкильных групп включают бензоморфолин, бензопирролидинил, индолинил и бензопиперидинил.
Арильные группы могут быть карбоциклическими или гетероциклическими.
Карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей. Предпочтительной неконденсированной карбоциклической арильной группой является фенил.
Некоторые примеры конденсированных карбоциклических арильных групп включают нафтил, фенантрил, антраценил, трифениленил, хризенил и пиренил.
Гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей.
Некоторые примеры неконденсированных гетероциклических арильных групп включают тиофенил, фурил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Некоторые примеры конденсированных гетероциклических арильных групп включают пуринил, 1,4-диазанафталенил, индолил, бензимидазолил, 4,5-диазафенантренил, бензоксазолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил и бензофуранил.
Галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром.
Каждый алкил, циклоалкил или арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении. Алкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, §К6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, циклоалкил или арил. Циклоалкильными заместите- 3 016726 лями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9ΡΙυ. алкил, циклоалкил или арил. Арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил.
Гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы.
X представляет собой О, δ, ΝΗ или ΝΚ6.
Κ6 является описанным выше.
В настоящем изобретении определены разные параметры (например, Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, X). Каждый параметр включает более одного элемента (например, химические фрагменты). Следует учесть, что настоящее изобретение рассматривает варианты, в которых каждый элемент, включенный в каждый параметр, может быть объединен с каждым и любым элементом, включенным в любой другой параметр. Например, X определен выше как представляющий собой О, δ, ΝΗ или ΜΚ6. Κ5 определен выше как представляющий собой Н, Κ6, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6 или ΝΚ9Κ10. Каждый элемент X (О, δ, ΝΗ или ΝΚ ) может быть объединен с каждым и любым элементом Κ5 (Η, Κ6, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6 или ΝΚ9Κ10). Например, в одном варианте X может быть О, и Κ5 может быть Н. Или же, X может быть ΝΗ, и Κ5 может быть ΝΚ9Κ10, и т.д. Или же, третьим параметром является Κ4, в котором элементы определены как Н, алкил, циклоалкил или арил. Каждый из вышеприведенных вариантов может быть объединен с каждым и любым элементом Κ4. Например, в варианте, в котором X является О и Κ5 является Н, Κ4 может быть Н (или любым другим химическим фрагментом в рамках элемента Κ4).
Соединения этого изобретения ограничены такими соединениями, которые являются химически допустимыми и стабильными. Следовательно, комбинация заместителей или переменных в описанных выше соединениях является допустимой только в том случае, если такая комбинация дает стабильное или химически допустимое соединение. Стабильное соединение или химически допустимое соединение является таким соединением, химическая структура которого не изменяется значительно при хранении при температуре 40°С или менее в отстутствие влаги или других химически активных условий в течение, по меньшей мере, недели.
Фармацевтически приемлемые соли
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям производных бензимидазола. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли производных бензимидазола, сформированные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, обычно используемые нетоксичные соли включают такие, которые извлечены из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобных, и соли, приготовленные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, трифторуксусная и подобных.
Фармацевтически приемлемые соли производных бензимидазола этого изобретения могут быть синтезированы обычными химическими способами из соединений этого изобретения, которые содержат базовый фрагмент. Обычно, соли готовятся ионообменной хроматографией, или путем взаимодействия свободного основания со стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в пригодном растворителе или различных комбинациях растворителей.
Синтез бензимидазоловых производных
Бензимидазолы настоящего изобретения могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники. Следующие схемы представляют один из способов синтеза соединений изобретения.
Схема I показывает пример синтеза, который позволяет получить индивидуальные соединения изобретения или серию соединений изобретения. Например, соединения изобретения могут быть приготовлены синтезом в жидкой фазе с помощью полимера (ΡΑδΡ). ΡΑδΡ является параллельным методом синтеза для создания серии трехзамещенных бензимидазолов (ΒΑΖ-1) с помощью исходного материала 2,4динитро-5-фторанилина (1).
- 4 016726
Схема 1
ί) Κ2Κ3ΝΗ, ΌΙΡΕΑ; ίί) хлорангидрид, пиридин; ίίί) Рй-С/НСООР1Н4; ίν) 6Ν НС1/диоксан-МеОН; ν) (КСО)2С1,К СОС1 ог ΚΕΟΝ, ΝΦ-поглотитель
Первая стадия включает нуклеофильное замещение соединения I вторичным амином в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина. В результате реакции при комнатной температуре получают соединение 2 с высоким выходом и чистотой.
Затем проводят ацилирование свободной амино-группы соединения 2 с помощью ацила или ароилхлорида. Эту реакцию выполняют при нагревании с обратным холодильником с использованием в качестве растворителя пиридина.
Далее, при восстановлении ароматических т-динитрогрупп соединения 3 с помощью Ηί'.ΌΟ·ΝΗ4' и Рй-С происходит образование соединения диамина 4. Кольцо бензимидазола образовано путем кислотнокаталитической дегидратации.
Свободную ароматическую аминогруппу соединения 5 модифицируют разными способами. Для внесения различия в положении -С(Х)-К5, В качестве модификаторов используются ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлорид и изоцианат. Модификация фрагмента ароматического амина происходит равномерно в сухом дихлорметане и все избыточные ацилирующие реагенты поглощаются имеющимся в продаже аминометилированным полистиролом (от Νονα-όίοαίκιη) для получения требуемого продукта 6 с выходом 80-95%.
Применение производных бензимидазола
Изобретение также относится к способу лечения пациента, инфицированного МусоЪас1егшт 1иЪегси1о818 или Ргаис18е11а 1и1егеп818. Способ включает введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Способ и соединения изобретения могут применяться отдельно или в комбинации с другими антибактериальными средствами. Такие антибактериальные средства включают изониазид, рифампицин, пиразинамид, рифабутин, стрептомицин и ципрофлоксацин. Сочетание этих антибактериальных средств и соединений изобретения будет обеспечивать новые средства для лечения туберкулеза, включая МИК-ТВ и ХИК-ТВ, а также туляремию.
Эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, используемой здесь, является любое количество, эффективное для лечения пациента, инфицированного М(Ъ или Р.1и1егеп818. Режимы введения и дозы могут быть определены опытными в данной области специалистами. Эффективное количество соединения будет изменяться в зависимости от группы пациентов (возраст, пол, вес и т. д.), природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, конкретного назначенного соединения и его режима введения. Количества, пригодные для введения человеку, определяются по стандартной методике врачами и клиницистами во время клинических испытаний.
Минимальная доза соединения является самой низкой дозой, при которой наблюдается эффективность. Например, минимальная доза соединения может составлять 0,1 мг/кг/день, примерно 1 или примерно 3 мг/кг/день.
Максимальная доза соединения является самой высокой дозой, при которой у пациента наблюдается эффективность и побочные эффекты являются переносимыми. Например, максимальная доза соединения может составлять примерно 10 мг/кг/день, примерно 9 или примерно 8 мг/кг/день.
Производные бензимидазола, эффективные в способах настоящего изобретения, могут вводиться любым способом, известным в данной области. Некоторые примеры пригодных режимов введения включают оральное и системное введение. Системное введение может быть энтеральным или парентеральным. Могут применяться жидкие или твердые (например, таблетки, желатиновые капсулы) лекарственные формы.
Парентеральное введение производного бензимидазола включает, например, внутривенное, внутримышечное и подкожное введение. Например, химическое соединение может вводиться пациенту путем замедленного высвобождения, как известно в данной области. Введение с замедленным высвобождением является способом доставки лекарственного препарата для достижения определенного уровня
- 5 016726 лекарственного препарата за определенный период времени.
Другие режимы введения включают оральное, местное, внутрибронхиальное или интраназальное введение. При оральном введении могут применяться жидкие или твердые лекарственные формы. Некоторые примеры лекарственных форм, пригодных для орального введения, включают таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, пастилки, эликсиры, суспензии, сиропы и капсулы. Внутрибронхиальное введение может включать распыляемый раствор для ингаляций. Для интраназального введения введение химического соединения может выполняться с помощью распылителя или водного аэрозоля.
Химическое соединение может быть разработано в фармацевтически пригодном носителе. В этом описании изобретения фармацевтический носитель рассматривается как синоним наполнителя или связующего, как понимается практикующими врачами в данной области. Примеры носителей включают крахмал, молоко, сахар, определенные виды глины, желатин, стеариновую кислоту или ее соли, магний или стеарат кальция, тальк, растительные жиры или масла, камедь и гликоли.
Химическое соединение может быть разработано в композицию, содержащую один или несколько следующих компонентов: стабилизатор, поверхностно-активное вещество, предпочтительно неионогенное поверхностно-активное вещество и дополнительно соль и/или буферное вещество.
Стабилизатором может быть, например, аминокислота, такая как, например, глицин; или олигосахарид, такой как, например, сахароза, тетралоза, лактоза или декстран. Или же, стабилизатором может быть сахарный спирт, такой как, например, маннитол; или их комбинация. Предпочтительно, чтобы стабилизатор или комбинация стабилизаторов составляла примерно от 0,1 до 10 мас.% по массе химического соединения.
Поверхностно-активным веществом предпочтительно является неионогенное поверхностноактивное вещество, такое как полисорбат. Некоторые примеры пригодных поверхностно-активных веществ включают Тетееп 20, Тетееп 80; полиэтиленгликоль или полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, такой как Р1иготс Р-68 с содержанием примерно от 0,001% (мас./об.) до 10% (мас./об.).
Соль или буферное вещество может быть любой солью или буферным веществом, таким как, например, хлорид натрия или фосфат натрия/калия, ссответственно. Предпочтительно, чтобы буферное вещество сохранялось при рН композиции химического соединения в диапазоне примерно от 5,5 до 7,5. Соль и/или буферное вещество также является эффективным для сохранения осмоляльности на уровне, пригодном для введения пациенту. Предпочтительно, чтобы соль или буферное вещество присутствовали в приблизительной изотонической концентрации примерно от 150 до 300 нМ.
Химическое соединение может быть разработано в композицию, которая дополнительно может содержать одну или более обычно используемых добавок. Некоторые примеры таких добавок включают растворители, такие как, например, глицерол; антиоксидант, такой как, например, бензалконий хлорид (смесь четвертично-аммониевых соединений, известных как кварта), бензиловый спирт, хлорбутанол или хлоробутанол; анестезирующий агент, такой как, например, производное морфолина; или изотонический агент и т. п. В качестве предупреждения окисления или другого повреждения, композиция может храниться в атмосфере азота в ампулах, герметизированных водонепроницаемыми заглушками.
Примеры
Примеры представлены ниже с целью иллюстрации и для описания самого лучшего способа изобретения в настоящее время. В любом случае, объём изобретения не ограничивается представленными ниже примерами.
Пример 1. Синтез 6-диэтиламино-5-(4-метоксибензоил)амино-2-(2-метоксифенил)-1Нбензо [б] имидазола, ключевого промежуточного соединения для синтеза серии соединений (способ включает три стадии):
а) Синтез 1-амино-3-диэтиламино-4,6-динитробензола
К раствору 2,4-динитро-5-фторанилина (1,6 г, 8,0 ммоль) в 20 мл ТНР медленно добавляли смесь ΌΙΡΕΆ (1,1 г, 8.8 ммоль) и диэтиламина (644 мг, 8,8 ммоль) в 5 мл ТНР. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду (100 мл) добавляли для получения требуемого продукта в виде желтого осадка. Продукт собирали фильтрацией и промывали водой (200 мл). Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме для получения требуемого продукта (1.8 г, 90% выход) в виде ярко-желтого твердого вещества:
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭСО) δ 1,96 (ΐ, 6Н, 6=7,2 Гц), 3,24 (ф 4Н, 1=7,2 Гц), 6,08 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н);
13С ЯМР (75 МГц, СЭСО) δ 12,1, 45,7, 102,7, 123,3, 128,2, 131,6, 147,8, 149,4; Ε8Ι М8 т/ζ 255.1 [М+Н]+.
- 6 016726
Ь) Синтез 5-(диэтиламино)-2,4-динитро-1-(2-метоксибензоил)аминобензола:
К раствору 1-амино-3-диэтиламино-4,6-динитробензола (508 мг, 2,0 ммоль) в 5 мл пиридина добавляли 2-метоксибензоил хлорид (680 мг, 4,0 ммоль). После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч в реакционную смесь добавляли воду и осадок собирали фильтрацией и промывали 200 мл воды. В результате рекристаллизации из дихлорметана и метанола получили требуемый продукт (622 мг, 80% выход) в виде желтого твердого вещества:
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,29 (ΐ, 6Н, 1=7.2 Гц), 3,39 (ς. 4Н, 1=7,2 Гц), 4,13 (5, 3Н), 7,07 (ά, 1Н, 1=8,1), 7,11 (ΐ, 1Н, 1=9,8 Гц), 7,55 (ΐ, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,83 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н); Ε8Ι М8 т/ζ 389,1 [М+Н]+.
с) Синтез 5-амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1Н-бензо[б]имидазола:
К раствору 5-(диэтиламино)-2,4-динитро-1-(2-метоксибензоил)аминобензола (388 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана и 10 мл метанола добавляли формиат аммония (1.5 г) и 10% Рб/С (200 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Отфильтровали Рб/С и избыток формиата аммония. Добавляли в фильтрат конц. НС1 (10 мл). После нагревания при 75°С в течение 18 ч реакционную смесь подщелачивали до рН 8 насыщенным раствором К2СО3. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата, отмывали солевым раствором и высушивали над безводным М§8СО4. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения сырого продукта (280 мг, 90% выход). Сырой продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента ЕЮАс для получения требуемого продукта (188 мг, 61% выхода) в виде коричневого твердого вещества:
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,01 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 3,01 (ф 4Н, 1=7,2 Гц), 4,05 (5, 3 Н), 6,92 (5, 1Н), 7,03 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,11 (ΐ, 1Н, 1=8,1), 7.36 (ΐ, 1Н, 1=6,9), 7,41 (5, 1Н), 8,52 (б, 1Н, 1=7,8 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 311.2 [М+Н]+.
Примеры 2-7
Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1.
5-Амино-6-диэтиламино-2-(циклогексил)-1Н-бензо[б]-имидазол:
Коричневое твердое вещество;
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,95 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 1,2-2,2 (т, 10 Н), 2,82 (т, 1Н), 2,92 (ф 4Н, 1=7.2 Гц), 6,90 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 287,1 [М+Н]+.
5-Амино-6-диэтиламино-2-(4-фторфенил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Коричневое твердое вещество; 1 Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,94 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 2,91 (ц. 4Н, 1=7,2 Гц), 6,80 (5, 1Н), 7,02 (ΐ, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,27 (5, 1Н), 7,98 (ббб, 2Н, 1=1,8, 5,4, 8,7 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 299,1 [М+Н]+.
5-Амино-6-диэтиламино-2-(фенил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Коричневое твердое вещество; 'Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,92 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 2,92 (ц, 4Н, 1=7,2 Гц), 6,85 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,41 (т, 3Н), 8,01 (бб, 2Н, 1=1,8, 8,4 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 281,1 [М+Н]+.
- 7 016726
5-Амино-6-диэтиламино-2-(4-метилфенил)-1Н-бензо[й]имидазол:
Коричневое твердое вещество; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 0,91 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 2,90 (ц, 4Н, 1=7,2 Гц), 2,33 (5, 3Н), 6,79 (5, 1Н), 7,13 (ά, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,32 (5, 1Н), 7,99 (ά, 2Н, 1=7,8 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 295,1 [М+Н]+.
5-Амино-6-диэтиламино-2-(4-метоксифенил)-1Н-бензо[б]имидазол:
χχχκζκ
Коричневое твердое вещество; 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,93 (1, 6Н, 1=7,2 Гц), 2,92 (ц, 4Н, 1=7,2 Гц), 4,03 (5, 3Н), 6,73 (5, 1Н), 6,75 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,10 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,16 (5, 1Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 311,1 [М+Н]+.
5-Амино-6-диэтиламино-2-( 1-нафтил)-1Н-бензоЩ|-имидазол:
Коричневое твердое вещество; 'Н-ЯМР (300МГц, СЭС13) δ 0,91 (1, 6Н, 1=7,2 Гц), 2,92 (ц, 4Н, 1=7,2 Гц), 6,65 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 7,35 (1, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,44 (1, 2Н, 1=4,2 Гц), 7,67 (ά, 1Н, 1=6,3), 7,83 (т, 2Н), 8,64 (т, 1Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 349,2 [М+Н]+.
Пример 8. Синтез 6-диэтиламино-5-(4-метоксибензоил)амино-2-(2-метоксифенил)-1Нбензо ^имидазола:
К раствору 5-амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1Н-бензоВДимидазола (200 мг, 0,64 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2-метоксибензоил хорид (112 мг, 0.64 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/Е1ОАс (4/1) для получения требуемого продукта (210 мг, 78%) в виде белого порошка:
!Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,00 (1, 6Н, 1=7,2 Гц), 3,05 (ц, 4Н, 1=7,2 Гц), 3,86 (5, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 6,85 (ά, 2Н, 1=9 Гц), 7,03 (ά, 1Н, 1=8,7), 7,13 (1, 1Н, 1=7,2 Гц ), 7,39 (1, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,66 (5, 1Н), 7,91 (ά, 2Н, 1=9 Гц), 8,88 (5, 1Н);
13С ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 12,9, 50,4, 55,3, 55,7, 111,4, 113,8, 117,9, 121,5, 127,8, 128,6, 129,6, 130,8, 132,8, 135,8, 135,8, 149,9, 156,6, 162,1, 164,1; ΕδΙ Μδ т/ζ 445,4 [М+Н]+.
Пример 9. Синтез 6-диэтиламино-5-(4-хлоробензоил)амино-2-(2-метоксифенил)-1Нбензо ^имидазола:
5-Амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1Н-бензоВДимидазол (187 мг, 0,6 ммоль) вступал в реакцию с 4-хлорбензоил хлоридом (105 мг, 0,6 ммоль), как описано выше для получения требуемого продукта (216 мг, 80% выхода) в виде светло-желтого порошка:
!Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,99 (1, 6Н, 1=7,2 Гц), 3,05 (ц, 4Н, 1=7,2 Гц), 4,07 (5, 3Н), 7,05 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (1, 1Н, 1=7,8 Гц ), 7,41 (1, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,47 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,67 (5, 1Н); 7,88 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц), 8,55 (ά, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,86 (5, 1Н);
13С ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 13,1, 50,6, 55,9, 111,5, 117,7, 121,7, 128,3, 129,0, 129,8, 131,1, 132,5, 133,9, 136,0, 137,7, 150,2, 156,7, 163,4; ΕδΙ Μδ т/ζ 449,2 [Μ+Н]*.
- 8 016726
Пример 10. Синтез 6-диэтиламино-5-(бензоил)амино-2-(циклогексил)-1Н-бензо[й]имидазола:
5-амино-6-диэтиламино-2-(циклогексил)-1Н-бензо[й]имидазол (27 мг, 0,1 ммоль) вступал в реакцию с бензоилхлоридом (11 мг, 0,1 ммоль) аналогично приведенному выше описанию для получения требуемого продукта (27 мг, 74% выхода) в виде белого порошка:
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,98 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 1,16 (т, 3Н), 1,57-1,70 (т, 5Н), 1,98 (т, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 3,03 (ф 4Н, 1=7,2 Гц), 7,57 (т, 3Н), 7,57 (5, 1Н), 8,00 (йй, 2Н, 1=1,8, 8,4 Гц), 8,96 (5, 1Н); Ε8Ι М8 т/ζ 391,0 [М+Н]+.
Пример 11. Синтез 6-диэтиламино-5-(4-метоксибензоил)амино-2-(циклогексил)-1Нбензо [ά] имидазола:
5-Амино-6-диэтиламино-2-(циклогексил)-1Н-бензо[й]-имидазол (28 мг, 0,1 ммоль) вступал в реакцию с 4-метоксибензоилхлоридом (17 мг, 0,1 ммоль) аналогично приведенному выше описанию для получения требуемого продукта (33 мг, выход 79%) в виде белого порошка:
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,97 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 1,16 (т, 3Н), 1,57-1,70 (т, 5Н), 1,98 (т, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 3,01 (ф 4Н, 1=7,2 Гц), 7,05 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,57 (5, 1Н), 7,96 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 8,94 (5, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 421,0 [М+Н]+.
Пример 12. Синтез 7-амино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[й]имидазола (способ включает три стадии):
а) Синтез 4-амино-3,5-динитро-1-(метоксикарбонил)аминобензола:
ΝΟ,
Суспензия 4-амино-3,5-динитробензамида (543 мг, 2,4 ммоль) в 4М НС1 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и осажденное твердое вещество фильтровали для получения 4-амино-3,5-динитробензойной кислоты в виде желтого твердого вещества:
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 8,80 (5, 2Н).
Полученную таким образом 4-амино-3,5-динитробензойную кислоту растворяли в ЗОС12 (4 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка ЗОС12. Сырой продукт сразу же растворяли в ацетоне (2,4 мл) в ледяной ванне. К этому раствору по каплям добавляли ΝαΝ3 (0,29 г, 3,84 ммоль) в ледяной воде (0,88 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С до образования твердого осадка. После разбавления ледяной водой (12 мл) реакционную смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (6 млх2), высушивали над Мд8О4 при 0°С в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали на роторном выпаривателе (при температуре ниже комнатной) и остаток растворяли в толуоле (15 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли МеОН (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэшхроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАе = 1/1) для получения 4-амино-3,5-динитро-1(метоксикарбонил)аминобензол в виде красного твердого вещества (292 мг, выход 45%):
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,73 (5, 3Н), 6,60 (5, 1Н), 8,30 (5, 2Н), 8,64 (5, 2Н); Ε8Ι М8 т/ζ 256,9 [М+Н]+.
Ь) Синтез 7-амино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[й]имидазола:
К суспензии 4-амино-3,5-динитро-1-(метоксикарбонил)аминобензол (311 мг, 1,2 ммоль) в этаноле (24 мл) добавили формиат аммония (1,8 г) и 10% Рй/С (120 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали
- 9 016726 при комнатной температуре в течение ночи. Рб/С и избыток формиата аммония были отфильтрованы. Фильтрат обрабатывали бисульфитом натрия, продуктом присоединения 4-бромбензальдегида (715 мг, 0,84 ммоль) при 0°С. После перемешивания раствора в течение 12-16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота следы нерастворимого материала удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали на роторном выпаривателе до тех пор, пока приблизительно 60-70% растворителя было удалено. К остатку добавили равный объем этилацетата и смесь перенесли в воронку сепаратора. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для получения требуемого продукта (610 мг, выход 48%) в виде коричневого порошка:
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,73 (к, 3Н), 6,53 (к, 1Н), 7,16 (к, 1Н), 7,64 (бб, 1=6,6, 1,8 Гц), 7,88 (бб, 2Н, 1=6,6, 1,8 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 361,0 [М+Н]+.
с) Синтез 7-ацетиламино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[б]имидазола:
К раствору 7-амино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[б]имидазола (60 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (18 мг, 0,17 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/ЕЮАе (4/1) для получения требуемого продукта (55 мг, 80%) в виде светло-желтого порошка:
Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 2,24 (к, 3Н), 3,74 (к, 3Н), 7,65 (т, 3Н), 7,67 (Ьк, 1Н), 7,90 (т, 2Н); Ε8Ι М8 т/ζ 403,0 [М+Н]+.
Пример 13.
Методика определения минимальной концентрации ингибирования (М1С): Значения М1С определялись с помощью способа разбавления на микропланшетах, представленного ранее [К.А. 81аубеи апб С.Е. Ваггу, III. ТНе го1е οί КакА апб КакВ ίη 1йе ЬюкуйНеык οί теготусоНс ас1бк апб йогшШб гекМапсе ίη МусоЬаЛегшт ШЬегсЫоЧк. ТиЬегси1ок1к (ЕбшЬ) 82:149-60 (2002)].
Вас1епа выращивались в жидкой среде до оптической плотности ~0,4 при 600 нм. Культуры бактерий затем готовили для тестирования путем разбавления 1:100 в жидкой среде. Всего 50 мкл каждой культуры добавляли в каждую ячейку 96-ячеечного оптического планшета. Аналоги готовили при 60 мкл в 100% ЭМ8О. Базовые растворы соединения разбавляли 1:2 в жидкой среде и затем распределяли на планшете 2-кратным серийным разведением для достижения диапазона концентраций от 200 до 0,2 мг/мл в общем конечном объеме 100 мл. Планшеты инкубировали при 37°С и оценивали на присутствие или отсутствие роста бактерий по оптической плотности с помощью метода считывания инвертированного планшета. М1С99 была определена как самая низкая концентрация соединения, при которой происходило ингибирование роста бактерий. Представленные значения М1С означают измерения, выполненные независимо друг от друга три раза.
Перечень активных соединений велючен в раздел Приложение.
Примеры 14-16
Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1(а).
1-Амино-2,4-динитро-5-морфолинобензол:
Выход 92%; !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,92 (к, 1Н), 6,12 (к, 1Н), 3,86 (ί, 4Н, 1=6,2 Гц), 3,12 (ί, 4Н,
1=6,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 269,2 [М+Н]+.
1-Амино -2,4 -динитро -5 -пиперидинобензол:
Ο2Ν'^>^ΝΟ2
Выход 94%; !Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,84 (к, 1Н) 6,43 (Ьк, 2Н), 3,09 (ί, 4Н, 1=5 Гц), 1,71 (т, 4Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 267,2 [М+Н]+.
- 10 016726
1-Амино-2,4-динитро-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазино)бензол:
Выход 94%; Ή-ЯМР (400 МГц, СССЪ) δ 8,91 (5, 1Н) 6,16 (5, 1Н), 3,61 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 3,09 (ΐ, 4Н, 1=4,8 Гц), 1,47 (5, 9Н); Ε8Ι М8 т/ζ 368,3 [М+Н]+.
Примеры 17-29
Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1(Ь).
1-Циклогексанкарбониламино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:
Выход 88%; Ή-ЯМР (300 МГц, СССЪ) δ 8,76 (5, 1Н) 8,65 (5, 1Н), 3,36 (ц, 4Н, 1=10,8 Гц), 2,38-1,30 (т, 11Н), 1,26 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 365,4 [М+Н]+.
1-(4-Метилбензоил)амино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:
Выход 67%; ’Н-ЯМР (300 МГц, СССЪ) δ 8,8 (й, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,87 (й, 2Н, 1=4 Гц), 7,33 (й, 2Н, 1=4 Гц), 3,4 (ц, 4Н, 1=10,6 Гц), 2,43 (5, 3Н), 1,29 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 373,3 [М+Н]+.
1-(4-Метоксибензоил)амино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:
Выход 85%; !Н-ЯМР (300 МГц, СССЪ) δ 11,79 (5, 1Н), 8,82 (й, 2Н, 1=2,1 Гц), 7,96 (й, 2Н, 1=4,5 Гц), 7,03 (й, 2Н, 1=4,3 Гц), 3,39 (5, 3Н), 3,41 (ц, 4Н, 1=10,6 Гц), 1,30 (ΐ, 6Н, 1=6,9 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 389,3 [М+Н]+.
1-(4-трет-Бутилбензоил)амино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:
Выход 78%; Ή-ЯМР (300 МГц, СССЪ) δ 8,84 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 7,94 (й, 2Н, 1=4,3 Гц), 7,56 (й, 2Н, 1=4,2 Гц), 3,41 (ц, 4Н, 1=10,6 Гц), 1,37 (5, 9Н), 1,30 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 415,4 [М+Н]+.
1-(4-Фторбензоил)амино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:
Выход 79%; Ή-ЯМР (300 МГц, СССГ) δ 11,84 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,8 (5, 1Н), 8,02 (й, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,22 (й, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,41 (ц, 4Н, 1=10,6 Гц), 1,30 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 377,3 [М+Н]+.
1-Бензоиламино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:
Выход 80%; Ή-ЯМР (300 МГц, СССГ) δ 11,87 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,0 (й, 2Н, 1=4,8 Гц), 7,63-7,55 (т, 3Н), 3,41 (ц, 4Н, 1=10,6 Гц), 1,31 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 359,3 [М+Н]+.
- 11 016726
1-Циклогенсанкарбониламино-5-морфолино-2,4-динитробензол:
Выход 90%; ’Η-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 10,92 (5, 1Η), 8,87 (5, 1Η), 8,64 (5, 1Η), 3,83 (ΐ, 4Η, 1=4,8 Гц), 3,28 (ΐ, 4Η, 1=4,6 Гц), 2,38 (т, 1Η), 2,03-1,26 (т, 11Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 379,3 [Μ+Η]+.
1-(4-Метилбензоил)-5-морфолино-2,4-динитробензол:
Выход 87%; !Н-ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 11,80 (5, 1Η), 8,95 (5, 1Η), 8,83 (5, 1Η), 7,88 (Д, 2Η, 1=4,2 Гц), 7,36 (Д, 2Η, 1=4 Гц), 3,88 (ΐ, 4Η, 1=4,6 Гц), 3,34 (ΐ, 4Η, 1=4,6 Гц), 2,46 (5, 3Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 387,3 [Μ+Η]+.
1-(4-трет-Бутилбензоил)амино-5-морфолино-2,4-динитробензол:
Выход 75%; !Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 11,81 (5, 1Η), 8,95 (5, 1Η), 8,84 (5, 1Η), 7,92 (Д, 2Η, 1=4,2 Гц), 7,57 (Д, 2Η, 1=4,2 Гц), 3,88 (ΐ, 4Η, 1=4,6 Гц), 3,34 (ΐ, 4Η, 1=4,6 Гц), 1,37 (5, 9Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 429,4 [Μ+Η]+.
1-Циклогексанкарбониламино-2,4-динитро-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин 1-ил)бензол:
Выход 70%; ’Η-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 10,92 (5, 1Η), 8,90 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Η), 3,62 (ΐ, 4Η, 1=5,2 Гц), 3,28 (ΐ, 4Η, 1=5,2 Гц), 2,38 (т, 1Η), 2,03-1,26 (т, 11Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 478,5 [Μ+Η]+.
1-Циклогексанкарбониламино-2,4-динитро-5-(пиперидин-1-ил)бензол:
Выход 80%; ’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 10,95 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Η), 8,63 (5, 1Η), 3,27 (ΐ, 4Η, 1=4,9 Гц), 2,38 (т, 1Η), 2,03-1,26 (т, 16Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 377,4 [Μ+Η]+.
1-(4-Метоксибензоил)амино-2,4-динитро-5-(пиперидин-1-ил)бензол:
Выход 85%; ’Η-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 11,69 (5, 1Η), 8,90 (5, 1Η), 8,79 (5, 1Η), 7,95 (Д, 2Η, 1=4,5 Гц), 7,03 (Д, 2Η, 1=4,3 Гц), 3,90 (5, 3Η), 3,32 (ΐ, 4Η, 1=4,95 Гц), 1,75 (т, 6Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 401,3 [Μ+Η]+.
1-Бензоиламино-2,4-динитро-5-(пиперидин-1-ил)бензол:
Выход 83%; ’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 11,87 (5, 1Η), 8,91 (5, 1Η), 8,80 (5, 1Η), 7,98 (Д, 2Η, 1=4,8 Гц), 7,66-7,55 (т, 3Η), 3,33 (ΐ, 4Η, 1=4,9 Гц), 1,76 (т, 6Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 371,3 [Μ+Η]+.
- 12 016726
Примеры 30-34
Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1(с).
5-Амино-2-циклогексил-6-диэтиламинобензо[б]имидазол:
Выход 55%; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,31 (5, 1Н), 6,9 (5, 1Н), 2,92 (т, 4Н, 1=10,8 Гц), 2,04 (т, 2Н), 1,68 (т, 5Н), 1,26 (т, 4Н), 0,95 (1, 6Н, 1=6,9 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 287,4 [М+Н]+.
5-Амино -6 -диэтиламино -2-(4-метилфенил)-1 Н-бензо [б] имидазол:
Выход 46%; !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,95 (б, 1=4,2 Гц, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,12 (б, 2Н, 1=4 Гц), 6,77 (5, 1Н), 2,84 (ф 4Н, 1=10,6 Гц), 2,3 (5, 3Н), 0,90 (1, 6Н, 1=7 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 295,3 [М+Н]+.
5-Амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 52%; !Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,48 (бб, 1Н), 7,37-7,29 (т, 2 Н), 7,48 (1, 1Н, 1=8 Гц), 6,97 (б, 1Н, 1=4,2 Гц), 6,88 (5, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 2,96 (ф 4Н, 1=10,6 Гц), 0,97 (1, 6Н, 1=7 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 311,3 [М+Н]+.
5-Амино-6-диэтиламино-2-(4-трет-бутилфенил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 50%; ’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,01 (б, 2Н, 1=2,5 Гц), 7,35 (б, 2Н, 1=2,5 Гц), 7,29 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 2,86 (ф 4Н, 1=10,6 Гц), 1,27 (5, 9Н), 0,91 (1, 6Н, 1=7 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 337,4 [М+Н]+.
5-Амино-2-циклогексил-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 66%; !Н-ЯМР (300 МГц, δ 7,23 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 2,81 (1, 4Н, 1=4,9 Гц), 2,04 (т, 1Н),
1,78-1,23 (т, 16Н); Ε8Ι М8 т/ζ 299,4 [М+Н]+.
Примеры 35-48
Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примерам 9-11.
2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-(4-метоксибензоил)амино-1Н-[б]бензимидазол:
Выход 78%; 'ίί-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 10,31 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 7,95 (б, 2Н, 1=4,35 Гц), 7,57 (5, 1Н), 7,05 (б, 2Н, 1=4,35 Гц), 3,9 (5, 3Н), 3,0 (т, 4Н), 2,1 (5, 1Н), 1,98 (т, 2Н), 1,58 (т, 5Н), 1,26 (т, 3Н), 0,97 (1, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 421,5 [М+Н]+.
5-Бензоиламино-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 74%; 111-ЯМР (300 МГц, СПСР) δ 10,3 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,57 (т, 4Н), 3,03 (т, 4Н, 1=10,65 Гц), 1,98 (т, 2Н), 1,65 (т, 5Н), 1,16 (т, 4Н), 0,97 (т, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 391,5 [М+Н]+.
- 13 016726
2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-(4-метилбензоил)амино-1Н-бензо[й]имидазол:
Выход 65%; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10,31 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,87 (й, 2Н, 1=4,5 Гц), 7,59 (5, 1Н), 7,34 (й, 2Н, 1=4,2 Гц), 3,02 (т, 4Н, 1=10,8 Гц), 2,45 (5, 3Н), 2,01 (т, 2Н), 1,69 (т, 5Н), 1,2 (т, 4Н), 0,97 (т, 6Н, 1=7 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 405,5 [М+Н]+.
5-(4-Хлорбензоил)амино-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[й]имидазол:
Выход 64%; 'ΐΙ-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10,26 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 7,88 (й, 2Н, 1=3,45 Гц), 7,60 (5, 1Н), 7,50 (й, 2Н, 1=4,2 Гц), 3,02 (т, 4Н, 1=10,65 Гц), 2,11 (т, 2Н), 1,84-1,25 (т, 9Н), 0,97 (1, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 425 [М+Н]+.
5-Бензилоксикарбониламино-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[й]имидазол:
Выход 61%; ’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,61 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,45-7,35 (т, 5Н), 5,22 (5, 2Н), 2,91 (т, 4Н, 1=10,65 Гц), 2,11 (т, 2Н), 1,84-1,62 (т, 5Н), 1,38 (т, 4Н), 0,90 (1, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 421,5 [М+Н]+.
2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-пропоксикарбониламино-1Н-бензо[й]имидазол:
Выход 63%; 'Н-Я\1Р (300 МГц, СПС13) δ 8,51 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 4,14 (1, 2Н, 1=6,75 Гц), 2,92 (т, 4Н, 1=10,8 Гц), 2,10 (т, 2Н), 1,87-1,60 (т, 7Н), 1,40-1,25 (т, 4Н), 0,98 (1, 3Н, 1=6,15 Гц), 0,93 (1, 6Н, 1=7,05 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 373,5 [М+Н]+.
5-Бутоксикарбониламино-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[й]имидазол:
Выход 51%; 'Н-Я\1Р (300 МГц, СОСР) δ 8,50 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 4,18 (1, 2Н, 1=6,75 Гц), 2,92 (т, 4Н, 1=10,5 Гц), 2,10 (т, 2Н), 1,87-1,60 (т, 7Н), 1,40-1,39 (т, 6Н), 0,96 (1, 3Н, 1=7,5 Гц), 0,92 (1, 6Н, 1=7,2 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 387,5 [М+Н]+.
5-(бут-3-еноксикарбонил)амино-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[й]имидазол:
Выход 51%; 'Н-Я\1Р (300 МГц, СОСР) δ 8,51 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 5,11 (т, 2Н), 4,23 (1, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,92 (т, 4Н, 1=10,5 Гц), 2,47 (1, 2Н, 1=4,65 Гц), 2,10 (т, 2Н), 1,82-1,60 (т, 5Н), 1,40-1,32 (т, 4Н), 0,91 (1, 6Н, 1=7,05 Гц); Ε8Ι М8 т/ζ 385.2 [М+Н]+.
- 14 016726
5-(4-трет-Бутилбензоиламино)-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[4]имидазол:
Выход 48%; 1Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 10,41 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 7,93 (4, 2Н, 1=4,2 Гц), 7,57 (4, 3Н, 1=4,2 Гц), 3,02 (ф 4Н, 1=10,6 Гц), 2,68 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,67-1,53 (т, 5Н), 1,38 (5, 9Н), 1,24 (5, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 0,97 (1, 6Н, 1=7 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 2447,6 [М+Н]+.
2-Циклогексил-5-циклопентанкарбониламино-6-диэтиламино-1Н-бензо[4]имидазол:
<4°
Выход 74%; !Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 9,41 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 2,93 (ф 4Н, 1=10,6 Гц), 2,81 (т, 2Н), 2,07-1,67 (т, 15Н), 1,31 (т, 3Н), 0,92 (1, 6Н, 1=7 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 383,5 [М+Н]+.
2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-(3-фенилпропаноил)амино-1Н-бензо[4]имидазол:
Выход 55%; !Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 9,33 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,27-7,18 (т, 5Н), 3,11 (1, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,86 (ф 3Н, 1=10,6 Гц), 2,76 (1, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,08 (т, 2Н), 1,8-1,6 (т, 4Н), 1,35-1,23 (т, 5Н), 0,83 (ί, 6Н, 1=7 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 419,5 [М+Н]+.
2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-пентаноиламино-1Н-бензо[4]имидазол:
Выход 60%; ’Н-ЯМР (3/400 МГц, СССР) δ 9,45 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 2,94 (ф 4Н, 1=10,9 Гц), 2,84 (т, 1Н), 2.49 (1, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,10 (т, 2Н), 1,84-1,65 (т, 7Н), 1,48-1,25 (т, 5Н), 0,96 (1, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,92 (1, 6Н, 1=7,2 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 371,5 [М+Н]+.
5-Бутаноиламино-2-циклогексил-6-диэтиламино-1Н-бензо[4]имидазол:
Выход 75%; !Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 9,45 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 2,94 (ф 4Н, 1=10,8 Гц), 2,84 (т, 1Н), 2,45 (1, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,10 (т, 2Н), 1,84-1,65 (т, 7Н), 1,48-1,25 (т, 5Н), 1,06 (1, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,92 (1, 6Н, 1=7,2 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 357,5 [Μ+Н]*.
2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-(проп-2-еноксикарбонил)амино-1Н-бензо[4]имидазол:
Выход 51%; ’Н-ЯМР (300 МГц, СССР) δ 8,51 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 5,11 (т, 2Н), 4,23 (1, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,92 (ф 4Н, 1=10,5 Гц), 2,47 (1, 2Н, 1=4,65 Гц), 2,10 (т, 2Н), 1,82-1,6 (т, 5Н), 1,40-1,32 (т, 4Н), 0,91 (1, 6Н, 1=7,05 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 371,4 [Μ+Н]*.
Примеры 49-54
Следующие ключевые промежуточные соединения от 49 до 54 были приготовлены и охарактеризованы аналогично 7-амино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[4]имидазолу в примере 12(Ь):
- 15 016726
7-Амино-5-етоксикарбониламино-2-(фуран-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 55%; 1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 1,29 (ΐ, 3Н, 1=9 Гц), 4,16 (άά, 2Н, 1=14,1, 7,2 Гц), 6,51 (5, 1Η), 6,61 (т, 1Η), 7,05 (т, 1Η), 7,13 (5, 1Η), 7,67 (т, 1Η); ΕδΙ Μδ т/ζ 287,0 [Μ+Η]+.
7-Амино-5-метоксикарбониламино-2-(4-метоксикарбонилфенил)-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 57%; Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 3,73 (5, 3Н), 3,93 (5, 3Н), 6,52 (5, 1Η), 7,19 (5, 1Н), 8,12 (5, 4Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 341,0 [Μ+Η]+.
7-Амино-5-метоксикарбониламино-2-фенил-1Н-бензо[б]имидазол:
Выход 54%; !Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 1,30 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 4,16 (άά, 2Н, 1=14,4, 7,2 Гц), 6,51 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,44 (т, 3Н), 8,01 (т, 2Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 297,1 [Μ+Η]+.
7-Амино-2-(2,4-диметоксифенил)-5-метоксикарбониламино-1Н-бензоВДимидазол:
Выход 53%; !Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 3,72 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 3,99 (5, 3Н), 6,51 (5, 1Н), 6,66 (т, 2Н), 7,17 (Ь5, 1Н), 8,06 (ά, 1Н, 1=9,3 Гц); ΕδΙ Μδ т/ζ 343,0 [Μ+Η]+.
7-Амино-2-(3-фторфенил)-5-метоксикарбониламино-1Н-бензо |ά| имидазол:
Выход 50%; !Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 3,72 (5, 3Н), 6,51 (5, 1Η), 7,17 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,78 (т, 2Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 301,1 [Μ+Η]+.
7-Амино-5-метоксикарбониламино-2-(фениламино)-1Н-бензо^]имидазол:
Выход 52%; !Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 1,30 (ΐ, 3Н, 1=7,20 Гц), 4,14 (άά, 2Н, 1=14,1, 7,2 Гц), 6,48 (5, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,27 (ΐ, 2Н), 7,43 (т, 2Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 311,9 [Μ+Η]+.
Примеры 55-56
Следующие ключевые промежуточные соединения 55 и 56 были приготовлены и изучены аналогично 7-ацетиламино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-Ш-бензоВДимидазол в примере 12(с):
7-Ацетиламино-5-метоксикарбониламино-2-фенил-1Н-бензоП]имидазол:
Выход 85%; !Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 1,30 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,32 (5, 3Н), 4,24 (άά, 2Н, 1=14,4, 7,2 Гц), 7,58 (т, 3Н), 7,77 (Ь5, 1Н), 7,85 (Ь5, 1Н), 8,10 (т, 2Н); ΕδΙ Μδ т/ζ 339,1 [Μ+Η]+.
7-Ацетиламино-2-(3-фторфенил)-5-метоксикарбониламино-1Н-бензоВДимидазол:
Выход 83%; !Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 2,25 (5, 3Н), 3,74 (5, 3Н), 6,51 (5, 1Η), 7,22 (т, 1Н), 7,52
- 16 016726 (т, 1Н), 7,78 (т, 5Н); Ε8Ι М8 т/ζ 343,1 [М+Н]+.
Приложение
Активные производные бензимидазола
5В-РЗРЗ
- 17 016726
- 18 016726
- 19 016726
Claims (22)
- в которойК1 представляет собой ΝΗ2, ΝΗΚ6, \К'К. ХКГОХК'К. ХКСБХКК'. ОН, ОК6, 5Н, 8К6, СНО,- 20 016726СООР6, СОР6, СЩОЩ СЩОР6, СЩЯЩ, СР7Р8МЩ, СР7Р8Р10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;Р2 и Р4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;Р3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил;Р5 представляет собой Н, Р6, ОР6, δΡ6, ΝΗ2, NΗΡ6 или ХР^.10;X представляет собой О, δ, ΝΗ или NΡ6;Р6, Р7, Р8, Р9 и Р10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;Р2 и Р3; Р4 и Р5 и Р9 и Р10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;Р7 и Р8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил;алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, имеющими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;алкильными заместителями являются галогено, δΡ6, ΝΗ2, NΗΡ6, NΡ9Ρ10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОР6, δΡ6, ΝΗ2, БИР6, NΡ9Ρ10, алкил, циклоалкил или арил;арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОР6, δΡ6, ΝΗ2, NΗΡ6, ЫР9Р10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; и гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;и его фармацевтически приемлемые соли.
- 2. Соединение по п.1, где Р1 представляет собой циклоалкил или арил; Р2 и Р3, независимо друг от друга, представляют собой С1-С4алкил.
- 3. Соединение по п.2, где Р4 представляет собой Н и X представляет собой О.
- 4. Соединение по п.2, где Р1 представляет собойР2 и Р3 представляют собой этил; Р4 представляет собой Н;Р5 представляет собой- 21 016726 и X представляет собой О.
- 5. Соединение по п.2, где К1 представляет собой /К2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой /о', и X представляет собой О.
- 6. Соединение по п.5, где К1 представляет собойК2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой и X представляет собой О.
- 7. Соединение по п.5, где К1 представляет собой- 22 016726К2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой и X представляет собой О.
- 8. Соединение по п.5, где К1 представляет собойК2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой и X представляет собой О.
- 9. Соединение по п.5, где К1 представляет собойК2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой и X представляет собой О.
- 10. Соединение по п.5, где К1 представляет собойК2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой /- 23 016726 и X представляет собой О.
- 11. Соединение по п.5, где К1 представляет собойК2 и К3 представляют собой этил;К4 представляет собой Н; К5 представляет собой и X представляет собой О.
- 12. Соединение по п.5, где К1 представляет собойК2 и К3 представляют собой этил; К4 представляет собой Н;К5 представляет собой и X представляет собой О.
- 13. Соединение по п.1, где, когда К1 представляет собой Н, К3 не является метилом.
- 14. Способ лечения пациента, инфицированного МусоЬасЮпит 1иЬегси1о818, включающий введение пациенту соединения формулы I в которойК1 представляет собой ΝΗ2, ЫНК6, \Н'Н. МССОМСН. МССБХН'Н. ОН, ОК6, БН, БК6, СНО, СООК6, СОК6, СН2ОН, СН2ОК6, ί'.Ή2ΝΗ2. СК7К8ЫН2, СК7К8К10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;К2 и К4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;К3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил;К5 представляет собой Н, К6, ОК6, БК6, ЫН2, N1 ПС или \'1СК;X представляет собой О, Б, ЫН или ЫК6;К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;К2 и К3; К4 и К5 и К9 и К10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;К7 и К8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил;алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными- 24 016726 кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;алкильными заместителями являются галогено, δΚ6, ΝΉ2, ΝΉΚ6, ΝΚ9Κ10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, δΚ6, ΝΉ2, Б1НК6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил или арил;арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, δΚ6, ΝΉ2, ΝΉΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил;гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;и его фармацевтически приемлемых солей.
- 15. Способ лечения пациента, инфицированного Ргаис15е11а 1и1егеи515, включающий ведение пациенту соединения формулы Ι в которойК1 представляет собой XII, ЫНК6, ΝΚ9Κ10, ХК6СОХК9К10, ΝΚΌδΝΚΚ10, ОН, ОК6, 5Н, δΚ6, СНО, СООК6, СОК6, СН2ОН, СН2ОК6, СН2ХН2, ΟΚ’ΚΝ^, СК7К8К10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;Κ2 и Κ4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;Κ3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил;К5 представляет собой Н, К6, ОК6, δΚ6, ХН2, ХНК6 или ΝΚ9Κ10;X представляет собой О, δ, ЫН или ΝΚ6;К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;К2 и К3; К4 и К5 и К9 и К10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;К7 и К8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил;алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, имеющими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;алкильными заместителями являются галогено, δΚ6, ХН2, ХНК6, ΝΚ9Κ10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, δΚ6, ХН2, ΝΠΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил или арил;арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, δΚ6, ХН2, ХНК6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил;гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;и его фармацевтически приемлемых солей.
- 16. Соединение по п.1, где К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил.- 25 016726
- 17. Соединение по п.1, где К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил или арил.
- 18. Способ по п.14, при котором К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил.
- 19. Способ по п.15, при котором К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил.
- 20. Соединение, имеющее формулу I в которойК1 представляет собой ΝΗ2, ЫНК6, \К'К. МССОХК'К. ЫК6С8ЫК9К10, ОН, ОК6, ЗН, 8К6, СНО, СООК6, СОК6, СН2ОН, СН2ОК6, СН^Нч СК7К8ЫН2, СК7К8К10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;К2 и К4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;К3 представляет собой, циклоалкил, арил или СОК6;К5 представляет собой Н, К6, ОК6, 8К6, ЫН2, ЫНК6 или \'К'К;X представляет собой О, 8, ЫН или ЫК6;К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил;К2 и К3; К4 и К5 и К9 и К10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;К7 и К8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил;алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;алкильными заместителями являются галогено, 8К6, ЫН2, ЫНК6, ЫК9К10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, 8К6, ЫН2, ЫНК6, ЫК9К10, алкил, циклоалкил или арил;арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, 8К6, ЫН2, ЫНК6, ЫК9К10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил;гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;и его фармацевтически приемлемые соли.
- 21. Способ лечения пациента, инфицированного МусоЪайегшш 1иЪегси1о818, включающий введение пациенту соединения формулы I в которойК1 представляет собой ЫН2, ЫНК6, ЫК9К10, ЫК6СОЫК9К10, ЫК6С8ЫК9К10, ОН, ОК6, 8Н, 8К6, СНО,- 26 016726СООК6, СОК6, СН2ОН, СН2ОК6, ΟΗ2ΝΗ2, ΟΚ7Κ8ΝΗ2, СК7К8К10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;К2 и К4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;К3 представляет собой, циклоалкил, арил или СОК6;К5 представляет собой Н, К6, ОК6, 8К6, ΝΗ2, ΝΗ^ или ХКК10;X представляет собой О, 8, ΝΗ или ΝΑ;К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил;К2 и К3; К4 и К5; и К9 и К10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;К7 и К8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил;алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;алкильными заместителями являются галогено, 8К6, ΝΗ2, ХНК6, ХК9К10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, 8К6, ΝΗ2, ЫНК6, ХК9К10, алкил, циклоалкил или арил;арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ОК6, 8К6, ΝΗ2, ХНК6, ЫК9К10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил;гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;и его фармацевтически приемлемых солей.
- 22. Способ лечения пациента, инфицированного ЕгапсйсПа 1и1сгсп515. включающий введение пациенту соединения формулы I в которойК1 представляет собой ΝΗ2, ΝΗΡ, ХК9К10, МССОМ/КА ХК6С8ХК9К10, ОН, ОК6, 8Н, 8К6, СНО, СООК6, СОК6, СН2ОН, СН2ОК6, СН2ХН2, СК7К8ХН2, СК7К8К10, алкил, циклоалкил, арил или галогено;К2 и К4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;К3 представляет собой алкил, циклоалкил, арил или СОК6;К5 представляет собой Н, К6, ОК6, 8К6, ΝΗ2, ХНК6 или \К'К;X представляет собой О, 8, ΝΗ или ХК6;К6, К7, К8, К9 и К10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил;К2 и К; К4 и К5 и К9 и К10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;К7 и К8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил;алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи;циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими;карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей;гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными- 27 016726 кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром;каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении;алкильными заместителями являются галогено, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил или арил;арильными заместителями являются галогено, гидроксил, ΟΚ6, δΚ6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, ΝΚ9Κ10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил;гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;и его фармацевтически приемлемых солей.Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91298007P | 2007-04-20 | 2007-04-20 | |
| PCT/US2008/005084 WO2008130669A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-04-21 | Benzimidazoles and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901423A1 EA200901423A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA016726B1 true EA016726B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=39875833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901423A EA016726B1 (ru) | 2007-04-20 | 2008-04-21 | Бензимидазолы и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8232410B2 (ru) |
| EP (1) | EP2154966B1 (ru) |
| JP (1) | JP5400032B2 (ru) |
| CN (1) | CN101677553A (ru) |
| AU (1) | AU2008242488B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0810244A2 (ru) |
| CA (1) | CA2684594C (ru) |
| DK (1) | DK2154966T3 (ru) |
| EA (1) | EA016726B1 (ru) |
| ES (1) | ES2434693T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20131103T1 (ru) |
| IN (1) | IN2009KN03959A (ru) |
| MX (1) | MX2009011281A (ru) |
| PL (1) | PL2154966T3 (ru) |
| PT (1) | PT2154966E (ru) |
| SI (1) | SI2154966T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008130669A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8232310B2 (en) | 2006-12-29 | 2012-07-31 | Georgetown University | Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy |
| US8039502B2 (en) | 2007-07-24 | 2011-10-18 | The Ohio State University Research Foundation | Anti-infective agents against intracellular pathogens |
| US20120108823A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-05-03 | The Ohio State University Research Foundation | Anti-francisella agents |
| US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| WO2013116823A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Benzimidazoles and uses thereof |
| WO2013142326A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-26 | The Research Foundation Of State University Of New York | 5-carbonylamino-/(sulfonamido-) substituted benz imidazoles and use thereof treatment of tuberculosis |
| JP6130491B2 (ja) * | 2012-04-12 | 2017-05-17 | ジョージタウン・ユニバーシティＧｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | ユーイング肉腫ファミリー腫瘍を治療するための方法及び組成物 |
| CN103333170B (zh) * | 2013-06-14 | 2016-08-10 | 清华大学 | 苯并咪唑类化合物及其用途 |
| RU2016114498A (ru) | 2013-10-24 | 2017-11-29 | Джорджтаун Юниверсити | Способы и композиции для лечения раковых заболеваний |
| US9845296B2 (en) | 2013-11-22 | 2017-12-19 | The Research Foundation For The State University Of New York | Benzimidazoles and their use in the treatment of tuberculosis |
| US10287617B2 (en) | 2014-03-11 | 2019-05-14 | Colorado State University Research Foundation | Methods for in vitro—in vivo efficacy determination |
| JP2017518339A (ja) * | 2014-06-20 | 2017-07-06 | インスティチュート パスツール コリア | 抗感染化合物 |
| AU2015328121B2 (en) | 2014-10-09 | 2019-11-21 | Oncternal Therapeutics, Inc. | Indolinone compounds and uses thereof |
| ES2823190T3 (es) | 2016-03-31 | 2021-05-06 | Oncternal Therapeutics Inc | Análogos de indolina y usos de los mismos |
| SG11201811661TA (en) | 2016-07-29 | 2019-01-30 | Oncternal Therapeutics Inc | Uses of indolinone compounds |
| CN111303092B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-05-25 | 山东昌邑灶户盐化有限公司 | 2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用 |
| IL309666A (en) | 2021-07-09 | 2024-02-01 | Plexium Inc | Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050124678A1 (en) * | 2001-05-04 | 2005-06-09 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| US20060116412A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-06-01 | Raymond Ng | Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61170732A (ja) * | 1985-01-25 | 1986-08-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP2008210A1 (en) | 2006-03-15 | 2008-12-31 | Csir | Modulation of phosphoryl transferase activity of glutamine synthetase |
-
2008
- 2008-04-21 EP EP08799882.9A patent/EP2154966B1/en not_active Not-in-force
- 2008-04-21 JP JP2010504113A patent/JP5400032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-21 DK DK08799882.9T patent/DK2154966T3/da active
- 2008-04-21 MX MX2009011281A patent/MX2009011281A/es active IP Right Grant
- 2008-04-21 EA EA200901423A patent/EA016726B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-04-21 US US12/596,347 patent/US8232410B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-21 AU AU2008242488A patent/AU2008242488B2/en not_active Ceased
- 2008-04-21 BR BRPI0810244-9A patent/BRPI0810244A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-04-21 IN IN3959KON2009 patent/IN2009KN03959A/en unknown
- 2008-04-21 CN CN200880021064A patent/CN101677553A/zh active Pending
- 2008-04-21 WO PCT/US2008/005084 patent/WO2008130669A1/en active Application Filing
- 2008-04-21 SI SI200831097T patent/SI2154966T1/sl unknown
- 2008-04-21 CA CA2684594A patent/CA2684594C/en active Active
- 2008-04-21 PL PL08799882T patent/PL2154966T3/pl unknown
- 2008-04-21 PT PT87998829T patent/PT2154966E/pt unknown
- 2008-04-21 ES ES08799882T patent/ES2434693T3/es active Active
-
2013
- 2013-11-20 HR HRP20131103AT patent/HRP20131103T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050124678A1 (en) * | 2001-05-04 | 2005-06-09 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| US20060116412A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-06-01 | Raymond Ng | Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2009011281A (es) | 2010-03-08 |
| EP2154966A1 (en) | 2010-02-24 |
| CN101677553A (zh) | 2010-03-24 |
| JP2010524947A (ja) | 2010-07-22 |
| IN2009KN03959A (ru) | 2015-08-28 |
| AU2008242488B2 (en) | 2014-10-30 |
| HRP20131103T1 (hr) | 2013-12-20 |
| ES2434693T3 (es) | 2013-12-17 |
| DK2154966T3 (da) | 2013-11-18 |
| CA2684594A1 (en) | 2008-10-30 |
| SI2154966T1 (sl) | 2014-02-28 |
| WO2008130669A1 (en) | 2008-10-30 |
| US20100256203A1 (en) | 2010-10-07 |
| PL2154966T3 (pl) | 2014-03-31 |
| JP5400032B2 (ja) | 2014-01-29 |
| EP2154966A4 (en) | 2010-12-15 |
| PT2154966E (pt) | 2013-11-13 |
| US8232410B2 (en) | 2012-07-31 |
| EP2154966B1 (en) | 2013-08-21 |
| BRPI0810244A2 (pt) | 2014-09-30 |
| EA200901423A1 (ru) | 2010-06-30 |
| AU2008242488A1 (en) | 2008-10-30 |
| CA2684594C (en) | 2015-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016726B1 (ru) | Бензимидазолы и содержащие их фармацевтические композиции | |
| KR900003492B1 (ko) | 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물 | |
| AU2005316091B2 (en) | 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-D]imidazoles as mPGES-1 inhibitors | |
| JP2608341B2 (ja) | 縮合イミダゾール系化合物 | |
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| FI102371B (fi) | Menetelmä indol-3-yyli-amino-guanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| EA026723B1 (ru) | Терапевтически активные соединения и способы их применения | |
| US5602172A (en) | Methods of inhibiting Pneumocystis carinii pneumonia, Giardia lamblia, and Cryptosporidium and compounds useful therefor | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EA022972B1 (ru) | Бензимидазоловые ингибиторы респираторно-синцитиального вируса | |
| CA2294250A1 (en) | Bis-indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BRPI0720059A2 (pt) | Compostos e composições como inibidores de cinase | |
| BR112019018691A2 (pt) | derivados de indol como inibidores de bomba de efluxo | |
| AU692024B2 (en) | Furan derivatives for inhibiting pneumocystis carinii pneumonia, giardia lamblia and cryptosporidium parvum | |
| WO2013142326A1 (en) | 5-carbonylamino-/(sulfonamido-) substituted benz imidazoles and use thereof treatment of tuberculosis | |
| JPH07503023A (ja) | チアゾリルピリジン誘導体およびその胃酸分泌阻害剤としての用途 | |
| CA2275527C (en) | Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives | |
| WO2021162054A1 (ja) | ２型リアノジン受容体活性抑制剤 | |
| KR20190003242A (ko) | 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체 | |
| WO2022244821A1 (ja) | 抗ウイルス活性等の生理活性を有する化合物 | |
| EA004937B1 (ru) | Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа | |
| KR101725292B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체 | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
| CN116332917A (zh) | 吡啶氰基胍衍生物及其应用 | |
| CN118084808A (zh) | 具有ATR/HDACs双靶点抑制活性的氨基吡嗪衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |