CN103333170A - 苯并咪唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了化合物及其用途，该化合物为具有式I所示结构的化合物、其合成中间体、其光学异构体、其药学可接受的盐或其溶剂合物，
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及苯并咪唑类化合物及其用途。
背景技术
结核病（TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）和与之相似的牛分支杆菌（M.bovis）及非洲分支杆菌（M.africanum）引起的慢性传染病。TB是人类所患历史最长、殃及面最广的疾病之一，至今仍是全球人类健康的重要问题之一。上世纪80年代以来，由于流动人口的增加以及艾滋病（AIDS）的传播，TB发病率激增1。1993年，世界卫生组织（WHO）宣布“全球结核病紧急状态”，并确定每年的3月24日为“世界防治结核病日”。1998年，世界卫生组织又重申遏制结核病的行动刻不容缓。2007年世界结核病日的主题是：“结核病流行广泛，控制从我做起”。据WHO估计，目前全球超过1/3的人口（约20亿）已经感染了Mtb，每年至少有200万人死于TB，TB仍是全球第二位致死传染性疾病2-3。
中国结核病疫情严重，被世界卫生组织列为全球22个结核病高负担国家之一，患病人数仅次于印度，位居世界第二。根据第四次全国流行病学抽样调查结果显示，全国有近半数人口（约5.5亿，其中包括800万肺结核病例）感染了Mtb，明显高出全球感染（1/3）的水平2。糖尿病患者感染TB的危险性增加三倍，而我国的糖尿病发病率逐年增加。同时更令人担心的是，中国结核病患者表现出高发病率和高耐药性的特征。根据我们2006年公布的传染病疫情报告显示，TB每年新增患病人数居国内各类传染病新增病人数首位，而结核病死亡人数更是达到了其他各种传染病死亡人数总和的两倍之多，防控形势异常严峻。
在已经感染结核杆菌的人群中，除部分已经发展为结核病患者外，大部分属于潜伏性结核感染（latent TB），也就是宿主感染结核杆菌后尚未发病的一种特殊状态。由于大多数活动性结核是潜伏感染的结核菌重新被激活所致，LTB感染者就成为结核病患者的重要来源（约占35%）。非复制性结核菌（NR-Mtb）是造成潜伏性结核感染的主要原因4,5。
目前，对结核病患者的临床治疗方案一般采用作用机制不同的两种或两种以上的一线抗结核药物同时并用，并坚持使用足够的疗程（一般为6个月）。非复制性结核菌（NR-Mtb）是造成潜伏性结核感染的主要原因，现在临床所使用的治疗TB的抗生素等药物对活动性结核菌有抑制作用，但都不能有效杀灭非复制性结核菌，而在治疗过程中一旦无法彻底杀灭结核菌，就容易产生耐药结核6-8。近年来，随着多药耐药结核菌、广泛耐药结核菌以及大量艾滋病合并感染结核菌导致约50%艾滋病患者死亡率的原因，开发具有全新的化学结 构和全新作用机制的抑制潜伏态结核菌感染的新药成为全球性工作重点之一。因此，开发抗非复制性结核菌的药物意义重大。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种化合物及其应用，该化合物具有治疗和预防复制性结核杆菌及非复制性结核杆菌引起的结核病。
术语说明：
本发明中，烷基是指具有特定碳原子数的直链和支链饱和脂肪烃。包括但不限于含有1-12个，优选1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基等均被包括在术语烷基之中。
烷氧基是指具有指定碳原子数的饱和及不饱和烷基-O-基团。
“卤素”或“卤代”是指作为取代基的氟、氯、溴或碘。当卤原子作为取代基的时候，其取代的数目可以是一个、两个或者三个。
芳基包括苯基、取代苯基（此处取代苯基包括下述一个、两个或三个基团：C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或者卤素等）。
“杂环”表示稳定的5至7元环，这些杂环可以是饱和的或不饱和的，并由碳原子和任选自N,O和S的1至4个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以被选择性地氧化，且氮杂原子可被选择性地季铵化，优选6元杂环，如：吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、吗啉或硫吗啉等。
药学可接受盐，是指分子中存在的羧基与钠、钾、锂等碱金属、钙、镁等碱土金属、以及铝等金属或者氨或有机胺形成的碱加成盐、或者分子中的氨基与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。在此，无机酸包括硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、亚硫酸、戊酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等；有机酸包括甲酸、乙酸、丙二酸、乳酸、肉桂酸、琥珀酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、磺酸等。本发明中对于药学可接受盐不加限制。
通式化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物，该化合物为含有硝基五元不饱和片段的具有式I所示结构的化合物、其合成中间体、其光学异构体、其药学可接受的盐或其溶剂合物，
该化合物对复制性结核菌（R-Mtb）及非复制性结核菌（NR-Mtb）均具有一定的抑制作用，并且根据本发明的具体实施例，发明人通过进一步地对上述化合物进行修饰和改造，发现了下列具有式I所示结构的化合物也均具有上述功能。
根据本发明的一个实施例，当上述式I中的n=1，m=0，R2为N，R3为NH，R4为氢，则具有式I所示结构的化合物具有式I-A所示的结构，
其中，X为O或S；R1为氢、C1-12烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代C0-6烷基、杂环基取代的C0-6烷基；R6为氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代C0-6烷基、杂环基取代的C0-6烷基；其中，所述芳基、杂芳基和杂环分别独立地未被取代或被选自下列的至少一个基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代C1-6烷基、硝基、氨基、卤素。
根据本发明的实施例，上述式I-A所示的结构中，X还可以为O，R6还可以C1-6烷基或者芳基或杂芳基取代的C0-6烷基。
根据本发明的实施例，上述式I-A所示的结构中，X还可以为S，R6还可以为C1-6烷基或者芳基或杂芳基取代的C0-6烷基。
根据本发明的实施例，上述式I-A所示的结构可以表示为下列至少一种化合物：
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-叔丁基-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(2-苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(2-甲基丁基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-壬基-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3,3-二苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-苯乙基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3,4-二甲氧苯乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-庚基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-环己基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(2-(环己基-1-烯-1)乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(1-苄基哌啶-4)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(庚烷-2)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-苄基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-环己基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-壬基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮以及
1-(2-(环己基-1-烯-1)乙烷基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮。
根据本发明的一个实施例，式I中的n=0，m=0，R3为取代的氨基，R4为氢，则具有式I所示结构的化合物具有式I-B所示的结构，
其中，X为O或S；R1为氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代的C0-6烷基以及杂环基取代的C0-6烷基中的一种；R2为烷氧基、杂环取代的烷氧基、芳基及杂芳基取代的烷氧基以及六元杂环基取代的六元杂环中的一种；R5为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基、硝基呋喃以及硝基噻吩中的一种；R7独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基及杂芳基取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基以及芳香取代的氨基中的一种，其中，所述芳基、杂芳基、杂环基分别独立地未被取代或被选自下列的至少一个基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代C1-6烷基、硝基、氨基、卤素。
根据本发明的实施例，上述式I-B所示的结构中，X还可以为O，R5还可以为硝基呋喃。
根据本发明的实施例，上述式I-B所示的结构中，R2还可以为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基以及N-甲基哌嗪等仲胺中的一种；R7为C1-6烷基、取代的C1-6的烷基、芳基、取代芳基以及芳杂环中的一种。
根据本发明的实施例，R2为烷氧基或者取代的烷氧基；R7为C1-6烷基、取代的C1-6的烷基、芳基、取代芳基以及芳杂环中的一种。
根据本发明的实施例，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基、N-甲基哌嗪等仲胺；R7为芳香取代的氨基。
根据本发明的实施例，R2为烷氧基、取代的烷氧基；R7为芳香取代的氨基。
根据本发明的实施例，X为S，R5为硝基呋喃。
根据本发明的实施例，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基、N-甲基哌嗪等仲胺；R7为芳香取代的氨基。
根据本发明的实施例，X为O，R7为硝基呋喃。
根据本发明的实施例，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基、N-甲基哌嗪等仲胺。
根据本发明的实施例，R2为烷氧基、取代烷氧基。
根据本发明的实施例，上述式I-B所示的结构可以表示为下列至少一种化合物：
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉基-1H-苯并咪唑-5)丁酰胺、
4-氟-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺、
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
3-氰基-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺、
3-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2-基)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)丙酰胺、
3-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)丙酰胺、
3-氰基-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺、
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-(环己基(甲基)氨基)-1H-苯并咪唑-5)对氟苯甲酰胺、
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺、
N-(1-戊基-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺、
N-(1-戊基-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(哌啶-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺、
N-(1-叔丁基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-丙基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(3-乙氧丙基)-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-甲基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-(吡啶-4)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-环丁基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1,2-二甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异戊基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)脲、
1-(4-氟苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)脲、
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)硫脲、
N-(1-叔丁基-2-环己基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-甲基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-甲基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(3-乙氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)丁酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)环丙酰胺、
N-((1-叔丁基)-2-甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(3-乙氧基丙基)-2-丙基-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2-基)-6-(2-甲氧乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-甲氧乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
1-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)-3-(4-甲氧基苯基)脲以及
1-(4-氟苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)脲。
根据本发明的一个实施例，当上述式I中的n=0，m=1，R3为N，R4为S，则具有式I所示结构的化合物具有式I-C所示的结构，
其中，R1为氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代的C0-6烷基以及杂环基取代的C0-6烷基中的一种；R2为烷氧基、杂环取代的烷氧基、芳基及杂芳基取代的烷氧基以及六元杂环及取代的六元杂环中的一种；R5为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基、硝基呋喃以及硝基噻吩中的一种；R8独立地为选自硝基、氨基（取代的氨基）以及酰胺基（取代的酰胺基）中的一种；其中，所述芳基、杂芳基、杂环基分别独立地未被取代或被选自下列的至少一个基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代C1-6烷基、硝基、氨基、卤素。
根据本发明的实施例，R8为硝基。
根据本发明的实施例，R8为酰胺。
根据本发明的实施例，上述式I-C所示的结构可以表示为下列至少一种化合物：
4-(2-((2-硝基-6-(4-甲基戊基-2)-7-甲基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]4)氧代)乙基)吗啉、
N-(4-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙基)-7-丙基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]-2)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺以及
N-(4-(2-甲氧乙氧基)-6-叔丁基-7-甲基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]-2)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺。
根据本发明的一个实施例，式I所示结构的化合物的制备可以通过如下反应式1-3实现：
通式（I-A）化合物及中间体可通过反应式1合成，即以1,5-二氟-2,4-二硝基苯（DFDNB）为起始原料，首先采用氨基酸甲酯盐酸盐在碱作用下取代其中的一个氟原子，得到中间体71。然后71在碱作用下与氨基进行双取代，得中间体72。72经Pd/C还原，与醛进行关环反应即得具有通式（I-A）的目标化合物。
反应式1：
试剂和条件:(i)DIPEA,THF,rt;(ii)R1NH2,DIPEA,THF,rt;(iii)Pd/C-HCOONH4,THF–EtOH,rt;(iv)5-硝基呋喃醛（nitrofuraldehyde）或5-硝基噻吩醛（5-nitrothiophenolaldehyde）,二氧六环（dioxane）,THF–EtOH,5%AcOH,rt;(v)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯二醌(DDQ),回流。
对于本发明涉及的通式（I-B）化合物及中间体可通过反应式2合成。同样以DFDNB为起始原料，在碱作用下首先与亲核试剂仲胺或醇进行单取代反应，得中间体73，73在碱作用下与伯胺进行双取代反应，得中间体74。使用合适的还原剂对74进行双硝基还原得75，75在醋酸作用下与醛进行关环反应得关键中间体76。最后对中间体76氨基部位进行衍生可得具有通式（I-B）的化合物。
反应式2：
试剂和条:(i)仲胺或羟烷基（secondary amine or hydroxyalkyl）,base,THF,rt;(ii)R1NH2,DIPEA,THF,rt;(iii)还原剂;(iv)R5CHO,二氧六环（dioxane）,THF–EtOH,5%AcOH,rt;(v)R7COCl or R7NCO,or R7NCS,Et3N,CH2Cl2,rt.
对于本发明涉及的通式（I-C）化合物及中间体可通过反应式3合成。按照反应2可得关键中间体76，以醋酸为溶剂，在硫氰酸钾及溴水作用下，76可关环得77。在醋酸与水 混合溶剂中，77与亚硝酸钠反应得目的化合物68；对化合物77的氨基进行衍生，得化合物69-70。
反应式3：
试剂和条件:(i)KSCN,Br2,HOAc,rt;(ii)NaNO2,HOAc:H2O=1:1;(iii)R7COCl,Et3N,CH2Cl2,rt.
本领域技术人员可对上述步骤进行变动以提高收率，他们可根据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度。这样的改动或变动均在本发明的范围内。还可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis（the Fourth Edition,John Wiley&Sons,Inc.）
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，该组合物包含上述任意一种化合物。根据本发明的具体实施例，该药物组合物应为含有药学有效量、无毒剂量的药物组合物。根据本发明的具体实施例，上述组合物还可以包含一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体可以为盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇中的至少一种。如果需要，该组合还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。根据本发明的具体实施例，该组合还可以是液体溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的粘合剂和载体（如三羧酸甘油酯）配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体，如药物品级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以涉及混合、制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。根据本发明的具体实施例，使用的药物载体可以为固体或者液体。载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可以包括蜡、乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50（phospholipid与1,2-丙二醇浓缩，A.Nattermann&Cie.GmbH）中的0.01%吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应 于本发明各种化合物的配制。
在本发明的第三个方面，本发明提出了上述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗与TB活性相关的疾病。根据本发明的具体实施例，上述药物具有治疗复制性结核杆菌及非复制性结核杆菌引起的结核病。
根据本发明的一个实施例，上述药物可以采用的形式并不受特别限制。如果使用固体载体，制剂可为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可为糖浆、乳剂、软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液等。
各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括片剂、胶囊、可注射的溶液、胶质体中的胶囊、微粒、微胶囊等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的、皮内、肌内、腹膜内的、静脉内的、皮下的、鼻腔内的、肺的、硬膜外的、眼睛的和口服途径。该化合物制备成药物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜途径（例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等等）吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于肺部结核病的治疗或预防时，优先的给药途径为口服。
上述药物中由于含有本发明的组合物，因此可以显著提高该药物的治疗和预防复制性结核杆菌及非复制性结核杆菌引起的结核病的疗效。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为无代谢酶存在条件下实施例44及49的SOS I值(4NQO为阳性对照)。
图2为代谢酶存在条件下实施例44及49的SOS I值(2AA为阳性对照)。
具体实施方式
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实验原料以及分析仪器
1、试剂与溶剂：
反应所用试剂若无特别说明，均购自Acros Organics(Geel,Belgium)，未经过进一步纯 化直接使用。10%钯-碳购自陕西开达化工有限公司。甲酸铵购自北京化学试剂公司。反应所用溶剂若无特别说明，均购自北京化工厂，级别是分析纯。干燥THF的处理：分析纯THF用4
分子筛浸泡干燥过夜，加入金属钠和二苯基酮，加热回流，溶剂颜色变为蓝色时收集THF。干燥DCM的处理：分析纯DCM分别用5%Na2CO3、蒸馏水各洗涤两遍，用无水CaCl2干燥过夜，过滤，加入P2O5加热回流重蒸制得。GF254薄层层析硅胶，柱层析硅胶（160-200目，200-300目），硅胶H均购自青岛海洋化工厂。
2、仪器：
自动HPLC-MS分析仪：
HPLC分析仪为Agilent1100HPLC系统。Agilent G1312A泵，Agilent G1314A紫外检测器，Agilent G1313A自动进样器，Agilent G1316A柱温箱和分流阀。
质谱仪为ThermoFinnigan LCQ-Advantage质谱仪。洗脱液中的5%分流进入质谱仪。质谱检测采用正离子或者负离子扫描方式。离子源：电喷雾离子源（ESI）。
色谱柱：Kromasil C18分析柱（4.6μm，4.6mm×50mm），购自DIKMA公司。
洗脱条件：流动相为含有0.05%HCOOH的乙腈和水。线性梯度洗脱5:95（v:v）acetonitrile-H2O到95:5（v:v）acetonitrile-H2O，时间5mins，流速1mL/min。UV检测波长是254nm。
高分辨质谱仪：
Agilent LC/MSD TOF系统。色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18（Rapid resolution,3.5μm，2.1mm×30mm）。流动相：MeOH:H2O=75:25（v:v），含有5mmol/L甲酸，等梯度洗脱。时间：5mins，流速：0.40mL/min。质谱检测采用正离子或者负离子扫描方式。离子源：ESI。
核磁共振仪：Varian Mercury,300MHz,400MHz，或500MHz。溶剂为DMSO-d6。
熔点仪：Yanaco微量熔点仪。所测熔点均未校正。熔点用日本Yanaco显微熔点仪测定，温度未经校正。
质谱用Finnigan LCQ-Advantage型质谱仪测定。
实施例1
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（1）
按照反应式1，将DFDNB（10mmol）溶于50mL干燥的THF中，搅拌下加入DIPEA（20mmol）及甘氨酸甲酯盐酸盐（10mmol），常温搅拌4h，反应结束，未经处理，在反 应液中直接加入3-甲氧基丙胺（10mmol）及DIPEA（10mmol），常温搅拌过夜，反应结束。减压蒸除溶剂，所得物经水洗，抽滤，干燥，得黄色固体粗品，即双取代产物72。称取该双取代物1g，使其溶于THF与EtOH（v:v=1:1）的混合溶剂中，搅拌下加入1g钯碳，2g甲酸铵，常温搅拌约3h，反应结束。将上述反应液抽滤至加有硝基呋喃醛及5%AcOH的二氧六环（10mL）溶液中，常温搅拌约3h，反应结束。母液减压蒸干，采用硅胶柱层析纯化，得化合物1，为棕色粉末，总收率23%，m.p.268-270℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=3.9Hz,1H),7.63(d,J=3.9Hz,1H),7.55(s,1H),4.70(t,J=6.6Hz,2H),3.34-3.33(m,2H),3.14(s,3H),2.11(t,J=6.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.5,152.0,150.4,146.1,144.3,143.9,133.1,130.4,129.0,116.0,114.3,110.3,103.4,68.6,57.8,42.3,29.5.HRMS calcd for C17H15N5O5(M+H+)370.1146;found370.1148.
实施例2
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（2）
采用实施例1相同的方法，原料采用丙氨酸甲酯盐酸盐，可得目的产物2，为棕色粉末，总收率27%，m.p.>280°C。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J=3.6Hz,1H),7.58(d,J=3.6Hz,1H),7.48(s,1H),4.65-4.62(m,2H),3.34-3.31(m,2H),3.15(s,3H),2.41(s,3H),2.09-2.07(m,2H).HRMS calcd for C18H17N5O5(M+H+)384.1302;found384.1304.
实施例3
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（3）
采用实施例1相同的方法，原料采用亮氨酸甲酯盐酸盐，醛采用硝基噻吩醛，可得目的化合物3，为黄色粉末，总收率32%，m.p.>280°C。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.26(d,J=4.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.88(d,J=4.4Hz,1H),7.49(s,1H),4.66(t,J=6.7Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),3.19(s,3H),2.70(d, J=7.0Hz,2H),2.35-2.22(m,1H),2.07(t,J=6.1Hz,2H),0.97(d,J=6.6Hz,6H).HRMS calcd for C21H23N5O4S(M+H+)442.1544;found442.1543.
实施例4
1-叔丁基-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（4）
采用实施例1相同的方法，原料采用叔丁基胺进行双取代，即得目的化合物4，为棕色粉末，总收率为27%，m.p.>270°C。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.37(s,1H),8.18(s,1H),7.91(d,J=3.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),1.71(s,9H).HRMS calcd for C17H15N5O4(M+H+)354.1197;found354.1203.
实施例5
1-(2-苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（5）
采用实施例1相同的方法，原料采用苯丙基胺进行双取代，即得目的化合物5，为黄色粉末，总收率31%，m.p.277-279°C。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.46-7.45(m,2H),7.08-7.04(m,5H),4.88-4.69(m,2H),3.39-3.35(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H).HRMS calcd for C22H17N5O4(M+H+)416.1353;found416.1354.
实施例6
1-(2-甲基丁基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（6）
采用同实施例1相同的方法，原料采用2-甲基丁胺进行反应，即得目的化合物6，为 黄色粉末，总收率为23%，m.p.282-283°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.17(s,1H),8.13(d,J=1.5Hz,1H),7.91(d,J=3.6Hz,1H),7.61(d,J=3.9Hz,1H,),7.50(s,1H),4.53-4.46(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.45-1.20(m,2H),0.89-0.83(m,6H).HRMS calcd for C18H17N5O4(M+H+)368.1353;found368.1350.
实施例7
1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（7）
采用同实施例1相同的方法，原料采用3,4-二甲氧基苯乙胺进行反应，即得目标化合物7，为黄色粉末，总收率为34%，m.p.279-281°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,J=3.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J=3.9Hz,1H),6.70-6.67(m,2H),6.56(d,J=7.8Hz,1H),4.87-4.85(m,2H),3.62(s,3H),3.59(s,3H),3.04-3.02(m,2H).HRMS calcd for C23H19N5O6(M+H+)462.1408;found462.1406.
实施例8
1-壬基-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（8）
采用同实施例1相同的方法，原料使用正壬胺反应，即得目标化合物8，为黄色粉末，总收率为25%，m.p.233-235°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.93(d,J=3.9Hz,1H),7.61(d,J=3.9Hz,1H),7.52(s,1H),4.62(t,J=7.2Hz,2H),1.83-1.81(m,2H),1.33-1.18(m,12H),0.81(d,J=6.5Hz,3H).HRMS calcd for C22H25N5O4(M+H+) 424.1979;found424.1985.
实施例9
1-(3,3-二苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（9）
采用实施例1相同的方法，原料使用3,3-二苯基丙胺进行反应，即得目的化合物9，为黄色粉末，总收率为26%，m.p.>260°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J=4.2Hz,1H),7.30-7.10(m,10H),4.54(t,J=7.0Hz,2H),4.06(t,J=7.8Hz,1H),2.66(q,J=7.5Hz,2H).HRMS calcd for C28H21N5O4(M+H+)492.1666;found492.1668.
实施例10
1-苯乙基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（10）
采用实施例1相同的方法，原料使用丙氨酸甲酯盐酸盐及苯乙胺进行反应，即得目的化合物10，为黄色粉末，总收率为18%，m.p.255-256°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.11(s,1H),7.86(d,J=4.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=4.2Hz,1H),7.17-7.14(m,5H),4.85(t,J=6.6Hz,2H),3.13-3.11(m,2H),2.40(s,3H).HRMS calcd for C22H17N5O4(M+H+)416.1353;found416.1359.
实施例11
1-(3,4-二甲氧苯乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（11）
采用同实施例1相同的方法，原料使用缬氨酸甲酯盐酸盐及3,4-二甲氧基苯乙胺进行反应，得目的化合物11，为黄色粉末，总收率为23%，m.p.265-267°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.16(s,1H),7.84(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=4.2Hz,1H),6.69-6.53(m,3H),4.86(t,J=6.9Hz,2H),3.62(s,3H),3.59(s,3H),3.52-3.45(m,1H),3.03(t,J=6.9Hz,2H),1.05(d,J=6.9Hz,6H).HRMS calcd for C26H25N5O6(M+H+)504.1878;found504.1882.
实施例12
1-(3-苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（12）
采用同实施例1相同的方法，原料采用缬氨酸甲酯盐酸盐及苯丙胺进行反应，即得目的化合物12，为黄色粉末，总收率为22%，m.p.269-270°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J=4.2Hz,1H),7.52(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.23-7.19(m,5H),4.66(t,J=6.0Hz,2H),3.51-3.47(m,1H),2.74-2.71(m,2H),2.17-2.15(m,2H),1.24(d,J=6.6Hz,6H).HRMS calcd for C25H23N5O4(M+H+)458.1823;found458.1831.
实施例13
1-庚基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（13）
采用同实施例1相同的方法，原料采用缬氨酸甲酯盐酸盐及正庚胺进行反应，即得目的化合物13，为黄色粉末，总收率为16%，m.p.210-211°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J=4.2Hz,1H),7.59(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),4.62(t,J=7.2Hz,2H),3.51-3.45(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.36-1.01(m,11H),0.83(d,J=7.2Hz,6H).HRMS calcd for C23H27N5O4(M+H+)438.2136;found438.2144.
实施例14
1-环己基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（14）
采用同实施例1相同的方法，原料采用缬氨酸甲酯盐酸盐及环己胺进行反应，即得目的化合物14，为黄色粉末，总收率为12%，m.p.251-253°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.18(s,1H),7.91(d,J=3.9Hz,1H),7.53(d,J=3.9Hz,1H),7.51(s,1H),5.00-4.87(m,1H),3.48-3.45(m,1H),2.49-2.48(m,2H),2.07-1.90(m,4H),1.78-1.75(m,1H),1.53-1.51(m,3H),1.24(d,J=6.6Hz,6H).HRMS calcdfor C22H23N5O4(M+H+)422.1823;found422.1825.
实施例15
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（15）
采用同实施例1相同的方法，原料使用亮氨酸甲酯盐酸盐进行反应，即得目的化合物15，为黄色粉末，总收率为23%,m.p.249-250°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J=3.9Hz,1H),7.61(d,J=3.9Hz,1H),7.52(s,1H),4.68(t,J=6.9Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),3.16(s,3H),2.70(d,J=6.6Hz,2H),2.31-2.23(m,1H),2.13-2.09(m,2H),0.97(d,J=6.9Hz,6H).HRMS calcd for C21H23N5O5(M+H+)426.1772;found426.1776.
实施例16
1-(2-(环己基-1-烯-1)乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（16）
采用同实施例1相同的方法，原料使用亮氨酸甲酯盐酸盐及环己基-1-烯-1-基乙胺进行反应，即得目标化合物16，为黄色粉末，总收率为13%，m.p.255-256°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J=4.2Hz,1H),7.60(d,J=4.2Hz,1H),7.49(s,1H),5.04(s,1H),4.71(t,J=6.0Hz,2H),2.68(d,J=6.9Hz,2H),2.38-2.36(m,2H),2.30-2.23(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.33-1.31(m,4H),0.95(d,J=6.3Hz,6H).HRMS calcd for C25H27N5O4(M+H+)462.2136;found462.2139.
实施例17
1-(1-苄基哌啶-4)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（17）
采用同实施例1相同的方法，原料使用亮氨酸甲酯盐酸盐及1-苄基哌啶-4-胺进行反应，即得目标化合物17，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.>260°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J=3.9Hz,1H),7.55(d,J=3.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.41-7.26(m,5H),5.03-5.01(m,1H),3.59(s,2H),3.05-3.04(m,2H),2.72(d,J=6.9Hz,2H),2.58-2.56(m,2H),2.31-2.22(m,3H),2.02-2.00(m,2H),0.97(d,J=6.6Hz,6H).HRMS calcd for C29H30N6O4(M+H+)527.2401;found527.2390.
实施例18
1-(庚烷-2)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（18）
采用同实施例1相同的方法，原料使用亮氨酸甲酯盐酸盐及庚基-2-胺进行反应，即得目标化合物18，为黄色粉末，总收率为14%，m.p.219-220°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.17(s,1H),7.93(d,J=4.2Hz,1H),7.57(d,J=4.2Hz,1H),7.53(s,1H),5.15-5.10(m,1H),2.68(d,J=6.9Hz,2H),2.28-2.18(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.70(d,J=6.9Hz,3H),1.15-1.14(m,4H),0.96-0.94(m,8H),0.71(t,J=6.6Hz,3H).HRMS calcd for C24H29N5O4(M+H+)452.2292;found452.2300.
实施例19
1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（19）
采用同实施例1相同的方法，原料使用亮氨酸甲酯盐酸盐及苯并[d][1,3]二氧-5基甲胺进行反应，即得目标化合物19，为黄色粉末，总收率为27%，m.p.>260°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=4.2Hz,1H),7.52(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),6.80-6.60(m,3H),5.89(s,2H),5.78(s,2H),2.62(d,J=6.6Hz,2H),2.27-2.18(m,1H),0.90(d,J=6.6Hz,6H).HRMS calcd for C25H21N5O6(M+H+)488.1565;found488.1566.
实施例20
1-苄基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（20）
采用同实施例1相同的方法，原料使用亮氨酸甲酯盐酸盐及苄胺进行反应，即得目标化合物20，为黄色粉末，总收率为30%，m.p.>260°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.11(s,1H),7.88(d,J=3.9Hz,1H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.34-7.18(m,5H),5.97(s,2H),2.66(d,J=6.9Hz,2H),2.28-2.30(m,1H),0.90(d,J=6.6Hz,6H).HRMS calcd for C24H21N5O4(M+H+)444.1666;found444.1668.
实施例21
1-环己基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（21）
采用同实施例1相同的方法，原料使用苯丙氨酸甲酯盐酸盐及环己胺进行反应，即得目标化合物21，为黄色粉末，总收率为24%，m.p.237-239°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d,J=3.9Hz,1H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.38-7.13(m,5H),4.83-4.88(m,1H),4.15(s,2H),2.38-2.34(m,2H),1.99-1.90(m,4H),1.69-1.67(m,1H),1.51-1.48(m,3H).HRMS calcd for C26H23N5O4(M+H+)470.1823;found470.1823.
实施例22
1-壬基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（22）
采用同实施例1相同的方法，原料使用苯丙氨酸甲酯盐酸盐及正壬胺进行反应，即得 目标化合物22，为黄色粉末，总收率为26%，m.p.230-231°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J=4.2Hz,1H),7.61(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.36-7.18(m,5H),4.60(t,J=6.9Hz,2H),4.14(s,2H),1.81-1.79(m,2H),1.36-1.18(m,12H),0.80(d,J=6.3Hz,3H).HRMS calcd for C29H31N5O4(M+H+)514.2449;found514.2445.
实施例23
1-(2-(环己基-1-烯-1)乙烷基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮（23）
采用同实施例1相同的方法，原料使用苯丙氨酸甲酯盐酸盐及2-(环己基-1-烯-1-基)乙胺进行反应，即得目标化合物23，为黄色粉末，总收率为18%，m.p.135-137°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.07(s,1H),7.94(d,J=4.2Hz,1H),7.61(d,J=4.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.35-7.17(m,5H),5.02(s,1H),4.70(t,J=6.6Hz,2H),4.14(s,2H),2.36-2.35(m,2H),1.91-1.90(m,2H),1.65-1.63(m,2H),1.31-1.27(m,4H).HRMS calcd for C28H25N5O4(M+H+)496.1979;found496.1971.
实施例24
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉基-1H-苯并咪唑-5)丁酰胺（24）
按照反应式2，将DFDNB（10mmol）溶于50mL干燥的THF中，搅拌下加入DIPEA（20mmol）及吗啉（10mmol），常温搅拌约3h，反应结束，未经处理，在反应液中直接加入3-甲氧基丙胺（10mmol）及DIPEA（10mmol），常温搅拌约5h，反应结束。减压蒸除溶剂，所得物经水洗，抽滤，干燥，得黄色估计粗品，即双取代产物74。称取该双取代物1g，使其溶于THF与EtOH（v:v=1:1）的混合溶剂中，搅拌下加入1g钯碳，2g甲酸铵，常温搅拌约3h，反应结束。将上述反应液抽滤至加有硝基呋喃醛及5%AcOH的二氧 六环（10mL）溶液中，常温搅拌约3h，反应结束，减压蒸除溶剂，得化合物76粗品。将76溶于干燥的CH2Cl2溶液中，加入1.2eq的Et3N,及1.2eq丁酰氯，常温搅拌3h，反应结束。母液减压蒸干，采用硅胶柱层析纯化，得化合物24，为黄色粉末，总收率为23%，m.p.182-183°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J=3.9Hz,1H),7.49(d,J=3.9Hz,1H)7.47(s,1H),4.59(t,J=6.8Hz,2H),3.84-3.82(m,4H),3.31-3.28(m,2H),3.16(s,3H),2.90-2.80(m,4H),2.41(t,J=7.4Hz,2H),2.09-2.05(m,2H),1.68-1.61(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).HRMS calcd for C23H29N5O6(M+H+)472.2191;found472.2195.
实施例25
4-氟-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺（25）
采用同实施例24相同的方法，采用4-氟苯甲酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物25，为黄色粉末，总收率为18%，m.p.221-222°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.44(s,1H),8.06(dd,J=8.7Hz,5.4Hz,2H),7.92(d,J=4.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J=4.2Hz,1H),7.43(t,J=8.9Hz,2H),4.62(t,J=6.8Hz,2H),3.81-3.80(m,4H),3.34-3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.96-2.94(m,4H),2.11-2.07(m,2H).HRMS calcd for C26H26FN5O6(M+H+)524.1940;found524.1944.
实施例26
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺（26）
采用同实施例24相同的方法，原来使用呋喃酰氯代替丁酰氯，即得目标化合物26，为黄色粉末，总收率为33%，m.p.226-227°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.58(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J=3.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(d,J=3.9Hz,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),6.74-6.73(m,1H),4.61-4.60(m,2H),3.87-3.86(m,4H),3.32-3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.96-2.95(m,4H),2.09-2.07(m,2H).HRMS calcd for C24H25N5O7(M+H+)496.1827;found496.1830.
实施例27
3-氰基-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺（27）
采用同实施例24相同的操作，原料使用3-氰基苯甲酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物27，为黄色粉末，总收率为19%，m.p.226-227°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.38(s,1H),8.35(s,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=4.2Hz,1H),7.81(t,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J=4.2Hz,1H),4.63(t,J=6.3Hz,2H),3.79-3.78(m,4H),3.34-3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.96-2.95(m,4H),2.12-2.07(m,2H).HRMS calcd for C27H26N6O6(M+H+)531.1987;found531.1997.
实施例28
3-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2-基)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)丙酰胺（28）
采用同实施例24相同的方法，原料使用3-(2-氯苯基)丙酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物28，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.253-254°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.53(s,1H),7.95-7.91(m,3H),7.58-7.52(m,3H),7.47-7.45(m,2H),7.26(d,J=15.6,1H),4.62(t,J=6.7Hz,2H),3.91-3.89(m,4H),3.35-3.33(m,2H),3.19(s,3H),2.95-2.93(m,4H),2.13-2.07(m,2H).HRMS calcd for C28H28ClN5O6(M+H+)566.1801;found566.1807.
实施例29
3-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)丙酰胺（29）
采用同实施例24相同的方法，原料使用3-(2-氯苯基)丙酰氯代替丁酰氯；硝基噻吩醛代替硝基呋喃醛进行反应，即得目标化合物29，为棕色粉末，总收率为26%，m.p.280°Cdecom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.48(s,1H),8.22-8.21(m,1H),7.94-7.89(m,2H),7.76-7.75(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.27-7.22(m,1H),4.58-4.57(m,2H),3.89-3.88(m,4H),3.32-3.31(m,2H),3.21(s,3H),2.92-2.91(m,4H),2.04-2.02(m,2H).HRMS calcd for C28H28ClN5O5S(M+H+)582.1572;found582.1574.
实施例30
3-氰基-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺（30）
采用同实施例24相同的操作，原料使用3-氰基苯甲酰氯代替丁酰氯；硝基噻吩醛代替 硝基呋喃醛进行反应，即得目标化合物30，为棕色粉末，总收率为23%，m.p.255-256°Cdecom.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.40(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.24(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.62(s,1H),4.61(t,J=6.9Hz,2H),3.80(t,J=4.2Hz,4H),3.34-3.32(m,2H),3.21(s,3H),2.96(t,J=4.2Hz,4H),2.05(t,J=6.3Hz,2H).HRMS calcd for C27H26N6O5S(M+H+)547.1758;found547.1759.
实施例31
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-(环己基(甲基)氨基)-1H-苯并咪唑-5)对氟苯甲酰胺（31）
采用同实施例24相同的操作，原料使用对氟苯甲酰氯代替丁酰氯；N-甲基环己胺代替吗啉进行反应，即得目标化合物31，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.183-184°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.43(s,1H),8.02(dd,J=8.7Hz,5.4Hz,2H),7.92(d,J=3.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=3.9Hz,1H),7.41(t,J=8.9Hz,2H),4.61(t,J=6.6Hz,2H),3.34-3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.81-2.77(m,1H),2.73(s,3H),2.10-2.06(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.64-1.62(m,2H),1.50-1.49(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.07-1.04(m,2H).HRMS calcd for C29H32FN5O5(M+H+)550.2460;found550.2460.
实施例32
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺（32）
采用同实施例24相同的操作，原料使用乙酰氯代替丁酰氯；N-甲基哌嗪代替吗啉进行 反应，即得目标化合物32，为黄色粉末，总收率为19%，m.p.186-187°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J=4.0Hz,1H),7.48(d,J=4.0Hz,1H),7.42(s,1H),4.58(t,J=6.7Hz,2H),3.33-3.31(m,2H),3.16(s,3H),2.91-2.89(m,4H),2.60-2.58(m,4H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),2.08-2.05(m,2H).HRMS calcd for C22H28N6O5(M+H+)457.2194;found457.2194.
实施例33
N-(1-戊基-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺（33）
采用同实施例24相同的操作，原料使用乙酰氯代替丁酰氯；N-甲基哌嗪代替吗啉；正戊胺代替3-甲氧基丙胺进行反应，即得目标化合物33，为黄色粉末，总收率为33%，m.p.186-187°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.23(s,1H),7.91(d,J=3.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.47(d,J=3.9Hz,2H),4.54(t,J=7.4Hz,2H),2.91(br,4H),2.58-2.56(m,4H),2.28(s,3H),2.14(s,3H),1.81-1.80(m,2H),1.34-1.32(m,4H),0.85(t,J=6.9Hz,3H).HRMS calcd for C23H29N5O4(M+H+)454.2329;found454.2335.
实施例34
N-(1-戊基-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(哌啶-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺（34）
采用同实施例33相同的操作，原料使用哌啶代替N-甲基哌嗪进行反应，即得目标化合物34，为黄色粉末，总收率为6%，m.p.149-150°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=3.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J=3.9Hz,1H),4.53(t,J=6.9Hz,2H),2.84(s,4H),2.15(s,3H),1.76-1.74(m,6H),1.58-1.56(m,2H),1.32-1.29(m,4H),0.84(t,J=6.9Hz,3H).HRMS calcd for C23H29N5O4(M+H+)440.2292;found440.2291.
实施例35
N-(1-叔丁基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（35）
采用同实施例24相同的操作，原料使用叔丁胺代替3-甲氧基丙胺；乙醛代替硝基呋喃醛；硝基呋喃酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物35，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.240°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J=3.9Hz,1H),3.89-3.87(m,4H),2.95-2.93(m,4H),2.70(s,3H),1.78(s,9H).HRMS calcd for C21H25N5O5(M+H+)428.1928;found428.1928.
实施例36
N-(1-叔丁基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（36）
采用同实施例35相同的操作，原料使用甲醛水溶液代替乙醛进行反应，即得目标化合物36，为黄色粉末，总收率为27%，m.p.225°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.52(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J=3.9Hz,1H),3.91-3.88(m,4H),2.99-2.96(m,4H),1.70(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.4,151.1,148.0,142.4,141.8,138.1,129.5,127.3,116.4,113.8,109.8,106.8,66.9,56.1,52.8,28.9.HRMS calcd for C20H23N5O5(M+H+)414.1772;found414.1771.
实施例37
N-(1-叔丁基-2-丙基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（37）
采用同实施例35相同的操作，原料使用丙醛代替乙醛进行反应，即得目标化合物37，为黄色粉末，总收率为32%，m.p.193-194°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.40(s,1H),7.86(d,J=3.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J=3.9Hz,1H),3.89(t,J=4.2Hz,4H),3.04(t,J=7.5Hz,2H),2.96-2.94(m,4H),1.88-1.83(m,2H),1.81(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H).HRMS calcd for C23H29N5O5(M+H+)456.2241;found456.2243.
实施例38
N-(1-(3-乙氧丙基)-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（38）
采用同实施例35相同的操作，原料使用3-乙氧基丙胺代替叔丁胺进行反应，即得目标化合物38，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.235-237°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),7.53(s,1H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),3.89(t,J=4.2Hz,4H),3.28-3.26(m,2H),3.25(s,3H),2.93(t,J=4.2Hz,4H),2.51(s,3H),1.97-1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.2,152.5,151.1,148.1,139.1,137.9,132.1,127.0,116.3,113.8,108.7,103.2,68.4,66.8,58.0,53.0,29.1,21.0,13.3.HRMS calcd for C21H25N5O6(M+H+)444.1878;found444.1881.
实施例39
N-(1-异丙基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（39）
采用同实施例35相同的操作，原料使用异丙胺代替叔丁胺；环己醛代替乙醛进行反应，即得目标化合物39，为黄色粉末，总收率为14%，m.p.280°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.43(s,1H),7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J=3.6Hz,1H),4.83-4.79(m,1H),3.89-3.87(m,4H),2.96-2.94(m,5H),1.90-1.65(m,6H),1.58(d,J=6.6Hz,6H),1.50-1.25(m,4H).HRMS calcd for C25H31N5O5(M+H+)482.2398;found482.2394.
实施例40
N-(1-甲基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（40）
采用同实施例39相同的操作，原料使用甲胺代替异丙胺进行反应，即得目标化合物40，为淡黄色粉末，总收率为18%，m.p.260°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.43(s,1H),7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),3.90(m,4H),3.77(s,3H),2.99-2.93(m,5H),1.94-1.26(m,10H).HRMS calcd for C23H27N5O5(M+H+)454.2085;found454.2085.
实施例41
N-(1-叔丁基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（41）
采用同实施例35相同的操作，原料使用环己醛代替乙醛进行反应，即得目标化合物41，为淡黄色粉末，总收率为22%，m.p.270°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J=3.9Hz,1H),7.65 (s,1H),7.57(d,J=3.9Hz,1H),3.89-3.87(m,4H),3.18-3.15(m,1H),2.93-2.91(m,4H),1.91-1.70(m,15H),1.41-1.34(m,4H).HRMS calcd for C26H33N5O5(M+H+)496.2554;found496.2552.
实施例42
N-(1-异丙基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺（42）
采用同实施例39相同的操作，原料使用呋喃酰氯代替5-硝基呋喃酰氯进行反应，即得目标化合物42，为白色粉末，总收率为26%，m.p.255-256°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.44(s,1H),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.26(d,J=3Hz,1H),6.74-6.73(m,1H),4.82-4.75(m,1H),3.86-3.84(m,4H),2.99-2.93(m,5H),1.90-1.65(m,6H),1.58(d,J=7.2Hz,6H),1.50-1.25(m,4H).HRMS calcd for C25H32N4O3(M+H+)437.2547;found437.2545.
实施例43
N-(1-叔丁基-2-(吡啶-4)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（43）
采用同实施例35相同的操作，原料使用4-吡啶甲醛代替乙醛进行反应，即得目标化合物43，为黄色粉末，总收率为19%，m.p.260°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.70(d,J=6.0Hz,2H),8.51(s,1H),7.87(d,J=3.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.60-7.58(m,3H),3.94-3.92(m,4H),3.02-3.00(m,4H),1.59(s,9H).HRMS calcd for C25H26N6O5(M+H+)491.2037;found491.2037.
实施例44
N-(1-环丁基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（44）
采用同实施例35相同的操作，原料使用环丁胺代替叔丁胺进行反应，即得目标化合物44，为黄色粉末，总收率为28%，m.p.280°C decom.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.40(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),3.89(t,J=4.3Hz,4H),2.95(t,J=4.3Hz,4H),2.81-2.71(m,2H),2.52(s,3H),2.51-2.49(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.89-1.84(m,1H).HRMS calcd for C21H23N5O5(M+H+)426.1772;found426.1769.
实施例45
N-(1-异丙基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（45）
采用同实施例39相同的操作，原料使用甲醛水溶液代替乙醛进行反应，即得目标化合物45，为黄色粉末，总收率为27%，m.p.285-286°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.51(s,1H),8.33(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=3.9Hz,1H),4.80-4.73(m,1H),3.89(t,J=4.2Hz,4H),2.94(t,J=4.2Hz,4H),1.53(d,J=6.7Hz,6H).HRMS calcd for C19H21N5O5(M+H+)400.1615;found400.1614.
实施例46
N-(1-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（46）
采用同实施例40相同的操作，原料使用甲醛水溶液代替环己醛进行反应，即得目标化 合物46，为黄色粉末，总收率为23%，m.p.285°C decom.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.52(s,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J=3.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J=3.8Hz,1H),3.89-3.87(m,4H),3.83(s,3H),2.94-2.92(m,4H).HRMS calcd for C17H17N5O5(M+H+)372.1302;found372.1304.
实施例47
N-(1,2-二甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（47）
采用同实施例40相同的操作，原料使用乙醛代替环己醛进行反应，即得目标化合物47，为黄色粉末，总收率为28%，m.p.>280°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,J=3.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J=3.8Hz,1H),3.88(t,J=4.3Hz,4H),3.72(s,3H),2.92(t,J=4.3Hz,4H),2.50(s,3H).HRMS calcd for C18H19N5O5(M+H+)385.1459;found386.1458.
实施例48
N-(1-异丙基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（48）
采用同实施例39相同的操作，原料使用乙醛代替环己醛进行反应，即得目标化合物48，为黄色粉末，总收率为25%，m.p.271-272°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.40(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),4.78-4.69(m,1H),3.89-3.87(m,4H),2.94-2.92(m,4H),2.53(s,3H),1.55(d,J=7.2Hz,6H).HRMS calcd for C20H23N5O5(M+H+)414.1772;found414.1773.
实施例49
N-(1-异戊基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（49）
采用同实施例48相同的操作，原料使用1-异戊胺代替异丙胺进行反应，即得目标化合物49，为黄色粉末，总收率为24%，m.p.271-272°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.56(d,J=3.9Hz,1H),7.55(s,1H),4.17(t,J=7.5Hz,2H),3.89(t,J=4.1Hz,4H),2.94(t,J=4.1Hz,4H),2.52(s,3H),1.68-1.55(m,3H),0.97(d,J=6.3Hz,6H).HRMS calcd for C22H27N5O5(M+H+)442.2085;found442.2085.
实施例50
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)脲（50）
按照反应式2，将DFDNB（10mmol）溶于50mL干燥的THF中，搅拌下加入DIPEA（20mmol）及甲基哌嗪（10mmol），常温搅拌约3h，反应结束，未经处理，在反应液中直接加入3-甲氧基丙胺（10mmol）及DIPEA（10mmol），常温搅拌约5h，反应结束。减压蒸除溶剂，所得物经水洗，抽滤，干燥，得黄色估计粗品，即双取代产物74。称取该双取代物1g，使其溶于THF与EtOH（v:v=1:1）的混合溶剂中，搅拌下加入1g钯碳，2g甲酸铵，常温搅拌约3h，反应结束。将上述反应液抽滤至加有5-硝基呋喃醛及5%AcOH的二氧六环（10mL）溶液中，常温搅拌约3h，反应结束，减压蒸除溶剂，得化合物76粗品。将76溶于干燥的CH2Cl2溶液中，加入1.2eq对甲氧基苯异氰酸酯，常温搅拌3h，反应结束。母液减压蒸干，采用硅胶柱层析纯化，得化合物50，为红色粉末，总收率为24%， m.p.221-222°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J=3.6Hz,1H),7.47(d,J=3.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),4.57(m,2H),3.72(s,3H),3.33-3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.88(s,4H),2.58(s,4H),2.28(s,3H),2.07-2.05(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.7,152.9,151.5,147.3,140.9,140.3,139.3,132.7,131.4,130.9,120.9,114.7,114.1,113.9,108.9,102.1,68.6,58.0,55.1,54.6,52.1,45.7,41.6,29.7.HRMS calcd for C28H33N7O6(M+H+)564.2565;found564.2566.
实施例51
1-(4-氟苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)脲（51）
采用同实施例50相同的操作，原料使用对氟苯基异氰酸酯代替对甲氧基苯基异氰酸酯进行反应，即得目标化合物51，为红色粉末，总收率为27%，m.p.207-208°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J=3.3Hz,1H),7.50-7.46(m,4H),7.13(t,J=8.7Hz,2H),4.58-4.57(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.18(s,3H),2.90(br.s,4H),2.63(br.s,4H),2.30(s,3H),2.07-2.05(m,2H).HRMS calcd for C27H30FN7O5(M+H+)552.2365;found552.2361.
实施例52
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)硫脲（52）
采用同实施例50相同的操作，原料使用对甲氧基苯基异硫氰酸酯代替对甲氧基苯基异氰酸酯进行反应，即得目标化合物52，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.186-187°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.19(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.51-7.32(m,4H),7.00-6.98(m,2H),4.58(br.s,2H),3.77(s,3H),3.30(s,2H),3.16(s,3H),2.79(s,4H),2.49(s,4H),2.18-2.07(m,5H).HRMS calcd for C28H33N7O5S(M+H+)580.2337;found580.2329.
实施例53
N-(1-叔丁基-2-环己基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（53）
按照反应式2，将DFDNB（10mmol）溶于50mL干燥的THF中，搅拌下加入DIPEA（20mmol）及硫吗啉（10mmol），常温搅拌约3h，反应结束，未经处理，在反应液中直接加入叔丁胺（10mmol）及DIPEA（10mmol），常温搅拌约3h，反应结束。减压蒸除溶剂，所得物经水洗，抽滤，干燥，得黄色估计粗品，即双取代产物74。称取该双取代物1g，使其溶于THF与EtOH（v:v=1:1）的混合溶剂中，将其加入到连二亚硫酸钠(Na2S2O4,20mmol),K2CO3(20mmol)的50℃水(30mL)溶液中，50℃搅拌约2h，反应结束，减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机层加饱和NaCl水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干，即得还原产物75粗品。将还原产物75(1mmol)溶于THF(25mL)与EtOH(25mL)的混合溶剂中，并加入10mL的二氧六环，1.2mmol环己醛及5%HOAc，常温搅拌5h，反应结束，加饱和NaHCO3进行中和，CH2Cl2萃取，有机层加水洗，无水Na2SO4干燥，蒸干，得化合物76粗品。将76溶于干燥的CH2Cl2溶液中，加入1.2eq5-硝基呋喃酰氯及 1.2eqEt3N,，常温搅拌3h，反应结束。母液减压蒸干，采用硅胶柱层析纯化，得化合物53，为黄色粉末，总收率为21%，m.p.257-259°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J=3.6Hz,1H),3.21-3.18(m,1H),3.14-3.12(m,4H),2.93-2.91(m,4H),1.92-1.67(m,15H),1.46-1.27(m,4H).HRMS calcd for C26H33N5O4S(M+H+)512.2326;found512.2332.
实施例54
N-(1-叔丁基-2-甲基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（54）
采用同实施例53相同的方法，原料使用乙醛代替环己醛进行反应，即得目标化合物54，为淡黄色粉末，总收率为23%，m.p.259-260°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.34(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),3.16-3.14(m,4H),2.91-2.89(m,4H),2.70(s,3H),1.77(s,9H).HRMS calcd for C21H25N5O4S(M+H+)444.1700;found444.1702.
实施例55
N-(1-异丙基-2-甲基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（55）
采用同实施例53相同的方法，原料使用乙醛代替环己醛进行反应，即得目标化合物55，为黄色粉末，总收率为31%，m.p.229-231°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.38(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J=3.9Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),3.17-3.15(m,4H),2.92-2.90(m,4H),2.53(s,3H),1.55(d,J=6.9Hz,6H).HRMS calcd for C20H23N5O4S(M+H+)430.1544;found430.1541.
实施例56
N-(1-(3-乙氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)丁酰胺 （56）
冰浴下将NaH(1mmol)加入溶有1-哌啶乙醇的THF溶液中，0℃搅拌2h，制得醇钠溶液。按照反应式2，将DFDNB（1mmol）溶于20mL干燥的THF中，滴加上述醇钠溶液，然后回流反应5h，反应结束，反应液加饱和NH4Cl洗涤，CH2Cl2萃取，得单取代产物73粗品，将其经硅胶柱纯化。将化合物73(1mmol)溶于干燥的THF溶液中，加入3-乙氧基丙胺（1mmol）及DIPEA（1mmol），常温搅拌约5h，反应结束。减压蒸除溶剂，所得物经水洗，抽滤，干燥，得黄色估计粗品，即双取代产物74。称取该双取代物1g，使其溶于THF与EtOH（v:v=1:1）的混合溶剂中，搅拌下加入1g钯碳，2g甲酸铵，常温搅拌约3h，反应结束。将上述反应液抽滤至加有5-硝基呋喃醛及5%AcOH的二氧六环（10mL）溶液中，常温搅拌约3h，反应结束，减压蒸除溶剂，得化合物76粗品。将76溶于干燥的CH2Cl2溶液中，加入1.2eq的Et3N,及1.2eq丁酰氯，常温搅拌3h，反应结束。母液减压蒸干，采用硅胶柱层析纯化，得化合物56，为黄色粉末，总收率为18%，m.p.123-125°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J=3.9Hz,1H),7.47(d,J=3.9Hz,1H),7.36(s,1H),4.61-4.57(m,2H),4.25-4.23(m,2H),3.33-3.31(m,4H),2.79-2.76(m,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),2.08-1.98(m,4H),1.66-1.41(m,8H),1.03(t,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.5Hz,3H),0.84-0.82(m,2H).HRMS calcd for C27H37N5O6(M+H+)528.2817;found528.2816.
实施例57
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)环丙酰胺（57）
采用同实施例56相同的方法，原料使用1,3-二甲基丁胺代替2-乙氧基丙胺；环丙基甲 酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物57，为棕色粉末，总收率为23%，m.p.109-111°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J=3.9Hz,1H),7.44(d,J=3.9Hz,1H),7.41(s,1H),5.15-5.09(m,1H),4.31(t,J=5.8Hz,2H),2.79(br.s,2H),2.51-2.50(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.67(d,J=6.8Hz,3H),1.55-1.52(m,4H),1.41-1.40(m,2H),1.23-1.21(m,2H),0.84-0.75(m,12H).HRMS calcd for C28H37N5O5(M+H+)524.2867;found524.2859.
实施例58
N-((1-叔丁基)-2-甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（58）
采用同实施例56相同的方法，原料使用1-哌啶乙醇代替甲醇；叔丁胺代替3-乙氧基丙胺；乙醛代替5-硝基呋喃醛；5-硝基呋喃酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物58，为棕色粉末，总收率为24%，m.p.192-193°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.71(d,J=3.9Hz,1H),7.49(s,1H),4.02(s,3H),2.94(s,3H),1.88(s,9H).HRMS calcd for C18H20N4O5(M+H+)373.1506;found373.1503.
实施例59
N-(1-(3-乙氧基丙基)-2-丙基-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（59）
采用同实施例56相同的方法，原料使用丙醛代替5-硝基呋喃醛；5-硝基呋喃酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物59，为棕色油状物，总收率为28%.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.58 (d,J=3.9Hz,1H),7.27(s,1H),4.26-4.19(m,4H),3.51(t,J=4.4Hz,4H),3.41-3.29(m,4H),2.82-2.77(m,4H),2.54(s,4H),1.96-1.93(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H),1.00(t,J=7.6Hz,3H).HRMS calcd for C26H35N5O7(M+H+)530.2609;found530.2603.
实施例60
N-(1-(4-甲基戊基-2-基)-6-(2-甲氧乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺（60）
采用同实施例56相同的方法，原料使用2-甲氧基乙醇代替1-哌啶乙醇；1,3-二甲基丁胺代替3-乙氧基丙胺；甲醛水溶液代替5-硝基呋喃醛；呋喃酰氯代替丁酰氯进行反应，即得目标化合物60，为棕色油状物，总收率为yield:18%.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),7.96(m,1H),7.44(s,1H),7.27(d,J=3.3Hz,1H),6.73(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.30(t,J=4.5Hz,2H),3.72(t,J=4.5Hz,2H),3.33(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.49(d,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H).HRMS calcd for C21H27N3O4(M+H+)386.2074;found386.2074.
实施例61
N-(1-(4-甲基戊基-2)-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺（61）
采用同实施例60相同的方法，原料使用2-吗啉乙醇代替2-甲氧基乙醇进行反应，即得目标化合物61，为棕色粉末，总收率为32%，m.p.60-62°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.95(m,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),6.73(dd,J1=3Hz,J2=1.8Hz,1H),4.69-4.66(m,1H),4.36-4.33(m,2H),3.59-3.56(m,4H),2.92-2.66(m,6H),2.02-1.94(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H).HRMS calcd for C24H32N4O4(M+H+)441.2496;found441.2495.
实施例62
N-(1-(4-甲基戊基-2)-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（62）
采用同实施例61相同的方法，原料使用5-硝基呋喃酰氯代替呋喃酰氯进行反应，即得目标化合物62，为黄色粉末，总收率为26%，m.p.88-90°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=3.6Hz,1H),7.43(s,1H),4.69-4.65(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.52-3.48(m,4H),2.79-2.76(m,2H),2.48-2.46(m,4H),1.99-1.94(m,2H),1.69-1.64(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.3,151.4,148.0,147.5,141.8,136.9,131.2,121.6,116.4,114.0,113.7,95.2,67.5,66.0,57.0,53.5,49.4,44.5,24.6,22.6,22.0,21.5.HRMS calcd for C24H31N5O6(M+H+)486.2347;found486.2347.
实施例63
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（63）
采用同实施例62相同的方法，原料使用丙醛代替甲醛水溶液进行反应，即得目标化合物63，为棕色粉末，总收率为23%，m.p.40-42°C.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.59(d,J=3.9Hz,1H),7.33(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.27(t,J=5.3Hz,2H),3.49(t,J=4.7Hz,4H),2.85-2.74(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.17-1.97(m,2H),1.84-1.74(m,3H),1.54(d,J=6.6 Hz,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz,3H).HRMS calcd for C27H37N5O6(M+H+)528.2817;found528.2808.
实施例64
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（64）
采用同实施例63相同的方法，原料使用2-哌啶乙醇代替2-吗啉乙醇进行反应，即得目标化合物64，为棕色油状物，总收率为18%.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.01(s,1H),7.85(d,J=3.9Hz,1H),7.60(d,J=3.9Hz,1H),7.34(s,1H),4.61(br.s,1H),4.27(t,J=2.7Hz,2H),2.88-2.80(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.51-2.50(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.85-1.73(m,4H),1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.41-1.31(m,4H),1.29-1.23(m,4H),1.00(t,J=7.3Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz,3H).HRMS calcd for C28H39N5O5(M+H+)526.3024;found526.3019.
实施例65
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-甲氧乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（65）
采用同实施例63相同的方法，原料使用2-甲氧乙醇代替2-吗啉乙醇进行反应，即得目标化合物65，为黄色粉末，总收率为25%，m.p.78-80°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J=3.9Hz,1H),7.59(d,J=3.9Hz,1H),7.40(s,1H),4.62-4.61(m,1H),4.29(t,J=4.4Hz,2H),3.71(t,J=4.4Hz,2H),3.30(s,3H),2.91-2.78(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.85-1.77(m,3H),1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.34-1.24(m,1H),1.00(t,J=7.3Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz, 3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.4,154.2,151.4,147.9,146.8,146.4,122.3,118.4,116.4,113.6,113.1,111.9,70.4,70.1,58.4,50.0,42.9,29.0,24.9,22.4,20.6,19.6,13.7.HRMS calcd for C24H32N4O6(M+H+)473.2395;found473.2395.
实施例66
1-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)-3-(4-甲氧基苯基)脲（66）
按照反应式2，冰浴下将甲醇钠的甲醇溶液（1mmol）滴加至溶于DFDNB（1mmol）的THF（20mL）溶液中，滴加完毕，常温搅拌5h，反应结束，蒸干溶剂得单取代产物73粗品，经硅胶柱对其进行纯化。将化合物73(1mmol)溶于干燥的THF溶液中，加入3-甲氧基丙胺（1mmol）及DIPEA（1mmol），常温搅拌约5h，反应结束。减压蒸除溶剂，所得物经水洗，抽滤，干燥，得黄色粗品，即双取代产物74。称取该双取代物1g，使其溶于THF与EtOH（v:v=1:1）的混合溶剂中，搅拌下加入1g钯碳，2g甲酸铵，常温搅拌约3h，反应结束。将上述反应液抽滤至加有5-硝基呋喃醛及5%AcOH的二氧六环（10mL）溶液中，常温搅拌约3h，反应结束，减压蒸除溶剂，得化合物76粗品。将76溶于干燥的CH2Cl2溶液中，加入1.2eq对甲氧基苯异氰酸酯，常温搅拌3h，反应结束。母液减压蒸干，采用硅胶柱层析纯化，得化合物66，为棕色粉末，总收率为17%，m.p.255-256°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.90(d,J=4.0Hz,1H),7.44(d,J=4.0,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.28(s,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),4.59(t,J=6.8Hz,2H),4.01(s,3H),3.71(s,3H),3.34-3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.11-2.04(m,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.4,152.7,151.4,147.5,147.4,139.3,136.5,132.9,130.9,126.6,119.7,114.8,114.0,113.4,108.0,92.3,68.6,57.9,56.4,55.2,41.7,29.7.HRMS calcd for C24H25N5O7(M+H+)496.1827;found496.1821.
实施例67
1-(4-氟苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)脲（67）
采用同实施例66相同的方法，原料使用对氟苯异氰酸酯代替对甲氧基苯异氰酸酯进行反应，即得目标化合物67，为棕色粉末，总收率为25%，m.p.204°C decom.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J=3.0Hz,1H),7.48-7.46(m,3H),7.30(s,1H),7.14(t,J=8.6Hz,2H),4.60(t,J=6.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.32-3.31(m,2H),3.18(s,3H),2.09(t,J=6.0Hz,2H).HRMS calcd for C23H22FN5O6(M+H+)484.1627;found484.1627.
实施例68
4-(2-((2-硝基-6-(4-甲基戊基-2)-7-甲基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]4)氧代)乙基)吗啉（68）
采用同实施例56相同的方法，原料使用1,3-二甲基丁胺，2-吗啉乙醇及乙醛进行反应，可得中间体76，以AcOH(20mL)为溶剂，加入76(1mmol)，KSCN(4mmol)及Br2(1mmol)，常温反应过夜，减压蒸除溶剂冰醋酸，即得中间体77。在AcOH及H2O(1:1)的混合溶剂中滴加NaNO2(45equiv)的水溶液(20mL)，滴加完毕，常温搅拌约5h，反应结束。加1M NaOH中和冰醋酸，CH2Cl2萃取，有机层水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，并使用硅胶柱进行分离纯化，即得目标化合物68，为棕色粉末，总收率为8%，m.p.205-207°C.HRMS calcd for C22H31N5O3S(M+H+)446.2220;found446.2211.
实施例69
N-(4-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙基)-7-丙基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]-2)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（69）
按照实施例24相同的方法，原料使用2,2,2-三氟乙胺代替1,3-二甲基丁胺；吗啉代替2-吗啉乙醇；丙醛代替乙醛进行反应，可得中间体76。以AcOH(20mL)为溶剂，加入76(1mmol)，KSCN(4mmol)及Br2(1mmol)，常温反应过夜，减压蒸除溶剂冰醋酸，即得中间体77。以CH2Cl2为溶剂，77(1mmol)与5-硝基呋喃酰氯（1.2mmol）及Et3N(1.2mmol)常温搅拌约4h，反应结束，母液蒸干，硅胶柱分离纯化，即得目标化合物69，为橙黄色粉末，总收率为18%，m.p.>270°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),7.93(d,J=4.0Hz,1H),7.84(d,J=4.0Hz,1H),7.27(s,1H),5.36(q,J=8.9Hz,2H),3.86(t,J=4.3Hz,4H),3.32-3.31(m,4H),2.86(t,J=7.5,2H),1.91-1.82(m,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H).HRMS calcd for C22H21F3N6O5S(M+H+)539.1319;found539.1316.
实施例70
N-(4-(2-甲氧乙氧基)-6-叔丁基-7-甲基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]-2)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺（70）
采用同实施例68相同的方法，原来采用叔丁胺代替2,2,2-三氟乙胺；2-甲氧乙醇代替吗啉；乙醛代替丙醛进行反应，可得中间体77。以CH2Cl2为溶剂，77(1mmol)与5-硝基呋喃酰氯（1.2mmol）及Et3N(1.2mmol)常温搅拌约4h，反应结束，母液蒸干，硅胶柱分离纯化，即得目标化合物70，为黄色粉末，总收率为15%，m.p.237-239°C.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),7.92(d,J=4.2Hz,1H),7.83(d,J=4.2Hz,1H),7.30(s,1H),4.34(t,J=4.5Hz,2H),3.76(t,J=4.5Hz,2H),3.34(s,3H),2.74(s,3H),1.82(s,9H).HRMS calcd for C21H23N5O6S(M+H+)474.1442;found474.1445.
药理实验
实施例71
本发明苯并咪唑类化合物抗复制性及非复制性结核菌活性
本发明合成的苯并咪唑类化合物中，部分化合物在体外对复制性及非复制性结核杆菌活性列于表1、表2及表3。实验结果表明：本发明部分化合物在体外对复制性及非复制性结核菌表现出一定的抑制活性MIC90<10μg/mL（实施例1、实施例2、实施例4、实施例6、实施例25、实施例26、实施例27、实施例35、实施例36、实施例38、实施例44、实施例45、实施例46、实施例47、实施例48、实施例49、实施例54、实施例55）。特别是实施44、实施例45、实施例46、实施例47、实施例48、实施例49、实施例54、实施例55对复制性及非复制性结核菌均具有较高的抑制活性及选择性指数。
表1.苯并咪唑并喹喔啉酮化合物抗复制性及非复制性结核菌活性
a毒性=50%HepG2细胞的致死剂量(μg/mL)(LD50).
b SI=选择性指数,50%HepG2细胞的致死剂量(LD50)/R-Mtb的.MIC
c NC=无法计算
表2.苯并咪唑类化合物抗复制性及非复制性结核杆菌活性
a毒性=50%HepG2细胞的致死剂量(μg/mL)(LD50).
b SI=选择性指数,50%HepG2细胞的致死剂量(LD50)/R-Mtb的.MIC
c NC=无法计算
表3苯并咪唑并噻唑类化合物抗复制性及非复制性结核杆菌活性
a毒性=50%HepG2细胞的致死剂量(μg/mL)(LD50).
b SI=选择性指数,50%HepG2细胞的致死剂量(LD50)/R-Mtb的.MIC
实施例72
本发明苯并咪唑类化合物致突变作用评价硝基呋喃类化合物的致突变作用已有较多报道，这是后期开发硝基呋喃类药物所面临的最主要问题。我们使用SOS检测法，选择实施例44及49的化合物，分别检测了化合物在有无代谢酶条件下的致突变作用。实验结果：图1为无代谢酶存在条件下实施例44及49的SOS I值(4NQO为阳性对照)；图2为代谢酶存在条件下实施例44及49的SOS I值(2AA为阳性对照)
结果表明：在无药物代谢酶存在下，实施例44的安全浓度大于6.17μg/mL（大于化合物有效浓度125倍）；实施例49的安全浓度大于18.5μg/mL（大于化合物有效浓度370倍）。当在药物代谢酶存在下，实施例44的安全浓度大于18.5μg/mL（大于化合物有效浓度370倍）；而实施例49则未检测到其致突变作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (23)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为具有式I所示结构的化合物、其合成中间体、其光学异构体、其药学可接受的盐或其溶剂合物；所述具有式I所示结构的化合物分子中以不同的方式但均连有硝基五元不饱和的结构片段，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n=1，m=0，R2为N，R3为NH，R4为氢，所述具有式I所示结构的化合物具有式I-A所示的结构，
其中，
X为O或S；
R1为氢、C1-12烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代C0-6烷基、杂环基取代的C0-6烷基；
R6为氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代C0-6烷基、杂环基取代的C0-6烷基；
其中，所述芳基、杂芳基和杂环分别独立地未被取代或被选自下列的至少一个基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代C1-6烷基、硝基、氨基、卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为O，R6为C1-6烷基或者芳基或杂芳基取代的C0-6烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为S，R6为C1-6烷基或者芳基或杂芳基取代的C0-6烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其为下列至少一种：
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-叔丁基-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(2-苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(2-甲基丁基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-壬基-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3,3-二苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-苯乙基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3,4-二甲氧苯乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-苯丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-庚基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-环己基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(2-(环己基-1-烯-1)乙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(1-苄基哌啶-4)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(庚烷-2)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-苄基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-环己基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮、
1-壬基-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮以及
1-(2-(环己基-1-烯-1)乙烷基)-2-(5-硝基呋喃-2)-7-苄基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮。
6.根据权利要求1的所述的化合物，其特征在于，n=0，m=0，R3为取代的氨基，R4为氢，所述具有式I所示结构的化合物具有式I-B所示的结构，
其中，
X为O或S；
R1为氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代的C0-6烷基以及杂环基取代的C0-6烷基中的一种；
R2为烷氧基、杂环取代的烷氧基、芳基及杂芳基取代的烷氧基以及六元杂环基取代的六元杂环中的一种；
R5为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基、硝基呋喃以及硝基噻吩中的一种；
R7独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基及杂芳基取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基以及芳香取代的氨基中的一种，
其中，所述芳基、杂芳基、杂环基分别独立地未被取代或被选自下列的至少一个基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代C1-6烷基、硝基、氨基、卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，X为O，R5为硝基呋喃。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基以及N-甲基哌嗪等仲胺中的一种；R7为C1-6烷基、取代的C1-6的烷基、芳基、取代芳基以及芳杂环中的一种。
9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2为烷氧基或者取代的烷氧基；R7为C1-6烷基、取代的C1-6的烷基、芳基、取代芳基以及芳杂环中的一种。
10.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基、N-甲基哌嗪等仲胺；R7为芳香取代的氨基。
11.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2为烷氧基、取代的烷氧基；R7为芳香取代的氨基。
12.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，X为S，R5为硝基呋喃。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基、N-甲基哌嗪等仲胺；R7为芳香取代的氨基。
14.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，X为O，R7为硝基呋喃。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2为吗啉、硫吗啉、N-甲基环己基、N-甲基哌嗪等仲胺。
16.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2为烷氧基、取代烷氧基。
17.根据权利要求6所述的化合物，其为下列至少一种：
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉基-1H-苯并咪唑-5)丁酰胺、
4-氟-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺、
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
3-氰基-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺、
3-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2-基)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)丙酰胺、
3-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)丙酰胺、
3-氰基-N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)苯甲酰胺、
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基噻吩-2)-6-(环己基(甲基)氨基)-1H-苯并咪唑-5)对氟苯甲酰胺、
N-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺、
N-(1-戊基-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺、
N-(1-戊基-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(哌啶-1)-1H-苯并咪唑-5)乙酰胺、
N-(1-叔丁基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-丙基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(3-乙氧丙基)-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-甲基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-环己基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-(吡啶-4)-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-环丁基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1,2-二甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异戊基-2-甲基-6-吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)脲、
1-(4-氟苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)脲、
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(4-甲基哌嗪-1)-1H-苯并咪唑-5)硫脲、
N-(1-叔丁基-2-环己基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-叔丁基-2-甲基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-异丙基-2-甲基-6-硫吗啉-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(3-乙氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)丁酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)环丙酰胺、
N-((1-叔丁基)-2-甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(3-乙氧基丙基)-2-丙基-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2-基)-6-(2-甲氧乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-吗啉乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-(哌啶-1)乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(4-甲基戊基-2)-2-丙基-6-(2-甲氧乙氧基)-1H-苯并咪唑-5)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺、
1-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)-3-(4-甲氧基苯基)脲以及
1-(4-氟苯基)-3-(1-(3-甲氧基丙基)-2-(5-硝基呋喃-2)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5)脲。
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n=0，m=1，R3为N，R4为S，所述具有式I所示结构的化合物具有式I-C所示的结构，
其中，
R1为氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、烷氧基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环取代的C1-6烷基、芳基及杂芳基取代的C0-6烷基以及杂环基取代的C0-6烷基中的一种；
R2为烷氧基、杂环取代的烷氧基、芳基及杂芳基取代的烷氧基以及六元杂环及取代的六元杂环中的一种；
R5为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基、硝基呋喃以及硝基噻吩中的一种；
R8独立地为选自硝基、氨基（取代的氨基）以及酰胺基（取代的酰胺基）中的一种；
其中，所述芳基、杂芳基、杂环基分别独立地未被取代或被选自下列的至少一个基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代C1-6烷基、硝基、氨基、卤素。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8为硝基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8为酰胺。
21.根据权利要求18所述的化合物，其为下列至少一种：
4-(2-((2-硝基-6-(4-甲基戊基-2)-7-甲基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]4)氧代)乙基)吗啉、
N-(4-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙基)-7-丙基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]-2)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺以及
N-(4-(2-甲氧乙氧基)-6-叔丁基-7-甲基-6H-苯并咪唑[4',5':3,4]并噻唑[1,2-d]-2)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺。
22.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～21任一项所述的化合物。
23.权利要求1～21任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与TB活性相关的疾病。
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