SK284408B6

SK284408B6 - Chemické zlúčeniny s protizápalovou aktivitou obsahujúce indolovú skupinu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Info

Publication number: SK284408B6
Application number: SK167-2000A
Authority: SK
Inventors: Andrew John Barker; Jason Grant Kettle; Alan Wellington Faull
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1997-08-07
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2005-03-04
Also published as: ZA987090B; AU8638198A; AU745907B2; NO20000573L; DE69816091T2; CN1265591A; SK1672000A3; US20030119830A1; ATE244007T1; US6441004B1; EP1003504B1; AU745907C; HK1027979A1; DK1003504T3; IL133989A0; JP3863722B2; US6953809B2; PT1003504E; KR20010022318A; JP2001513494A

Abstract

Použitie zlúčeniny vzorca (I), kde Z, X, T, A, R1, R2, p a q sú definovarné v opise, a jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, na prípravu liečiva na liečenie ochorení alebo stavov sprostredkovaných proteínom-1 chemoatrahujúcim monocyty (MCP-1). Opisujú sa tiež niektoré zlúčeniny vzorca (I) a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín s protizápalovou aktivitou, ktoré pôsobia prostredníctvom inhibície proteínu-1 chemoatrahujúceho monocyty (monocyte chcmoattractant protein-1, MCP-1) a najmä zlúčenín inhibujúcich MCP-1, ktoré obsahujú indolovú skupinu. Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy týchto zlúčenín, medziproduktov využiteľných pri ich príprave, ich použitia ako liečebných činidiel a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

MCP-1 je člen chemokínovej skupiny protizápalových cytokínov, ktoré sprostredkujú chemotaxiu a aktiváciu leukocytov. MCP-1 je C-C chemokin, ktorý patrí medzi najúčinnejšie a najselektívnejšie známe chemoatraktanty a aktivačné činidlá vzhľadom na T-bunky a monocyty. MCP-1 je zahrnutý do patofyziológie mnohých zápalových ochorení vrátane reumatoidnej artritídy, glomerulánej nefritídy, fibrózy pľúc, restenózy (medzinárodná patentová prihláška WO 94/09128), alveolitídy (Jones a koľ, J. Immunol., 149, 2147 (1992)) a astmy. Medzi ďalšie ochorenia, v patológii ktorých zohráva MCP-1 určitú úlohu, patrí ateroskleróza (napríklad Koch a kol., J. Clin. Invest. 90, 772-779 (1992)), psoriáza (Deleuran a kol., J. Dermarological Science, 13, 228-236 (1996)), hypersenzitívna reakcia pokožky oneskoreného typu, zápalové črevné ochorenia (Grimm a kol., J. Leukocyte Biol., 59, 804-812 (1996)), skleróza multiplex a mozgová trauma (Berman a kol., J. Immunol. 156, 3017-3023 (1996)) Inhibítor proteinu MCP-1 sa môže využiť pri liečení mŕtvice, reperfúzneho poškodenia, ischémie, infarktu myokardu a odmietnutia transplantátu.

MCP-1 pôsobí prostredníctvom receptora proteinu MCP-1 (ktorý je známy aj ako CCR2 receptor). Aj MCP-2 a MCP-3 môžu, aspoň čiastočne, pôsobiť prostredníctvom receptora proteinu MCP-1. Preto, ak sa v tomto opise použije termín „inhibítor alebo antagonista proteinu MCP-1“ alebo „efekt sprostredkovaný proteínom MCP-1“, zahŕňa inhibiciu alebo antagonizmus účinkov sprostredkovaných MCP-2 a/alebo MCP-3, ak MCP-2 a/alebo MCP-3 pôsobia prostredníctvom receptora proteinu MCP-1.

Patenty číslo US 005389650A, US 005290798A, EP 0535926A, EP 0535923A1, US 005190968A, EP 0535924A1, EP 0419049A1, US 5308850, EP 0535925A1, WO 93/16069, WO 93/25546, US 005273980A a US 5272145 opisujú indolové zlúčeniny s benzylovou skupinou pripojenou na atóm dusíka indolového kruhu ako inhibítory biosyntézy leukotriénu. Podobné zlúčeniny sa opisujú vo WO 93/20078 (závažné srdcové príhody), EP 0186367 (an ti alergické činidlá), EP 0275667 (inhibítory biosyntézy leukotriénu), US 4965369A (patent na spôsob), WO 94/14434 (antagonizujúce receptory endotelínu), EP 0480659A2 (liečenie hyperurikémie) a WO 96/03377A1 (alosterické efektory muskarínových receptorov).

Predkladaný vynález je založený na nájdení triedy zlúčenín obsahujúcich indolovú skupinu, ktoré majú využiteľnú inhibičnú aktivitu proti MCP-1.

Podstata vynálezu

V jednom uskutočnení teda predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri výrobe liečiva s antagonistickými účinkami proti efektu sprost redkovanému MCP-1 u teplokrvných živočíchov, ako je človek.

kde

R¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alaknovyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sulfonamido skupina, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)₂karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, karboxyalkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R³ a skupina -OR³ (kde R³ je prípadne substituovaná arylová skupina alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh);

p je 0 až 4 a R¹ môže mať rovnaké alebo rôzne významy, ak p je 2 až 4 pod podmienkou, že nie viac než jedna skupina R¹ môže byť vybraná zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina a pyrolidinylová skupina;

T má vzorec

---(CHR⁴)_m-kde R⁴ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a m je 1 až 3 a R⁴ môže mať rôzne významy, ak m je 2 alebo 3;

X je skupina -CO₂R⁴, skupina -SO3H, kyanoskupina, skupina -SO2NHR⁴ (kde R⁴ je už definované), skupina -SO2NHAr (kde Ar je pripadne substituovaná fenylová skupina alebo prípadne substituovaná 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina), skupina -CONHR⁵ (kde R⁵ je atóm vodíka, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, -SO2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -SO2CF3, -SO2-fenylová skupina, skupina -(CHR⁴)rCOOH (kde r je 1 až 3 a R⁴ (už sa definovalo) môže mať rôzne významy, ak r je 2 až 3), alebo X je skupina všeobecného vzorca (II)

O i-----k —i/___\jR⁴ (Π) alebo X je skupina všeobecného vzorca (III)

kde skupiny definované ako R⁴ môžu mať rôzne významy podľa už uvedenej definície R⁴;

A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina a tienylová skupina;

R² je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina CF3O-, aikoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, (alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sulfónamidová skupina, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)2karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo dve skupiny R² môžu spoločne tvoriť dvojväzbový zvyšok všeobecného vzorca (-O(CH2)₁.₄Opripojený k susedným atómom uhlíka na kruhu A;

q je 0 až 4 a R² môže mať rovnaké alebo rôzne významy, ak q je 2 až 4;

Z je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxymetylová skupina, acetylová skupina, karboxycykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -(CHR⁴)_r-NR⁶R⁷ (kde r je 0 až 2, R⁶ a R⁷ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R⁶ a R⁷ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný nearomatický kruh prípadne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry);

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru.

V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) pri príprave liečiva na antagonizáciu efektu sprostredkovaného MCP-1 u teplokrvných živočíchov, ako je človek, kde R¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, aikoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 a tómy uhlíka, aminoskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sulfónamidoskupina, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)₂karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, karboxyalkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R³ a skupina -OR³ (kde R³ je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh);

p je 0 až 4 a R¹ môže mať rovnaké alebo rôzne významy, ak p je 2 až 4 pod podmienkou, že nie viac než jedna skupina R¹ môže byť vybraná zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina a pyrolidinylová skupina; Z je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxymetylová skupina, karboxycykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -(CHR⁴)_r-NR⁶R⁷ (kde r je 0 až 2, R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R⁶ a R⁷ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný nearomatický kruh prípadne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry); a X, T, A, R² a q majú akýkoľvek už definovaný význam; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru.

V opise podľa predkladaného vynálezu znamená termín „alkylová skupina“ priamy, rozvetvený alebo kruhový systém. Napríklad „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka“ zahŕňa propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, íerc-butylovú skupinu a cyklopropánovú skupinu. Ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, sú špecifické iba pre verziu s priamymi reťazcom, odkazy na jednotlivé rozvetvené alkylové skupiny, ako je „izopropylová skupina“, sú špecifické iba pre rozvetvenú verziu a odkazy na cyklické skupiny, ako je „cyklopropánová skupina“, sú špecifické iba pre cyklickú skupinu. Podobné pravidlá platia aj pre ostatné skupiny, keď napríklad „hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka“ zahŕňa 1 -hydroxyetylovú skupinu a 2-hydroxyetylovú skupinu. Termín „atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Vhodnými prípadnými substituentmi pre arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu sú akékoľvek skupiny už definované pre R¹ a R². „Arylová skupina“ znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu. „Heteroarylová skupina“ znamená aromatický monoalebo bicyklický 5- až 10-členný kruh obsahujúci až tri alebo päť kruhových heteroatómov (u mono- alebo bicyklického systému, v tomto poradí) vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Medzi príklady „heteroarylových skupín“ patrí tienylová skupina, pyrolylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridinylová skupina, indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, chinolylová skupina a izochinolylová skupina.

Príkladom „alkanoyloxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ je acetoxyskupina. Príkladmi „alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metoxykarbonylcvá skupina, etoxykarbonylová skupina, n- a ierc-butoxykarbonylová skupina. Príklady „alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ zahŕňajú metoxyskupinu, etoxyskupinu a propoxyskupinu. Príkladmi „alkanoylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ sú formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylaminoskupina. Príkladmi „alkylsulfanylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metyltioskupina a etyltioskupina. Príkladmi „alkylsulfinylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka sú metylsulfinylová skupina a etylsulfinylová skupina. Príkladmi „alkylsulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metylsulfonylová skupina a etylsulfonylová skupina. Príkladmi „alkanoylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ sú propanoylová skupina a etanoylová skupina. Príkladmi „alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metylaminoskupina a etylaminoskupina. Príkladmi „di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú di(N-metyl)aminoskupina, di(N-etyl)aminoskupina a N-etyl-N-metylaminoskupina. Príkladmi „alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metoxymetylová skupina a propoxyetylová skupina. Príkladmi „karbamoylalkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metylkarboxamidová skupina a etylkarboxamidová skupina. Príkladmi „karboxycykloalkylovej skupiny obsahujúcej v cykloalkylovcj časti 3 až 6 atómov uhlíka“ sú 2-karboxycyklopropylová skupina a 3-karboxycyklopentylová skupina. Príkladmi „N-(alkyl)karbamoylalkylovej skupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú metylaminokarbonyletylová skupina a etylaminokarbonylpropylová skupina. Príkladmi „N-(alkyl)₂karbamoylalkylovej skupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú dimetylaminokarbonyletylová skupina a metyletylaminokarbonylpropylová skupina. Príkladmi „karboxyalkylaminoskupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka“ sú karboxymetylová skupina a karboxypropylová skupina.

Príslušná skupina R¹ má napríklad nasledovné významy: trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti I až 4 atómy uhlíka, acetylová skupina, fenoxyskupina, fenylová skupina prípadne nesúca dimetylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupinu, metylovú skupinu alebo aminoskupinu, naftylová skupina, tien-2-ylová skupina, 5-halogéntien-2-ylová skupina, tien-3-ylová skupina a pyridylová skupina.

p má konkrétne hodnotu 0, 1 alebo 2.

Z je konkrétne napríklad atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxymetylová skupina, 2-karboxy cyklopropylová skupina, aminoskupina a acetylová skupina.

X je konkrétne napríklad karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, skupina -CONHR⁵, kde R⁵ je skupina -SO₂CF₃, -SO₂-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo -SO₂-fenylová skupina.

R² je konkrétne napríklad trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetoxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nitroskupina.

Vhodné významy pre R¹, p, Z, X, T, A, R² a q sú nasledovné:

R¹ je výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, fenoxyskupina alebo trifluórmetylová skupina, výhodnejšie atóm chlóru alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. Medzi ďalšie výhodné významy R¹ patri napríklad karboxymetylaminoskupina. Ak je R¹ atóm halogénu, výhodne je to atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.

Ak je R¹ alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne je to metoxyskupina alebo etoxyskupina, najmä metoxyskupina. Výhodne je poloha 7 nesubstituovaná a výhodne nie je prítomná viac než jedna alkoxyskupina. p je výhodne 1 alebo 2.

Výhodné kombinácie R¹ a p sú nasledovné:

Ak p je 1, potom R¹ je výhodne 4-metoxyskupina, 4-fenylová skupina, 4-aminoskupina, 5-chlór, 5-metoxyskupina, 5-nitroskupina, 5-bróm, 5-fenoxyskupina, 5-fluór, 5-aminoskupina, 6-fluór, 6-trifluórmetylová skupina, 6-nitroskupina alebo 6-chlór, výhodnejšie 4-aminoskupina, 5-aminoskupina, 5-chlór alebo 6-chlór.

T je výhodne skupina -CH₂-.

X je výhodne karboxylová skupina alebo skupina -CONHR⁵ (kde R⁵ sa už definovalo). R⁵ je výhodne skupina -SO₂CF₃. X je najvýhodnejšie karboxylová skupina.

A je výhodne fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina a tienylová skupina, najmä fenylová skupina alebo tienylová skupina. Ak je A tienylová skupina, je to výhodne tien-2-ylová skupina. Najvýhodnejšie je A fenylová skupina.

R' je výhodne atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina. Medzi ďalšie výhodné významy R² patrí napríklad atóm fluóru.

q je výhodne 1 alebo 2, najmä 2.

Výhodné kombinácie A, R² a q sú nasledovné:

Ak je A fenylová skupina a q je 1, potom R² je výhodne atóm chlóru, najmä 3-chlór alebo 4-chlór. Medzi ďalšie výhodné významy R² patria napríklad 3-fluór, 4-fluór alebo 3-trifluórmetylová skupina.

Ak je A fenylová skupina a q je 2, potom R² je výhodne atóm chlóru, najmä 3,4-dichlór.

Ďalšie výhodné významy R² sú napríklad atóm fluóru, najmä 3,4-difluór.

Ak A je fenylová skupina, potom sú polohy orto vzhľadom na T výhodne nesubstituované.

Ak A je tien-2-ylová skupina, potom je R² výhodne atóm chlóru, najmä 5-chlór.

Zje výhodne atóm vodíka, atóm brómu alebo metylová skupina, najmä atóm vodíka.

Výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca (I) na použitie podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca(ľ)

kde

R^c je metoxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupina, aminoskupina, fenoxyskupina, trifluórmetylová skupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina;

x je 1 alebo 2 pod podmienkou, že je prítomná maximálne jedna metoxyskupina;

X' je karboxylová skupina, skupina -CONHSO₂CF_}, skupina -CONHEt alebo skupina -CONHMe;

A' je fenylová skupina alebo tienylová skupina;

R^f je atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina;

y je 1 alebo 2;

Z' je atóm vodíka, metylová skupina, atóm brómu alebo karboxycyklopropylová skupina;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery.

R^e je najmä metoxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupina, aminoskupina, fenoxyskupina alebo trifluórmetylová skupina.

Výhodne je R' atóm chlóru, aminoskupina, atóm fluóru, nitroskupina alebo metoxyskupina. Výhodne je poloha 7 nesubstituovaná.

Výhodné kombinácie x a R^e sú nasledovné:

Ak xje 1, potom R^e je výhodne atóm chlóru, aminoskupina, atóm fluóru, nitroskupina alebo metoxyskupina, najmä 4-metoxyskupina, 4-aminoskupina, 5-chlór, 5-metoxyskupina, 5-nitroskupina, 5-bróm, 5-fluór, 5-aminoskupina, 6-fluór, 6-nitroskupina alebo 6-chlór a najmä 4-metoxyskupina alebo 4-aminoskupina.

Ak xje 4, potom R^c je výhodne atóm fluóru.

Z' je výhodne atóm vodíka.

X'jc výhodne fenylová skupina. Ak je A' tienylová skupina, je to výhodne tien-2-ylová skupina.

Výhodné kombinácie A', R^f a y sú nasledovné:

Ak je A' fenylová skupina a yje 1, potom je R^f výhodne atóm chlóru, najmä 3-chlórfenylová skupina alebo 4-chlórfenylová skupina.

Ak je A' fenylová skupina a yje 2, potom je R^f výhodne atóm chlóru, najmä 3,4-dichlórfenylová skupina.

Ak je A' fenylová skupina, potom polohy orlo vzhľadom na skupinu CH₂ pripojenú na indolový kruh sú výhodne atóm vodíka.

Ak je A' tien-2-ylová skupina, potom je R^f výhodne atóm chlóru, najmä 5-chlór.

Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka nových zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), ktoré sú už definované.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca (A)

ktorá je inhibítorom proteínu-1 chemoatrahujúceho monocyty a kde

R^a je 4-metoxyskupina, 4-fenylová skupina, 4-aminoskupina, 4-tien-2-ylová skupina, 5-chlór, 5-metoxyskupina, 5-nitroskupina, 5-bróm, 5-fenoxyskupina, 5-fluór, 5-karboxymetylaminoskupina, 5-aminoskupina, 6-fluór, 6-trifluórmetylová skupina, 6-nitroskupina alebo 6-chlór;

c je 0, 1 alebo 2 pod podmienkou, že nie je prítomná viac než jedna metoxyskupina;

W je atóm vodíka, atóm brómu, metylová skupina alebo kyselina frans-cyklopropyl-2-karboxylová;

G je fenylová skupina alebo tien-2-ylová skupina;

ak je G fenylová skupina, R^bje 3-chlór, 3-trifluórmetylová skupina, 3-nitroskupina, 3-metoxyskupina, 4-trifluórmetylová skupina, 4-trifluórmetoxyskupina alebo 4-chlór;

ak je G tien-2-ylová skupina, R^b je 5-chlór; d je 1 alebo 2;

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.

Výhodne majú R^a, c, G, R^b, W, A a d nasledovné významy:

R^a je výhodne 4-metoxyskupina, 4-aminoskupina, 5-fluór, 5-chlór, 6-chlór alebo 5-metoxyskupina, výhodnejšie 4-aminoskupina alebo 5-fluór.

c je výhodne 0 alebo 1.

Výhodné kombinácie c a R^a sú nasledovné:

Ak c je 1, potom je R^a výhodne 4-aminoskupina, 4-tien-2-ylová skupina, 4-metoxyskupina, 5-chlór, 5-fluór, 5-aminoskupina, 6-fluór alebo 6-chlór, ale najvýhodnejšie je 4-aminoskupina, 4-tien-2-ylová skupina a 5-fluór.

W je výhodne atóm brómu alebo atóm vodíka, najmä atóm vodíka.

G je výhodne fenylová skupina, d je výhodne 2.

Ak je G fenylová skupina, R^b je výhodne 3-chlór, 3-trifluórmetylová skupina alebo 4-chlór.

Výhodné kombinácie G, d a R^b sú nasledovné:

Ak je G fenylová skupina a d je 1, potom G spoločne s R^b je výhodne 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3-jódfenylová skupina, 4-jódfenylová skupina alebo 3-trifluórmetylová skupina a najmä 3-chlórfcnylová skupina, 4-chlórfenylová skupina alebo 3-trifluórmetylfenylová skupina.

Ak je G fenylová skupina a d je 2, potom G spoločne s R^b je výhodne 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-difluórfenylová skupina, najmä 3,4-dichlórfenylová skupina.

V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca (B)

(B), kde X² je karboxylová skupina, skupina -CONHSO2CH3 alebo skupina -CON’HSO₂-fenyl; Z má ktorýkoľvek z významov vrátane výhodných významov, uvedených pre Z alebo Z'; R^w a R^x sú nezávisle od seba atóm halogénu; R^ymá nezávisle ktorýkoľvek z významov vrátane výhodných významov uvedených pre R¹ a R^c definovaných podľa vynálezu; a t je 1 alebo 2; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.

V tejto skupine zlúčenín sú obzvlášť výhodné tie, kde R^w a R^x sú obe atóm fluóru alebo obe atóm chlóru a najmä zlúčeniny, kde R^w a R^x sú obe atóm chlóru. Obzvlášť vý hodné sú aj zlúčeniny, kde X² je karboxylová skupina.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (ľ), (A) a/alebo (B), ktoré sú obzvlášť výhodné, zahŕňajú napríklad špecifické uskutočnenia uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu v súvislosti s príkladmi, najmä v príklade 3 a 3.01 až 3.111 vrátane, a tieto zlúčeniny sú alebo použitie týchto zlúčenín tvorí ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu. Medzi tieto výhodné zlúčeniny patria tie, ktoré sú opísané v príklade 3, 3.01, 3.02, 3.03, 3.04, 3.08, 3.10, 3.11, 3.12, 3.13, 3.14, 3.16, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21,

3.22, 3.24, 3.25, 3.27, 3.28, 3.29, 3.30, 3.32, 3.33,3.34,

3.35, 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50,3.51,

3.52, 3.54, 3.55, 3.57, 3.58, 3.59, 3.60, 3.61, 3.62,3.63,

3.64, 3.65, 3.66, 3.67, 3.68, 3.69, 3.70, 3.71, 3.72,3.73,

3.75, 3.76, 3.77, 3.78, 3.79, 3.80, 3.81, 3.82, 3.83,3.85,

3.86, 3.87, 3.88, 3.89, 3.90, 3.91, 3.92, 3.93, 3.94,3.95,

3.97, 3.98, 3.99, 3.100, 3.101, 3.102, 3.103, 3.104, 3.105, 3.106, 3.107, 3.108, 3.109, 3.110 a 3.111, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester. Medzi obzvlášť výhodné zlúčeniny patria tie, ktoré sú opísané v príkladoch 3.02, 3.03, 3.11, 3.12, 3.14, 3.22, 3.30, 3.46, 3.54, 3.58, 3.59, 3,60, 3.61, 3.68, 3.69, 3.73, 3.82, 3.83, 3.86, 3.88, 3.90, 3.92, 3.93, 3.94, 3.100, 3.105, 3.106, 3.107, 3.108, 3.109 a 3.111, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné soli patria kyslé adičné soli, ako je metánsulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli vytvorené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V ďalšom uskutočnení sú vhodnými soľami soli báz, ako sú soli alkalických kovov, napríklad soli sodíka, soli kovov alkalických zemín, napríklad soli vápnika alebo horčíka, soli organických amínov, napríklad trietylamínu, morfolínu, N-metylpiperidínu, N-etylpiperidínu, prokaínu, dibenzylamínu, N,N-dibenzyletylamínu alebo soli aminokyselín, napríklad lyzínu. V závislosti od počtu nabitých funkčných skupín a väzbovosti katiónov alebo aniónov môže byť prítomný viac než jeden katión alebo anión. Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú soli sodíka.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať chirálne centrá. Rozumie sa, že predkladaný vynález zahŕňa všetky tieto optické izoméry a diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Predkladaný vynález sa ďalej týka všetkých tautomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (A), zlúčenín všeobecného vzorca (B) alebo zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Takisto sa rozumie, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (A), všeobecného vzorca (B) alebo všeobecného vzorca (I) môžu existovať vo forme solvátov a aj v nesolvatovaných formách, ako sú napríklad hydratované formy. Rozumie sa, že predkladaný vynález zahŕňa všetky tieto solvatované formy.

Ester zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej karboxylovú alebo hydroxylovú skupinu hydrolyzovateľný in vivo, je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa hydrolyzuje v ľudskom tele alebo v tele živočícha, pričom vznikne materská kyselina alebo alkohol.

Vhodnými farmaceutický prijateľnými estermi karboxylových kyselín sú alkoxymetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxymetylester; alkanoyloxymetylestery obsahujúce v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad pivaloyloxymetylester; ftalidylestery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahujúce v cykloalkoxylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-cyklohe xylkarbonyloxyetylester; 1,3-dioxolen-2-onylmetylestery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolen-2-onylmetylester; a alkoxykarbonyloxyetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylester, a môžu byť vytvorené na akejkoľvek karboxylovej skupine zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Ester zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej hydroxylovú skupinu hydrolyzovateľný in vivo, zahŕňa anorganické estery, ako sú estery kyseliny fosforečnej, a a-acyloxyalkylestery a príbuzné zlúčeniny, ktoré vzniknú pomocou in vivo hydrolytického štiepenia esteru, pričom vznikne materská hydroxylová zlúčenina. Príklady α-acyloxyalkylcstcrov zahŕňajú acetoxymetoxyester a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxyester. Výber skupín tvoriacich in vivo hydrolyzovateľné estery zahŕňa alkanoylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu a substituovanú benzoylovú skupinu a fenylacetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu (poskytujúcu estery alkylkarbonátov), dialkylkarbamoylovú skupinu a N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoylovú skupinu (poskytujúcu karbamáty), dialkylaminoacetylovú skupinu a karboxyacetylovú skupinu.

Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, ktorý zahŕňa: a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

(IV), kde E je karboxylová skupina chránená vo forme esteru a ďalšie skupiny sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (A), so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

(V), kde L je odstupujúca skupina a ďalšie skupiny sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (A), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

kde E je karboxylová skupina chránená vo forme esteru;

b) prípadné prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (VI), kde, ak je to nutné, sú všetky funkčné skupiny chránené, a prípadne

i) odstránenie ochranných skupín;

ii) prípadne tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu previesť napríklad tak, ako sa opisuje podľa vynálezu pomocou známych spôsobov, ako je modifikácia funkčných skupín alebo aromatická substitúcia.

L je výhodne atóm chlóru a atóm brómu. E je výhodne skupina -CO₂Et a skupina -CO₂Me.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V) spolu môžu reagovať v inertnom rozpúšťadle a báze, ako je N,N-dimetylformamid/hydrid sodný alebo dichlórmetán/hydroxid sodný (prípadne v prítomnosti katalyzátora fázového pre nosu, ako je tetra-n-butylamóniumhydrogensulfát) počas 1 až 6 hodín, výhodne počas 1 až 3 hodín, pri teplote 15 až 30 °C, výhodne 20 až 25 °C, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú komerčne dostupné alebo sa pripravia použitím modifikovaných známych postupov z komerčne dostupných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) alebo sa pripravia pomocou:

kde R^a a c sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (A), so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)

(VIII), kde R⁸ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a (VIII) spolu reagujú podľa Reissertovej reakcie v podmienkach, ako je inertné rozpúšťadlo (ako je tetrahydrofurán), v prítomnosti bázy (ako je etoxid draselný), pri teplote 15 až 30 °C, výhodne 20 až 25 °C, napríklad počas 10 až 20 hodín, výhodne počas 15 až 17 hodín. Výsledná zlúčenina sa izoluje a rozpustí sa v alkohole, ako je etanol a v organickej kyseline, ako je kyselina octová, a pridá sa katalyzátor na báze prechodného kovu (ako je 10 % paládium na uhlí) a cyklohexán. Zmes sa zohrieva na teplotu 60 až 120 ^DC, výhodne na teplotu 70 až 90 °C, počas 15 až 25 hodín, výhodne počas 16 až 20 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV); alebo

b) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)

(IX).

kde R^a a c sú definované rovnako, ako pre zlúčeninu všeobecného vzorca (A), so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)

(X), kde R’je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a (X) spolu reagujú v podmienkach Fischerovej reakcie, v prítomnosti kyseliny (ako je kyselina octová), v alkohole (ako je etanol), pri teplote 60 až 90 °C, výhodne pri teplote 75 až 85 °C, počas až 5 hodín, výhodne počas 1 až 3 hodín. Získaná zlúčenina sa zmieša so silnou kyselinou (ako je kyselina polyfosforečná) a zohrieva sa na teplotu 90 až 150 °C, výhodne 100 až 120 °C, počas 0,5 až 4 hodín, výhodne počas 0,5 až hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde W je atóm vodíka. Potom, ak je to potrebné, sa môže W prípadne previesť na inú skupinu W, ktorá je definovaná pre zlúčeninu všeobecného vzorca (A), pričom sa použijú známe postupy, ako sú napríklad tie, ktoré sú opísané v ďalšej časti predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), (VII), (VIII), (IX) a (X) sú známe alebo komerčne dostupné alebo sa pripravia postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, z komerčne dostupných látok.

R⁸ a R⁹ sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. R⁸ a R⁹ sú výhodne metylová skupina alebo etylová skupina.

Je potrebné poznamenať, že na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), (ľ) a B sa môžu použiť postupy, ktoré sú analogické ako opísané postupy.

Je potrebné poznamenať aj to, že niektoré z rôznych prípadných substituentov v zlúčeninách všeobecného vzorca (A), (B), (I) a (I') sa môžu zaviesť pomocou štandardnej aromatickej substitučnej reakcie alebo pomocou bežných reakcií na modifikáciu funkčných skupín buď pred spôsobom alebo ihneď po spôsobe, ktorý sa už uviedol, a tieto reakcie takisto tvoria predmet podľa vynálezu. Tieto reakcie a modifikácie zahŕňajú napríklad zavedenie substituenta pomocou aromatickej substitučnej reakcie, redukciu substituentov, alkyláciu substituentov a oxidáciu substituentov. Reagenty a reakčné podmienky týchto postupov sú odborníkom v oblasti organickej chémie známe. Medzi príklady aromatických substitučných reakcií patrí napríklad zavedenie nitroskupiny, pri ktorom sa použije koncentrovaná kyselina dusičná; zavedenie acylovcj skupiny, pri ktorom sa použije acylhalogenid a Lewisova kyselina (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie; zavedenie alkylovej skupiny, pri ktorom sa použije alkylhalogenid a Lewisova kyselina (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie; a zavedenie halogénovej skupiny. Medzi príklady modifikácií patrí redukcia nitroskupiny na aminoskupinu pomocou napríklad katalytickej hydrogenácie s niklovým katalyzátorom alebo pomocou reakcie v prítomnosti železa a kyseliny chlorovodíkovej za zohrievania; oxidácia alkyltioskupiny na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu. Špecifické príklady substitučných a modifikačných reakcií pred uskutočnením alebo ihneď po uskutočnení už opísaného spôsobu, sú ilustrované pomocou nasledovných príkladov, kde sú rôzne skupiny rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (A) (ak sa neuvádza inak), vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.

1. Modifikácia skupiny R^a

a) pre R^a = Ar (fenylová alebo tienylová skupina) sa zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

H M kde E je karboxylová skupina chránená vo forme esteru a M je atóm vodíka, skupina chrániaca atóm dusíka alebo skupina

a R^a je atóm brómu, kondenzujú so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)

OH

Ar—B^

OH (ΧΠ), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde R^s = = Ar. Je potrebné poznamenať, že na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo prípadne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, sa môže použiť analogický postup. Vhodné reakčné podmienky sú uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde R^a = Br a zlúčenina všeobecného vzorca (XII) spoločne reagujú v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu (napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0)), v inertnom rozpúšťadle (ako je toluén) a alkohole (ako je etanol), s vodným roztokom bázy (ako je uhličitan draselný), výhodne v inertnej atmosfére, pri teplote 60 až 100 °C, výhodne 75 až 85 °C, počas 14 až 20 hodín, výhodne počas 15 až 17 hodín.

b) Pre R^a = NH2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde R^a~NO2 redukuje v štandardných podmienkach, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde R^a = NH₂. Vhodné reakčné podmienky sú uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), kde R^a = NO₂, reagujú s redukčným činidlom (ako je tetrahydridoboritan sodný a dihydrát chloridu cínatého) v alkohole (ako je etanol) pri teplote 30 až 80 °C, výhodne 50 až 70 °C, počas 2 až 10 hodín, výhodne počas 4 až 6 hodín.

2. Hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ktorá je už definovaná, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII).

Vhodné reakčné podmienky sú uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu.

i) vo všeobecnom prípade, keď X^a je karboxylová skupina chránená vo forme cstcru, sa reakcia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofurán) a alkohole (ako je metanol), v prítomnosti bázy (ako je napríklad hydroxid sodný), pri teplote 10 až 50 °C, výhodne 20 až 30 °C, počas 1 až 25 hodín, výhodne počas 15 až 20 hodín, a potom nasleduje pridanie vody a kyseliny (ako je kyselina octová).

ii) konkrétne, ak X^a je skupina -CO₂Me, sa reakcia uskutočňuje so soľou (ako je jodid lítny), v organickej báze (ako je pyridín), pri teplote 100 až 125 °C, najmä pri teplote 115 až 120 °C, počas 3 až 10 hodín, výhodne počas 5 až 7 hodín, a potom nasleduje pridanie vodného roztoku kyseliny (napríklad 2 M kyseliny chlorovodíkovej).

3. Modifikácia W

a) pre W = Br sa zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), kde W je atóm vodíka, môžu brómovať použitím štandardných podmienok, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde W = Br. Vhodné reakčné podmienky sú uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), kde W je atóm brómu, sa môžu pripraviť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), kde W je atóm vodíka, s brómom, v inertnom rozpúšťadle (ako je Ν,Ν-dimetylformamid), počas 5 až 55 minút, najmä 25 až 35 minút, pri teplote 10 až 30 °C, výhodne 20 až 25 °C.

Syntetické detaily na prípravu benzylindolových zlúčenín sú uvedené v patentoch číslo US 005389650A, US 005290798A, EP 0535926A1, EP 0535923A1, US

005190968A, EP 0535924A1, EP 0419049A1, US

5308850, EP 0535925A1, WO 93/16069, WO 93/25546, US 005273980A a US 5272145, WO 93/20078, EP 0186367, EP 0275667, US 4965369A (patent na spôsob), WO 94/14434, EP 0480659A2 a WO 96/03377A.

Je potrebné poznamenať aj to, že pri niektorých reakciách podľa vynálezu, môže byť nevyhnutné/žiaduce chrániť citlivé skupiny týchto zlúčenín. Prípady, keď je chránenie potrebné a vhodné spôsoby chránenia sú odborníkom v tejto oblasti známe. Teda ak reaktanty obsahujú skupiny, ako je aminoskupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina, pri niektorých reakciách podľa vynálezu môže byť nutné tieto skupiny chrániť.

Vhodnými skupinami chrániacimi aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu sú napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo íerc-butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina. Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa budú meniť v závislosti od použitej ochrannej skupiny. Teda napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo sodný. Alternatívne sa acylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, môže odstrániť napríklad pomocou reakcie s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, sa môže odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie na katalyzátore, ako je paládium na uhlí, alebo pomocou reakcie s Lewisovou kyselinou, napríklad bórtrís(fluóracetátom). Vhodná alternatívna ochranná skupina pre primárnu aminoskupinu je napríklad ftaloylová skupina, ktorá sa môže odstrániť reakciou s alkylamínom, napríklad dimetylaminopropylamínom alebo s hydrazínom.

Vhodná ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina, alebo arylmetylová skupina, napríklad benzylová skupina. Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa budú nutne meniť podľa výberu ochrannej skupiny. Teda napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, sa môže odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina, odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie na katalyzátore, ako je paládium na aktívnom uhlí.

Vhodná ochranná skupina pre karboxylovú skupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, ktoré sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy bázou, ako je hydroxid sodný, alebo napríklad /erc-butylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad pomocou reakcie s kyselinou, napríklad organickou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, alebo napríklad benzylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.

Ochranné skupiny sa môžu odstrániť v akomkoľvek vhodnom stupni syntézy, pričom sa použijú postupy, ktoré sú odborníkom v oblasti chémie známe.

Ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (A), všeobecného vzorca (B) alebo všeobecného vzorca (I), môže sa získať napríklad pomocou reakcie tejto zlúčeniny s vhodnou kyselinou (ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión) alebo s vhodnou bázou (ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný katión) alebo sa použije akýkoľvek iný bežný spôsob na prípravu solí.

Ak sa požaduje opticky aktívna forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I), môže sa získať použitím opísaných postupov, pričom sa použije opticky aktívna východisková látka, alebo pomocou rozdelenia racemickej formy uvedenej zlúčeniny použitím bežných postupov.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob antagonizácie účinku sprostredkovaného MCP-1 u teplokrvných živočíchov, ako je človek, v prípade, že takúto liečbu potrebuje, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (A), všeobecného vzorca (B) alebo všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, uvedenému živočíchovi.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných MCP-1, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (A), všeobecného vzorca (B) alebo všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, uvedenému teplokrvnému živočíchovi.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), všeobecného vzorca (A) alebo všeobecného vzorca (B) pri príprave liečiva na použitie pri liečení ochorení alebo stavov sprostredkovaných MCP-1. Medzi takéto ochorenia patria napríklad všetky už uvedené ochorenia.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (A) alebo všeobecného vzorca (B) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, na použitie pri liečení človeka alebo zvieraťa.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibícic väzby MCP-1 na jeho receptor u teplokrvných živočíchov, ktorá takúto liečbu potrebujú, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (A), všeobecného vzorca (B) alebo všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, uvedenému teplokrvnému živočíchovi.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), všeobecného vzorca (A) alebo všeobecného vzorca (B) pri príprave liečiva na použitie pri inhibícíi väzby MCP-1 na jeho receptory.

Aby sa mohla zlúčenina všeobecného vzorca (A), všeobecného vzorca (B) alebo všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery použiť na liečenie cicavcov vrátane človeka, najmä na liečenie zápalov, bežne sa formuluje podľa zvyčajnej farmaceutickej praxe do farmaceutickej kompozície.

Preto ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (A) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič. V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (B) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.

Kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podávanie (napríklad tabliet, pastiliek, tvrdých alebo mäkkých toboliek, vodných alebo olejových suspenzií, emulzií, dispergovateľného prášku alebo granúl, sirupov alebo tinktúry), na miestne použitie (napríklad vo forme krémov, mastí, gélov alebo vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzii), na inhalačné podávanie (napríklad jemne rozmelnený prášok alebo kva palný aerosól), na insuflačné podávanie (napríklad jemne rozmelnený prášok) alebo na parenterálne podávanie (napríklad sterilné vodné alebo olejové roztoky na vnútrožilové, podkožné, svalové alebo medzisvalové dávkovanie alebo vo forme čapíkov na rektálne dávkovanie.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať pomocou bežných postupov, pričom sa použijú bežné farmaceutické prísady, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Teda prostriedky určené na orálne podávanie môžu napríklad obsahovať jedno alebo viacero farbív, sladidiel, prichutí a'alebo konzervačných činidiel.

Vhodnými farmaceutický prijateľnými prísadami pre tabletové prostriedky sú napríklad inertné riedidlá, ako je laktóza, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý; granulačné činidlá a činidlá uľahčujúce rozpad, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spájacie činidlá, ako je škrob; lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec; konzervačné činidlá, ako je etyl alebo propyl p-hydroxybenzoát a antioxidačné činidlá, ako je kyselina askorbová. Tabletové prostriedky môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté buď preto, aby sa modifikoval ich rozpad a následná absorpcia aktívnej zložky v gastrointestinálnom trakte alebo aby sa zlepšila ich stabilita a/alebo vzhľad; v oboch prípadoch sa použijú bežné poťahovacie činidlá a postupy, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Prostriedky na orálne použitie môžu byť vo forme tvrdých želatínových toboliek, kde je aktívna zložka zmiešaná s inertným tuhým nosičom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo mäkkých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejom, ako je arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.

Vodné suspenzie zvyčajne obsahujú aktívnu zložku vo forme jemného prášku s jedným alebo viacerými suspendujúcimi činidlami, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová guma a akáciová guma; dispergujúcimi alebo zvlhčujúcimi činidlami, ako je lecitin alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami (napríklad polyoxyetylénstearát) alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od anhydridov mastných kyselín a hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu obsahovať aj jedno alebo viacero konzervačných činidiel (ako je etyl alebo propyl ^-hydroxybezoát), antioxidantov (ako je kyselina askorbová), farbiacich činidiel, príchutí a/alebo sladidiel (ako je sacharóza, sacharín alebo aspartám).

Olejové suspenzie sa môžu formulovať pomocou suspendovania aktívnej zložky v rastlinnom oleji (ako je arašidový olej, sézamový olej alebo kokosový olej) alebo v minerálnom oleji (ako je kvapalný parafín). Olejové suspenzie môžu obsahovať aj zahusťovacie činidlo, ako je včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, ktoré sa už uviedli, a príchuti sa môžu pridať na zlepšenie chuti prostriedku. Tieto prostriedky sa môžu konzervovať pridaním antioxidantu, ako je kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody zvyčajne obsahujú aktívnu zložku spoločne s díspergačným a zvlhčujúcim činidlom, suspendujúcim činidlom a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Príklady vhodných dispergačných činidiel alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel sa už uviedli. Môžu sa pridať aj ďalšie prísady, ako sú sladidlá, príchuti a farbivá.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako je olivový olej alebo arašidový olej alebo minerálny olej, ako je napríklad kvapalný parafín, alebo zmes ktorýchkoľvek týchto látok. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť napríklad prírodné gumy, ako je akáciová guma alebo tragakantová guma, prírodné fosfatidy, ako sú sójové bôby, lecitín, estery alebo čiastočné estery odvodené od anhydridov mastných kyselín a hexitolu (napríklad sorbitanmomooleát) a kondenzačnč produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, ako je polyoxyetylénsorbitanmomooleát. Emulzie môžu obsahovať aj sladidlá, príchuti a konzervačné činidlá.

Sirupy a tinktúry sa môžu upraviť so sladidlom, ako je glycerol, propylénglykol, sorbitol, aspartám alebo sacharóza a môžu obsahovať aj demulgens, konzervačné činidlo, príchuť a/alebo farbivo.

Farmaceutické kompozície môžu byť aj vo forme sterilných injikovateľných vodných alebo olejových suspenzií, ktoré môžu byť formulované podľa známych spôsobov, pričom sa použije jedno alebo viacero vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré sa už uviedli. Sterilné injektovateľné prostriedky môžu byť aj sterilné injikovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad roztok v 1,3-butándiole.

Čapíkové prostriedky sa môžu pripraviť pomocou zmiešania aktívnej zložky s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je tuhá pri bežnej teplote, ale kvapalná pri rektálnej teplote a bude sa teda topiť v rekte, pričom sa uvoľní aktívna látka, medzi vhodné prísady patrí kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Miestne prostriedky, ako sú krémy, masti, gély a vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie sa môžu zvyčajne získať pomocou formulácie aktívnej zložky s bežnými, miestne prijateľnými vehiklami alebo riedidlami, pričom sa použijú bežné postupy, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Prostriedky na insuflačné podávanie môžu byť vo forme jemného prášku obsahujúceho častice so stredným priemerom napríklad 30 pm alebo oveľa menšie, pričom prášok obsahuje aktívnu látku buď samotnú alebo zriedenú jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi, ako je laktóza. Prášok na insuflačné podávanie sa potom bežne uzatvorí v tobolkách obsahujúcich napríklad 1 až 50 mg aktívnej zložky, na použitie pomocou turboinhalačného zariadenia, ako sa používa na insufláciu známeho činidla kromoglykátu sodného.

Kompozície na inhalačné podávanie môžu byť vo forme bežných stlačených aerosólov upravených tak, že obsahujú aktívnu zložku buď ako aerosól obsahujúci jemne rozmelnenú tuhú látku alebo kvapôčky kvapaliny. Môžu sa požiť bežné hnacie látky, ako sú prchavé fluorované uhľovodíky alebo uhľovodíky, a zariadenie na prípravu aerosólu je zvyčajne upravené tak, aby obsahovalo odmerané dávky aktívnej zložky.

Ďalšie informácie o prostriedkoch sa uvádzajú v kapitole 25.2 oddielu 5 v Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa kombinuje s jednou alebo viacerými prísadami, pričom vznikne jednotná dávkovacia forma, sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a príslušnom spôsobe podávania. Napríklad prostrie dok určený na orálne podávanie bude zvyčajne obsahovať napríklad 0,5 mg až 2 g aktívneho činidla spoločne s vhodným množstvom prísady, ktoré sa môže meniť medzi 5 až 98 % z celkovej hmotnosti prostriedku. Jednotlivé dávkovacie formy zvyčajne obsahujú 1 mg až 500 mg aktívnej zložky. Ďalšie informácie o spôsobe podávania a dávkovacích režimoch sa uvádzajú v kapitole 25.3 oddielu 5 v Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Veľkosť a dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na terapeutické a profylaktické účely sa bude samozrejme meniť v závislosti od charakteru a závažnosti stavu, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a spôsobu podávania, podľa princípov, ktoré sú v medicíne známe. Ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné pri liečení ochorení alebo stavov, ktoré sú úplne alebo čiastočne spôsobené efektom famezylácie potkanov.

Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečebné alebo profylaktické účely sa bude táto zlúčenina zvyčajne podávať tak, aby sa denná dávka pohybovala v rozsahu 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, pri podávaní prípadne v rozdelených dávkach. Vo všeobecnosti budú dávky nižšie, ak sa použije parenterálny spôsob podávania. Teda napríklad pri vnútrožilovom podávaní sa bude použitá dávka pohybovať medzi 0,5 až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri inhalačnom podávaní sa bude dávka pohybovať napríklad medzi 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Orálny spôsob podávania je však výhodný.

V ďalšej časti predkladaného vynálezu sa ilustrujú reprezentatívne dávkovacie formy podľa predkladaného vynálezu (aktívna zložka je označená termínom „zlúčenina X“) na liečebné a profylaktické použitie u človeka, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.

(a)

Tableta I	mg/tableta
Zlúčenina X	100
Laktóza Ph. Eur.	182,75
Sodná soľ kroskarmelózy	12,0
Pasta z kukuričného škrobu (5 % hmotn./obj.)	2,25
Stearát horečnatý	3,0

(b)

Tableta II	mg/tableta
Zlúčenina X	50
Laktóza Ph. Eur.	223,75
Sodná soľ kroskarmelózy	6,0
Kukuričný škrob	15,0
Polyvinylpyrolidón (5 % hmotn./obj. pasta)	2,25
Stearát horečnatý	3,0

M

Tableta III	mg/tableta
Zlúčenina X	1,0
Laktóza Ph. Eur.	93,25
Sodná soľ kroskarmelózy	4.0
Pasta z kukuričného škrobu (5 % hmotn./obj.)	0,75
Stearát horečnatý	1,0

Í41

Kapsula	mg/kapsula
Zlúčenina X	10
Laktóza Ph. Eur.	488,5
Horčík	1,5

ί£1

Injekčný prostriedok I	50 mg/ml
Zlúčenina X	5,0 % hmotn./obj.
1 M roztok hydroxidu sodného	15,0 % obj./obj.
0,1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej	na úpravu pH na 7,6
Polyetylénglykol 400	4,5 % hmotn./obj.
Voda na injekčné použitie	do 100%

ω

Injekčný prostriedok II	10 mg/ml
Zlúčenina X	1,0 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP	3,6 % hmotn./obj.
0,1 M roztok hydroxidu sodného	15,0 % obj./obj.
Voda na injekčné použitie	do 100%

Μ

Injekčný prostriedok III	1 mg/ml pufrované na pH 6
Zlúčenina X	0,1 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP	2,26 % hmotn./obj.
Kyselina citrónová	0,38 % hmotn./obj.
Polyetylénglykol 400	3,5 % hmotn./obj.
Voda na injekčné použitie	do 100%

(ϋ

Aerosól I	mg/ml
Zlúčenina X	10,0
Sorbitantrioleát	13,5
Trichlórfluórmetán	910,0
Dichlórdifluórmetán	490,0

ω

Aerosól II	mg/ml
Zlúčenina X	0,2
Sorbitantrioleát	0,27
Trichlórfluórmetán	70,0
Dichlórdifluórmetán	280,0
Dichlórtetrafluóretán	1094,0

ίϋ

Aerosól III	mg/ml
Zlúčenina X	2,5
Sorbitantrioleát	3,38
Trichlórfluórmetán	67,5
Dichlórdifluórmetán	1086,0
Dichlórtetrafluóretán	191,6

Aerosól IV	mg/ml
Zlúčenina X	2,5
Sójový lecitín	2,7
Trichlórfluórmetán	67,5
Dichlórdifluórmetán	1086,0
Dichlórtetrafluóretán	191,6

Masť	ml
Zlúčenina X	40 mg
Etanol	300 μΐ
Voda	300 μΐ
1 -Dodecylazacykloheptan-2-ón	50 μΐ
Propylénglykol	do 1 ml

Poznámka:

Uvedené prostriedky sa môžu získať pomocou bežných postupov, ktoré sú v oblasti farmácie dobre známe. Tablety (a) až (c) môžu byť enterické, potiahnuté bežným spôsobom, napríklad povlakom získaným z acetátftalátu celulózy. Aerosólové prostriedky (h) až (k) sa môžu použiť štandardným spôsobom pomocou nádobiek na dávkovanie aerosólu a suspendujúceho činidla sorbitantrioleát a sójový lecitín sa môžu nahradiť alternatívnymi suspcndujúcimi činidlami, ako je sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.

Biologické testovanie

Nasledovné spôsoby biologického testovania, údaje a príklady slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu. Skratky:

ATCC Americká zbierka bunkových kultúr, Rockville, USA

BCA kyselina bicinchronínová (používaná spoločne so síranom meďnatým pri proteínovom teste)

DMEM Eaglovo médium modifikované podľa Dulbecca EGTA kyselina etylénbis(oxyetylénnitril)tetraoctová FCS fetálne teľacie sérum

HBSS Hankov vyvážený soľný roztok hMCP-1 ľudský proteín-1 chemoatrahujúci mocyty PBS soľný roztok pufrovaný fosfátom

PCR polymerázová reťazová reakcia

Ako zdroj termostabilnej DNA polymerázy sa použije AMPLITAQ™ od Perkin-Elmer Cetus.

Väzbový pufor je 50 mM HEPES, 1 mM chloridu vápenatého, 5 mM chloridu horcčnatého, 0,5 % fetálneho teľacieho séra, a je upravený pomocou 1 M roztoku hydroxidu sodného na pH 7,2.

Neesenciálnymi aminokyselinami (lOOx koncentrát) sú L-alanín, 890 mg/1; L-asparagín 1320 mg/l; kyselina L-asparágová, 1330 mg/1; kyselina L-glutámová, 1470 mg/1; glycín, 750 mg/1; L-prolín, 1150 mg/1 a L-serín, 1050 mg/1. Hypoxantínový a tymidínový doplnok (50x koncentrát) je hypoxantín, 680 mg/1 a tymidín, 194 mg/1.

Penicilín-streptomycín jc penicilín G (sodná soľ), 5000 jednotiek/ml a streptomycínsulfát, 5000 pg/ml.

Ľudská monocytová bunková línia THP-1 buniek je dostupná od ATCC pod číslom ATCC TIB-202.

Vyvážený soľný roztok Hank (HBSS) sa získa od Gibco; pozri Proc, Soc. Exp. Biol. Med. 71,196 (1949).

Syntetické bunkové kultivačné médium RPMI 1640 sa získa od Gibco; obsahuje anorganické soli (Ca(NO₃)₂.4H₂O 100 mg/1; KC1 400 mg/1; MgSO₄.7H₂O 100 mg/1; NaCl 6000 mg/1; NaHCO₃ 2000 mg/1 a Na₂HPO₄ (bezv.) 800 mg/1), D-glukózu 2000 mg/1, redukovaný glutatión 1 mg/ml, aminokyseliny a vitamíny.

FURA-2/AM je pentaacetoxymetylester kyseliny l-[2-(5-karboxyoxazol-2-yl)-6-aminobcnzofuran-5-oxy]-2-(2'-amino-5 '-metylfenoxy)etán-e-N,N,N ',N '-tetraoctovej a získa sa od Molecular Probes, Eugene, Oregon, USA.

Všeobecné postupy používané v molekulárnej biológii sa môžu uskutočňovať podľa postupu uvedeného v Molecular Cloning. A Laboratory Manual, druhé vydanie, Sambrook, Fritsch a Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989).

Biologické testy na hMCP-1 antagonisty

a) Test väzby hMCP-1 receptora

i) Klonovanie a exprimácia hMCP-1 receptora cDNA receptora B (CCR2B) proteínu MCP-1 sa klonuje pomocou PCR z RNA THP-1 buniek, pričom sa použijú vhodné oligonukleotidové priméry založené na publikova ných sekvenciách receptora proteínu MCP-1 (Charo a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752 (1994)). Získané PCR produkty sa klonujú do vektora PCR-Π™ (In Vitrogen, San Diego, CA). Bezchybná CCR2B cDNA sa subklonuje ako Hind III-Not I fragment do eukaryotického expresného vektora pCDNA3 (In Vitrogen), pričom vznikne pCDNA3/CC-CKR2B a pCDNA3/CCR2B v tomto poradí.

Linearizovaná pCDNA3/CC-CKR2B DNA sa transfekuje do buniek CHO-K1 pomocou precipitácie fosforečnanom draselným (Wigler a kol., Celí, 16, 777 (1979)). Transfekované bunky sa selektujú pomocou pridania Geneticin Sulphate (G418, Gibco BRL) pri 1 mg/ml 24 hodín po transfekcii buniek. Príprava RNA a Northem blotting sa uskutočnili tak, ako sa už opísalo predtýmto (Nccdham a kol., Prot. Express. Purific., 6, 134 (1995)). CHO-K1 kloň 7 (CHO-CCR2B) sa identifikuje ako kloň s najvyššou expresiou receptora B proteínu MCP-1.

ii) príprava fragmentov membrány

CHO-CCR2B bunky sa kultivujú na DMEM s prídavkom 10 % fetálneho teľacieho séra, 2 mM glutamínu, lx neesenciálnych aminokyselín, lx hypoxantínovej a tymidinovej prísady a penicilin-streptomycínu (pri 50 mg streptomycínu/ml, Gibco BRL). Fragmenty membrán sa pripravia použitím spôsobov lýzy buniek/diferenciálneho odstredenia, ako sa opisuje napríklad v Siliciano a kol., J. Biol. Chem. 265, 19658 (1990). Koncentrácia proteínu sa odhadne pomocou BCA proteínového testu (Pierce, Rockford, IIlinois) podľa inštrukcií výrobcu.

iii) Test ¹²⁵I MCP-1 sa pripraví použitím konjugácie Bolton a Hunter (Bolton a kol., Biochem. J., 133, 529 (1973); Amersham Intcmational plc). Rovnovážny väzbový test sa uskutočňuje použitím postupu podľa Emst a kol., J. Immunol., 152, 3541 (1994). Rôzne množstvá MCP-1 značeného ^l25I sa pridajú k 10 mg čistených bunkových membrán CHO-CCR2B v 100 ml väzbového pufra. Po 1 hodine inkubácie pri teplote miestnosti sa väzbová reakčná zmes filtruje a päťkrát premyje cez premývač doštičiek (Packard Harvester Filtermate™ 196). Do každej jamky sa pridá scintilačný roztok (25 μΐ, Mikroscint™-20, vysoko účinná kvapalná scintilačná zmes pre vodné vzorky) a doštička sa prikryje a odčíta (Packard Top Count™). Kompetitívna štúdia za studená sa uskutočňuje rovnako, ako sa už uviedlo, pričom sa použije 100 pM MCP-1 značeného ^l25I v prítomnosti rôznych koncentrácií neznačeného MCP-1. Nešpecifická väzba sa určí pomocou inklúzie 200 násobného molámeho prebytku neznačeného MCP-1 do reakcie.

Štúdia väzby ligandu s fragmentmi membrány pripravenými z CHO-CCR2B buniek ukazuje, že CCR2B je prítomné v koncentrácii 0,2 pmol/mg proteínu membrány a viaže sa selektívne a s vysokou afinitou (IC₅₀ =110 pM, K.j = 120 pM) na MCP-1. Väzba na tieto membrány je úplne vratná a rovnováha sa dosahuje po 45 minútach pri teplote miestnosti a medzi väzbou MCP-1 a koncentráciou CHOCCR2B bunkovej membrány existuje lineárny vzťah, ak sa použije MCP-1 pri koncentráciách 100 pM až 500 pM.

Testované zlúčeniny rozpustené v dimetylsulfoxide (5 μΙ) sa testujú v konkurencii s 10 pM značeného MCP-1 pri koncentrácii 0,1 až 200 μΜ (dvojnásobne), pričom sa použije osembodová krivka dávka-reakcia a vypočítajú sa koncentrácie IC₅₀.

b) Tok vápnika v THP-bunkách sprostredkovaný MCP-1

Ľudská monocytová bunková línia THP-1 sa kultivuje v syntetickom kultivačnom médiu RPM1 1640 s prídavkom 10 % fetálneho teľacieho séra, 2 mM glutamínu a penicilínu-streptomycínu (pri 50 pg streptomycínu/ml, Gibco BRL). THP-1 bunky sa premyjú HBSS (bez Ca²⁺ a Mg²⁺) a mg/ml BSA a suspendujú sa v rovnakom pufri pri koncentrácii 3 x 10⁶ buniek/ml. Bunky sa potom sýtia 1 mM FURA-2AM počas 30 minút pri teplote 37 °C, premyjú sa dvakrát HBSS a suspendujú sa pri koncentrácii 1 x 10⁶ bunick/ml. Suspenzia buniek THP-1 (0,9 ml) sa pridá do 5 ml kyvety na jedno použitie obsahujúcej magnetické miešadlo a 2,1 ml vopred zohriateho (teplota 37 °C) HBSS obsahujúceho 1 mg/ml BSA, 1 mM MgCI₂ a 2 mM CaCl₂. Kyveta sa umiestni do fluorescenčného spektrometra (Perkin-Elmer, Norwalk, CT) a inkubuje sa za miešania počas 4 minút pri teplote 37 °C. Fluorescencia sa zaznamená po 70 sekundách a bunky sa stimulujú pridaním hMCP-1 do kyvety po 10 sekundách. [Ca²⁺]í ^sa meria pomocou excitácie striedavo pri 340 nm a 380 nm a potom sa meria intenzita fluorescenčnej emisie pri 510 nm. Vypočíta sa pomer intenzít emitovaného fluorescenčného svetla po excitácii pri 340 nm a 380 nm (R) a podľa nasledovného vzťahu sa získa odhad [Ca²*] v cytoplazme:

[Ca^2t ] i = K _d (R Π¹”) (Sf2/Sb2), kde K_d pre FURA-2 Ca²⁺ komplex pri teplote 37 °C je 224 nm, Rmax je maximálny pomer fluorescencie zistený po pridaní 10 mM Ionomycínu, Rmi„ je minimálny pomer fluorescencie zistený po pridaní roztoku obsahujúceho 5 mM EGTA, ktorý neobsahuje Ca²⁺ a SF2/Sb2 je pomer hodnôt fluorescencie pri excitácii 380 nm určený pri Rmin a R_max v tomto poradí.

Stimulácia THP buniek s hMCP-1 vyvolá rýchly, prechodný vzrast [Ca²⁺] špecifickým a od dávky závislým spôsobom. Krivky reakcie od dávky ukazujú EC₅₀ 2 nm. Testované zlúčeniny rozpustené v dimetylsulfoxide (10 μΐ) sa testovali na inhibíciu uvoľňovania vápnika pomocou ich pridania k suspenzii buniek 10 sekúnd pred pridaním ligandu a meraním zníženia prechodného vzrastu [Ca²]. Pri testovaných zlúčeninách sa porovnávala aj strata agonizmu pridaním hMCP-1.

c) Test chemotaxie sprostredkovanej hMCP-1

Test chemotaxie in vitro sa uskutočňoval použitím buď ľudského monocytového kmeňa THP-1 alebo periférnej krvi zmiešanej s monocytmi získanými z čerstvej ľudskej krvi čistenej pomocou sedimentácie erytrocytov, po ktorej nasledovalo odstredenie v hustotnom gradiente nad 9,6 % (hmotn./obj.) metrizoátu sodného a 5,6 % (hmotn./obj.) polysacharidu, hustota 1,077 g/ml (Lymphoprep™ Nycomed). Migrácia buniek cez polykarbonátové membrány sa meria pomocou sčítania buniek, ktorc prejdú ccz membránu priamo pomocou sčítacieho zariadenia Coulter alebo nepriamo použitím kolorimetrického testu životaschopnosti, pomocou ktorého sa meria štiepenie tetrazóliovej soli mitochondriálnym dýchacím reťazcom (Scudiero D. A. a kol., Cancer Res., 48,4827-4833 (1988).

Chemoatraktanty sa umiestnia do 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky, ktorá tvorí dolné jamky chemotaktickej komory vybavenej polykarbonátovým adhéznym rámovým filtrom s veľkosťou pórov 5 pm, ktorý neobsahuje PVP (NeuroProbe MBV šerieš, Cabin John, MD 20818, USA) podľa inštrukcií výrobcu. Chemoatraktant sa podľa potreby zriedi syntetickým kultivačným médiom RPMI 1640 (Gibco) doplneným 2 mM glutamínu a 0,5 % BSA. Každý roztok sa odplyní vo vákuu počas 30 minút a umiestni sa (400 μΐ) do spodných jamiek komory a v každej jamke hornej komory sa inkubujú THP-1 bunky (5 x 105 v 100 pl RPMI 1640 a 0,5 % BSA). Na inhibíciu chemotaxie sa chemoatraktant udržiava pri konštantnej submaximálnej koncentrácii, ktorá sa určila ešte predtým pre každý chemokín, a pridá sa do dolných jamiek spoločne s testovanou zlúčeninou rozpuste nou v DMSO (konečná koncentrácia DMSO je menšia než 0,05 % obj./obj.) pri rôznych koncentráciách. Komora sa inkubuje počas 2 hodín pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého. Z horných jamiek sa odstráni médium, pred otvorením komory sa premyjú 200 μΐ fyziologického soľného roztoku, povrch membrány sa osuší otrením a 96-jamková doštička sa odstredí pri 600 g počas 5 minút, čím sa bunky zoberú. Supematant (150 μΐ) sa odsaje a späť k bunkám sa pridá 10 μΙ proliferačného činidla WST-1 (4-[3-(4-jódfcnyi)-2-(4-nitrofenyl)-2//-5-tetrazolio]-l,3-benzéndisulfonát), a činidlo kondenzujúce elektróny (Boehring Mannheim, kat. č. 1644 807). Doštička sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 3 hodín a absorbancia rozpustného formazánového produktu sa odčíta na zariadení na čítanie mikrotitračných doštičiek pri 450 nm. Údaje sa zadajú do tabuľkového editora, korigujú sa akékoľvek náhodné migrácie v neprítomnosti chemoatraktantu a vypočítajú sa hodnoty strednej absorbancie, stredná chyba priemeru a štatistická významnosť testov. hMCP-1 vyvolá migráciu buniek závislú od koncentrácie s charakteristickou dvojfázovou reakciou, maximálne 0,5 až 1,0 nm.

Testované zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú zvyčajne pri teste väzby receptora hMCP-1 hodnoty IC₅₀ nižšie než 50 μΜ. Napríklad zlúčenina z príkladu 3.23 má hodnotu IC₅₀ 7,38 μΜ.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné spôsoby

Ν,Ν-Dimetylformamid (DMF) sa suší nad molekulovým sitom 4Ä. Bezvodý tetrahydrofurán (THF) sa získa od Aldrich SURESEAL™. Ak sa neuvádza inak, ďalšie komerčne dostupné reagenty sa použijú bez čistenia. Organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, 'H-, ^l3C- a ^l9F-NMR spektrá sa zaznamenávajú na prístrojoch Bruker WM200, WM250, WM300 alebo WM400, pričom sa použije perdeuterodimetylsulfoxid s tetrametylsilánom alebo trichlórfluórmetánom ako vnútornými štandardmi, ak sa neuvádza inak. Chemické posuny □ (ppm) a multiplicity píkov sú označené nasledovným spôsobom: s je singlet; d je dublet; dd je dublet dubletu; t je triplet; dt je dublet tripletu, kv je kvartet; m je multiplet; š znamená široký. Hmotnostné spektrá sa zaznamenávajú na spektrometroch VG 12-12 quadrupole, VG 70-250, VG ZAB 2-SE alebo VG modifikovanom AEI/Kratos MS9. Na TLC analýzu sa použijú doštičky Merck (silikagél 60 F254, d = 0,25 mm). Flash chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli (Merck Kieselgel, Art. 9385). Určenie teploty topenia sa uskutočňuje na Koflerovom bloku alebo pomocou zariadenia na meranie teploty topenia od firmy Bíichi a sú nekorigované. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. V príklade 3.11 a v nasledovných príkladoch sa výťažok uvádza napríklad ako „výťažok 52 % (2 kroky)“, čo znamená, že ide o celkový výťažok v % po dvoch krokoch (alkylácia príslušného indolu, po ktorej nasleduje hydrolýza esteru).

Príklad I

Etyl-N-(4-chlórbenzyl)indol-2-karboxylát

Etyl-indol-2-karboxylát (0,5 g) sa rozpustí v dimetylformamide a naraz sa pridá hydrid sodný (0,116 g). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa prikvapká 4-chlórbenzylchlorid (0,468 g). V miešaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín a potom sa reakčná zmes rozloží pridaním vody. Reakčná zmes sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí po mocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán-5 % etylacetát, čim sa získa požadovaný cieľový produkt vo forme bielej tuhej látky (0,61 g, 74 %), teplota topenia 107-108 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H); M/z (+) 314 (M H*).

Príklady 1.01 až 1.09

Zopakuje sa postup opísaný v príklade 1, pričom sa použije vhodný ester kyseliny indol-2-karboxylovej a benzylhalogenid. Takto sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Príklad 1.01: Etyl-N-(3-chlórbcnzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 58 %; M/z (+)314 (MH⁺).

Príklad 1.02: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 60 %; M/z (+) 349 (MH⁺).

Príklad 1.03: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-nitroindol2-karboxylát, výťažok 93 %, teplota topenia 133 - 134 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,26 (t, 3H), 4,24 (kv, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,80-8,80 (m, 7H); M/z (-) 393 (M), 391,250, 136, 113.

Príklad 1.04: Etyl-5-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol2-karboxylát, výťažok 85 %, teplota topenia 95 - 96 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,24 (t, 3H), 4,28 (kv, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,30-7,63 (m, 5H), 7,98 (s, 1H).

Príklad 1.05: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fenylindol-2-karboxylát, výťažok 36 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,23 (t, 3H), 4,28 (kv, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,24-7,68 (m, 11 H), 7,96 (s, 1H); M/z (+) 423 (M⁺), 350, 220, 159.

Príklad 1.06: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(N-morfolíno)indol-2-karboxylát, výťažok 57 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,24 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,73 (t, 4If), 4,25 (kv, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 7,48 (t, 2H); M/z (+) 433 (M⁺), 364.

Príklad 1.07: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(N-pyrolidino)indol-2-karboxylát, výťažok 100 %; M/z (+)417 (M⁺).

Príklad 1.08: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fenoxyindol-2-karboxylát, výťažok 75 %; M/z (+) 440 (M¹).

Príklad 1.09: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metoxy-3-(trans-2-metoxykarbonylcyklopropan-1 -yl)indol-2-karboxylát, výťažok 85 %; NMR δ (deuterochloroform) 1,34 (t, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,83 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,22-4,48 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,80-7,35 (m, 6H); M/z (+) 476 (M⁺), 444, 430, 163, 123, 102.

Príklad 1.10: Metyl-3-bróm-5-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 43 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,85 (s, 3H), 5,8 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,615 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).

Príklad 1.11: Etyl-3-acetyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 47 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (kv, 211), 5,6 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,0 (d, 1H); M/z (+) 390 (M⁺).

Príklad 1.12: Etyl-5-acetyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol2-karboxylát, výťažok 78 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1 H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (m, 1H); M/z (+) 390 (M⁺)·

Príklad 1.13: Izopropyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-metylindol-2-karboxylát, výťažok 79 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 5,1 (m, 1 H), 5,7 (s, 2H), 6,85 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, IH); M/z (+) 376 (M⁺).

Príklad 2

Etyl-3-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát

Práškový hydroxid sodný (0,5 g) sa naraz pridá k energicky miešanému roztoku etyl-3-brómindol-2-karboxylátu (0,3 g), 3,4-dichlórbenzylbromidu (0,32 g) a tctra-n-butylamóniumhydrogensulfátu (50 mg) v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa extrahuje medzi 2 M kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán5 % etylacetát, čím sa získa požadovaný cieľový produkt vo forme bezfarebného oleja (0,35 g, 73 %); NMR δ (deuterochloroform): 1,42 (t, 3H), 4,41 (kv, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,74 (d, 1H); M/z (+) 428 (MH⁺), 426, 346, 159.

Príklady 2.01 až 2.02

Zopakuje sa postup opísaný v príklade 2, pričom sa použije vhodný ester kyseliny indol-2-karboxylovej a benzylhalogenid. Takto sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Príklad 2.01: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-nitroindol-2-karboxylát, výťažok 67 %; NMR δ (deuterochloroform) 1,40 (t, 3H), 4,38 (kv, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H); M/z (+) 393 (M⁺), 339, 246, 171, 138.

Príklad 2.02: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-nitroindol2-karboxylát, výťažok 69 %; NMR δ (deuterochloroform) 1,44 (t, 3H), 4,42 (kv, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,12-7,68 (m, 4H), 8,07 (s, 1H), 8,22 (d, 1H); M/z (+) 393 (M⁺), 339,246, 171, 138.

Príklad 2.03: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5,7-dífluórindol-2-karboxylát, výťažok 83 %; NMR δ (deuterochloroform) 1,4 (t, 3H), 4,4 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H); M/z (+) 386 (MH⁺), 385, 384, 383.

Príklad 2.04: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-tnfluórmetylindol-2-karboxylát, výťažok 71 %; M/z (+) 416 (MH⁺).

Príklad 2.05: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-trifluórmetylindol-2-karboxylát, výťažok 71 %; M/z (+) 416 (MH⁺).

Príklad 2.06: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-trifluórmetylindol-2-karboxylát, výťažok 53 %; M/z (+) 416 (MH⁺).

Príklad 2.07: Etyl-4-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol2-karboxylát, výťažok 87 %; M/z (+) 382 (M⁺).

Príklad 2.08: Etyl-4,5-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 67 %; M/z (+) 417 (M*).

Príklad 2.09: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 85 %; M/z (+) 366 (M⁺).

Príklad 2.10: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 71 %; M/z (+) 366 (M⁺).

Príklad 2.11: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 71 %; M/z (+) 366 (M⁺).

Príklad 2.12: Etyl-7-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 74 %; M/z (+) 425 (M⁺).

Príklad 2.13: Metyl-3-amino-N-(3,4-dichíórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 64 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,8 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H); M/z (+) 349 (M⁺).

Príklad 2.14: Etyl-5,7-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+)415 (M⁺), 159.

Príklad 2.15: Etyl-7-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+) 381 (M⁺), 335, 308, 300, 159.

Príklad 2.16: Dietyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2,5-dikarboxylát; M/z (+) 420 (M⁺), 391,279, 167, 149.

Príklad 2.17: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-metoxyindol-2-karboxylát; M/z (+) 378 (M⁺), 279, 167, 149.

Príklad 2.18: Etyl-6-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+) 425 (M⁺), 159.

Príklad 2.19: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-trifluórmetoxyindol-2-karboxylát; M/z (+) 431 (M⁺), '159.

Príklad 2.20: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylindol-2-karboxylát; M/z(+) 362 (M⁺), 279, 167, 149.

Príklad 2.21: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4,6-bis(trifluórmetyl)-indol-2-karboxylát; M/z (+) 483 (M⁺), 437, 402, 374, 340,159.

Príklad 2.22: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metánsulfonylindol-2-karboxylát; M/z (+) 425 (M⁺), 159.

Príklad 2.23: Etyl-4,7-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+) 415 (M⁺), 159.

Príklad 2.24: Etyl-7-acetyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+) 390 (M⁺), 232.

Príklad 2.25: Etyl-5-/erc-butyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+) 404 (M¹), 391, 279, 242, 167, 149.

Príklad 2.26: Etyl-6,7-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+) 415 (M⁺), 371,344, 334, 159.

Príklad 2.27: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-metylindol-2-karboxylát; M/z (+) 362 (M⁺), 279, 167, 149.

Príklad 2.28: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-trifluórmetylindol-2-karboxylát; M/z (+) 415 (M⁺), 159.

Príklad 2.29: Etyl-5,6-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát; M/z (+)415 (M⁺), 159.

Príklad 2.30: Etyl-3-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 81 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,26 (t, 3H), 4,32 (kv, 2H), 5,79 (s, 2H),

6,88 (dd, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H).

Príklad 2.31: Metyl-4-acetoxy-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 91 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,36 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,51 (t, 2H); M/z (+) 394 (MH⁺), 392.

Príklad 2.32: Metyl-4-acetoxy-N-(3,4-difluórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 66 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,49 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,93-7,0 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,367,49 (d, 1H); M/z (+) 360 (MH⁺), 318.

Príklad 2.33: Metyl-4-acetoxy-N-(4-chlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 27 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,37 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,49 (d, 1 H); M/z (+) 360 (MH⁺), 358.

Príklad 2.34: Metyl-4-acetoxy-N-(3-chlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 88 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,28 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,38 (d, 1H); M/z (+) 358 (M^-), 316.

Príklad 2.35: Etyl-3-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 44 %; NMR δ (pcrdcutcrodimetylsulfoxid) 1,21 (t, 3H), 4,21 (kv, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,85 (d, 1H); M/z (+) 363 (M⁺).

Príklad 2.36: Etyl-4-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 61 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 4,25 (kv, 2H), 5,7 (2s, 4H), 6,2 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (d, 1 H), 7,6 (s, 1H); M/z (+) 365 (MH⁺), 363.

Príklad 3

Kyselina N-(3-chlórbenzyl)indol-2-karboxylová

Etyl-N-(3-chlórbenzyI)indol-2-karboxylát (0,47 g) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofurán/metanol (1 : 1) a pridá sa hydroxid sodný (2 M, 4,5 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozpustí vo vode. Roztok sa okyslí na pH 3 pri14 kvapkaním kyseliny octovej, pričom sa vyzráža biela tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa požadovaný cieľový produkt (0,35 g, 82 %), teplota topenia 188-189 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,85 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (d, 2H); M/z (-) 284 (M-H⁺).

Príklady 3.01 až 3.66

Zopakuje sa spôsob opísaný v príklade 3, pričom sa použije vhodný ester kyseliny indol-2-karboxylovej. Takto sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Príklad 3.01: Kyselina N-(4-chlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 85 %, teplota topenia 206-207 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,85 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,55 (d, 1H); M/z (-) 284 (M-H⁺).

Príklad 3.02: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 77 %, teplota topenia 198-199 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,85 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (t, 2H), 7,70 (d, 1H); M/z (-)318 (M-H⁺).

Príklad 3.03: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 27 %, teplota topenia 275-276 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,93 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H); M/z(-) 365 (M⁺), 363, 319, 175, 159, 139,108.

Príklad 3.04: Kyselina 5-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 70 %, teplota topenia 232-233 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,83 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,23-7,58 (m, 5H), 7,90 (s, 1H); M/z (-) 399 (M⁺), 398,354, 145.

Príklad 3.05: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fenylindol-2-karboxylová, výťažok 84 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,88 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,20-7,70 (m, 10H), 7,95 (s, 1H); M/z (-) 396 (M⁺), 394, 350.

Príklad 3.06: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(N-morfolino)indol-2-karboxylová, výťažok 73 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,02 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 5,80 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (d, 1H); M/z (-) 405 (M⁴), 364.

Príklad 3.07: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(N-pyrolidino)indol-2-karboxylová, výťažok 28 %; M/z (-) 389 (M⁺).

Príklad 3.08: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fenoxyindol-2-karboxylová, výťažok 83 %; M/z (-)412 (M⁺).

Príklad 3.09: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-dimetylaminofcnyl)indol-2-karboxylová, výťažok 83 %; M/z (-) 439 (M⁺).

Príklad 3.10: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metoxy-3-(tran.v-2-karboxycyklopropan-l-yl)indol-2-karboxylová, výťažok 81 %; NMR δ (deuterochloroform) 1,39 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,80-7,30 (m, 6H); M/z (-) 434 (M⁺), 432.

Príklad 3.11: Kyselina N-(3-metylbenzyl)-5-nitroindol2-karboxylová, výťažok 56 % (2 kroky); M/z (-) 309 (M-H'), 265.

Príklad 3.12: Kyselina N-(3-chlórbenzyl)-5-nitroindol2-karboxylová, výťažok 51 % (2 kroky); M/z (-) 329 (M-H⁺), 285.

Príklad 3.13: Kyselina N-(3-metoxybenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 22 % (2 kroky); M/z (-) 325 (M-H’), 281,205, 161.

Príklad 3.14: Kyselina 5-nitro-N-(3-trifluórmetylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 56 % (2 kroky); M/z (-) 363 (M-H⁺), 319.

Príklad 3.15: Kyselina N-(4-metoxybenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 36 % (2 kroky); M/z (-) 325 (M-H⁺), 281, 205,161,151, 107.

Príklad 3.16: Kyselina N-(3-nitrobenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 43 % (2 kroky); M/z (-) 340 (M-H⁺), 296.

Príklad 3.17; Kyselina N-[(5-chlórtien-2-yl)metyl)]-5-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 65 % (2 kroky); M/z (-)

335 (M-H⁺), 255,161.

Príklad 3.18: Kyselina 5-nitro-N-(4-trifluórmetoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 49 % (2 kroky); M/z (-) 379 (M-H⁺), 335.

Príklad 3.19: Kyselina 5-fluór-N-(3-metylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 15 % (2 kroky); M/z (-) 282 (M-H⁺), 238, 146.

Príklad 3.20: Kyselina N-(3-chlórbenzyl)-5-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 87 % (2 kroky); M/z (-) 302 (M-H⁺), 258.

Príklad 3.21: Kyselina 5-fluór-N-(3-metoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 83 % (2 kroky); M/z (-) 298 (M-H⁺), 254, 146.

Príklad 3.22: Kyselina 5-fluór-N-(3-trifluórmetylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 100 % (2 kroky); M/z (-)

336 (M-H⁺), 292.

Príklad 3.23: Kyselina 5-fluór-N-(4-metoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 73 % (2 kroky); M/z (-) 298 (M-H⁺), 254.

Príklad 3.24: Kyselina 5-fluór-N-(3-nitrobenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 100 % (2 kroky); M/z (-) 313 (M-H⁺), 269.

Príklad 3.25: Kyselina N-[(5-chlórtien-2-yl)metyl]-5-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 53 % (2 kroky); M/z (-) 308 (M-H⁺), 228.

Príklad 3.26: Kyselina N-(6-chlórpiperonyl)-5-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 100 % (2 kroky); M/z (-) 346 (M-H⁺), 302, 272.

Príklad 3.27: Kyselina 5-fluór-N-(4-trifluórmetoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 21 % (2 kroky); M/z (-) 352 (M-H⁺), 308.

Príklad 3.28: Kyselina N-(3-chlórbenzyl)-6-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 44 % (2 kroky); M/z (-) 302 (M-H⁺), 258.

Príklad 3.29: Kyselina 6-fluór-N-(3-metoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 45 % (2 kroky); M/z (-) 298 (M-H⁺), 254.

Príklad 3.30: Kyselina 6-fluór-N-(3-trifluórmetylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 58 % (2 kroky); M/z (-) 336 (M-H⁺), 292.

Príklad 3.31: Kyselina 6-fluór-N-(4-metoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 52 % (2 kroky); M/z (-) 298 (M-H⁺), 254.

Príklad 3.32: Kyselina 6-fluór-N-(3-nitrobenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 72 % (2 kroky); M/z (-) 313 (ΜΗ⁴), 269.

Príklad 3.33: Kyselina N-[(5-chlórtien-2-yl)metyl]-6-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 67 % (2 kroky); M/z (-)308 (M-H'), 228.

Príklad 3.34: Kyselina N-(6-chlórpiperonyl)-6-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 64 % (2 kroky); M/z (-) 346 (M-H⁺), 302.

Príklad 3.35; Kyselina 6-fluór-N-(4-trifluórmetoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 55 % (2 kroky); M/z (-) 352 (M-H⁺), 308.

Príklad 3.36: Kyselina N-(3-chlórbenzyl)-4,6-dimetoxyindol-2-karboxylová, výťažok 99 % (2 kroky); M/z (-) 344 (M-H⁺), 300.

Príklad 3.37: Kyselina 4,6-dimetoxy-N-(3-trifluórmetylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 96 % (2 kroky); M/z (-) 378 (M-H⁺), 334.

Príklad 3.38: Kyselina N-[(5-chlórtien-2-yl)metyl]-4,6-dimetoxyindol-2-karboxylová, výťažok 92 % (2 kroky); M/z (-) 350 (M-H⁺), 270.

Príklad 3.39: Kyselina 4,6-dimetoxy-N-(4-trifluórmetoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 88 % (2 kroky); M/z (-) 394 (M-H⁺), 350.

Príklad 3.40: Kyselina 5,6-dimetoxy-N-(3-metylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 66 % (2 kroky); M/z (-) 324 (M-H⁺), 280.

Príklad 3.41: Kyselina N-(3-chlórbenzyl)-5,6-dimetoxyindol-2-karboxylová, výťažok 76 % (2 kroky); M/z (-) 344 (M-H⁺), 300.

Príklad 3.42: Kyselina 5,6-dimetoxy-N-(3-trifluórmetylbcnzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 66 % (2 kroky); M/z (-) 378 (M-H⁺), 334.

Príklad 3.43: Kyselina 3-bróm-N-(3-metylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 100 % (2 kroky); M/z (-) 344 (M-H⁺), 342, 300, 298.

Príklad 3.44: Kyselina 3-bróm-N-(3-chlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 92 % (2 kroky); M/z (-) 364 (M-H⁺), 362,320,318.

Príklad 3.45: Kyselina 3-bróm-N-(3-metoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 85 % (2 kroky); M/z (-) 360 (M-H⁺), 358,316,314, 195.

Príklad 3.46: Kyselina 3-bróm-N-(3-trifluórmetylbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 91 % (2 kroky); M/z (-) 396 (M-H⁺), 354, 352.

Príklad 3.47: Kyselina 3-bróm-N-(4-metoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 54 % (2 kroky); M/z (-) 358 (M-H⁺), 316,314.

Príklad 3.48: Kyselina 3-bróm-N-(3-nitrobenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 59 % (2 kroky); M/z (-) 373 (M-H‘), 331,329, 249.

Príklad 3.49: Kyselina 3-bróm-N-[(5-chlórtien-2-yl)metyl]indol-2-karboxylová, výťažok 82 % (2 kroky); M/z (-) 370 (M-H⁺), 368,290,288.

Príklad 3.50: Kyselina 3-bróm-N-(6-chlórpiperonyl)indol-2-karboxylová, výťažok 55 % (2 kroky); M/z (-) 408 (M-H⁺), 406,196, 194.

Príklad 3.51: Kyselina 3-bróm-N-(4-trifluórmetoxybenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 24 % (2 kroky); M/z (-) 414 (M-H⁺), 412, 370, 368.

Príklad 3.52: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-fenylindol-2-karboxylová, výťažok 62 %; M/z 396 (M⁺), 394, 352, 350,213.

Príklad 3.53: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-dimetylaminofenyl)indol-2-karboxylová, výťažok 73 %; M/z 439 (M⁺), 437,395,393.

Príklad 3.54: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(tien-2-yl)indol-2-karboxylová, výťažok 36 %; M/z 402 (M⁺), 400,358, 356,320,318, 276, 274.

Príklad 3.55: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(tien-2-yl)indol-2-karboxylová, výťažok 54 %; M/z 402 (M⁺), 400, 358, 356,212, 113.

Príklad 3.56: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-(tien-2-yl)indol-2-karboxylová, výťažok 57 %; M/z 402 (M*), 400, 358, 356, 322.

Príklad 3.57: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metoxyindol-2-karboxylová, výťažok 76 %, teplota topenia 206-207 °C; M/z 350 (M⁺), 348, 306, 304.

Príklad 3.58: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(ríww-2-karboxycyklopropyl)indol-2-karboxylová, výťažok 60 %, teplota topenia 184-185 °C; M/z 404 (M⁺), 402, 360, 358.

Príklad 3.59: Kyselina 5-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 79 %, teplota topenia 227 až 228 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,82 (s, 2H),

6,89 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,77 (s, 1H); M/z 354 (M⁺), 352, 308, 145.

Príklad 3.60: Kyselina 6-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 68 %, teplota topenia 219-220 °C; M/z 354 (M⁺), 352, 310, 308, 145.

Príklad 3.61: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-metoxyindol-2-karboxylová, výťažok 58 %, teplota topenia 220-221 °C; M/z 350 (M⁺), 348, 306, 304.

Príklad 3.62: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-trifluórmetylindol-2-karboxylová, výťažok 52 %, teplota topenia 238-239 °C; M/z 388 (M⁺), 386, 344, 342, 196.

Príklad 3.63: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-metoxyindol-2-karboxylová, výťažok 74 %, teplota topenia 165-166 °C; M/z 350 (M⁺), 348, 306, 304.

Príklad 3.64: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 78 %, teplota topenia 256-257 °C; M/z 365 (M⁺), 363, 321, 319, 173, 145.

Príklad 3.65: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-nitroindol-2-karboxylová, výťažok 39 %, teplota topenia 296-297 “C; M/z 365 (M⁺), 363, 321,319, 173, 145.

Príklad 3.66: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(karboxymetylamino)indol-2-karboxylová, výťažok 55 %, teplota topenia 206-207 °C; M/z (-) 393 (M⁺), 391, 347, 333, 226, 139.

Príklad 3.67: Kyselina 5,7-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 32 % (2 kroky); M/z (-)

388 (M⁺), 344.

Príklad 3.68: Kyselina 7-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 81 % (2 kroky); M/z (-) 354 (M⁺), 308.

Príklad 3.69: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2,5-dikarboxylová, výťažok 49 % (2 kroky); M/z (-) 364 (M⁺), 362,332,318,202, 180.

Príklad 3.70: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-metoxyindol-2-karboxylová, výťažok 66 % (2 kroky); M/z (-) 350 (M⁺), 348, 304.

Príklad 3.71: Kyselina 6-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 79 % (2 kroky); M/z (-) 398 (M⁺), 354.

Príklad 3.72: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-trifluórmetoxyindol-2-karboxylová, výťažok 68 % (2 kroky); M/z (.)404 (M*), 402, 358.

Príklad 3.73: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylindol-2-karboxylová, výťažok 59 % (2 kroky); M/z (-) 334 (M⁺), 332, 288.

Príklad 3.74: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4,6-bis(trifluórmetyl)indol-2-karboxylová, výťažok 62 % (2 kroky); M/z(-) 456 (M'), 454,410.

Príklad 3.75: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metánsulfonylindol-2-karboxylová, výťažok 74 % (2 kroky); M/z (-) 398 (M⁺), 396,352.

Príklad 3.76: Kyselina 4,7-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 76 % (2 kroky); M/z (-)

389 (M⁺), 344.

Príklad 3.77: Kyselina 7-acctyl-N-(3,4-dichlórbcnzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 57 % (2 kroky); M/z (-) 362 (M⁺), 360, 316.

Príklad 3.78: Kyselina 5-/erc-butyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 59 % (2 kroky); M/z (-) 376 (M⁺), 374, 330.

Príklad 3.79: Kyselina 6,7-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 86 % (2 kroky); M/z (-) 388 (M⁺), 386, 344, 342.

Príklad 3.80: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-metylindol-2-karboxylová, výťažok 55 % (2 kroky); M/z (-) 334 (M⁺), 332, 290, 288.

Príklad 3.81: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyľ)-6-trifluórmetylindol-2-karboxylová, výťažok 74 % (2 kroky); M/z (-) 388 (M), 386, 344, 342.

Príklad 3.82: Kyselina 5,6-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 76 % (2 kroky); M/z (-) 388 (M⁺), 386, 344, 342.

Príklad 3.83: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-metylindol-2-karboxylová, výťažok 84 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,55 (s, 3H), 5,8 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); M/z (-) 332 (M-H⁺).

Príklad 3.84: Kyselina 3-acetyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 46 %, teplota topenia 163-164 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,65 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,05 (m, 1H); M/z (-) 362 (M⁺).

Príklad 3.85: Kyselina 5-acetyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 92 %, teplota topenia 261-262 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,6 (s, 3H),

5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (m, 1H); M/z (-) 360 (M-H⁺).

Príklad 3.86: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-hydroxyindol-2-karboxylová, výťažok 81 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,78 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,52 (d, 1H),

9,89 (s, 1H); M/z (-) 336 (M⁺), 334, 292, 290.

Príklad 3.87: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-trifluórmetylindol-2-karboxylová, výťažok 85 %; M/z (-) 388 (M⁺).

Príklad 3.88: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-trifluórmetylindol-2-karboxylová, výťažok 79 %; M/z (-) 388 (M⁺).

Príklad 3.89: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-trifluórmetylindol-2-karboxylová, výťažok 82 %; M/z (-) 388 (M⁺).

Príklad 3.90: Kyselina 4-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 60 %; M/z (-) 354 (M⁺).

Príklad 3.91: Kyselina 4,5-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 87 %; M/z (-) 389 (M⁺).

Príklad 3.92: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 71 %; M/z (-) 338 (M⁺).

Príklad 3.93: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 95 %; M/z (-) 338 (M⁺).

Príklad 3.94: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 87 %; M/z (-) 338 (M⁺).

Príklad 3.95: Kyselina 7-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 63 %; M/z (-) 399 (M⁺).

Príklad 3.96: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)indol-2-karboxylová, výťažok 68 %; M/z (-) 462 (M-H⁺).

Príklad 3.97: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-trifluórmetylfenyl)indol-2-karboxylová, výťažok 85 %; M/z (-) 462 (M-H⁺).

Príklad 3.98: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(2-fluórfenyl)indol-2-karboxylová, výťažok 45 %; M/z (-) 412 (M-H⁺).

Príklad 3.99: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(3-metylfenyl)indol-2-karboxylová, výťažok 65 %; M/z (-) 408 (M-H⁺).

Príklad 3.100: Kyselina 4-(3-aminofenyl)-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 51 %; M/z (-) 409 (M-H⁺).

Príklad 3.101: Kyselina 4-(4-chlórfenyl)-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 65 %; M/z (-) 428 (M-H⁺).

Príklad 3.102: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)-indol-2-karboxylová, výťažok 83 %; M/z (-) 424 (M-H⁺).

Príklad 3.104: Kyselina 4-(5-chlórtien-2-yl)-N-(3,4-di chlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 78 %; M/z (-) 434 (M-H⁺).

Príklad 3.105: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(tien-2-yl)indol-2-karboxylová, výťažok 84 %; M/z (-) 400 (ΜΗ*).

Príklad 3.106: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(2-pyridyl)indol-2-karboxylová, výťažok 70 %; M/z (-) 397 (M⁺).

Príklad 3.107: Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(3-pyridyl)indol-2-karboxylová, výťažok 50 %; M/z (-) 397 (M⁺).

Príklad 3.108: Kyselina 3-bróm-5-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 93 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,82 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H); M/z (-) 430 (M-H⁺), 386.

Príklad 3.109: Kyselina 3-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fluórindol-2-karboxylová, výťažok 94 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid)5,81 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H); M/z (+) 374 (MH⁺), 372, 370, 330, 328, 326.

Príklad 3.110: Kyselina 5-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 78 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,70 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,49 (d, 1H); M/z (-) 335, 333, 289.

Príklad 3.111: Kyselina 4-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová, výťažok 61 %; M/z (-) 335, 333, 291,289.

Príklad 4

Kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-acetylaminoindol-2-karboxylová

Metyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-acetylaminoindol-2-karboxylát (88 mg) a jodid lítny (300 mg) sa rozpustia v pyridíne a zohrievajú sa na teplotu varu pod spätným chladičom počas 8 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a vyleje sa do 2 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dietyléterom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografíe, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán-2 % metanol, čím sa získa požadovaný cieľový produkt vo forme bielej tuhej látky (19 mg, 22 %), teplota topenia 245-246 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,02 (s, 3H), 5,82 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,20-7,55 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); M/z (+) 377 (MH⁺), 278.

Príklad 5 Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]indol-2-karboxylát

Etyl-5-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát (0,3 g) kyselina 4-dimetylaminobenzénboritá (0,13 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (20 mg) sa pod argónom rozpustia v odplynenej zmesi toluén/etanol/2 M uhličitan draselný (2 : 2 : 1) a zohrievajú sa počas 16 hodín na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa medzi 2 M kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou izohexán-15 % etylacetát, čím sa získa požadovaný koncový produkt vo forme svetlohnedej tuhej látky (0,25 g, 76 %); NMR δ (deuterochloroform) 1,38 (t, 3H), 2,98 (s, 6H), 4,38 (kv, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,80-7,80 (m, 11H); M/z (+)467 (M⁺), 319, 280, 239.

Príklady 5.01 až 5.15

Zopakuje sa postup z príkladu 5, ale použije sa zodpovedajúci brómindol a kyselina boritá. Tým sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Príklad 5.01: Etyl-N-(3,4-dichlórbcnzyl)-4-fcnylindol2-karboxylát, výťažok 100 %; M/z (+) 467 (M⁺), 241, 198, 131, 130, 118.

Príklad 5.02: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]indoI-2-karboxylát, výťažok 100 %; M/z (1)467(M⁺), 241,198, 131,130,118.

Príklad 5.03: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(tien-2-yl)indol-2-karboxylát, výťažok 79 %; M/z (+) 430 (M⁺), 350,

348,215.

Príklad 5.04: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(ticn-2-yl)indol-2-karboxylát, výťažok 30 %; M/z (+) 430 (M⁺), 398, 396,350, 348, 130.

Príklad 5.05: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-(tien-2-yl)indol-2-karboxylát, výťažok 61 %; M/z (+) 430 (M⁺), 350,

348,215.

Príklad 5.06: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)indol-2-karboxylát, výťažok 87 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,2 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 211), 6,95 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 1H); M/z (+) 492 (M⁺).

Príklad 5.07: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-trifluórmetylfenyl)indol-2-karboxylát, výťažok 81 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (s, 4H); M/z (+) 492 (M⁺).

. Príklad 5.08: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(2-fluórfenyl)indol-2-karboxylát, výťažok 97 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H),

6.9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 7H), 7,7 (m, 1H); M/z (+) 442 (M⁺).

Príklad 5.09: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(3-metylfenyl)indol-2-karboxylát, výťažok 78 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,25 (kv, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H); M/z (+) 438 (M⁺).

Príklad 5.10: Etyl-N-(3-aminofenyl)-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 52 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (t, 2H); M/z (+) 439 (M⁺).

Príklad 5.11: Etyl-4-(4-chlórfenyl)-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 81 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1.2 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (d, 1 H), 7,5 (m, 9H); M/z (+) 458 (MH⁺).

Príklad 5.12: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)indol-2-karboxylát, výťažok 57 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,25 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (kv, 2H),

5.9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); M/z (+) 454 (MH⁺).

Príklad 5.13: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(2-naftyl)indol-2-karboxylát, výťažok 78 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,2 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (s, 1 H); M/z (+) 466 (MH⁺).

Príklad 5.14: Etyl-4-(5-chlórtienyl-2-yl)-N-(3,4-dichlórbenzyl)-indol-2-karboxylát, výťažok 18 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H). 5,85 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 4H); M/z (+) 466 (MH*).

Príklad 5.15: Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(tien-3-yl)indol-2-karboxylát, výťažok 73 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m,

1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H); M/z (+)430 (MH¹).

Príklad 6

Etyl-N-(3,4-dichlórfenyl)-4-(2-pyridyl)indol-2-karboxylát Etyl-4-bróm-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát (0,15 g), 2-(tri-zi-butylstannyl)pyridín (0,155 g), chlorid lítny (30 mg) a tetrakis(trifenylfosfm)paládium (0) (15 mg) sa pod argónom rozpustia v bezvodom odplynenom toluénu a zohrievajú sa počas 16 hodín na teplotu 105 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa medzi vodu a dichlórmetán. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou izohexán-30 % etylacetát, čím sa získa požadovaný koncový produkt vo forme bielej tuhej látky (0,08 g, 54 %); M/z (+) 425 (M⁺).

Príklad 6.01

Zopakuje sa postup z príkladu 6, ale použije sa zodpovedajúci brómindol a arylstannán. Tým sa získa nasledovná zlúčenina:

Etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(3-pyridyl)indol-2-karboxylát; výťažok 34 %; M/z (+) 425 (M⁺).

Príklad 7 l-(3,4-Dichlórbenzyl)-N-(fenylsulfonyl)indol-2-karboxamid

Roztok kyseliny N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylovej (0,23 g), benzénsulfónamidu (129 mg), dimetylaminopyridínu (0,22 g) a hydrochloridu 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,19 g) v dichlórmetánu sa počas 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 2 N kyselina chlorovodíková, reakčná zmes sa intenzívne mieša počas 2 hodín a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa, čím sa získa požadovaný koncový produkt vo forme bielej kryštalickej tuhej látky (122 mg, 32 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,65 (s, 2H), 6,73 (dd, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,91 (d, 2H); M/z (-) 457 (M-H⁺).

Príklady 7.01 až 7.04

Zopakuje sa postup z príkladu 7, ale použije sa zodpovedajúci amín alebo sulfónamid. Tým sa získajú nasledovné produkty:

Príklad 7.01: l-(3,4-Dichlórbenzyl)-N-(metánsulfonyl)indol-2-karboxamid, výťažok 44 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,30 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,74 (d, 1H); M/z (+) 397 (MH⁺).

Príklad 7.02: l-(3,4-Dichlórbenzyl)-N-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)indol-2-karboxamid, výťažok 37 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,32 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,77 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,71 (d, 1H); M/z (-) 476 (M-H⁺).

Príklad 7.03: l-(3,4-Dichlórbenzyl)-2-(4-metylpyrazin-l-ylkarbonyl)indol-2-karboxamid, výťažok 10 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,79 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (d, IH), 7,65 (d, 1H); M/z(+) 476 (MH³).

Príklad 7.04: l-(3,4-Dichlórbenzyl)-N-metylindol-2-karboxamid, výťažok 54 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,75 (d, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,10 (1 H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (m, 2H),

7,66 (d, 1H), 8,53 (šs, 1H); M/z 331 (M-H⁺).

Príklad 8

N-(3,4-Dichlórbenzyl)-2-kyanoindol a N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxamid

Metánsulfonylchlorid (1 ml) sa pridá k roztoku kyseliny N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylovej (0,23 g) v pyridíne pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Do reakčnej zmesi sa potom počas 15 minút zavádza plynný amoniak. Zmes sa potom zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v čerstvom pyridíne, ochladí sa na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (1 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa vytrepe medzi 1 N kyselinu chlorovodíkovú a dichlórmetán. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, zahustia sa a zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou dichlórmetán-10 % etylacetátu, čím sa získa N-(3,4-dichlórbenzyl)-2-kyanoindol vo forme žltej kryštalickej látky (58 mg, 27 %), NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 5,82 (s, 2H), 6,95-7,70 (m, 7H), 8,03 (m, 1H); M/z (+) 300 (M⁺), 161, 159; a potom N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxamid vo forme žltej kryštalickej látky (37 mg, 16 %); M/z (+) 318 (M⁺), 274, 161, 159,71,57.

Príklad 9

Etyl-5-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát

K roztoku etyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylátu (12,4 g) a dihydrátu chloridu ciničitého (35,6 g) v etanole sa pri teplote 60 °C po kvapkách pridá roztok borohydridu sodného (1,19 g) v etanole a reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín. Zmes sa potom ochladí, pridá sa 2 N hydroxid sodný do zásaditej reakcie a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa, čím sa získa olej, ktorý po prevrstvení izohexánom kryštalizuje. Filtrácia poskytne požadovaný koncový produkt vo forme svetlohnedej tuhej látky (1,18 g, 10 %); NMR δ (deuterochloroform) 1,32 (t, 3H), 4,26 (kv, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,78-7,35 (m, 7H); M/z 363 (M⁺), 274, 267, 265, 151, 121, 102.

Príklad 9.01

Použitím zodpovedajúceho nitroindolu sa zopakuje uvedený postup. Tým sa získa nasledovná zlúčenina:

Etyl-4-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát, výťažok 43 %; M/z (+) 364, 362, 203, 159, 131.

Príklad 10 Metyl-5-acetylamino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát

Metyl-5-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylát (0,28 g) sa rozpustí v acetanhydride a počas 1 hodiny sa zohrieva na teplotu 90 °C. Po ochladení vykryštalizuje zlúčenina uvedená v názve vo forme ihličiek. Tie sa odfiltrujú, premyjú dietyléterom a vysušia sa vo vákuu, čím sa získa požadovaný koncový produkt (0,1 g, 32 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,03 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,88 (s, lH);M/z(-) 391 (M⁺),389.

Príklad 11 Metyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(metoxykarbonylmetylamino)indol-2-karboxylát

Kyanoborohydrid sodný (0,2 g) sa naraz pridá k roztoku metyl-5-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylátu (0,16 g), etylglyoxalátu (0,2 ml, 50 % hmotn. roztok v toluéne) a kyseliny octovej (0,1 ml) v metanole (3 ml). Re akčná zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa extrahuje medzi etylacetát a 2 M kyselinu chlorovodíkovú. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa, čím sa získa olej, ktorý po prevrstvení izohexánom vykryštalizuje. Filtrácia poskytne koncový produkt vo forme belavého prášku (0,136 g, 67 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxíd) 1,18 (t, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,08 (kv, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,60-7,50 (m, 7H); M/z (+) 435 (M⁺), 133.

Príprava východiskových látok

Východiskové látky v uvedených príkladoch sú buď komerčne dostupné alebo sa ľahko pripravia štandardnými postupmi zo známych látok. Nelimitujúcim príkladom prípravy niektorých východiskových látok sú nasledovné reakcie (postupy A až J)

Postup A

Etyl-5-(N-morfolino)indol-2-karboxylát

5-(N-Morfolino)-2-nitrotoluén (2 g) v tetrahydrofuráne sa po kvapkách pridá k roztoku etoxidu draselného (1,12 g) a dietyloxalátu (1,8 ml) v tetrahydrofuráne, čím sa získa tmavočervený roztok, ktorý sa mieša počas 16 hodín a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prevrství dietyléterom a prefdtruje sa, čím sa získa červená tuhá látka, ktorá sa rozpustí v etanole obsahujúcom kyselinu octovú (2 ml). Potom sa pridá cyklohexén (2 ml) a 10 % paládium na uhlí (0,2 g) a zmes sa zohrieva počas 8 hodín na teplotu varu, ochladí sa na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prevrství dietyléterom a prefiltruje sa, čím sa získa požadovaná východisková látka vo forme svetlohnedých kryštálov, výťažok 50 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,32 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,29 (kv, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 11,60 (šs, 1H); M/z (+) 275 (MH⁺), 229.

Opakovaním opísaného spôsobu, pričom sa použijú zodpovedajúce 2-nitrotoluény, sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Etyl-5-(N-pyrolidino)indol-2-karboxylát, výťažok 21 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,29 (t, 3H), 1,92 (t, 4H), 3,20 (t, 4H), 4,27 (kv, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 11,40 (šs, 1H); M/z (+) 259 (MH⁺).

Etyl-5-fenoxyindol-2-karboxylát, výťažok 36 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,32 (t, 3H), 4,33 (kv, 2H), 6,90-7,48 (m, 9H), 11,85 (šs, 1H); M/z (+) 282 (MH+), 240, 200, 198.

Medziprodukty použité pri príprave týchto východiskových látok sa pripravia nasledovne: 5-(N-Morfolino)-2-nitrotoluén

Zmes 5-fluór-2-nitrotoluénu (11 g), morfolínu (8,1 ml) a uhličitanu draselného (12,8 g) v dimetylsulfoxide sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje sa do vody a vzniknutá žltá tuhá látka sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa požadovaná východisková látka vo forme žltých ihličiek (13,4 g, 85 %), teplota topenia 205-206 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,28 (s, 3H), 3,37 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,87 (m, 2H), 8,00 (d, 1H); M/z (+) 223 (MH⁺), 206.

Zopakuje sa opísaný postup, pričom sa použije zodpovedajúci amín alebo hydroxylová zlúčenina. Tým sa získajú nasledovné zlúčeniny:

5-(N-Pyrolidino)-2-nitrotoluén, výťažok 90 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,97 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 6,44 (m, 2H), 8,00 (d, 1H); M/z (+) 207 (MH⁺), 190.

5-Fenoxy-2-nitrotoluén, výťažok 100 %; NMR δ (deuterochloroform) 2,58 (s, 3H), 6,83 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,04 (d, 1H); M/z (+) 230 (MH⁺).

Postup B

Etyl-5-brómindol-2-karboxylát

4-BrómfenyIhydrazín hydrochlorid (15 g), etylpyruvát (11 ml) a kyselina octová (1 ml) sa rozpustia v etanole a počas 2 hodín sa zohrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a vzniknutá žltá zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa etylpyruvát-4-brómfenylhydrazón (16,3 g, 71 %), teplota topenia 153-154 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,23 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 4,18 (kv, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,88 (šs, 1H); M/z (-) 285 (M⁺), 283, 171, 169, 113.

Práškový hydrazón sa zmieša s kyselinou polyfosforečnou (100 g) a vzniknutá pasta sa počas 1 hodiny zohrieva na teplotu 100 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, za miešania sa pridá voda a vzniknutá hnedá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná východisková zlúčenina vo forme žltého prášku (5,80 g, 38 %), teplota topenia 160-161 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,42 (t, 3H), 4,42 (kv, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,73-7,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 9,21 (šs, 1H); M/z (-) 268 (M⁺), 266, 196, 194, 157.

Zopakuje sa opísaný postup, pričom sa použije zodpovedajúci hydrazín. Tým sa získajú nasledovné zlúčeniny (ak vznikajú dva polohové izoméry, oddelia sa stĺpcovou chromatograflou):

Etyl-4-brómindol-2-karboxylát, výťažok 5 % (2 kroky); NMR δ (deuterochloroform) 1,43 (t, 3H), 4,42 (kv, 2H), 7,12-7,40 (m, 4H), 9,20 (šs, 1H); M/z (-) 268 (M⁺), 266, spolu s etyl-6-brómindol-2-karboxylátom, výťažok 3 % (2 kroky); NMR δ (deuterochloroform) 1,42 (t, 3H), 4,42 (kv, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,00 (šs, 1H); M/z(-) 268 (M⁺), 266, 109.

Etyl-4-nitroindol-2-karboxylát, výťažok 19 % (2 kroky), teplota topenia 225-226 °C; NMR δ (dcuterochloroform) 1,38 (t, 3 H), 4,41 (kv, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (s, 1H),

7,95 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 12,76 (šs, 1H); M/z (+) 235 (MH⁺), spolu s etyl-6-nitroindol-2-karboxylátom, výťažok 21 % (2 kroky), teplota topenia 195-196 °C; NMR δ (deuterochloroform) 1,37 (t, 3H), 4.39 (kv, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,61 (šs, 1H); M/z (+) 235 (MH⁺).

Etyl-5,7-difluórindol-2-karboxylát, výťažok 29 % (2 kroky); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 7,1-7,4 (m, 3H), 12,5 (šs, 1H).

Etyl-4-trifluórmetylindol-2-karboxylát, výťažok 12 % (2 kroky), teplota topenia 147-148 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,4 (kv, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H), 12,4 (šs, 1H); M/z (+) 257 (M⁺), spolu s etyl-6-trifluórmetylindol-2-karboxylátom, výťažok 8 % (2 kroky), teplota topenia 181-182 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,4 (kv, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d. 1H), 12,3 (šs, 1H); M/z (+) 257 (M⁺).

Etyl-5-Zerc-butylindol-2-karboxylát, výťažok 21 % (2 kroky), teplota topenia 102-103 “C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t + s, 12H), 4,3 (kv, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 11,7 (šs, 1H); M/z (+) 245 (M⁺).

Etyl-4-metoxyindol-2-karboxylát, výťažok 2 % (2 kroky), teplota topenia 169-170 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (kv, 2H), 6,5 (d, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (t, 1H); M/z (+)219 (M⁺), spolu s e tyl-6-metoxyindol-2-karboxylátom, výťažok 26 % (2 kroky), teplota topenia 130-131 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (kv, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,5 (d, 1 H); M/z (+) 219 (M⁺).

Etyl-4-chlórindol-2-karboxylát, výťažok 16 % (2 kroky), teplota topenia 141-142 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 12,2 (šs, 1H); M/z (-) 223 (M⁺), spolu s etyl-6-chlór-indol-2-karboxylátom, výťažok 30 % (2 kroky), teplota topenia 173-174 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,0 (šs, 1H); M/z (+) 223 (M⁺).

Etyl-7-chlórindol-2-karboxylát, výťažok 26 % (2 kroky), teplota topenia 104-105 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,35 (kv, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 12,05 (šs, 1H); M/z (+) 223 (M⁺).

Etyl-5-metylindol-2-karboxylát, výťažok 1 % (2 kroky), teplota topenia 157-158 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,3 (kv, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 11,7 (šs, 1H); M/z (+) 203 (M⁺).

Etyl-6,7-dichlórindol-2-karboxylát, výťažok 18 % (2 kroky), teplota topenia 134-135 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 7,25 (s + d, 2H), 7,65 (d, 1H), 12,24 (šs, 1H); M/z (+) 257 (M⁺).

Etyl-7-metylindol-2-karboxylát, výťažok 13 % (2 kroky), teplota topenia 119-120 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,35 (kv, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 11,6 (šs, 1H); M/z (+) 203 (M⁺).

Etyl-4,5-dichlórindol-2-karboxylát, výťažok 6 % (2 kroky), teplota topenia 204-205 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,35 (kv, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 12,42 (šs, 1H); M/z (+) 258 (M⁺), spolu s etyl-5,6dichlórindol-2-karboxylátom, výťažok 30 % (2 kroky), teplota topenia 210-211 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,35 (kv, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,6 (s, 1H),

7,95 (s, 1 H), 12,14 (šs, 1 H); M/z (+) 258 (M⁺).

Etyl-7-trifluórmetylindol-2-karboxylát, výťažok 22 % (2 kroky), teplota topenia 74-75 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,35 (kv, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 11,9 (šs, 1H); M/z (+) 257 (M⁺).

Etyl-4-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 3 % (2 kroky); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,35 (kv, 2H), 6,85 (t, I H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 12,2 (šs, 1H); M/z (+) 207 (M⁺), spolu s etyl-6-fluórindol-2-karboxylátom, výťažok 3 % (2 kroky); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,35 (kv, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 11,9 (šs, 1H); M/z (+) 207 (M⁺).

Etyl-7-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 23 % (2 kroky), teplota topenia 131-132 °C; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 12,3 (šs, 1H); M/z (+) 207 (M⁺).

Postup C Etyl-3-brómindol-2-karboxylát

Roztok brómu (2,72 ml) v dimetylformamide sa počas 10 minút prikvapká k roztoku etyl-indol-2-karboxylátu v dimetylformamide. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa vyleje do vody, pričom sa vyzráža svetložltá tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa požadovaná východisková látka vo forme bielych ihličiek (10,2 g, 72 %), teplota topenia 150-151 °C; NMR δ

SK 284408 Bó (deuterochloroform), 1,44 (t, 3H), 4,45 (kv, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 9,27 (šs, 1H); M/z (-) 268 (M⁺), 266, 196, 194.

Zopakuje sa opísaný spôsob, pričom sa použije vhodný indol. Týmto spôsobom sa získa nasledovná zlúčenina:

Metyl-3-bróm-5-chlórindol-2-karboxylát, výťažok 97 %; NMR d (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,91 (s, 3H), 7,36 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,47 (šs, 1H); Múz (+) 291, 289 (MH*).

Postup D Etyl-3-chlórindol-2-karboxylát

Etyl-3-chlórindol-2-karboxylát (3 g) a chlorid fosforečný (9 g) sa počas 1 hodiny zohrievajú na teplotu 90 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, vyleje sa do vody, pričom vznikne tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a prečistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán-20 % etylacetát, čím sa získa požadovaný cieľový produkt vo forme bielej tuhej látky (1,25 g, 35 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,4 (kv, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 12,5 (šs, 1H); M/z (-) 222 (M-H⁺).

Etyl-3-chlór-5-fluórindol-2-karboxylát, výťažok 60 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 4,36 (kv, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 12,22 (šs, 1H); M/z(+) 244 (MH⁺), 242.

Postup E lzopropyl-3-metylindol-2-karboxylát

Borohydrid sodný (0,23 g) sa pridá k miešajúcemu sa roztoku etyl-3-formylindol-2-karboxylátu (0,2 g) a 10 % paládia na uhlí (0,11 g) v izopropanole (45 ml). Roztok sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, ochladí sa a prefiltruje cez kremelinu. Roztok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes izohexán10 % etylacetát, čím sa získa požadovaný cieľový produkt vo forme bielej tuhej látky (0,05 g, 25 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 11,3 (šs, 1H).

Postup F

Etyl-3-acetylindol-2-karboxylát, etyl-5-acetylindol-2-karboxylát a etyl-7-acetylindol-2-karboxylát

K suspenzii bezvodého chloridu hlinitého (1,42 g) v 1,2-dichlóretáne (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá acetylchlorid (0,76 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 5 minút a počas 10 minút sa prikvapká roztok etyl-indol-2-karboxylátu (1 g) v 1,2-dichlóretáne (20 ml). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, ochladí sa a vyleje sa do zmesi ľadu a vody. Roztok sa extrahuje medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán-10 % etylacetát, čím sa najskôr získa etyl-7-acetylindol-2-karboxylát vo forme bielej tuhej látky (0,18 g, 15 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,4 (kv, 2H), 7,3 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 10,7 (šs, 1H); M/z (+) 232 (MH⁺), potom etyl-3-acetylindol-2-karboxylát vo forme bielej tuhej látky (0,2 g, 16%); NMR δ (perdeuterodime tylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (kv, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 12,4 (šs, 1H); M/z (+) 232 (MH⁺) a nakoniec etyl-5-acetylindol-2-karboxylát vo forme bielej tuhej látky (0,5 g, 42 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,35 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,35 (kv, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 12,2 (šs, 1H); M/z(+) 232 (MH⁺).

Postup G Metyl-4-hydroxyindol-2-karboxylát

K roztoku metyl-4-metoxyindol-2-karboxylátu (5 g) v dichlórmetáne (200 ml) ochladenému na teplotu - 78 °C sa pod argónom prikvapká bromid boritý (73, 1 ml, 1,0 M roztok v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a extrahuje sa medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán-50 % etylacetát, čím sa získa cieľová zlúčenina vo forme žltej tuhej látky (2,98 g, 64 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,82 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,72 (šs, 1H); M/z (+) 192 (MH⁺).

Postup H

Metyl-4-acetoxyindol-2-karboxylát

Metyl-4-hydroxyindol-2-karboxylát (0,5 g) a 4-dimetylaminopyridín (50 mg) sa rozpustia v acetanhydride (5 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá cez noc ochladiť, pričom sa vylúčia kryštály, ktoré sa odfiltrujú a vysušia sa vo vákuu (0,44 g, 72 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 12,1 (šs, 1H); M/z (-) 232 (M-H⁺).

Postup I Metyl-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-hydroxyindol-2-karboxylát

K roztoku metyl-4-acetoxy-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylátu v metanole (10 ml) sa pridá metoxid sodný (92 mg) a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa vyzráža biela tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a vysuší vo vákuu (0,21 g, 77 %); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,80 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H),

6,95 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H),

9,89 (s, 1H; M/z (+) 318 (MH⁺).

Zopakuje sa opísaný spôsob, pričom sa použije vhodný indol. Týmto spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Metyl-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxyindol-2-karboxylát, výťažok 77 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,79 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,89 (s, 1H); M/z (+) 318 (MH”), 316.

Metyl-N-(3-chlórbenzyl)-4-hydroxyindol-2-karboxylát, výťažok 94 %; NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 3,8 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 6,45 (d, 1 H), 6,9-6,96 (m, 2H), 7,03-7,14 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); M/z (+) 318 (MH⁺), 316.

Postup J

Etyl-4-aminoindol-2-karboxylát

Etyl-4-nitro-2-karboxylát (2,3 g) a 10%paládium na uhlí (0,5 g) v etanole (400 ml) sa mieša počas 3 hodín vo vodíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez kremelinu a odparí sa, čím sa získa cieľová zlúčenina vo forme svetlohnedej tuhej látky (1,4 g, 70%); NMR δ (perdeuterodimetylsulfoxid) 1,3 (t, 3H), 4,3 (kv, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,1 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 11,4 (šs, 1H); M/z (+) 205 (MH⁺).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie indolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde

R¹ jc nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxy skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, kyano- skupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sulfónamidoskupina, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)₂karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, karboxyalkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R³ a skupina -OR³, kde R³ je prípadne substituovaná arylová skupina alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-člcnný heteroarylový kruh;

p je 0 až 4 a R¹ môže mať rovnaké alebo rôzne významy, ak p je 2 až 4 pod podmienkou, že nie viac než jedna skupina R¹ môže byť vybraná zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolínoskupina a pyrolidinylová skupina;

T má vzorec

---(CHR⁴)_ra--5 kde R⁴ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a m je 1 až 3 a R⁴ môže mať rôzne významy, ak m je 2 alebo 3;

X je skupina -CO₂R⁴, skupina -SO3H, kyanoskupina, skupina -SO2NHR⁴, kde R⁴ sa už definovalo, skupina -SO2NHAr, kde Ar je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh, skupina -CONHR⁵, kde R³ je atóm vodíka, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, SO2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -SO2CF3, -SO2-fenylová skupina, skupina -(CHR⁴)rCOOH, kde r je 1 až 3 a R⁴ sa už definovalo, môže mať rôzne významy ak r je 2 až

3, alebo X je skupina všeobecného vzorca (II) alebo X je skupina všeobecného vzorca (III) (III), kde skupiny definované ako R⁴ môžu mať rôzne významy podľa už uvedenej definície R⁴;

A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina a tienylová skupina;

R je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina CF₃O-, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, (alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti I až 4 atómy uhlíka, tiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sulfónamidová skupina, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)-karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)₂karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo dve skupiny R* môžu spoločne tvoriť dvoj väzbový zvyšok všeobecného vzorca (-OfCHiJ^Opripojený k susedným atómom uhlíka na kruhu A;

q je 0 až 4 a R² môže mať rovnaké alebo rôzne významy, ak q je 2 až 4;

Z je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxymetylová skupina, acetylová skupina, karboxycykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -(CHR⁴)_r-NR⁶R⁷, kde r je 0 až 2, R⁶ a R⁷ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R⁶ a R⁷ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný nearomatický kruh pripadne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry;

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru; na výrobu liečiva na antagonizáciu efektu sprostredkovaného MCP-1 u teplokrvných živočíchov.
2. Použitie indolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia alebo stavu sprostredkovaných MCP-1, kde ochorenie alebo stav sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí reumatoidná artritída, glomeruláma nefritída, fibróza pľúc, restenóza, alveolitída, astma, ateroskleróza, psoriáza, hypersenzitívna reakcia pokožky oneskoreného typu, zápalové črevné ochorenia, skleróza multiplex, mozgová trauma, mŕtvica, reperfúzne poškodenie, ischémia, infarkt myokardu a odmietnutie transplantátu.
3. Použitie indolovej zlúčeniny podľa nároku 1, kde

R¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sulfónamidoskupina, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)₂karbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, karboxyalkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R³ a skupina -OR³, kde R³ je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh;

p je 0 až 4 a R¹ môže mať rovnaké alebo rôzne významy, ak p je 2 až 4 pod podmienkou, že nie viac než jedna skupina R¹ môže byť vybraná zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolinoskupina a pyrolidinylová skupina;

Z je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxymetylová skupina, karboxycykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -(CHR⁴)_r-NR⁶R⁷, kde r je 0 až 2, R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R⁶ a R⁷ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný nearomatický kruh prípadne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry; a X, T, A, R² a q majú ktorýkoľvek už definovaný význam; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru.
4. Použitie indolovej zlúčeniny podľa nároku 1, kde zlúčenina všeobecného vzorca (I) je zlúčenina všeobecného kde

R^e je metoxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm bró mu, nitroskupina, aminoskupina, fenoxyskupina, trifluórmetylová skupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina;

x je 1 alebo 2 pod podmienkou, že je prítomná maximálne jedna metoxyskupina;

X'je karboxylová skupina, skupina -CONHSO₂CF₃, skupina -CONHEt alebo skupina -CONHMe;

A'je fenylová skupina alebo tienylová skupina;

R^f je atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina;

y je 1 alebo 2;

Z’ je atóm vodíka, metylová skupina, atóm brómu alebo karboxycyklopropylová skupina;

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru.
5. Použitie indolovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde A(R²)q alebo A'(R^f)y je 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-difluórfenylová skupina.
6. Použitie indolovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X alebo X'je karboxylová skupina.
7. Indolová zlúčenina všeobecného vzorca (A) kde

R“ je 4-metoxyskupina, 4-fenylová skupina, 4-aminoskupina, 4-tien-2-ylová skupina, 5-chlór, 5-metoxyskupina, 5-nitroskupina, 5-bróm, 5-fenoxyskupina, 5-fluór, 5-karboxymctylaminoskupina, 5-aminoskupina, 6-fluór, 6-trifluórmetylová skupina, 6-nitroskupina alebo 6-chlór, c je 0, 1 alebo 2 pod podmienkou, že nie je prítomná viac nezjedná metoxyskupina;

W je atóm vodíka, atóm brómu, metylová skupina alebo kyselina zra».v-cyklopropyl-2-karboxylová;

G je fenylová skupina alebo tien-2-ylová skupina;

ak je G fenylová skupina, R^bje 3-chlór, 3-trifluórmetylová skupina, 3-nitroskupina, 3-metoxyskupina, 4-trifluórmetylová skupina, 4-trifluórmetoxyskupina alebo 4-chlór;

ak je G tien-2-ylová skupina, R“ je 5-chlór;

d je 1 alebo 2;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
8. Indolová zlúčenina všeobecného vzorca (B) kde

X² je karboxylová skupina, skupina -CONHSO₂CH₃ alebo skupina -CONHSO₂-fenyl;

Z má ktorýkoľvek z významov uvedených pre Z alebo Z' v ktoromkoľvek z predošlých nárokov;

R a R^x sú nezávisle od seba atóm halogénu;

R^y má nezávisle ktorýkoľvek z významov uvedených pre R¹ alebo R^e v ktoromkoľvek z predošlých nárokov; a t je 1 alebo 2; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
9. Indolová zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová; kyselina N-(3-metylbenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová; kyselina N-(3-chlórbenzyl)-5-nitroindol-2-karboxylová; kyselina 5-nitro-N-(3-trifluórbenzyl)indol-2-karboxylová; kyselina 5-fluór-N-(3-trifluórbenzyl)indol-2-karboxylová; kyselina 6-fluór-N-(3-trifluórmetylbenzyl)indol-2-karboxylová;

kyselina 3-bróm-XI-(3-trifluórbenzyl)indol-2-karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(tien-2-yl)indol-2-karboxylová;

kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(tra«5-2karboxycyklopropyl)-indol-2-karboxylová;

kyselina 5-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová; kyselina 6-chlór-N -(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-metoxyindol-2-karboxylová; kyselina 7-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2,5-dikarboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylindol-2-karboxylová; kyselina 5,6-dichlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová;

kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-metylindol-2-karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-hydroxyindol-2-karboxylová;

kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-trifluórmetylindol-2-karboxylová;

kyselina 4-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2 -karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-fluórindol-2-karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-6-fluórindol-2-karboxylová; kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-7-fluórindol-2-karboxylová; kyselina 4-(3-aminofenyl)-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová;

kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(tien-2-yl)indol-2-karboxylová;

kyselina N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(2-pyridyl)indol-2-karboxylová;

kyselina N-(3,4-dich lórbenzy 1)-4-(3 -pyridyl)indol-2-karboxylová;

kyselina 3-bróm-5-chlór-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová;

kyselina 3-chIór-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5-fluórindol-2-karboxylová; a kyselina 4-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)indol-2-karboxylová;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje indolovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7, 8 alebo 9 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
11. Indolová zlúčenina všeobecného vzorca (ľ), kde

R^e je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí metoxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupina, aminoskupina, fenoxyskupina, trifluórmetylová skupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina;

x je 1 alebo 2 pod podmienkou, že je prítomná maximálne jedna metoxyskupina;

X'je karboxylová skupina;

A'je fenylová skupina;

R^f je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, metoxyskupina, nitro skupina, trifluórmetylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina;

yje 1 alebo 2;

Z'je atóm vodíka;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, ale okrem 5-bróm-l-[(4-nitrofenyl)metyl]-lH-indoi-2-karboxylovej kyseliny a jej etyl- a benzylesterov a etylesteru 5-metoxy-l-[(2-nitrofenyl)metyl]-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny.
12. Indolová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R¹ má nezávisle akýkoľvek z významov definovaných v nároku 3, p je 1 alebo 2, Zje atóm vodíka, X je karboxylová skupina, T je skupina -CH₂-, A je fenylová skupina, R² je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina, q je 2, polohy orto vzhľadom na T na fenylovom kruhu A sú nesubstituované, a poloha 7 indolového kruhu je nesubstituovaná, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.