MXPA02003802A - Derivado de n-acilpirrolidin-2-ilalquilbenzamidina como inhibidores de factor xa. - Google Patents

Derivado de n-acilpirrolidin-2-ilalquilbenzamidina como inhibidores de factor xa.

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Abstract

Esta invencion se dirige a un compuesto de la f ormula (I) (ver formula) que es util para inhibir la actividad de Factor Xa, al contactar el compuesto con una composicion que- contiene Factor Xa. La presente invencion tambien se dirige a composiciones que contienen compuestos de la formula (I), a metodos para su preparacion, su uso, tales como inhibir la formacion de trombina o para tratar un paciente que sufre de, o esta sujeto a, un estado de enfermedad asociado con una cantidad en exceso fisiologicantente nociva de trombina.

Description

DERIVADO DE N-ACI PIRRO IDIN-2-ILALQUILBENZAMIDINA COMO INHIBIDORES DE FACTOR XA Campo de la Invención Los compuestos de la fórmula I son útiles para inhibir la actividad de Factor Xa, y también, exhiben útil actividad farmacológica. De acuerdo con esto, los compuestos se incorporan en composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que sufren ciertos desórdenes médicos. Más específicamente, son inhibidores de Factor Xa. La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I, a sus intermediarios, composiciones que contienen los compuestos de la fórmula I, y su uso, incluyendo inhibir Factor Xa y tratamiento de un paciente que sufre de, o está sujeto a, condiciones fisiológicas que se mejoran al administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente aceptable del inhibidor de Factor Xa . El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa ensamblados en el complejo protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) se inhiben por los compuestos de la fórmula I. La inhibición del Factor Xa se obtiene por formación de complejo directo entre el inhibidor y la enzima y por lo tanto es independiente del co-factor de > JL t__ttt J_J_ plasma antitrombina III. Inhibición de Factor Xa efectiva se logra al administrar los compuestos ya sea por administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolo o cualquier otra ruta 5 parenteral tal que logre el efecto deseado de evitar la formación inducida de Factor Xa de trombina a partir de protrombina . Se indica terapia anticoagulante para el tratamiento y profilaxis de una variedad de condiciones 10 trombóticas tanto de la vasculatura venosa como arterial. En el sistema arterial, formación de trombo anormal se asocia primordialmente con arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con oclusión trombótica de estos vasos 15 principalmente incluyen infarto al miocardio agudo (AMI = Acute Myocardial Infarction) , angina inestable, tromboembolia, cierre de vaso agudo asociado con terapia trombolítica y angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA = Percutaneous Transluminal Coronary 20 Angioplasty), ataques isquémicos transitorios, ataque, claudicación intermitente e injerto de derivación de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. Terapia anticoagulante crónica también puede ser benéfica para evitar el estrechamiento luminal de vaso (restenosis) que 25 a menudo ocurre después de PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la abertura de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, frecuentemente ocurre formación de trombo patológica en las venas de las extremidades 5 inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis de vena profunda, DVT = Deep Vein Thrombosis) . DVT además predispone al paciente a un riesgo superior de tromboembolia pulmonar. Una coagulopat a intravascular diseminada (DIC = Disseminated Intravascular 10 Coagulopathy) sistémica, ocurre comúnmente en ambos sistemas vasculares durante choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un rápido consumo de factores de coagulación y sus inhibidores de plasma que resultan en la 15 formación de coágulos que amenazan la vida a través de la microvasculatura de varios sistemas de órgano. Las indicaciones anteriores discutidas incluyen algunas, pero no todas las situaciones clínicas posibles en donde se garantiza terapia de anticoagulante. Aquéllos 20 experimentados en este campo están bien conscientes de las circunstancias que requieran ya sea terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a un compuesto de la 25 fórmula I que es útil para inhibir la actividad de Factor •*- •„?«mfif!s,i---a»-a . ij . » . --*.- ..... . _?t_ .
Xa, al contactar el compuesto con una composición que contiene el Factor Xa, en donde el compuesto es como sigue: en donde es un enlace sencillo o doble R1 es hidrógeno, -C02R3, -C (0) R3, -CONR3R3, -CH2OR4 o -CH2SR4; el anillo A es un anillo azaheterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido o un anillo azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros, opcionalmente substituido; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido, aralquenilo opcionalmente substituido, heteroaralquenilo opcionalmente substituido, aralquinilo opcionalmente substituido o heteroaralquinilo opcionalmente substituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 is hidrógeno, alquilo inferior, Z2- (alquilo inferior) , acilo inferior, aroilo o heteroaroilo; y Z1 es arilo substituido, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado substituido, arilcicloalquenilo fusionado substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, un bioisostere ácido del mismo o su prodroga. La presente invención también se dirige a composiciones que contiene compuestos de la fórmula I, a métodos para su preparación, a su uso tales como para inhibir la formación de trombina o para tratar un paciente que sufre de, o está sujeto a un estado de enfermedad asociado con una cantidad excesiva fisiológicamente nociva de trombina. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN S -A »i Como se empleó anteriormente y a través de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos de que de otra forma se indiquen, habrá de entenderse que tienen los siguientes significados: Definiciones "Bioisostere ácido" significó un grupo que tiene similaridades químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (ver Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry (Reportes Anuales en Química Médica) , 1986, ,21, p. 283 "Bioisosterism In Drug Design" (Bioisosterismo en Diseño de Drogas) ; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p.576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design" (Aplicación de Bioisosterismo A Diseño de Nuevas Drogas) ; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, págs. 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" (Reemplazo Bioisostérico Y Desarrollo de Compuestos Principales en el Diseño de Droga); Graham, Theochem, 1995, 343, págs. 105-109 "Theoretical Studies Applied, To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" (Estudios Teóricos Aplicados a Diseño de Drogas: Distribuciones Electrónicas ab initio en Bioisosteres) ) . Ejemplos de bioisosteres de ácido convenientes incluyen: -C(=0)-NH0H, -C(=0) -CH20H, -C(=0) -CH2SH, -C (=0) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuten-l, 2-diona, 3,5-dioxo-1, 2 , 4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3 -hidroxi-1-metilpirazolilo . "Acilamino" es un grupo acil-NH- en donde acilo es define aquí . "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se conectan a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar substituido por uno o más grupos halo o cicloalquilo. Grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3 -metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como aquí se describe. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, r¡-propoxi, i-propoxi, n- butoxi y heptoxi . "Alcoxialquilo" significa un grupo alquil-O-alquil- en donde los grupos alquilo son independientes como aquí se describe. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxietilo, etoximetilo, n - butoximet i lo y ciclopentilmetiloxietilo . "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-0-CO-en donde el grupo alquilo es como se define aquí. Grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo . "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de .carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se conectan a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El alquilo puede estar substituido con uno o más "substituyentes de grupo alquilo", que pueden ser iguales o diferentes e incluyen halo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, araiquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo o Y1Y2NC0- , -«at .1 - en donde Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroalquilo opcionalmente substituido, o Y1 e Y2 en conjunto con el N a través del cual se enlazan Y1 e Y2, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benziloxicarbonilmetilo, piridilmetiloxi- carbonilmetilo . "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-SO- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupos preferidos son aquéllos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S02- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupos preferidos son aquéllos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en donde el grupo alquilo es como aquí se describe. Grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, i- propiltio y heptiltio. "Alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y l.ili ... i..-¿ que puede ser recto o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están conectados a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado. El grupo alquinilo puede estar substituido por uno o más halo. Grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Amidino" o "amidina" significa un grupo de la fórmula en donde R5 y R6 juntos son =NR8 en donde R8 se elige de hidrógeno, R902C-, R90- , HO-, R9C(0)-, HCO-, ciano, alquilo inferior opcionalmente substituido, nitro o ?la?2a N_ ; ßn donde R es alquilo, aralquilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido; R7 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo t?*.* ... ^*..,»..... opcionalmente substituido; y Yla y Y2a son independientemente hidrógeno o alquilo. Grupos amidino preferidos son aquéllos en donde R5 y R6 son =NR8, en donde R8 se elige de hidrógeno, R90, o alquilo inferior opcionalmente substituido y R7 es como se definió anteriormente. Grupos amidino más preferidos son aquéllos en donde R5 y R6 son =NR8 y R7 y R8 son hidrógeno. "Amino ácido" significa un amino ácido seleccionado del grupo que consiste de amino ácidos naturales y no naturales como aquí se define. Amino ácidos preferidos son aquéllos que poseen un grupo a-amino. Los amino ácidos pueden ser neutros, positivos o negativos dependiendo de los substituyentes en la cadena lateral. "Amino ácido neutro" significa un amino ácido que contiene substituyentes de cadena lateral sin carga. Amino ácidos neutros ejemplares incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina y cisteína. "Amino ácido positivo" significa un amino ácido en donde los substituyentes de cadena secundaria están cargados positivamente a pH fisiológico. Amino ácidos positivos ejemplares incluyen lisina, arginina e histidina. "Amino ácido negativo" significa un amino ácido en donde los substituyentes de cadena secundaria contienen una carga negativa neta a pH fisiológico. Amino ácidos negativos ejemplares incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Amino ácidos preferidos son a-amino ácidos. Los más preferidos amino ácidos son a-amino ácidos que tienen L- estereoquímica en el carbono a- . Amino ácidos naturales ejemplares son isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico y ácido glutámico. "Grupo protector amina" significa un grupo fácilmente removible que se conoce en la técnica protege un grupo amino contra reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y que se ha selectivamente removible. El uso de grupos protectores de amina es bien conocido en la técnica para grupos protectores contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de estos grupos protectores se conocen ver ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), 2a edición, John Wiley & Sons, New York (1991), incorporada aquí por referencia. Grupos protectores amina preferidos son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o- nitrofenilacetilo, o- nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4- clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y semejantes y aciloxi incluyendo metoxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2- trifluoroetoxicarbonilo, 2 - trimet ilsi liletoxicarbóni lo , viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1- 5 dimetilpropiniloxicarbonilo, benziloxicarbonilo (CBZ) , p- nitrobenziloxicarbonilo, 2 , 4 -diclorobenziloxicarbonilo, y semejantes . "Grupo protector amina lábil ácido" significa un grupo protector amina como se definió anteriormente que es 10 fácilmente retirado por tratamiento con un ácido mientras que permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector amina lábil a ácido es ter-butoxicarbonilo (BOC) . "Grupos protector amina lábil a hidrogenación" 15 significa un grupo protector amina como se definió anteriormente que se retira fácilmente por hidrogenación mientras que permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector de amina lábil a hidrogenación preferido es benziloxicarbonilo (CBZ) . 20 "Grupo protector ácido lábil a hidrogenación" significa un grupo protector ácido como se definió anteriormente que se retira fácilmente por hidrogenación mientras que permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector ácido lábil a hidrogenación 25 preferido es benzilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil- 0-C0- en donde el grupo aralquilo es como se definió aquí. Un grupo aralcoxicarbonilo ejemplar es benziloxicarbonilo. "Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en donde aril y alquilo son como aquí se describe. Aralquilos preferidos contienen una porción de alquilo inferior. Grupos aralquilo ejemplares incluyen benzilo, 2-fenetilo y naftalenmetilo . "Aralquilamino" significa un grupo aril-alquil- NH- en donde aril y alquilo son como aquí se define. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en donde el grupo aralquilo es como se describe aquí . Un grupo aralquiltio ejemplar es benziltio. "Aromático" significa arilo o heteroarilo como se define a continuación. Grupos aromáticos preferidos incluyen fenilo, fenilo substituido con halo y azaheteroarilo . "Aroilo" significa un grupo aril-CO- en donde el grupo arilo es como aquí se describe. Grupos ejemplares incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en donde aroilo es como se define aquí. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes de sistema anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. Grupos arilo 5 representativos incluyen fenilo o naftilo o fenilo substituido o naftilo substituido. "Arildiazo" significa un grupo aril-azo- en donde los grupos aril y azo son como aquí se define. "Arilcicloalquenilo fusionado" significa un arilo 10 o cicloalquenilo fusionado como se define aquí. Arilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquéllos en donde su arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un arilcicloalquenilo fusionado como una variable puede unirse 15 a través de cualquier átomo de sistema de anillo capaz . El arilcicloalquenilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes del sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. Arilcicloalquenilo fusionado 20 representativo incluyen 1, 2-dihidronaftileno, indeno y semej antes . "Arilcicloalquilo fusionado" significa un arilo y cicloalquilo fusionado como aquí se define. Arilcicloalquilos fusionados preferidos son aquéllos en 25 donde el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un arilcicloalquilo fusionado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz. El arilcicloalquilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de añilo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como se define aquí. Arilcicloalquilo fusionado representativo incluye 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftileno y semejantes . "Arilheterociclenilo fusionado" significa un arilo y heterociclenilo fusionados como aquí se define. Arilheterociclenilos fusionados preferidos son aquéllos en donde el arilo es fenilo y el heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Arilheterociclenilo fusionado como una variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El arilheterociclenilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción hetérociclenilo del arilheterociclenilo fusionado también pueden estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Arilheterociclenilo fusionado representativo incluye 3H-indolinilo, lH-2-oxoquinolilo, 2H-l-oxoisoquinolilo, 1 , 2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 , 2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, y semejantes. "Arilheterociclilo fusionado" significa un arilo y heterociclilo fusionado como aquí se define. Arilheterociclilos fusionados preferidos son aquéllos en donde el aril es fenilo y el heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un arilheterociclilo fusionado como una variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El arilheterociclilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un arilheteroarilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado también puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S- óxido o S,S-dióxido. Sistemas de anillo arilheterociclilo 5 fusionado preferidos representativos incluyen indolinilo, 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina, 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolina, 1H-2 , 3-dihidroisoindol-2-ilo, 2 , 3-dihidrobenz [f] isoíndol -2 - ilo , 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidrobenz [g] isoquinolin-2-ilo, y semejantes. 10 "Ariloxi" significa un grupo aril-0- en donde el grupo arilo es como aquí se define. Grupos ejemplares incluyen fenoxi y 2 -naftiloxi. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-0-CO- en donde el grupo arilo es como aquí se define. Grupos 15 ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo . "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S02- en donde el grupo arilo es como se define aquí. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en 20 donde el grupo arilo es como aquí se define. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en donde el grupo arilo es como aquí se describe. Grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio. "Átomo de nitrógeno básico" significa un átomo de 25 nitrógeno hibridizado sp2 o sp3 que tiene un par de ??t ág ^^t^u^ ß?ái? M^^ ^mí electrones no enlazados y es capaz de ser protonado. Ejemplos de átomos de nitrógeno básicos incluyen imino substituido opcionalmente, amino substituido opcionalmente y grupos amidino substituidos opcionalmente. "Carboxi" significa un grupo HO(0)C- (ácido carboxílico) . "Compuestos de la invención", y expresiones equivalentes se pretende que abarquen compuestos de la fórmula general (I) como se describió anteriormente, esta expresión incluye las prodrogas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos, en donde el contexto así lo permita. Similarmente, referencia a intermediarios, ya sea que ellos mismos se reivindiquen o no, se pretende que abarquen sus sales y solvatos, en donde el contexto lo permita. Por razones de claridad, instancias particulares en donde el contexto así lo permite, en ocasiones se indican en el texto, pero estas instancias son puramente ilustrativas y no se pretende que excluyan a otras instancias cuando el contexto así lo permita. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. 5 Cicloalquilo monocíclico representativo incluye ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y semejantes. Cicloalquilo multicíclico representativo incluye 1- decalino, norbornilo, adamant- (1- o 2-) ilo, y semejantes. Substituyentes de sistema de anillo preferidos para un 10 cicloalquilo son amidino o YY2N- como aquí se define. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, 15 y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono . Tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquenilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes de sistema de anillo" que pueden ser 20 iguales o diferentes y son como aquí se define. Cicloalquenilo monocíclico representativo incluye ciclopentenilo, cicloheptenilo y semejantes. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo . Substituyentes de sistema de anillo preferidos para un cicloalquilo son amidino o Y1Y2N- como aquí se define.
"Derivado" significa un compuesto modificado 5 químicamente en donde la modificación se considera rutinaria por el químico con destreza ordinaria en la especialidad, tal como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores, tales como un grupo benzilo para un alcohol o tiol, y grupo ter-butoxicarbonilo para una amina. 10 "Di-alquilamino" significa un grupo (alquil) (alquil) -amino en donde los grupos alquilo son independientes como aquí se define. "Diazo" significa un radical bivalente -N=N- . "Cantidad efectiva" se pretende o significa una 15 cantidad de un compuesto/composición de acuerdo con la presente invención, efectivo para producir el efecto terapéutico deseado. "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y en particular son flúor o 20 cloro. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en donde el heteroarilo y alquenilo son como aquí se describe. Heteroaralquenilos preferidos contienen una porción alquenilo inferior. Un grupo aralquenilo ejemplar es 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imidazoliletenilo y piraziniletenilo . "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril- alquil- en donde heteroaril y alquilo son como aquí se 5 describe. Heteroaralquilos preferidos contienen una porción alquilo inferior. Grupos heteroaralquilo ejemplares pueden contener tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo y pirazinilmetilo . "Heteroaralquinilo" significa un grupo 10 heteroaril-alquinilo- en donde heteroarilo y alquinilo son como aquí se describe. Heteroaralquinilos preferidos contienen una porción alquinilo inferior. Grupos heteroaralquinilo ejemplares son pirid-3 -ilacetilenilo y quinolin-3 -ilacetilenilo y 4-piridiletinilo . 15 "Heteroaroilo" significa un grupo heteroaril-CO- en donde el grupo heteroarilo es como aquí se describe. Grupos ejemplares incluyen tiofenoilo, nicotinoilo, pirrol - 2-ilcarbonilo y 1- y 2-naftoilo y piridinoilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo 20 monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es o son hetero elementos diferentes a carbono, 25 por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Tamaños de anillo ~=-*- »'a" - ^A^ éa?tM^ ^. preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" también puede estar substituido por uno o más "substituyentes de sistema de anillo" que pueden ser 5 iguales o diferentes y son como se define aquí . La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de heteroarilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo 0 puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Grupos heteroarilo y heteroarilo substituido representativo incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, 5 tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 , 2 , 4 - t iadiazol i lo , piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [1 , 2-a] piridina, imidazo [2 , 1-b] tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, 0 imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolpiridilo, imidazopiridilo , isoquinolinilo, benzoazaindol , 1 , 2 , 4-triazinilo y semejantes. Grupos heteroarilo preferidos incluyen pirazinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en donde las porciones heteroarilo y alquenilo son como se aquí se describe. Grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen una porción 5 alquenilo con 2 a 12 átomos de carbono. Grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridilpentenilo, piridilhexenilo y piridilheptenilo . "Heteroarilalquinilo" significa un grupo aril- alquinil- en donde las porciones heteroarilo y alquinilo 10 son como aquí se describe. Grupos heteroarilalquinilo preferidos contienen una porción alquinilo con 2 a 12 átomos de carbono. Grupos heteroarilalquinilo ejemplares incluyen 3 -piridil-but-2-inilo y piridilpropinilo . "Heteroarildiazo" significa un grupo heteroaril 15 -azo-, en donde los grupos heteroaril y azo son como aquí se define. "Heteroarilcicloalquenilo fusionado" significa un heteroarilo y cicloalquenilo fusionado como aquí se define. Heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos son 20 aquéllos en donde el heteroarilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilcicloalquenilo fusionado como una variable, puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillo 25 capaz. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo ^%& d &dÉá^m antes de una porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado puede opcionalmente estar substituido por uno o más substituyentes del sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado también puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Heteroarilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 5 , 6 -dihidroquinolilo, 5 , 6-dihidroisoquinolilo, 5 , 6-dihidroquinoxalinilo, 5 , 6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-lH-benz imidazol ilo, 4 , 5-dihidrobenzoxazolilo y semejantes . "Heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un heteroarilo y cicloalquilo fusionado como aquí se define. Heteroarilcicloalquilos fusionados preferidos son aquéllos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilcicloalquilo fusionado como una variable puede unirse a través de cualquier átomo del ........ *, ,, ^ sistema de anillo que sea capaz. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El heteroarilcicloalquilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Heteroarilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-isoquinolilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzimidazolilo, 4, 5, 6, 7 -tetrahidrobenzoxazolilo, lH-4-oxa-l , 5 -diazanaftalen-2-onilo, 1 , 3 -dihidroimidizol - [4 , 5] -piridin-2 -onilo, y semejantes . "Heteroarilheterociclenilo fusionado" significa un heteroaril y heterociclenil fusionados como aquí se define. Heteroarilheterociclenilos fusionados preferidos son aquéllos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilheterociclenilo fusionado como una variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillo que sea capaz. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heteroarilo o la porción heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El heteroarilheterociclenilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un heteroarilazaheterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo fusionado puede también estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondientes. Heteroarilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 7 , 8-dihidro [1 , 7] -naftiridinilo, 1, 2-dihidro [2, 7] naftiridinilo, 6 , 7-dihidro-3H-imidazo [4 , 5- . ? ^ .i,i ,.tm? m>l . . ,..C.. ,., ^m ..-«.,... ,..,.,.. .. ,,,,„,,. ^. ^ yj,.»^.^....... Aj*,........ A-. ..... ¿««A*. c]piridilo, 1, 2-hihidro-l, 5-naftiridinilo, 1, 2-dihidro-l , 6- naftiridinilo, 1 , 2-dihidro-l, 7-naftiridinilo, 1,2-dihidro- 1, 8-naftiridinilo, 1 , 2-dihidro-2 , 6-naftiridinilo y semejantes . "Heteroarilheterociclilo fusionado" significa un heteroarilo y heterociclilo fusionado como aquí se define. Heteroarilheterociclilos fusionados preferidos son aquéllos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilheterociclilo fusionado como una variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillo que sea capaz. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El heteroarilheterociclilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióx?do correspondiente. Heteroarilheterociclilos fusionados representativos incluyen 2 , 3 -dihidro-lH pirrol [3,4- b] quinolin-2-ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenz [b] [1, 7] naf tiridin- 2-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenz [b] [1 , 6] naf tiridin-2-?lo, 1,2,3, 4- tetrahidro- 9H-pirido [3,4-b] indol -2 ilo, 1,2,3,4- tetrahidro-9H-pirido [4, 3-b] indol-2ilo, 2 , 3 , -dihidro-lH- pirrolo [3 , 4-b] indol-2-ilo, 1H-2 , 3,4, 5-tetrahidroazepin [3,4- b] indol -2 -ilo, 1H-2, 3 , 4, 5-tetrahidroazepin [4, 3-b] indol -3- ilo, 1H-2, 3,4, 5-tetrahidroazepin[4, 5-b] indol-2ilo, 5,6,7,8- tetrahidro [ l , 7 ] naf t iridinilo , 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro [2, 7] naf tiridilo, 2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 - b]piridilo, 2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-b] piridilo, 3,4- dihidro-2H-l-oxa [4,6] diazanaf talenilo, 4,5,6, 7-tetrahidro- 3 H - ? m i d a z o [ 4 , 5 - c ] p i r i d i l o , 6 , 7 - dihidro [5,8] diazanaf talenilo, 1,2,3, 4 -tetrahidro [1,5] naf tiridinilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro [1 , 6] naf tiridinilo , l, 2, 3,4-tetrahidro [l, 7]naftiridinilo, 1, 2, 3,4- tetrahidro [ l , 8 ] naf tiridini lo , 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro [2 , 6] naf tiridinilo y semejantes. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es o son elementos) hetero 5 diferentes a carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Tamaños de anillo preferidos de los anillos individuales del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a 10 aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de aza, oxa o tía como un prefijo antes que una porción heterociclenilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede estar 15 opcionalmente substituido por uno o más substituyentes de sistema de anillo, en donde el "substituyente de sistema de anillo" es como aquí se define. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo también 20 puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N- óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Grupos heterociclenilo monocíclicos representativos incluyen 3 , 4-dihidro-2H-piran, tetrahidrotiofenilo . Grupos azaheterociclenilo monocíclicos representativos particulares incluyen 1,2,3,4- 25 tetrahidro-hidropiridina, 1, 2-dihidropiridilo, 1,4- dihidropiridilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2 -pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, tetrahidrotiopiranilo y semejantes. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es o son hetero elementos diferentes a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Tamaños de anillo preferidos de los anillos de sistema de anillo incluyen , aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de heterociclilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre esté presente respectivamente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más "substituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de. nitrógeno o azufre del heterociclilo también puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Anillos heterociclilo monocíclicos representativos incluyen ^.i, ., -, .^uu^u.^. piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1,4- dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y semejantes. Substituyentes de 5 grupo heterociclilo preferidos incluyen amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo o YXY2N- como aquí se define. "Hidrato" significa un solvato en donde la o las moléculas solvato son H20. 10 "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en donde alquilo es como aquí se define. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Grupos hidroxi alquilo ejemplares incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo . "Modular" significa la capacidad de un compuesto 15 ya sea para directamente (al unir al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor que promueve producción de un ligando a partir de un precursor) induce la expresión de gene(s) mantenidos bajo control hormonal, o reprimir la expresión 20 de gene(s) mantenidos bajo este control. "N-óxido" significa una porción de la siguiente estructura 0" I 25 estructura = N+ — .
"Paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos . "Catión farmacéuticamente aceptable" significa aquéllas sales de adición base que son, dentro del alcance 5 del criterio médico, adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes y son proporcionales con una relación de riesgo/beneficio razonable. Cationes farmacéuticamente 10 aceptable son bien conocidos en la especialidad. Por ejemplo, S. M. Berge, y colaboradores, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: p. 1-19. Cationes farmacéuticamente aceptables representativos incluyen 15 cationes de metales alcalinos o alcalino térreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y semejantes, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, 20 dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y semejantes . "Éster farmacéuticamente aceptable" significa un éster que hidroliza in vivo e incluye aquél que se rompe o descompone fácilmente en el cuerpo humano para dejar el 25 compuesto principal o su sal. Grupos éster convenientes ¿*¿t»*mi**lk . ÍU * A U. ..*^ ???.-c c, . ^.MA ... ..y.,^„Jy£ .J,..-,A ...,.-J,-. .. «... ...... ^t?&Sc* incluyen por ejemplo aquéllos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcandióicos, • en donde cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . " Prodrogas farmacéuticamente aceptable" como aquí se emplea significan aquéllas prodrogas de los compuestos de la presente invención que son dentro del alcance del criterio médico, adecuados para utilizar en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes, proporcionales con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible de los compuestos de la invención. El término "prodroga" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente ' por escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero no están limitados a grupos tales como alcanoilo (tales como acetilo, propionilo, butirilo y semejantes) , aroilo sin substituir y substituido (tales como benzoilo y benzoilo substituido) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tales como trimetil- y 5 trietilsililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y semejantes. Debido a la facilidad con la cual • los grupos escindibles metabólicamente de los compuestos de esta invención se escinden in vivo, los compuestos que contienen estos grupos 10 actúan como pro-drogas. Los compuestos que contienen los grupos de escisión metabólica tienen la ventaja de que pueden exhibir bioadisponibilidad mejorada como resultado de mejoradas solubilidad y/o velocidad de absorción conferidas sobre el compuesto principal en virtud de la 15 presencia del grupo metabólicamente escindible. Una completa discusión de prodrogas se proporciona en lo siguiente: Design of Prodrugs (Diseño de Prodrogas), H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology (Métodos en Enzimología) , . K. Widder y colaboradores, Ed., 20 Academic Press, 42, p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Developement (Un Libro de Texto de Diseño y Desarrollo de Drogas) , Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" (Diseño y Aplicaciones de Prodrogas) p. 113-191, 1991; 25 Advanced Drug Delivery-Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285,1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya y colaboradores, 32, p. 692,1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Prodrogas como Sistemas de Suministro Novedosos), T. Higuchi y V. 5 Stella, Vol. 14 de la serie Simposium A. C.S. y Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores Bioreversibles en Diseño de Drogas), Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que aquí se incorporan por referencia. 10 "Tetrazolio opcionalmente substituido" significa un grupo de la fórmula 15 en donde su átomo de hidrógeno puede estar substituido por alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo . "Substituyentes de sistema de anillo" significan substituyentes conectados a sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos incluyendo hidrógeno, alquilo, arilo, 20 heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, 25 arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilotio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquil t io , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, YXY2N- Y^N-alquilo- , Y^NCO- o Y1Y2NS02-, en donde Y1 e Y2 son 5 independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, o cuando el substituyente es YXY2N- , Y1Y2N- alquilo- , entonces uno de Y1 e Y2 pueden ser acilo o aroilo 10 como aquí se define y el otro de Y1 e Y2 es como se definió previamente, o cuando el substituyente es YxY2NC0- o YxY2NS02, Y1 e Y2 también pueden tomarse en conjunto con el átomo N a través del cual Y1 e Y2 se enlazan para formar un heterociclilo o heterociclenilo de 4 a 7 miembros. Cuando 15 un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, los "substituyentes de sistema de anillo" además incluyen metileno (H2C=) , oxo (0=) , tioxo (S=) . Substituyentes de sistema de anillo que abarcan un átomo de nitrógeno básico incluyen amidino opcionalmente substituido, imino 20 opcionalmente substituido y grupos amina opcionalmente substituidos . "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra grados 25 variantes de unión iónica y covalente incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas solventes se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos aislables como de fase en solución. Solvatos representativos incluyen etanolatos, metanolatos y semejantes. "Y1Y2N-" significa un grupo amino substituido o sin substituir, en donde Y1 e Y2 son como aquí se describe. Grupos ejemplares incluyen amino (H2N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina, benzilamino o fenetilamino . "Y1 Y2NC0-" significa un grupo carbamoilo substituido o sin substituir, en donde Y1 e Y2 son como aquí se describe. Grupos ejemplares son carbamoilo (H2NC0-) y dimetilaminocarbamoilo (Me2NC0-) . "Y1Y2NS02-" significa un grupo sulfamoilo substituido o sin substituir, en donde Y1 e Y2 son como aquí se describe. Grupos ejemplares son aminosulfamoilo (H2NS02-) y dimetilaminosulfamoilo (Me2NS02-). En una modalidad específica, el término "aproximado" o "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferencia dentro de 10% y más preferible dentro de 5% de un rango o valor determinado.
Como aquí se emplean los siguientes reactivos, solventes y términos se identifican por las abreviaturas indicadas : Ácido acético (AcOH o HOAc) ; anhídrido acético (Ac20) ; 5 acetamidometil (Acm) ; benzilo (Bn) ; t -Butoxicarbonilo (Boc) ; 2- (4-Bifenilil) -prop-2-il-4 ' -metoxicarbonilfenil carbonato (Bpoc) ; benzil carbamato (CBZ) ; n-butil litio (n- BuLi) , cerio amonio nitrato (CAN); ciclopropilo (Cp) ; 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-'eno ( DBN ) ; 1.8- 10 diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ; diclorometano (DCM); dietilazodicarboxilato (DEAD) ; diciclohexilcarbodiimida (DCC) ; hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) ; N,N- Diisopropilcarbodiimida (DIC) , diisopropiletilamina (DIEA) ; N,N-dimetilanilina (DMA); 1, 2 -Dimetoxietano (DME); N,N- 15 dimetilformamida (DMF); dietil azodicarboxilato (DEAD); 4- dimetilaminopiridina (DMAP); 1 , 3 -dimetil -3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU); dimetiisulfóxido (DMSO) ; N-etiloxicarboni-2-et'iloxi-l , 2 -dihidroquinona (EEDQ) , equivalente (eq.); etilo (Et); etanol (EtOH) ; 20 dietil éter (Et20) ; trietilamina (Et3N) ; etil acetato (EtOAc); hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etil- carbodiimida (EDC) ; hexametilfosforamida (HMPA) ; bombardeo de átomos rápido (FAB) ; 2-furanmetiloxicarbonilo (Foc) , ácido acético (HOAc) ; cromatografía de líquido de alto 25 desempeño (HPLC) ; di-isopropiletilamina (base de Hunigs) ; hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il-l , 1 , 3 , 3 - tetrametil-uronio (HATU) ; hexafluorofosfato de 0- (7- azabenzotriazol-l-ilo-1, 1, 3, 3-bis (tetrametilenuronio) (HApyU) , hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-1-il) - 5 1,1,3,3- bis (pentametilen) uronio (HapipU) , hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1 , 3- dimetil-1, 3-trimetilen uronio (HAMTU) ; iso-propilacetato (iPrOAc) ; hexafluorofosfato de O-benzotriazolil-1-il- 1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (HBTU); hidrato de 1- 10 hidroxibenzotriazol (HOBT) ; iso-propanol (iPrOH) bis ( trimet ilsilil ) amida de potasio (KHMDS) bis (trimetilsilil) amida de litio (LHMDS); metilo (Me) metanol (MeOH) ; ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) cloruro de metansulfonilo (cloruro de mesilo o MsCl); p- 15 etoxibenziloxicarbonilo (Moz); bis (trimetilsilil) amida de sodio (NaHMDS) ; N-metilpirrolidina (NMP) ; fenilo (Ph) ; Piridina (Py) ; temperatura ambiente (r.t.); t-butil metil éter (TBME) ; tetrafluoroborato de benzotriazolil-il- 1,1, 3, 3-bis (tetrametilen uronio) (TBTU); 2- 20 (trimetilsilil) etil carbonato (TEOC); tetrahidrofurano (THF) ; ácido trifluoro acético • (TFA) ; tetrametiletilen diamina (TMEDA) ; trimetilsilano (TMS) ; cloruro de p- toluensulfonilo (cloruro de tosilo o TsCl) ; tritilo (Trt) y ácido p-toluensulfónico (p-TSA) . 25 Modalidades Preferidas Una modalidad preferida de la invención es un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, asociada con un exceso nocivo de actividad de Factor Xa, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, -C02R3, -C(0)R3, -CH2OR4 o -CH2SR4. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, -C02R3, -CH2OR4 o -CH2SR4; más se prefiere en donde R1 es hidrógeno, -C02R3 o -CH2OR4. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es -C02R3 y R3 es alquilo inferior o hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es -CH2OR4 o -CH2SR4 y R4 es hidrógeno o alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno; y es un doble enlace. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es -C02R3 y R3 es alquilo inferior o hidrógeno, y es un solo enlace. . *..., , . - -..._... ,. ..., Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde el Anillo A es un anillo azaheterociclilo de 5 miembros opcionalmente substituido o un anillo azaheterociclenilo de 5 miembros opcionalmente 5 substituido. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde el Anillo A es un anillo pirrolidinilo opcionalmente substituido o un anillo pirrolinilo opcionalmente substituido. 10 Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, 15 arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheteroarilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilarilo fusionado opc'ionalmenté substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, 20 heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es el 25 compuesto de la fórmula I en donde R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o aralquinilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R2 es fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R2 es (fenilo substituido con fenilo) opcionalmente substituido, (fenilo substituido con heteroarilo) opcionalmente substituido, (heteroarilo substituido con fenilo) opcionalmente substituido, (heteroarilo substituido con heteroarilo) opcionalmente substituido, (heterociclenilo substituido con fenilo) opcionalmente substituido, (heterociclilo substituido con fenilo) opcionalmente substituido, (heterociclenilo substituido con heteroarilo) opcionalmente substituido o (heterociclilo substituido con heteroarilo) opcionalmente substituido, (en donde el término "opcionalmente substituido" después del término en paréntesis denota que las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo pueden estar más substituidas como se nota por sus definiciones) .
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R2 es fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo o heterobifenilo . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R3 es alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 es azaheteroarilo opcionalmente substituido, azaheterociclilo opcionalmente substituido, azaheterociclenilo opcionalmente substituido, azaheteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilazaheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilazaheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 es dihidropiridina opcionalmente substituida, tetrahidropiridina opcionalmente substituida, piperidina opcionalmente substituida, quinolinilo opcionalmente substituido, isoquinolinilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, benzotiofenilo opcionalmente substituido, azaindolilo opcionalmente substituido u opcionalmente substituido . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 es fenilo substituido por al menos un substituyente amidino. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por al menos YXY2N- o Y1Y2N-alquilo- . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por al menos una porción de la fórmula en donde R7 es hidrógeno y R5 y R6 son hidrógeno o juntos son =NR8 y R8 se elige de hidrógeno, R902C-, R90-, HO- , R9C(0)-, HCO-, ciano, alquilo inferior opcionalmente substituido, nitro o YlaY2aN- ; en donde R9 es alquilo, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, y Yla e Y2a independientemente son hidrógeno o alquilo .
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por al menos un grupo amidino. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por al menos un grupo amidino de la fórmula en donde R5 y R6 juntos son =NR8 y R8 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 es azaheterociclilo substituido o azaheterociclenilo substituido; y al menos uno de los substituyentes del sistema de anillo del azaheterociclilo substituido o azaheterociclenilo substituido, es un grupo amidino. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por al menos un grupo amidino en la posición meta o para del sistema de anillo de Z1, respecto a la posición de conexión de Z1 al resto de la molécula. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por al menos un grupo amidino en la posición meta del sistema de anillo de Z1, respecto a la posición de conexión de Z1 lA. * * »^******.* con el resto de la molécula; y Z1 también está substituido por un grupo hidroxilo en la posición para respecto al grupo amidino . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por una porción de la fórmula en donde R7 es hidrógeno y R5 y Rd juntos son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por una porción de la fórmula en donde R7 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde Z1 está substituido por una porción de la fórmula en donde R5 y R6 son =NR8, y R8 se elige de hidrógeno, R902C-, R90-, HO-, R9C(0)-, en donde R9 es alquilo inferior. . ,, ¿j * .?,?*,i . , ,,.¿-^......
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I en donde es un solo enlace y R7 son hidrógeno. Especies de acuerdo con- la invención se eligen de las siguientes: aá&a- Í A á. ,....«.,>,.. *-*.,>*..... 25 mukt-?Mt.A? A'tt??.t-.M. *---<----*.-- ., .,..1,,.,^^.**..*..^.^^^ .¿.3, ¿ -,. una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N- óxido de los mismos, un solvato de los mismos, un bioisostere ácido o su prodroga. Especies preferidas se eligen de las siguientes: ÍTlitfiliíilÉil H^ isfm yi-H».i,¿- >, -.y , .«>_» imS-rlO*. m?jiAMa*í$?r -AJ--*.., ^^«feO., .. *„ * itL*.i o su sal farmacéuticamente aceptable; su N-óxido, su solvato, su bioisostere ácido o su prodroga. Especies más preferidas se eligen de las siguientes : su sal farmacéuticamente aceptable, su N-óxido, su solvato, su bioisostere ácido o su prodroga. Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención aquí anotados . Compuestos de la fórmula I pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo cual se entienden métodos empleados hasta la fecha o descritos en la literatura o por métodos de acuerdo con esta invención. Compuestos de la fórmula (III) (lll) ¿MÍ? A ?M-j, tnrtÉiMTr -Éililitf Hflt— "J°te"Jt'- ' "- - -' - en donde R1 es -C02R3, -C(0)R3, o -CH2OR4; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo; el anillo A es como se definió previamente y R10 es un grupo protector amina apropiado, pueden prepararse por conversión del compuesto a-amino protegido con amina correspondiente de la fórmula (II) (ll) en donde R1 es COOH, el anillo A y R10 son como se definió previamente, por un método conocido como la síntesis Amdt- Eistert (ver J March, Advanced Organic Chemistry (Química 15 Orgánica Avanzada), 3a ed., Wiley Intersciences; Meier y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, p. 3243, 1975) . Por ejemplo, al convertir R1 al haluro de acilo, y luego reaccionarlo con diazometano o semejante, en un solvente apropiado para formar el derivado diazocetona. 20 Tratamiento del derivado diazocetona con agua (o alcohol) y óxido de plata, o semejante, produce el compuesto de la fórmula (III), en donde R1 es COOR3, y R3 es hidrógeno o alquilo inferior. El compuesto of fórmula (IV) 25 (IV) en donde Z1, el anillo A y R10 son como se definió previamente, R1 es C02R3, en donde R3 es alquilo inferior; y es un solo enlace, al desprotonar el compuesto (III) en la posición a-, con una base apropiada seguido por alquilación con haluro de alquilo apropiado Z1CH2-X, en donde Z1 es como se definió previamente. El compuesto de la fórmula (V) (V) en donde Z1, R1, el anillo A son como se definió previamente; y es un solo enlace, puede sintetizarse por remoción selectiva del grupo protector amino R10 del compuesto de la fórmula (IV) utilizando procedimientos conocidos para desproteger grupos amino. Por ejemplo, en donde R10 es un grupo protector amino lábil a ácido (por ejemplo ter-butoxicarbonilo (BOC) ) el grupo protector amino puede retirarse por tratamiento con ácido. ???i?¿j?i? ktá¿Í ??? Í6t aki.^t?' ,?? A^tm?» . * & *, . má ,* ., ., t*ht-*&U&*l??lk?m-*. . .y-y-t-e-j. *L*^*k..?AJi .¿ .* :* * h *í!ki¿„> En forma alterna, si el derivado protegido con amina (III) (es decir R10 es un grupo protector) se utiliza en la etapa de alquilación, se requiere subsecuente desprotección selectiva después de la etapa de alquilación para proporcionar el intermediario (V) . Esta etapa de desprotección puede llevarse a cabo utilizando procedimientos conocidos para desproteger grupos amino. Por ejemplo en donde R10 es un grupo protector amino lábil a ácido (por ejemplo ter-butoxicarbonilo (BOC)) el grupo protector amino puede retirarse por tratamiento con ácido. El compuesto amida de la fórmula (VII) en donde es un enlace sencillo o doble, Z1, R1, el anillo A y R2 son como se definió previamente, puede sintetizarse al reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) R2 - COOH (VI) en donde R2 es como se definió previamente, bajo procedimientos de acoplamiento de péptido estándar tales como tratamiento con carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, o tetrafluoroborato 2-(lH- -Tfm 1 iiiüitJ benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio, en la presencia de una base por ejemplo trietilamina en un solvente inerte tal como .diclorometano, DMF o tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Una etapa de desprotección adicional puede requerirse para compuestos en donde R2 contiene un grupo funcional reactivo que se protege antes de la etapa de acoplamiento. El compuesto de la fórmula (VII) en donde R1, el anillo A y R2 son como se definió previamente; es un enlace sencillo o doble; y Z1 es azaheteroarilo substituido, azaheterociclilo substituido, azaheterociclenilo substituido, azaheteroarilcicloalquilo fusionado substituido, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado substituido, azaheteroarilheterociclilo fusionado substituido, azaheteroarilheterociclenilo fusionado substituido, azaheteroarilazaheterociclilo fusionado substituido, azaheteroarilazaheterociclenilo fusionado substituido en donde al menos un átomo de nitrógeno incorporado en el sistema de anillo de Z1 está substituido por en donde R5, R6 son =NR8, y R7 y R8 son como se definió previamente, puede sintetizarse al reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde Z1 es arilo substituido, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo substituido, arilcicloalquilo fusionado substituido, arilcicloalquenilo fusionado substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado substituido, en donde uno de los substituyentes de anillo de Z1 es ciano con H2S, piridina, trietilamina; seguido por reacción con Mel y NH40Ac en MeOH a 60°C, o HCl y MeOH a 60°C; seguido por NH3 y MeOH a 60°C. Un compuesto de la fórmula (1) en donde Z1, R2 y el anillo A son como se definió previamente, R1 es hidrógeno y es un enlace sencillo o doble, puede prepararse por conversión de un compuesto de la fórmula (II) en donde el anillo A, y R10 son como se definió previamente y R1 es hidroximetilo, por oxidación del grupo hidroximetilo utilizando por ejemplo condiciones Swern, para dar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es un grupo formilo . t?^?-MÁ?á-^?jk?-rájftfi.1...til ' íl?Élr* ^- --*«*- *> ^"k. .-» ^^^^m^^^^A^.^^^íA?^ ?*??á? Un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es un grupo formilo subsecuentemente puede tratarse con un reactivo de Wittig tal como aquél generado por acción de base en bromuro de metiltrifenilfosfonio para dar un compuesto de la fórmula (VIII) ^^-—.
Este material puede reaccionarse con un compuesto 10 haloarilo o haloheteroarilo opcionalmente substituido, en donde el halógeno es yodo o bromo, en la presencia de una amina terciaria (tal como trietil amina) y un catalizador de paladio tal como cloruro de Bis (trifenilfosfina) - paladio (II) . La reacción en general se corre a temperatura 15 elevada (80-120°C) en un solvente aprótico tal como DMF para obtener un compuesto de la fórmula (IX) . 20 En donde uno de los substituyentes de anillo de Z1 es ciano, el compuesto (IX) puede tratarse con H2S, piridina, TEA; Mel/acetona a temperatura ambiente al reflujo de preferencia a 50°C; NH4OAc/metanol a temperatura 25 ambiente al reflujo de preferencia a 60°C o con HCl/MeOH; NH3/MeOH a temperatura ambiente al reflujo de preferencia a 60°C para dar un compuesto de la fórmula (IX) en donde uno de los substituyentes de anillo de Z1 es amidino. Cuando el grupo protector dé nitrógeno es un t- butiloxicarbonilo u otro grupo protector lábil a ácido, este grupo se retira por la acción de los reactivos para obtener un compuesto de la fórmula (X) directamente. De otra forma, la función protectora de nitrógeno puede retirarse como sea apropiado para obtener (X) . En cualquier caso la amina resultante X se reacciona subsecuentemente con un compuesto de la fórmula (VI) como se describió previamente para obtener un compuesto de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, Z1 es un arilo substituido amidino y A y R2 son como se definió previamente. En las reacciones descritas, puede ser necesario el proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Grupos protectores convencionales pueden emplearse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver T. W. Green y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" (Grupos Protectores en Química Orgánica), John Wiley & Sons, 1991. tti-A-A.. yj-.^y». .toga ?tf ,-í-? ,-ft(afc|ÉtliMrtní-Í?tÍIWÍf?lÍiiilÍ? ?'i"? - " i lir -^ ..¿^.j-Aa j»-^ ^ *^^ Será aparente para aquéllos con destreza en la especialidad que ciertos compuestos de la fórmula I pueden exhibir isomerismo, por ejemplo isomerismo geométrico, por ejemplo isomerismo E o Z e isomerismo óptico, por ejemplo 5 configuraciones R o S. Isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen porciones alquenilo. Isómeros y estereoisómeros geométricos individuales dentro de la fórmula I, y sus mezclas están dentro del alcance de la invención. 10 Estos isómeros pueden separarse de sus mezclas, por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan por separado de los isómeros apropiados de sus intermediarios, por ejemplo por 15 aplicación o adaptación de los métodos aquí descritos. Guía en la separación de mezclas estereoisoméricas pueden encontrarse a manera de ejemplo y no limitación, en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Enantiómeros, Racematos y Resoluciones), Jean Jacques, 20 Andre Collet, y Samuel H. Wilen (Krieger Publishing Company, Malabar, Fia., 1991, ISBN 0-89464-618-4). En particular, Parte 2, "Resolution of Enantiomer Mixture" (Resolución de Mezcla de Enantiómeros), páginas 217-435; más particularmente, sección 4, "Resolution by Direct 25 Crystallization" (Resolución por - Cristalización Directa), páginas 217-251, sección 5, "Formation and Separation of Diastereomers" (Formación y Separación de Diaestereómeros) , páginas 251-369, sección 6, "Crystallization-Induced Asymmetric Transformations" (Transformaciones Asimétricas Inducidas por Cristalización), páginas 369-378, y sección 7, "Experimental Aspects and Art of Resolutions" (Aspectos Experimentales y Arte de Resoluciones), páginas 378-435; aún más particularmente, sección 5.1.4, "Resolution of Alcohols, Transformation of Alcohols into Salt-Forming Derivatives" (Resolución de Alcoholes, Transformación de Alcoholes en Derivados Formadores de Sal) , páginas 263-266, sección 5.2.3, "Covalent Derivatives of Alcohols, Thiols, and Phenols" (Derivados Covalentes de Alcoholes, Tioles y Fenoles), páginas 332-335, sección 5.1.1, "Resolution of Acids" (Resolución de Ácidos), páginas 257-259, sección 5.1.2, "Resolution of Bases" (Resolución de Bases) , páginas 259-260, sección 5.1.3, "Resolution of Amino Acids" (Resolución de Amino Ácidos), páginas 261-263, sección 5.2.1, "Covalent Derivatives of Acids" (Derivados Covalentes de Ácidos) , página 329, sección 5.2.2, "Covalent Derivatives of Aminas" (Derivados Covalentes de Aminas) , páginas 330-331, sección 5.2.4, "Covalent Derivatives of Aldehydes, Ketones, and Sulfoxides" (Derivados Covalentes de Aldehidos, Cetonas y Sulfóxidos), páginas 335-339, y sección 5.2.7, "Chromatographic Behavior of Covalent Diastereomers" (Comportamiento Cromatográfico de Diastereómeros Covalentes), páginas 348-354, se citan como ejemplos para la persona con destreza en la especialidad. Un compuesto de la fórmula I incluyendo un grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno de anillo, de preferencia imina (=N-), puede convertirse al compuesto correspondiente, en donde uno o más átomos de nitrógeno de anillo de la porción heteroari'lo se oxida a un N-óxido, de preferencia al reaccionar con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a reflujo, de preferencia a temperatura elevada. Los compuestos de la presente invención son útiles en la forma de la base o ácido libre o en la forma de su sal farmacéuticamente aceptable. Todas las formas están dentro del alcance de la invención. Cuando el compuesto de la presente invención se substituye con una porción básica, se forman sales de adición de ácido y simplemente son una forma más conveniente para uso; y en la práctica, el uso de la forma sal inherentemente representa utilizar la forma base libre. Los ácidos que pueden emplearse para preparar las sales de adición de ácido incluyen de preferencia aquéllos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que los efectos inhibitorios 5 idénticos del Factor Xa inherente en la base libre no están viciados por efectos secundarios adjudicables a los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma base 10 libre incluso si la sal particular per se, se desea solo como un producto intermedio por ejemplo cuando la sal se forma solo para propósitos de purificación e identificación, o cuando se utiliza como intermediario para preparar una sal farmacéuticamente aceptable por 15 procedimientos de intercambio de iones. Sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son aquéllas derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido sulfámico; y ácidos 20 orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y semejantes. Las sales de adición de ácido 25 correspondientes comprenden los siguientes: hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-B-hidroxinaftoatos , 5 gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p- toluoiltartratometansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente. De acuerdo con una característica adicional de la 10 invención, se preparan sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención por .reacción de la base libre con el ácido apropiado, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan ya 15 sea al disolver la base libre en solución acuosa o acuosa- alcohólica u otros solventes convenientes que contienen el ácido apropiado y aislar la sal al evaporar la solución, o al reaccionar la base libre y ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso, la sal se separa directamente o 20 puede ser obtenida por concentración de la solución. Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden ser regeneradas de las sales por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención pueden 25 regenerarse a partir de sus sales de adición de ácido por n n riiHMiiiÉtitiü u n * **-*"**• •- »*«-*- tratamiento con un álcali, por ejemplo solución de bicarbonato de sodio acuosa o solución de amoníaco acuosa. Cuando el compuesto de la invención se substituye con una porción acídica, pueden formarse sales de adición 5 base y son simplemente una forma más conveniente para uso; y en la práctica, el uso de la forma sal inherentemente representa utilizar la forma de ácido libre. Las bases que pueden emplearse para preparar la sal de adición base incluyen de preferencia aquéllas que producen, cuando se 10 combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que los efectos inhibitorios benéficos del Factor Xa inherente en el ácido libre no están viciados 15 por efectos secundarios adjudicables a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalino térreos, dentro del alcance de la invención son aquéllas derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de 20 potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N' -dibenziletilendiamina, cloroprocaina , dietanolamina, procaina, N- 25 benz i 1 f ene t i lamina , dietilamina, piperazina, t r i s ( hidroximet i 1 )- aminome taño , hidróxido de tetrametilamonio y semejantes. Sales de metales de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse al contactar un hidruro, 5 hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal selecto en un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El solvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un solvente orgánico, de preferencia un alcohol tal como 10 metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano o un éster tal como etil acetato. Estas reacciones normalmente se conducen a temperatura ambiente pero pueden, si se desea, conducirse con calentamiento. 15 Sales de amina de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse al contactar una amina en un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Solventes acuosos convenientes incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, 20 éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales como acetona.- Sales de amino ácido pueden ser preparadas de manera similar. Las sales de adición base de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por la aplicación o 25 adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición base por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico. Sales farmacéuticamente aceptables también 5 incluyen sales de alquilo inferior amonio cuaternario. Las sales cuaternarias se preparan por la alquilación exhaustiva de átomos de nitrógeno básicos en compuestos, incluyendo átomos de nitrógeno básicos aromáticos y no aromáticos, de acuerdo con la invención, es decir alquilar 10 el par no enlazado de electrones de las porciones nitrógeno con un agente alquilante tal como metilhaluro, particularmente yoduro de metilo o dimetil sulfato. La cuaternización resulta en la porción nitrógeno que se carga positivamente y tiene un contra ion negativo asociado. 15 Como será de por sí evidente para aquéllos con destreza en la especialidad, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales estables. Sin embargo, sales de adición de ácido es más probable que se formen por los compuestos de esta invención que tienen un grupo hetero 20 arilo que contiene nitrógeno y/o en donde los compuestos contienen un grupo amino como substituyente. De preferencia, sales de adición de ácido de los compuestos de la invención son aquéllas en donde no hay un grupo ácido lábil.
Al igual que son útiles por si mismos como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo al explotar las diferencias en 5 solubilidad entre las sales y los compuestos principales, productos secundarios y/o materiales de partida, por técnicas bien conocidas por aquéllos con destreza en la especialidad. Los materiales de partida e intermediarios se preparan por la aplicación o adaptación de métodos 10 conocidos, por ejemplo métodos como se describe en los ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios, o por métodos de acuerdo con esta invención. La presente invención además ejemplifica pero no se limita por los siguientes ejemplos ilustrativos que 15 muestran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención . En los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) los desplazamientos químicos se expresan en ppm respecto a tetrametilsilano. Abreviaturas tienen los 20 siguientes significados: s=singlete; d=doblete; t=triplete; m=multiplete; dd=doblete de doblete; ddd=doblete de doblete de doblete; dt=doblete de triplete, b=amplia. EXPERIMENTAL Ejemplo 1 Metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1- íbif enil-4-carbonil) -pirrolidin-2 -ill -3- ( 3 - carbamimidoilof enil) -propionico A . M e t i l é s t e r d e á c i d o (R) -1- ( ter-butiloxicarbonil) pirrolidin-2 -il-acético Ácido (R) -1- ( ter-butiloxicarbonil) pirrolidin- 2-il-carboxílico (9.7 g, 48 mmoles) se disuelve en THF (250 mL) enfriado a -30°C y trata con NMM (5.75 mL, 52 mmoles), cloroformiato de isobutilo (6.79 mL, 52 mmoles) y agita por 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se agrega a una solución de diazometano (aprox. 71 mmoles) en éter (200 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agita por 20 minutos, luego neutraliza con ácido acético por gotas. El solvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en metanol (100 mL) y trata con una solución de benzoato de plata (2.18 g, 9.5 mmoles) en trietilamina (21.4 mL) por 35 minutos. La mezcla de reacción se concentra, diluye con etil acetato (600 mL) y lava don bicarbonato de sodio saturado (3 X 150 mL) , agua (3 X 150 mL) , sulfito de potasio (3 X 150 mL) y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO y concentra; la cromatografía instantánea da el compuesto titular como un aceite claro (5.3 9, 21.8 mmoles) . i -A ÍÜ.?. *> ^-» - ~» *H RMN XH (CDCI3, 300 MHz) D 4.1 (br.s., 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 2.92-2.80 (m, 1H) , 2.30 (dd, 1H) , 2.10-1.98 (m, 1H) , 1.90-1.65 (m, 3H) , 1.43 (s, 9H) . B. Metil éster de ácido 2- [1-bifenil-4-carbonil) - pirrolidin-2-il] -3- (3 -cianofenil ) -propiónico Metil éster de ácido (R) - 1- ( ter-butiloxicarbonil) pirrolidin-2-il-acético (2.0 g, 8.2 mmoles) se trata con THF (50 mL) y una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (24.7 mL, 24.7 mmoles) a -75°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a -30°C por 30 minutos luego enfría a -70°C y trata por gotas con una solución de 3-bromometilbenzonitrilo (4.03 g, 20.7 mmoles) en THF (20 mL) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante 2 horas luego neutraliza con bicarbonato saturado (100 mL) y concentra para retirar el solvente orgánico. La mezcla acuosa se recupera en etil acetato (300 mL) y adicional solución de bicarbonato saturado (150 mL) y separa. La capa orgánica se lava con bicarbonato y salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y concentra para dar un sólido amarillo. El sólido se extrae con 20% de etil acetato/hexano; evaporación del solvente da metil éster de ácido 2- [1- ( ter-butiloxicarbonil) pirrolidin- 2-il] -3- (3- cianofenil) -propiónico como un aceite tal. Este material se trata con cloruro de metileno (30 mL) y ácido trifluroacético (10 mL) a 0°C por 2 horas. Los volátiles se retiran y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa. El metil éster trifluoroacetato de ácido 3- (3-cianofenil) -2- (pirrolidin-2-il) propiónico así obtenido se recupera en HCl ÍN y lava con etil éter (3 X 50 mL) . La solución acuosa se basifica con bicarbonato de sodio (5 g) y extrae con etil acetato (3 .X 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y evaporan a sequedad para dar un producto crudo de isómeros de metil éster de ácido 3- (3 -cianofenil ) - 2- (pirrolidin-2-il) -propiónico (0.88 g, 3.4 mmoles). Este material se utiliza en la siguiente reacción sin mayor purificación. Ácido bifenil-4-carboxílico (0.6 7 g, 3.4 mmoles) se trata con DMF (15 mL) , diisopropiletil amina (0.59 mL, 3.4 mmoles), TBTU (1.43 g, 3.4 mmoles) hasta que se obtiene una solución homogénea. A esto se agrega metil éster de ácido 3- (3-cianofenil) -2- (pirrolidin-2- il) - propiónico (0.88 g, 3.4 mmoles) en DMF (7.5 mL) y la mezcla de reacción se agita a 35°C por 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (300 mL) , lava con HCl ÍN (3 X 50 mL) , agua (3 x 50 mL) , bicarbonato saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 , y concentra a un residuo que se cromatografía (cloruro de metileno : hexano : etil acetato; 5:4:1) para dar el compuesto titular (1.02 g, 2.3 mmoles). RMN ? (CDC13, 300 MHz) D 7.70-7.30 (m, 13H) , 4.70, 4.47 (dos m, 1 H) , 3.85-3.72 (m, 1 H) , 3.66, 3.62 (dos s, 3H) , 3.62-3.40 (m, 2H) , 3.20-3.08 (m,l H) , 2.90-2.75 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 1H) , 2.02-1.60 (m, 3H) . C. Metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1-bifenil- 4-carbonil) -pirrolidin-2 -il] -3- ( 3 -carbamimidoilfenil ) - propiónico Metil éster de ácido 2- [1- (bifenil-4-carbonil- pirrolidin-2-il] -3 - (3-cianofenil) -propiónico (1.02 g, 2.3 mmoles) se disuelve en piridina (19.6 mL) y trietil amina (4 mL) , se enfría y satura con una corriente de gas H2S . El recipiente de reacción se sella y calienta a temperatura ambiente por 16 h. El recipiente se ventila y los contenidos se concentran irn vacuo . El residuo se trata con acetona (20 mL) y yoduro de metilo (5 mL, exceso) y calienta a reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra a un sólido y trata con metanol (30 mL) y acetato de amonio (0.5 g, 6.5 mmoles) y calienta a 60°C bajo nitrógeno por 3 horas. El solvente se retira in vacuo y el residuo se somete a purificación por HPLC de fase inversa (CH3CN 40-90%TFA acuoso al 0.1% sobre 30 minutos) para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.71 g, 1.2 mmoles). RMN :H (DMSO-d6, 300 MHz) D 9.45 (d, 2H) , 9.32 (d, 2H) , 7.75-7.32 (m, 13H) , 4.52, 4.36 (dos m, 1H) , 3 . 58 , 3 . 51 (dos s , 3H) , 3 . 50 - 3 . 25 (m , 3H) , 3 . 14 - 2 . 95 (m, 1H) , 2.95-2.80 (m, 1H) , 2.20-1.55 (m, 4H) . MS m/z: [M+H] + = 456. Análisis HPLC quiral indica que este producto son mezclas de cuatro estereoisómeros. EJEMPLO 2 Metil éster ditrif luoroacerato de ácido 5 3 - (3 -carbamimidoilofenil) -2- [1- (4-piridin-3 - ilbenzoil) -pirrolidin-2-il] propiónico A. Metil éster de ácido 3- (3-cianofenil) -2- [1- (4-piridin-3- ilbenzoil) -pirrolidin- 2 -il] propiónico Ácido 4-piridin-3-ilbenzoico (0.83 g, 3.5 mmoles) 10 y metil éster de ácido 3- (3-cianofenil) -2 - (pirrolidin-2-il) -propiónico (0.91 g, 3.5 mmoles) se acoplan como se describe en el Ejemplo IB para dar el compuesto titular (1.22 g, 2.8 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) D 8.98(s, 1 H) , 8.75 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.03 (m, 15 1H) , 7.85-7.60 (m, 4H) , 4.724.45 (dos m, 1H) , 3.80-3.71 (m, 1H) , 3.68, 3.62(d?S s, 3H) , 3.63-3.40 (m, 2H) , 3.21-3.10 (m, 1H) , 2.90-2.78 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 1H) , 2.02-1.50 (m, 3H) . B . Metil éster difluoro acetato de ácido 20 3 - (3 -carbamimidoilofenil ) -2 - f l- (4 -piridin-3 - ilbenzoil) pirrol idin- 2 - ±11 ropiónico Metil éster de ácido 3 - (3-cianof enil) -2- [1- (4-piridin-3-ilbenzoil) -pirrolidin-2-il] propiónico (1.22 g, 2.8 mmoles) se trata con cloruro de metileno (25 mL) , y 25 una solución saturada de HCl metanólico (75 mL) a 0°C. El recipiente de reacción se sella y la solución se calienta a temperatura ambiente durante 48 h. Los volátiles se retiran y el residuo se trata con una solución saturada de amoníaco en metanol a 0°C. El recipiente de reacción se adapta con un condensador de reflujo y un globo y la mezcla de reacción se calienta a 60°C por 3 h. Los volátiles se retiran y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa para dar el compuesto titular (0.'39 g, 0.57 mmol). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) D D 9.43-9.25 (m, 4H) , 9.06 (s, 1H) , 8.72 (m, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 7.91-7.45 (m, 9H) , 4.52, 4.34 (dos m, 1H) , 3.60, 3.52 (dos s, 3H) , 3.50-3.25 (m, 3H) , 3.14-2.95 (m, 1H) , 2.94-2.80 (m, 1H) , 2.18-1.55 (m, 4H) . MS m/z: [M+H] += 457. EJEMPLO 3 Metil éster ditrif luoroacetato de ácido 3- íl- ( 3 - aminomet ilbif enil - 4 - carbonil ) -pirrol idin- 2 - il] -3- (3 -carbamimidoilof enil) -propiónico A . Metil éster de ácido 2 - { 1 - [3 - ( ter- butiloxicarbonilaminometil) bif enil-4-carbonill - pirrol idin- 2-il } -3- (3 -cianofenil) -propiónico Ácido 3- ( er-butiloxicarbonilaminometil) bif enil- 4-carboxílico (1.15 g, 3.5 mmoles) y metil éster de ácido 3- (3-cianof enil) -2- (pirrolidin-2-il) propiónico (0.91 g, 3.5 mmoles) se acoplan como se describe en el Ejemplo IB para dar el compuesto titular (1.22 g, 2.8 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) D 7.63-7.25 (m, 12H) , 4.854.70 (dos m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.38 (br. s,- 2H), 3.80-3.71 (m, 1H) , 3.68, 3.62 (dos s, 3H) , 3.63-3.40 (m, 2H) , 3.21-3.10 (m, 1H) , 2.90-2.78 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 1H) , 2.02-1.65 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) . B. Metil éster ditrifluoroacetato de ácido 2- [1- ( 3 -aminomet ilbifenil - 4 - carbonil ) -pirrol idin- 2 - il] -3- (3 -carbamimidoilofenil) -propiónico Metil éster de ácido 2- { 1- [3 - ( ter- bu t i 1 oxi carboni 1 aminomet i 1 ) - bi feni 1 - 4 - carboni 1 ] - pirrolidin-2-il} 3 - (3-cianofenil) -'propiónico (1.75 g, 3.1 mmoles) se trata como se describe en el Ejemplo 1C para obtener metil éster de ácido 2-{l - [3- ( ter-butiloxicarbonilaminometil) bifenil -4 -carbonil] -pirrolidin-2-il } -3- (3-carbamimidoilofenil) -propiónico crudo que se emplea sin mayor purificación. Este material se agita en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C y trata con ácido trifluoroacético (5 mL) . La reacción se calienta a RT y agita por 2 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por HPLC (40-90 % CH3CN/TFA acuoso al 0.1% sobre 30 min.) para dar el compuesto titular (1.31 g, 1.8 mmoles) . RMN (DMSO-d6, 300 MHz) D D 9.25 (m, 4H) , 8.29 (s, 3H) , 7.85-7.42 (m, 12H) , 4.52, 4.34 (dos m, 1H) , 4.11 (d, 2H) , 3.60, 3.52 (dos s, 3H) , 3.50-3.25 (m, 3H) , 3.14-2.95 (m,lH), 2.94-2.80 (m, 1H) , 2.18-1.55 (m, 4H) . MS m/z : [M+ H]+= 485. EJEMPLO 4 Metil éster trifluoroacetato de ácido 3- (3-carbamimidoilofenil ) -2 - í 1 - (6 -clorobenzo- ib] tiofen-2-carbonil) -pirrolidin-.2-il] - propiónico Ácido 6-clorobenzo [b] tiofen-2-carboxílico (0.24 g, 1.14 mmoles) se acopla a metil éster de ácido 3 - (3 -cianofenil) -2- (pirrolidin-2-il) -propiónico (0.295 g, 1.14 mmoles) como se describe en el Ejemplo IB para dar metil éster de ácido 3- (3-cianofenil) -2- [1- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-carbonil) -pirrolidin-2-il] -propiónico (0.40 g, 0.89 mmol) . Este material se trata y purifica como se describe en el Ejemplo 1C para obtener el compuesto titular (0.27 g, 0.46 mmol) . RMN (DMS0-d6-, 300 MAHz) D D 9.31-9.15 (m, 4H) , 8.13 (s,lH), 7.95-7.85 (m, 2H) , 7.62-7.40 (m, 5H) , 4.53, 4.38 (dos m, 1H) , 3.95-3.55 (m, 2H) , 3.60-3.53 (m, 1H) , 3.52-3.49 (dos s, 3H) , 3.14-2.95 (m, 1H) , 2.94-2.80 (m, 1H) , 2.18-1.55 (m, 4H) . MS m/z -. [M+H] + = 470. Análisis elemental calculado con 1.0 mol de H20: C=51.87, H=4.52, N=6.98; encontrado C=51.93, H=4.23, N=6.75. EJEMPLO 5 Metil éster ditrif luoroacetato de ácido 3-(3-carbamimidoilofenil) - 2 - { 1'- [4- (6-metoxipirid-3-il) -benzoil] -pirrolidin-2-il jpropiónico inj'ii'iiiiiitiii-liiii tiurfífíif lúwami miw , mn x^*-**^^---*. —SM^*...*.,.,!. -. . >,.*.... *. ** **..
A. Metil éster de ácido 3 - (3 -cianofenil) -2- { 1- [4- (6-metoxipirid-3-il) benzoil] -pirrolidin-2-il} -propiónico Ácido 1- (6-metoxipirid-3-il)benzoico (0.30 g, 1.3 mmoles) se acopla a metil éster de ácido 3- (3- cianofenil) -2- (pirrolidin-2-il) -propiónico (0.34 g, 1.3 mmoles) como se describe en el Ejemplo IB para dar el compuesto titular (0.40 g, 0.85 mmol) . RMN ?E (CDC13, 300 MHz) D 8.38 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.62-7.28 (m, 8H) , 6.83 (d, 1H) , 4.71, 4.47 (dos m, 1 H) , 3.96 (s, 3H) , 3.82-3.72 (m, 1H) , 3.66, 3.62 (dos s, 3H) , 3.60-3.41 (m, 2H) , 3.20-3.08 (m,lH), 2.90-2.75 (m, 1H) , 2.20-2.06 (m, 2H) , 2.00-1.55 (m, 2H) . B. Metil éster de ditrifluoroacetato de ácido 3- (3-carbamimidoilofenil ) -2-{l- T4- (6 -metoxipirid-3 - il ) - benzoil 1 -pirrolidin-2-il } -propiónico M e t i l é s t e r d e á c i d o 3 - (3 -cianofenil ) -2{l- [4- (6-metoxipirid-3-il)benzoil- pirrolidin-2-il} -propiónico (0.075 g, 0.16 mmol) se trata y purifica como se describe en el Ejemplo 2B para obtener el compuesto titular (0.042 g, 0.07 mmol) . RMN *H (DMS0-d6, 300 MHz) D 9.28 (d, 2H) , 9.08 (d, 2H) , 8.52 (s, 1H) , 8.04 (dd, 1H) , 7.78-7.45 (m, 8H) , 6.93 (d, 1H) , 4.52, 4.36 (dos m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.58, 3.51 (dos s, 3H) , 3.50-3.25 (m, 3H) , 3.14-2.95 (m, 1H) , 2.95-2.80 (m, 1H) , 2.20-1.55 (m, 4H) . MS m/z : [M+H] + = 487. Análisis elemental calculado con i?áA.&. » .t»i A n *m-*?t»ü?-. M* , , A.M*¡ j&é? i -* - «. ¿¿.Su., ju. c-». -MiM» *Í í*^ALMíMMji Í*ZyMak. ,'^^^^ á.¡ i..lA.» 1.0 mol de H 20 : C=52.46, H=4.68, N=7.65; encontrado C=52.46, H=4.54, N=7.54. EJEMPLO 6 Metil éster triflúoroacetato de ácido 6 3- (3-carbamimidoilofenil) -2- {l- [4- (6-oxo-l, 6-dihidropirid- 5 3-il) benzoil ] -pirrolidin- 2-il } -propiónico Metil éster de ácido 3- (3-cianofenil-2- {l- [4- ( 6-metoxipirid-3 -il ) benzoil] -pirrolidin- 2-il } -propiónico (0.33 g, 0.70 mmol) se trata con hidrocloruro de piridina (1.32 g, 8.44 mmoles) y calienta a 160°C por 10 min. La 10 mezcla de reacción se enfría y mezcla con agua (15 mL) ; la solución acuosa se decanta. El sólido residual se divide entre cloruro de metileno (25 mL)'y bicarbonato saturado y separa. La capa orgánica se lava con bicarbonato (2 X 10 mL) , agua, seca (sulfato de sodio) y concentra. El 15 residuo, empleado sin mayor purificación se trata como se describe en el Ejemplo 2B . Purificación HPLC da el compuesto titular (0.032 g, 0.055 mmol) . RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz) D 9.26 (d, 2H) , 8.92 (d, 2H) , 7.86 (dd, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.71-7.42 (m, 8H) , 6.43 (d, 1H) , 4.52, 4.36 (dos 20 m, 1H) , 3.58, 3.51 (dos s, 3H) , 3.50-3.25 (m, 3H) , 3.14-2.95 (m,lH), 2.95-2.80 (m, 1H) , 2.20-1.55 (m, 4H) . MS m/z : [M+H]+=473.
EJEMPLO 7 Metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1-bif enil4-carbonil) -pirrolidin-2-il] -3- (3- 25 carbamimidoilofenil) -propiónico Metil éster de ácido (S) -1- ( ter-butiloxi-carbonil)pirrolidin-2-ilo (2.0 g, 8.2 mmoles) preparado a partir de ácido (S) -1- ( ter-butoxicarbonil) -pirrolidin-2-il-carboxílico como se describe por su enantiómero en el EJEMPLO ÍA se trata como se describe en el EJEMPLO IB para obtener metil éster de ácido 3-(3-cianofenil) -2- (pirrolidin-2-il) -propiónico (1.07 g, 4.1 mmoles) como una mezcla de estereoísómeros . Este material se acopla con ácido bifenil-4-carboxílico- para dar metil éster de ácido 2 - [ 1 - (bi fenil - 4 - carboni 1 ) -pirrolidin-2-il] -3- (3-cianofenil) -propiónico (1.0 g, 2.3 mmoles) . Este compuesto metil éster de ácido propiónico luego se convierte al compuesto titular (0.88 g, 1.5 mmoles) por el procedimiento descrito en el EJEMPLO 1C, que es indistinguible del producto del EJEMPLO 1 por RMN XH, spec de masa y HPLC quiral . EJEMPLO 8 Metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [l-bifenil-4-carbonil) -pirrolidin-2-il] -3- ( 4 -carbamimidoilofenil) -propiónico Metil éster de ácido (R)-l-(ter-butiloxicarbonil) pirrolidin-2-ilo (0.5 g, 2.06 mmoles) se trata con bis (trimetilsilil) amida de litio y 4-bromometilbenzonitrilo (1.0 g, 5.14 mmoles) como se describe en el EJEMPLO IB para dar metil éster de ácido ?, .MLA? . ** ** . í . , ***¡^. . ¿a***** *... --*- -"»-»--*-»-- 3- (4-cianofenil) -2- (pirrolidin-2-il) -propiónico como una mezcla de estereoisómeros. Este material se acopla con ácido bifenil-4-carboxílico para dar metil éster de ácido 2 - [ 1 - (bif ení 1 -4 -carbonil ) -pirrol idin- 2-il] -3- (4-cianofenil) -propiónico (0.5 g, 1.1 mmoles). Este material se convierte en el compuesto titular (0.47 g, 0.83 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C. RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) D 9.35-9.ll (m, 4H) , 7.78-7.32 (m, 13H) , 4.52, 4.36 (dos m, 1H) , 3.58, 3.51 (dos s, 3H) , 3.50-3.25 (m,3H), 3.14-2.95 (m, 1H) , 2.95-2.80 (m, 1H) , 2.20-1.55 (m, 4H) . MS m/z : [M+H] + = 456 EJEMPLO 9 Metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1- (bif enilcarbonil) -pirrolidin-2-il, -3- ( 1 H - pirrol [3 , 2-c] piridin-2-il) propiónico A_. Metil éster d_e ácido ( R ) - 1- (bifenil -4 -carbonil) pirrolidin-2 -íl-acético Un matraz que contiene metil éster de ácido (R) - 1- ( ter-butiloxicarbonil) pirrolidin-2-il-acético (2.5 g, 10.3 mmoles) y MeOH seco (35 mL) se agita a 0°C. Gas HCl se burbujea a través de la solución por 5 minutos y la reacción se calienta a RT. La mezcla se concentra para dar metil éster de hidrocloruro de ácido (R) - pirrolidin-2-il-acético como un sólido blanco (1.85 g, 10.3 mmoles) que se emplea directamente en la siguiente etapa. lu-??. Am?m±tlA?? ,|, ijJk-F*.*,^,^*^, Ácido 4-bifenil carboxílico (2.04 g, 10.3 mmoles) y DMF (10 mL) se tratan con diisopropiletilamina (5.37 mL, 30.9 mmoles) y TBTU (3.30 g, 10.3 mmoles) con agitación. Después de 2 minutos se agrega metil éster hidrocloruro de ácido (R) -pirrolidin-2-il-acético (1.85 g, 10.3 mmoles) y la reacción se agita a aproximadamente 16 h a 35°C. La reacción se diluye con EtOAc (200 mL) y lava con HCl ÍN (3 X 50 mL) , agua, bicarbonato de sodio saturado (3 X 50 mL) , salmuera, seca sobre MgS04 y concentra. Purificación por cromatografía instantánea (EtOAc 35% a 50%/ hexanos) da el compuesto titular como un sólido blanco (3.34 g, 5.57 mmoles). RMN XH (CDC13, 300 MHz) D 7.65-7.52 (m, 6H) , 7.50-7.31 (m, 3H) , 4.54 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.65-3.45 (m, 2H) , 3.08 (dd, 1H) , 2.66 (dd, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 1.95-1.71 (m, 3H) . B. Metil éster de ácido 2- íl- (bifenil-4-carbonil) -pirrolidin-2-il-pent-4-inóico Un matraz que contiene metil éster de ácido (R) -1- (bifenil -4 -carbonil) -pirrolidin-2-il] -acético (2.35 g, 7.27 mmoles) y THF (150 mL) , se agita a -78°C bajo nitrógeno. Una solución ÍM de LHMDS en THF (14.9 ml, 14.9 mmoles) se agrega por gotas y la mezcla se calienta a -30°C durante 30 minutos. La reacción se agita 30 minutos adicionales a -30°C y enfría a -70°C. Una solución de propargil bromuro (2.8 g, 9.45 mmoles) en THF (10 mL) se agrega por gotas y la reacción se calienta a -15°C. La reacción se agita a -15°C por 30 minutos y luego agita 30 minutos adicionalmente a -5°C. La reacción se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado (15 mL) y evapora parcialmente a un volumen de 20 mL que se divide entre EtOAc (300 mL) y bicarbonato de sodio saturado (150 mL) . La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 X 150 mL) , salmuera, seca sobre MgS04 y concentra para dar el producto crudo. Purificación por cromatografía instantánea (4.5 : 4.5 : 0.5/CH2Cl2 : hexanos : EtOAc) da el compuesto titular como un aceite ámbar (1.22 g, 3.38 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) rJD7.68-7.55 (m, 6H) , 7.50-7.31 (m, 3H) , 4.81-4.62 (m, 1H) , 3.76, 3.72 (dos S, 3H) , 3.62-3.38 (m, 3H) , 2.75-2.61 (m, 1H) , 2.50 (dd, 1H) , 2.15-1.61 (m, 5H) . C Ter-butil éster de ácido 2- { -2- [1- (bif enil-4 -carbonil ) - pirrol idin- 2 - ill - 2 -metoxicarboni l ) et il } - pirrólo [3 , 2-c 1 piridina- 1- carboxíl ico Un matraz cargado con metil éster de ácido 2- [1- (bif enil-4 -carbonil) -pirrolidin-2-il] -pent-4 -inoico (0.58 g, 1.62 mmoles) , ter-butil éster de ácido (3-yodopiridin-4-il) -carbámico (0.52 g, 1.62 mmoles) , cloruro de bis (trif enil-f osf ina) -paladio (II) (0.057 g, 0.081 mmol) , yoduro de cobre (0.0104 g, 0.055 mmol) , trietilamina (0.90 mL, 6.5 mmoles) y DMF (7.3 mL) y calienta a 90 °C por 2 h. La reacción se enfría a RT y divide entre EtOAc (200 mL) y bicarbonato de sodio saturado (75 mL) . La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 X 75 mL) , salmuera (50 mL) , seca sobre MgS04 y concentra. El residuo se somete a cromatografía instantánea (1 : 1/EtOAc : hexanos) para dar metil éster de ácido 2- [1- (bifenil-4-carbonil) -pirrolidin-2-il] -5- (4-ter- butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -pent-4-inoico como una mezcla impura (0.35 g, tres componentes) que se emplea sin mayor purificación. Este material (0.35 g, 0.63 mmol estimado), DBU (0.19 g, 1.26 mmoles) y acetonitrilo (7 mL) se agita a 50°C por 6 h. La mezcla de reacción se concentra y purifica por cromatografía instantánea (0.5% MeOH/CH2Cl2) a (2.0% MeOH/ CH2C12) para dar el compuesto titular (0.18 g, 0.325 mmol) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 8.83 (s, 1H) , 8.41 (m, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.65-7.53 (m, 6H) , 7.52-7.32 (m, 3H) , 6.80 (s, 1H) , 4.8-4.68 (m, 1H) , • 3.73 , 3.68 (dos s, 3H) , 3.67-3.35 (m, 6H) , 2.21-1.91 (m, 4H) , 1.67 (s, 9H) . D. Metil éster-trifluoroacetato de ácido 2- [1- (bifenil- 4 - carbonil ) -D-pirrolidin- 2 - il ] - 3 - ( 1 H - pirrólo [3,2-c]piridin-2-il) -propiónico Un matraz que contiene ter-butil éster de ácido 2 { 2 - [ l - ( b i f e n i l - 4 - c a r b o n i l ) - pirrolidin-2-il] -2 -metoxicarbonil ) -etil } -pirrólo [3 , 2 - c]piridina-l-carboxílico (0.18 g, 0.325 mmol) y CH2Cl2 (15 mL) se agita a 0°C. A esto se agrega TFA (5 mL) , la reacción se calienta a RT y agita .por 3 h adicionales. Los volátiles se evaporan y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de elución de 30% de acetonitrilo/ agua (0.1% TFA) a 100% de acetonitrilo) y liofiliza para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.105 g, 0.185 mmol). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) D 12.85 (s, 2H) , 9.08 (s,lH), 8.31 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.70-7.55 (m, 4H) , 7.50-7.32 (m, 5H) , 6.74 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.65, 3.61 (dos s, 3H) , 3.55-3.03 (m, 5H) , 2.08-1.61 (m, 4H) . MS m/z [M+H]+ = 454. EJEMPLO 10 Metil éster-trifluroacetato de ácido 2- [1- ( b i f en i l - 4 - c a rbon i l ) - D - p i r ro l i d i n - 2 - ill -3 - (1H- pir rolo ,2.3-c1piridin-2-il) -propiónico El compuesto titular se prepara como en el Ejemplo 9, utilizando ter-butil éster de ácido 4-yodo-piridin-3 -il-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido 3-yodo-piridin-4-il-carbámico en la etapa D. El resto de la preparación esencialmente es el mismo dando el compuesto titular como un sólido blanco (0.092 g, 0.162 mmol). RMN *H (DMSO-d6, 300 MHz) D 13.02 (s, 2H) , 8.95 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.75-7.55 (m, 4H) , 7.53-7.30 (m, 5H) , 6.70 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.65, 3.61 Í*l??.á, Am?-*-***,: -y M. lB~****.*M.,-.m~a.intM?M&.A. (dos s, 3H) , 3.45-3.10 (m, 5H) , 2.21-1.60 (m, 4H) . MS m/z : [M+H] + = 454. EJEMPLO 11 Metil éster-ditrifluoroacetato de ácido 3- (4-amino-quinazolin-6-il) -2- [1- (bifenil- 4-carbonil) -D-pirrolidin-2-ill -propiónico A. 6 -Bromometil -4 -cloro-quinazolina Un matraz que contiene 4-cloro-6-metilquinazolina (0.91 g, 5.09 mmoles), NBS (0.95 g, 5.35 mmoles), peróxido de benzoilo 70% (0.09 g, 0.2545 mmol) y tetracloruro de carbono (25 mL) se refluja a 80 °C por 20 h. La solución se enfría a RT, filtra y concentra. Purificación por cromatografía instantánea (7.5% EtOAc/hexanos) produce el compuesto titular como un sólido blanco (0.62 g, 2.42 mmoles). RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 9.06 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 4.67 (s, 2H) . B. Metil éster de ácido 2- [1- (bifenil-4-carbonil) - pirrol?din-2-il] -3- (4-cloro-quinazolin-6-il) -propiónico Un matraz que contiene metil éster de ácido (R) -1- (bifenil-4-carbonil) -pirrolidin-2-il] -acético (0.14 g, 1.43 mmoles) y THF (20 mL) se agita a -78°C bajo nitrógeno. Una solución ÍM de LHMDS en THF (1.58 ml, 1.58 mmoles) se agrega por gotas y la mezcla se calienta a -30°C durante 30 minutos. La reacción se agita 30 minutos adicionales a -30°C, luego enfría a -70°C. Una solución de 6-bromometil-4-cloro-quinazolina (0.55 g, 2.15 mmoles) en THF (10 mL) se agrega por gotas y la reacción se calienta a RT durante 1 h. La reacción sé agita a RT por 3 h. La reacción se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y evapora parcialmente a un volumen de 20 mL . Esta mezcla se divide entre EtOAc (300 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (150 mL) . La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturada (2 X 150 ml), salmuera, seca sobre MgS04 y concentra para dar el residuo crudo. Purificación por cromatografía instantánea (35% EtOAc/hexanos) da el compuesto titular como un aceite ámbar (0.28 g, 0.56 mmol). RMN :H (CDCl3, 300 MHz) DD 8.97 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.64-7.53 (m, 6H) , 7.48-7.33 (m, 3H) , 4.80 (m, 1H) , 3.91-3.75 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.62-3.50 (m, 2H) , 3.46-3.32 (m, 1H) , 3.10-3.00 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.93 (m, 2H) , 1.90-1.72 (m, 1H) . C . Metil éster-ditrifluoro acetato de ácido 3- (4-amino-quinazolin-6-il) -2- [1- (bif enil-4 -carbonil ) -D-pirrolidin-2-il] -propiónico Un matraz que contiene metil éster de ácido 2 - [ 1 - ( b i f e n i l - 4 - c a r b o n i l ) -pirrolidin-2 -il] -3- (4 -cloro-quinazolin- 6-il ) -propiónico (0.16 g, 0.32 mmol) y 2-propanol anhidro (20 mL) se agita bajo nitrógeno a 0°C. Gas amoníaco se burbuja a través de la solución por 10 minutos. Ácido acético (2 gotas) se agrega y la mezcla se agita a 50 °C por 4 h. La reacción se concentra y purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de elución de 30% a 90% acetonitrilo/0.1% TFA acuosa) y liofiliza para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.16 g, 0.226 mmol). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) DD 9.80-9.60 (m, 2H) , 8.74 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.77-7.60 (m, 5H) , 7.54-7.31 (m, 5H) , 4.60-4.48 (m, 1H) , 3.70-3.61 (m, 1H) , 3.55-3.52 (dos s, 3H) , 3.25-2.95 (m, 4H) , 2.10-1.60 (m, 4H) . MS m/z : [M+H] + = 481. EJEMPLO 12 Metil éster trifluoroacetato de ácido 3-(R)- ( 3 - c a r b a m i m i d o i l f e n i l ) - 2 - ( R ) - { 1 - [4- ( 6 -oxo- 16 -dihidropirid-3 -il ) -benzoil] -pirrolidin-2 -íl } -propiónico A. Metil éster de ácido ' 3- (R) - (3 -cianofenil) -2- (R) - (pirrolidin-2-il } -propiónico Metil éster de ácido (R)-l-(ter-butiloxicarbonil) pirrolidin-2-il-acético (5.0 g, 20.6 mmoles) , preparado como se describe en el Ejemplo ÍA, se trata con etil acetato saturado con gas HCl para dar metil éster hidrocloruro de (R) -pirrolidin-2-il-acético como un sólido blanco (3.62 g, 20.3 mmoles) que se emplea directamente en la siguiente etapa. Este material (4.69 g, 26.3 mmoles) se trata con THF (85 mL) y una solución ÍM de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (52.5 mL, 52.5 mmoles) a -15°C bajo nitrógeno. Después de agitación por ^...c^^^^ &Ai^?^AaJI^^^Mm^jM,^^ M.ít.,4 MÍ.A „ 10 minutos a -15°C, se agrega por gotas una solución de 3-bromometil-benzonitrilo (4.63 g, 23.8 mmoles) en THF (30 mL) . La mezcla de reacción se agita a -15°C por 30 minutos adicionales y luego calienta a -5°C por 30 min. La reacción se neutraliza con metanol y concentra a sequedad. El residuo se recupera en cloruro de metileno y extrae con bicarbonato saturado (250 L) . La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (2 X) ; las capas orgánicas se combinan y lavan con agua, secan sobre sulfato de sodio y concentran para dar el compuesto titular como un aceite ámbar (5.82 g, 22 mmoles). RMN ?E (CDC13, 300 MHz) D 7.56-7.32 (m, 4H) , 3.91-3.65 (m,lH), 3.61 (s, 3H) , 3.58-3.45 (m, 1H) , 3.72-2.90 (m, 4H) , 2.15-1.78 (m, 3H) , 1.72-1.55 (m, 1H) . B. Metil éster de ácido (R) -3- (3 -cianofenil) -2- { 1- Í4- (6-metoxipirid-3-il) benzoil] -pirrolidin-2-il } -propiónico Ácido 1- (6-metoxipirid-3-il) benzoico (5.05 g, 22 mmoles) se trata con DMF (30 mL) , diisopropiletil amina (3.84 mL, 22 mmoles), TBTU (7.08 g, 22 mmoles) hasta que una solución homogénea se obtiene. A esto se agrega metil éster de ácido 3 - (R) - ( 3 - cianof enil ) - 2 - (R) - (pirrolidin-2-il } -propiónico (5.82 g, 22 mmoles) en DMF (15 mL) y la mezcla de reacción se agita a 35°C por 16 h. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (600 mL) , lava con bicarbonato saturado (3 X 300 mL) , salmuera (100 mL) y seca sobre MgS04. La capa orgánica se concentra a un \ \ ) ' *-* ~-^>'"- - '*t|gr t - -*— '-^- . t - - —. . ? .~*** ~ . . .....*-,,... ^>, ,..*-. ..... * .& : .. . ^ residuo café que se cromatografía (50-75% etil acetato/hexano) para dar el compuesto titular como un sólido blanco (8.03 g, 17.7 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) D 8.42 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.64-7.38 (m, 7), 7.36-7.30 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 4.72 (d, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.62-3.42 (m, 3H) , 3.22-3.07 (m, 1H) , 2.86-2.73 (m, 1H) , 2.18-1.68 (m, 4H) . C. Metil éster de ácido 3- (R) - (3-cianofenil) -2- (R) - { 1- [4- (6-oxo-l , 6-dihidropirid-3-il) benzoil] -pirrolidin-2-il} - propiónico Metil éster de ácido 3 - (R) - (3-cianofenil) -2- (R) - { 1 - [4 - ( 6 -metoxipirid-3 -il ) benzoil] - p?rrolidin-2-il-propiónico (8.3 g, 17.7 mmoles) se trata con hidrocloruro de piridina (13.8 g, 88.4 mmoles) y calienta a 160°C por 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre cloruro de metileno (~300 mL total) y agua (100 mL) . La capa orgánica se lava con agua, seca (sulfato de sodio) y concentra. El residuo obtenido se cromatografía (3-6 % metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto titular como una espuma blanca (8.0 g, 17.6 mmoles) . RMN ? (CDC13, 300 MHz) D 8.08-7.92 (m, 2H) , 7.66-7.57 (m, 3H) , 7.54-7.40 (m, 4H) , 7.39-7.28 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 4.78- 4.62 (m, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.61-3.40 (m, 3H) , 3.21-3.05 (m, 1H) , 2.85-2.73 (m, 1H) , 2.18-2.04 (m, 1H) , 2.02-1.87 (m, 2H) , 1.86-1.65(m, 1H) .
D . Metil éster trifluoroacetato de ácido 3-(R)- (3-carbamimidoilfenil) -2- (R) - { 1 - [4- (6-oxo-16- dihidropirid-3-il) -benzoil] -pirrolidin-2-il } -propiónico Metil éster de ácido 3- (R) - (3-cianofenil) -2- (R) - { 1 - [4- (6-oxo-l, 6-dihidropirid-3-il)benzoil] - pirrolidin-2-il} -propiónico (8.0 g, 17.6 mmoles) se disuelve en piridina (59 mL) y trietil amina (12 mL) , enfría y satura con una corriente de gas H2S . El recipiente de reacción se sella y calienta a temperatura ambiente por 16 h. El recipiente se ventila y los contenidos se concentran in vacuo . El residuo se recupera en THF (100 mL) y cloruro de metileno (800 mL) , lava con HCl ÍN (4 X 150 mL) , agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y concentra a sequedad. El residuo sólido se disuelve en acetona caliente (220 mL) , trata con yoduro de metilo (20 mL, exceso) y calienta a 50°C por 1 h. La reacción se concentra, trata con metanol (125 mL) y acetato de amonio (4.07 g, 52.7 mmoles) y calienta- a 60°C por 3 h. El solvente se retira in vacuo y el residuo se purifica por HPLC (gradiente de elución de 20% a 80% acetonitrilo/? .1 % TFA acuosa) y liofiliza para dar el compuesto titular como un sólido blanco (6.0 g, 1.23 mmoles) . RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz) DD 9.26 (s, 2H) , 9.13 (s, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.65-7.56 (m, 4H) , 7.53-7.41 (m, 4H) , 6.43 (d, 1H) , 4.56-4.43 (m, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 3.49-3.26 (m, 3H) , 3.12-2.96 (m, 1H) , 2.91-2.75 (m, 1H) , 2.04-1.76 (m, 3H) , 1.75-1.58 (m, 1H) . MS m/z : [M+H] + = 473. E. Metil éster de ácido 3- (R) - (3 -carbamimidoilfenil) -2- (R) - {l- ,4- (6-oxo-16-dihidropirid-3 -il) -benzoil] -pirrolidin-2- il } -propiónico Un matraz que contiene MP-carbonato (Argonaut Technologies), (0.78 g, 2.45 mmmoles) y CH2Cl2 (5 mL) se agita suavemente por 5 minutos. El CH2C12 se retira por pipeta y una solución de metil éster trifluoroacetato de ácido 3 - ( R ) - ( 3 - carbamimidoi 1 - f eni 1 ) 2 - ( R ) - { 1 - [4- (6-oxo-16-dihidropirid-3-il) -benzoil] - pirrolidin-2-il} -propiónico (0.29 g, 0.49 mmol) en MeOH anhidro (12 mL) se agrega y agita suavemente por 5 h. La mezcla de reacción se filtra y la resina se lava con CH2C12 (4 X 5 mL) . Los filtrados orgánicos se combinan y concentran para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.21 g, 0.44 mmol) . RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) DD 7.86 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.65-7.40 (m, 7H) , 7.39-7.22 (m, 1H) , 6.43 (d, 1H) , 4.56-4.43 (m, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 3.40-3.15 (m, 3H) , 3.10-2.92 (m, 1H) , 2.90-2.75 (m, 1H) , 2.05-1.80 (m, 3H) , 1.77-1.58 (m, 1H) . MS m/z . [M+H]+ = 473. Análisis elemental calculado con 1.0 mol de H20 : C=66.11, H=6.16, N=11.42; encontrado C=66.03, H=5.88, N=11.19. Análisis HPLC quiral indica la presencia de un estereoisómero.
EJEMPLO 13 Metil éster trifluoroacetato de ácido 3 - (R) - ( 5 -carbamimidoil -2 -hidroxifenil) -2- (R) - { 1- I" 4- ( 6 -oxo- 1.6 -dihidropirid-3 -il) -benzoil 1 -pirrol idin- 2- il } -propiónico A. Ter-butil éster de ácido 2- (R) ) - {2- [5-yodo-2- (2- metoxietoxi) -fenil] -1- (R) -metiloxicarboniletil} -pirrolidin- 1-carboxílico Metil éster hidrocloruro de ácido (R) - pirrolidin-2-il-acético (0.78 g, 4.4 mmoles) se alquila con 5-yodo-2- (2 -metoxietoximetoxi) benzil bromuro (1.5 g, 3.7 mmoles) como se describe en el EJEMPLO 12B para dar metil éster de ácido 3- [5-yodo-2- (2-metoxi- etoximetoxi) fenil] -2-pirrolidin-2-il-propiónico . Este material se trata con trietilamina (0.52 mL, 3.74 mmoles) y Boc anhídrido (0.82 g, 3.74 mmoles) en cloruro de metileno (25 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se retira al vacío y el residuo se divide entre etil acetato y solución de bicarbonato. La capa orgánica se separa, lava con agua y salmuera, seca sobre MgS04 y concentra a un aceite color canela o tostado. Este material se cromatografía (25% etil acetato/hexano) para dar el compuesto titular como un aceite (1.66 g, 3.6 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) D 7.43-7.38 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.23-4.06 (m, 1H) , 3.83-3.76 (m, 2H) , 3.57 (s, t *k.~. .?*í.?¿i**~tl!?.Atlm ?* ....,*-.!*.,.*.,.--o,.... ^ J,t.J¿,.>.. M.j,.^^-¡...*^. ... m,*jit .?¡i.«... ~A^M?í «¡A, .....:LJ 3H) , 3.56-3.48 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.3'6-3.26 (m, 3H) , 2.94-2.78 (m, 1H) , 2.76-2.61 (m, 1H) , 2.03-1.75 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) . B. Ter-butil éster de ácido 2- (R) - {2- [5-ciano-2- (2-metoxietoxi) fenil] -1- (R) -metiloxicarbonil-etil }pirrolidin- 1-carboxílico Ter-butil éster de ácido 2- (R) {2- [5-yodo) -2- (2-metoxietoxi) fenil] -1- (R) -metiloxicarboniletil}-pirrolidin-1-carboxílico (0.25 g, 0.44 mmol) se disuelve en DMF (5 mL) , degasifica y trata con tetraquis (trifenilfosfina) paladio cero (0.05 g, 0.044 mmol) y cianuro de zinc (0.156 g, 1.33 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 73°C por 2.5 h, enfría y diluye con etil acetato (100 mL) . El precipitado resultante se retira y el filtrado se lava con agua y salmuera y seca sobre MgS04. El solvente se retira al vacío y el residuo se somete a cromatografía instantánea (etil acetato/hexano/-cloruro de metileno : 1/2/1) . El compuesto titular se aisla como un jarabe (0.15 g, mmol) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) D 7.50-7.38 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.23-4.11 (m, 1H) , 3.83-3.76 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.56-3.48 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.36-3.26 (m, 3H) , 2.94-2.78 (m, 1H) , 2.76-2.61 (m, 1H) , 2.03-1.75 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) .
C. Metil éster de ácido 3- (R) -5'-ciano-2- (2 -metoxietoxi ) - fenil] -2- (R) - { 1- [4- (6 -oxo-1.6 -dihidropir idin- 3 -il) - benzoil 1 pirrolidin-2-il } propiónico Ter-butil éster de ácido 2-(R)-{2-[5- 5 ciano-2- (2-metoxietoxi) fenil] -1- (R) -metiloxi- carboniletil}pirrolidin-l-carboxílico (0.98 g, 2.12 mmoles) se trata con cloruro de metileno (15 mL) y ácido trifluoro acético (5 mL) a 0°C por 2 h. Los volátiles se retiran im vacuo y el residuo se divide entre etil acetato y solución 10 de bicarbonato saturado (100 mL) . La capa orgánica se separa, lava con salmuera, seca (MgS04) y evapora a sequedad. El residuo se cromatografía (4% metanol/cloruro de metileno a trietilamina/metanol/cloruro de metileno : 1/5/95) para dar metil éster de ácido 15 3 - ( R ) - [ 5 - c i ano - 2 - ( 2 -metoxietoxi ) f eni l ] - 2- (R) -p?rrolidin-2-ilpropiónico (0.43 g, 1.19 mmoles) . Una porción de este material (0.23 g, 0.64 mmol) se acopla con ácido 4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridm-3 -il) -benzoico (0.143 g, 0.64 mmol) como se describe en el EJEMPLO 12, Parte C para 20 dar el compuesto titular (0.16 9, 0.28 mmol) . RMN XH (CDC13, 500 MHz) DD 8.32-8.18 (m, 2H) , 7.75-7.63 (m, 2H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.58-7.53 (m, 2H) , 7.50-7.43 (m, 1H) , 7.35-7.28 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 5.15, 5.06 (dos m, 2H) , 4.75-4.64 (m, 1H) , 3.78-3.51 (m, 7H) , 3.43-3.32 (m, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.04-2.85 (m, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 2.04-1.91 (m, 2H) , 1.83 -1.70 (m, 1H) . D. Metil éster trifluoroacetato de ácido 3-(R)- [5 -carbamimidoil -2 -hidroxif enill -2- (R) -{l- .4- (6-oxo- 5 1.6-dihidropiridin-3-il) benzoil] -pirrolidin-2-il-propiónico Metil éster de ácido 3 - (R) - [5-ciano-2- (2- metoxietoxi ) f enil ] -2 - (R) { 1 - [4 - ( 6 -oxo- l , 6 - dihidropiridin-3 -il)benzoil] pirrol idin- 2 -il } propi ónico (0.16 g, mmol) se trata como se describe en el Ejemplo 10 12D para dar metil éster de ácido 3- (R) - [5-carbamimidoil-2- (2-metoxietoxi) fenil] -2- (R) - { 1 - [4- (6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-il) benzoil] pirrolidin-2-il }propiónico como un residuo crudo que se utiliza- sin mayor purificación. Una porción de este material (0.079 g, 0.16 mmol) se trata 15 con cloruro de metileno (10 mL) y ácido trifluoroacético (6.6 mL) a 0°C por 2.5 h. Los contenidos de reacción se concentran y purifican por HPLC de fase inversa (20-80% CH3CN/0.I % TFA en agua sobre 30 minutos) para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.043 g, 0.07 20 mmol) . RMN XU (DMS0-d6, 300 MHz) DD 10.68 (s, 1H) , 8.97 (s, 2H) , 8.64 (s, 2H) , 7.67-7.40 (m, 6H) , 6.88 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 4.55-4.40 (m, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 3.32-3.15 (m, 3H) , 2.95- 2.80 (m, 2H) , 2.05-1.56 (m, 4H) . MS m/z : [M+H] +I = 489. ,^,¿^^1^^ EJEMPLO 14 Metil éster-trifluoroacetato de ácido 2- (R) - ri- (bifenil-4-carbonil) - (R) -pirrolidin-2-ill -3- (R) - (3 -carbamidoil- fenil) -propiónico El compuesto titular (0.19 g, 0.33 mmol) se prepara a partir de ácido bifenil-4-carboxílico (0.15 g, 0.77 mmol) y metil éster de ácido 3-(R)- (3 -cianofenil) -2- (R) - (pirrolidin-2-il } -propiónico (0.20 g, 0.77 mmol) por los métodos descritos en el EJEMPLO 12. RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz) DD 9.25 (s, 2H) , 9.08 (s, 2H) , 7.78-7.32 (m, 13H) , 4.53 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 3.51-3.33 (m, 3H) , 3.15-2.98 (s, 1H) , 2.93-2.80 (m, 1H) , 2.04-1.60 (m, 4H) . MS m/z [M+H] + = 456. Análisis elemental calculado con 1.5 mol de H20 : C=60.40, H=5.58, N=7.04; encontrado C=60.41, H=5.14, N=6.78. Análisis HPLC quiral indica la presencia de un estereoisómero. EJEMPLO 15 3-(2-{l-,4- (6-Qxo-l, 6 -dihidro-piridin-3 - i l ) - b e n z o i l ] - p i r r o l i d i n - 2 - ( R , S ) - il }etil) -benzamidin-trifluoroacetato . A. 5-Metoxi-3 , 4-dihidro-2H-pirrol . 2-Pirrolidona (15 g, 176.2 mmoles) se agrega por gotas durante 2 h. , a una solución agitada de Dimetil Sulfato (22.2 g, 176.2 mmoles) bajo nitrógeno y agitan a 60°C por 16 h. La reacción se enfría a RT y vacía en carbonato de potasio saturado frío (50 mL) y extrae con cloruro de metileno (3 X 150 mL) . - Las fracciones orgánicas se combinan, lavan con salmuera (100 mL) y secan sobre Na2S04. El material orgánico se concentra a 20°C y destila al vacío de 35°C a 50°C a 16 mTorr para dar el compuesto titular como un aceite claro (5.38 g, 54.3 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 3.95(s, 3H) , 3.80-3.65 (m, 2H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.60-2.03 (m, 2H) . B. 2.2 -dimetil-5 -pirrolidin-2 -ilden- [1.3] dioxan-4.6 -diona. Una solución de 5-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-pirrol (5.35 g, 54.0 mmoles), isopropiliden malonato (7.78 g, 54.0 mmoles), trietilamina (1.35 mL, 9.7 mmoles) y benzeno (55 mL) se refluja bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se enfría a RT y concentra y el producto crudo se recristaliza a partir de EtOH (95 mL) para dar el compuesto titular como un sólido blanco (8.13 g, 38.5 mmoles) . RMN XH (CDCI3, 300 MHz) DD 3.73 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 2.20-2.08 (m, 2H) , 1.66 (s, 6H) . C. Metil éster de ácido pirrolidin-2-iliden-acético A un matraz que contiene NaOCH3 (1.21 g, 21.3 mmoles) y MeOH seco (50 mL) bajo nitrógeno, se agrega 2 , 2 -dimet il - 5 -pirrolidin-2 -iliden- [1 , 3 ] dioxan-4 , 6 -diona (4.5 g, 21.3 mmoles) y los contenidos se reflujan durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se diluye con H20 (50 mL) . Se agrega HCl ÍN para obtener un pH de 6 y la mezcla se extrae con CHC13 (3 X 30 mL) . Las fracciones orgánicas se combinan, secan sobre MgS04 y concentran. El - .« -j- É y-t*-..!-. ., .. .«^fc..^ is**-*^.¿^j*$im^» ku^,..^^;^.. producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (50 % EtOAc/ hexanos) para dar el compuesto titular como un sólido blanco (2.57 g, 18.2 mmoles) . RMN XH (CDCl3, 300 MHz) DD 4.49 (br. s, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.62-3.46 (m, 2H) , 1.75-1.50 (m, 2H) , 2.11-1.90 (m, "2H) . D. Metil éster de ácido 3- (3-ciano-fenil) -2-pirrolidin-2- iliden-pro iónico A un matraz que contiene una dispersión al 60% de NaH (0.91 g, 22.7 mmoles) y tolueno (60 mL) , bajo nitrógeno, se agrega metil éster de ácido pirrolidin-2-iliden-acético (3.2 g, 22.7 mmoles) y la mezcla se refluja por 1 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega por gotas una solución de m-cianobenzilbromuro (4.45 g, 22.7 mmoles) en tolueno (60 mL) . Se deja la reacción caliente a RT y luego calienta a 60°C durante la noche. La mezcla se enfría RT y con agitación vigorosa se agrega HCl ÍN para obtener un pH de 6. El tolueno se decanta y seca sobre Na2S04 y concentra. Purificación por cromatografía instantánea (9:9:1 de CH2C12 : hexanos: EtOAc) para dar el compuesto titular como un sólido húmedo (3.2 g, 12.5 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 8.32 (br, s, 1H) , 7.48-7.25 (m, 4H) , 3.63 (s, 3H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , ' 2.66-2.48 (m, 2H) , 2.10- 1.90 (m, 2H) . E. 3- [-2- (4 , 5 -Dihidro- 3H-pirrol -2-il) etil] benzonitrilo .
Un matraz que contiene metil éster de ácido 3- (3-ciano-fenil) -2-pirrolidin-2-iliden-propiónico (0.25 g, 0.977 mmol), y H3B03 (0.0664 g, 1.07 mmoles) se calienta a 180°C por 2 h. La reacción se enfría a RT y trata con H20 (0.8 mL) y CH2C12 (2 mL) y la mezcla resultante se agita vigorosamente. La fase orgánica se separa, diluye con CH2C12 (15 mL) seca sobre Na2S04 y concentra. Purificación por cromatografía instantánea (2 : 1 : l/EtOAc : CH2C12 : hexanos) produce el compuesto titular (0.07 g, 0.35 mmol) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 7.63-7.35 (m, 4H) , 4.08-3.95 (m, 2H) , 3.18-3.01 (m, 4H) , 2.87-2.73 (m, 2H) , 2.20-2.06 (m, 2H) . F. 3- (2-Pirrolidin-2- (R.S) -iletil) -benzonitrilo. Un matraz que contiene 3 - [ -2 - (4 , 5-dihidro-3H- pirrol-2-il) -etil] benzonitrilo (0.22 g, 1.11 mmoles) y EtOH (10 mL) absoluto se agita bajo nitrógeno a 0°C. A esto se agrega NaBH4 (0.063 g, 1.66 mmoles) en una porción y la reacción se calienta a temperatura ambiente y agita por 1 h. La reacción se concentra y el residuo diluye con H20 (15 mL) . HCl ÍN (15 mL) se agrega y la solución se lava con éter. La fase acuosa se basifica con carbonato de sodio sólido y extrae con EtOAc (3 X 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y concentran para dar el compuesto titular como un aceite amarillo (0.10 g, 0.50 mmol). RMN tE (CDC13, 300 MHz) DD 7.55-7.30 (m, 4H) , 4.01,3.82 (dos m, 1H) , 3.66-3.22 (m, 2H) , 3.05-2.55 (m, 2H) , 2.33-1.60 (m, 6H) . G 3- (2 - { 1- [4- (6-Metoxi-piridin-3-il) -benzoil] - pirrolidin- 2- (R.S) -il} -etil) -benzonitrilo. 5 Un matraz que contiene ácido 4- (6-metoxi-piridin-3-il) -benzoico (0.114 g, 0.5 mmol) y DMF (3 mL) se agita. A esto se agrega diisopropiletilamina (87 uL, 0.5 mmol) seguido por TBTU (0.16 g, 0.5 mmol) y agita por 2 minutos . Una solución de 10 3- (2-pirrolidin-2- (R,S) -iletil) -benzonitrilo (0.10 g, 0.5 mmol) y DMF (1 mL) se agrega y la reacción se agita por 24 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mL) y lava con bicarbonato de sodio saturado (4 X 20 mL) , salmuera (25 mL) , seca sobre MgS04 y concentra. 15 Purificación por cromatografía instantánea (l:l/EtOAc: Hexanos) da el compuesto titular como un aceite claro (0.09 g, 0.22 mmol) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 8.38 (s, 1H) , 7.81 (d,lH), 7.65-7.35 (m, 8H) , 6.83 (d, 1H) , 4.40-4.25 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.58-3.45 (m, 2H) , 2.82-2.68 (m, 2H) , 20 2.45-2.30 (m, 1H) , 2.25-2.10 (m, _ 1H) , 2.02- 1.86 (m, 1H) , 1.85-1.65 (m, 3H) . H__ 3- (2-{l- f 4 - (6-0xo-l, 6-dihidro-piridin-3- il) -benzoil] -pirrolidin- 2 - (R.S) -il}-etil) -benzamidin- trifluoroacetato Un matraz que contiene 3-(2-{l- [ 4 - ( 6 - Me t ox i - p i r i d i n - 3 - i l ) - b e n z o i l ] -pirrolidin-2- (R.S) -il} -etil) -benzonitrilo (0.09 g, 0.22 mmol), e hidrocloruro de piridina (0.41 g, 2.62 mmoles) se calienta a 160°C por 10 minutos. La mezcla fundida se enfría y H20 (15 mL) se agrega. Los contenidos del matraz se dividen entre CH2C12 (25 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La fase orgánica se separa, lava con agua (10 mL) , seca sobre Na2S04 y concentra para dar 3-(2-{l-[4- (6-Oxo-l , 6 -dihidro-piridin- 3 - il ) -benzoil] -pirrolidin-2-il }etil) -benzonitrilo que se utiliza sin mayor purificación (0.045 g, 0.113 mmol). Una solución de 3 - (2 {l- [4- (6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il) -benzoil] -pirrolidin-2-il} -etil) - benzonitrilo (0.045 g, 0.113 mmol) en MeOH seco (10 mL) y CH2C12 seco (2 mL) bajo nitrógeno se agita a 0°C. Gas HCl se burbujea a través de la solución por 5 minutos. El matraz se sella con un septo o pared de separación y agita por durante la noche a RT. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se disuelve en MeOH seco (20 mL) y agita bajo nitrógeno a 0°C. Gas amoníaco se burbujea a través de la solución por 5 minutos y la reacción se agita a 55°C por 3 h. La reacción se concentra y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de elución de 20 a 80% acetonitrilo/0.1% TFA en agua) y liofiliza para dar el compuesto titular como U??tJtU *..*.. „,.¿..,-.. ué-.A •., ctj»?L^»,A?^m^i^MÍÍMáu»éc^^.*?I¡t^^ -fajfc-, <i. i . un sólido blanco (0.011 g, 0.021 mmol) . RMN XH (DMS0-d5, 300 MHz) DD 9.25 (s, 2H) , 8.85 (s, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.70-7.40 (m, 7H) , 6.42 (d, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.40-3.22 (m, 2H) , 2.80-2.61 (m, 2H) , 2.30- 2.15 (m, 1H) , 5 2.12-1.99 (m, 1H) , 1.98-1.81 (m, 1H) , 1.80-1.60 (m, 3H) . MS m/z [M+H] + = 415. EJEMPLO 16 4-Hidroxi-3- (2-{l- [4- (6-OXO-1.6- dihidro-piridin-3-il) -benzoil] -pirrolidin-2- (R) -il}vinil) - benzamidin trifluoroacetato. 10 A^ Ter-butil éster de ácido 2 - (R) -formil- pirrolidin- 1- carboxílico Un matraz que contiene DMSO (7.73 mL, 108.6 mmoles) y CH2C12 (150 mL) bajo nitrógeno se agita a -78°C. Una solución 2M de cloruro de oxalilo en CH2C12 (36.25 mL, 15 72.5 mmoles) se agrega por gotas y la reacción se agita por 10 minutos a -78°C. Una solución de Boc-D-prolinol (7.05 g, 35.02 mmoles) en CH2C12 (70 mL) se agrega por gotas y la reacción se agita a -78°C por 20 minutos. Trietilamma (19.53 mL, 140 mmoles) se agrega a la mezcla y la reacción 20 se deja que caliente a RT. La reacción se vacía en H20 (40 mL) y la fase orgánica se retira. La fase acuosa se satura con NaCl y extrae con CH2C12 (2 X 75 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron, secaron sobre MgS04 y concentraron. Purificación por cromatografía instantánea 25% 25 EtOAc/Hexanos dió el compuesto titular como un aceite amarillo (6.70 g, 33.65 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 9.45(d, 1H) , 4.18, 4.04 (dos m, 1H) , 3.62-3.35 (m, 2H) , 2.20-1.78 (m, 4H) , 1.46,1.42 (dos s, 9H) . B . Ter-butil éter de ácido 2- (R) -vinil-pirrolidin- 1- carboxílico Un matraz que contiene una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (24.04 g, 67.3 mmoles) y THF (375 mL) se agita bajo nitrógeno a -78°C. A esto se agrega una solución de 2.5 M de nBuLi en hexano (26.92 mL, 67.3 mmoles) sobre 1 h. Una solución de ter butil éster de ácido 2- (R) -formil-pirrolidin-1-carboxílico (6.70 g, 33.65 mmoles) en THF (30 mL) se agrega durante 10 minutos y la reacción se calienta a RT . La reacción se neutraliza con H20 (180 mL) y la mezcla se concentra. El residuo se extrae con EtOAc ( 3 X 150 mL) y los extractos combinados se secan sobre MgS04 y concentran. Purificación por cromatografía instantánea 20% EtOAc/Hexanos produce el compuesto titular como un aceite amarillo (5.2 g, 26.4 mmoles) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) DD 5.81-5.63 (m, 1H) , 5.03 (d, 2H) , 4.40-4.15 (m, 1H) , 3.45-3.25 (m, 2H) , 2.05-1.90 (m, 1H) , 1.89-1.75 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m,lH), 1.43 (s, 9H) . C 4-Hidroxi-3- (2- {l- [4- (6-oxo-l, 6 -dihidro -piridin- 3 -il) -benzoil] -pirrol idin- 2 - (R) -il}vinil) -benzamidina trifluoroacetato . , y-, Í . .ÍUj.fcÍ,.¿j-aÍÍ^,^,.yÍ-t^t^.^ , ..„._, y^ ,.y,yyfaÍ<.?y.«fcCfe. ^^.«. ^iyyyjL- j ..
Un matraz que contiene ter-butil éster de ácido 2- (R) -vinil-pirrolidin-1-carboxílico (0.5 g, 2.54 mmoles), 3-Bromo-4- (2 -metoxietoximetoxi) -benzonitrilo (1.45 g, 5.08 mmoles), cloruro de bis (trifenil-fosfina) -paladio (II) (0.18 5 g, 0.254 mmol), trietilamina (177 mL, 12.7 mmoles) y DMF (3 mL) se calienta a 100°C por 72 h, bajo nitrógeno. La reacción se enfría a RT, diluye con CH2C12 (100 mL) y lava con H20 (2 X 50 mL) , salmuera (50 mL) , seca sobre MgS04 y concentra. Purificación por cromatografía instantánea 10 (4:4:1 / CH2Cl2 : hexanos: EtOAc) proporciona una mezcla (0.35 g) del producto deseado ter-butil éster de ácido 2{2- [5-ciano-2- ( 2 -metoxi -etoximetoxi ) -fenil] -vinil}- pirrolidin-1-carboxílico y algo del alqueno de partida. Este material se utiliza directamente en la siguiente 15 etapa. Un matraz que contiene ter-butil éster de ácido 2 - (R) {2 - [5 -ciano- 2- (2 -metoxi -etoximetoxi) -fenil] -vinil } - pirrolidin-1-carboxílico (0.110 g, 0.274 mmol) y MeOH seco (5 mL) se agita a 0°C. Gas HCl se burbujea a través de la 20 solución por 5 minutos. El matraz se sella con un septo y agita durante la noche a RT. La reacción se concentra y el residuo se disuelve en MeOH seco (20 mL) y agita bajo nitrógeno a 0°C. Gasa amoníaco se burbujea a través de la solución por 5 minutos y la reacción se agita a 55 °C por 25 3 h. La reacción se concentra y el residuo se purifica por " íS^¡a HPLC de fase inversa (2% acetonitrilo/O .0125% HCl acuoso) y liofiliza para dar el compuesto titular (0.016 g, 0.0526 mmol) . A un matraz agitado que contiene ácido 4- (6-Oxa-l, 6-dihidro-piridin-3 -il-benzoico (0.0118 g, 0.0526 mmol) y DMF ( 0.5 mL) se agrega diisopropiletilamina (9.15 uL, 0.0526 mmol) seguido por TBTU (0.0169 g, 0.0526 mmol) la solución resultante se agita por 2 minutos. Una solución de dihidrocloruro de 4-hidroxi-3 - (2- pirrolidin-2- (R) -il-vinil) -benzamidina (0.016 g, 0.0526 mmol) y DMF (1 mL) se agrega seguido por diisopropiletilamina (9.15 uL, 0.0526 mmol) y la reacción se agita por 12 h a 35°C. El solvente se retira por soplador de torbellino, purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de elución de 10% a 60% acetonitrilo/0.1% de TFA acuosa) y liofiliza para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.0189 g, 0.0345 mmol) . RMN ?H (DMSO-d6, 300 MHz) DD 9.14-8.93 (m, 2H) , 8.73 (s, 2H) , 7.98-7.68 (m, 3H) , 7.67-7.35 (m, 5H) , 7.02-6.86 (m, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.52-6.15 (m, 2H) , 4.81, 4.53 (dos m, 1H) , 3.60-3.31 (m, 2H) , 2.22-2.02 (m, 1H) , 1.99-1.67 (m, 3H) . MS m/z [M+H] + = 429. EJEMPLO 17 Trifluoroacetato 4-hidroxi-3- (2-{l - í 4 - (6-oxo-1.6-dihidro-piridin-3-il) benzoil1 - pirrol idin- 2- (R) -il}-etil) -benzamidina Trifluoroacetato 4 -hidroxi -3- (2-{l- [4- (6-oxo - 1 , 6 - di hi dro - p i ridin - 3 - i l - benz o i l ] -pirrolidin-2- (R) -il} -vinil) benzamidina (0.0065 g, 0.01198 mmol) en MeOH (10 mL) y 5% Pd/C '(cantidad catalítica) , se hidrogena utilizando un globo lleno con gas H2 por 4 h. La reacción se filtra, evapora y el residuo se diluye con H20 (10 mL) . La solución acuosa se liofiliza para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.0033 g, 0.00606 mmol) . RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) DD 8.97 (s, 2H) , 8.60 (s, 2H) , 7.93-7.26 (m, 8H) , 6.93 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.61-3.35 (m, 1H) , 2.70-2.51 (m, 2H) , 2.45-1.98 (m, 4H) , 1.93-1.55 (m, 3H) . MS m/z: [M+] ] + = 431. EJEMPLO 18 Trifluoroace'tato de ácido 3 (R) - ( 3 - c a r b a m i m i d o i l - f e n i l ) - 2 ( R ) - { l - [ 4 -(6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il) -benzoil] -pirrolidin- 2-il} -propiónico Metil éster trifluoroacetato de ácido 3 (R) - (3-carbamimidoil-fenil) -2 (R) - {l- [4- (6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il) -benzoil] -pirrolidin-2-il}-propiónico (0.026 g, 0.0503 mmol), como se prepara en el Ejemplo 12, se disuelve en acetonitrilo anhidro (4 mL) bajo nitrógeno. La solución se trata con yodotrimetilsilano (0.1 g, 0.503 mmoles) y la reacción se agita a 70°C por 12 horas. La reacción se deja que enfríe a temperatura ambiente y se agrega agua (5 mL) . Bisulfito de sodio se -. ^C^.. .. - - - „ - - ., 1^....,... , ..,.., y..,, .. ..,. .^ .^.. .... agrega con agitación hasta que la solución vira de café a incolora. La mezcla se concentra al vacío y el residuo purifica por HPLC (gradiente de elución de 10% a 70% acetonitrilo/ 0.1 % de TFA acuosa) y liofiliza para dar el compuesto titular como un vidrio (0.0163 g, 0.0285 mmoles) . RMN ?K (DMSO-d6, 300 MHz) DDDDDDDD br . s, 1H) , 7.90-7.30 (m, 10H) , 6.41 (d, 1H) , 4.56-4.43 (m, 1H) , 3.45-3.20 (m, 3H) , 3.15-2.95 (m, 1H) , 2.90-2.70 (m, 1H) , 2.05-1.78 (m, 3H) , 1.75-1.58 (m, 1H) . MS m/z : [M+H] + = 459. Las moléculas aquí descritas inhiben coagulación de la sangre en virtud de su capacidad por inhibir la actividad de Factor Xa. Tanto el Factor Xa libre por el Factor Xa ensamblados en el complejo protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) se inhiben. La inhibición de Factor Xa se obtiene por formación de complejo directo entre el inhibidor y la enzima y por lo tanto es independiente del co-factor de plasma antitrombina III. Inhibición efectiva de Factor Xa se logra al administrar los compuestos ya sea por administración oral, infusión intravenosa continua, administración de bolo intravenoso o cualquier otra ruta parenteral tal que logre el efecto deseado de evitar la formación inducida de Factor Xa de trombina a partir de protrombina. Terapia anticoagulante se indica para el tratamiento y profilaxis de una variedad de condiciones trombóticas tanto de la vasculatura venosa como arterial. En el sistema arterial, formación de trombo anormal primordialmente se asocia con arterias de las vasculaturas coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades 5 asociadas con oclusión trombótica de estos vasos principalmente incluyen infarto al miocardio agudo (AMI = Acute Myocardial Infarction) , angina inestable, tromboembolia, cierre de vaso agudo asociado con terapia de trombolítica y angioplastía coronaria transluminal 10 percutánea (PTCA = Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), ataques isquémicos transitorios, ataque, claudicación intermitente e injertos de derivación de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. Terapia anticoagulante crónica también puede ser benéfica para 15 evitar el estrechamiento luminal de vaso (restenosis) que a menudo ocurre después de PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la abertura de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, ocurre frecuentemente formación de 20 trombo patológico en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis de vena profunda, (DVT = Deep Vein Thrombosis) ) . DVT además predispone el paciente a un riesgo superior de tromboembolia pulmorar . Una 25 coagulapatía intravascular diseminada, sistémica (DIC = |^^b | ||¡i -***-**"-"*- * * '--'" ' systemic, disseminated intravascular coagulopathy) comúmente ocurre tanto en sistemas vasculares durante choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores de plasma, resultando en la formación de trombina que amenaza la vida a través de la microvasculatura de varios sistemas de órgano. Las indicaciones anteriormente discutidas incluyen, algunos pero no todas las situaciones clínicas posibles en donde se garantiza terapia anticoagulante. Aquéllos experimentados en este campo están bien conscientes de las circunstancias que requieren ya sea terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica. Los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, cardioprotectores, inhibidores de trombina directos, anticoagulantes, agentes antiplaquetas o 'fibrinolíticos, seleccionados de: anti-coagulantes tales como warfarina o heparina; pentasacáridos sintéticos; agentes anti-plaquetas , tales como aspirina, piroxicam o ticlopidina; inhibidores de trombina directos (por ejemplo derivados boroarginina, hirudina o argatroban (NovastanMR) ) ; antagonistas receptores de fibrinógeno; estatinas/ fíbratos; o agentes fibrinolíticos (agentes trombolíticos) tales como activador de plasminógeno de tejido, anistreplase (EminaseMR) , urocinasa o estreptocinasa; o sus combinaciones. El término agentes cardioprotectores como se emplea aquí, denota agentes que actúan para proteger un miocardio durante isquemia. Estos agentes cardioprotectores incluyen, pero no están limitados a agonistas de adenosina, ß-bloqueadores e inhibidores de intercambio Na/H. Agonistas de adenosina incluyen aquéllos compuestos descritos por Spada y colaboradores, en la patente de los E.U.A. No. 5,364,862 y por Spada y colaboradores, en la patente de los E.U.A.. No. 5,736,554, las descripciones de las aquí se incorporan por referencia.
Un ejemplo de un agonista de adenosina es AMP 579 (Rhone-Poulenc Rorer) . Un ejemplo de un inhibidor de intercambio de Na/H es Cariporide (HOE 642) . El término agentes anti -coagulantes como se emplea aquí, denota agentes que inhiben coagulación de la sangre. Estos agentes incluyen warfarina (CoumadinMR) y heparina . El término agentes anti-plaquetas como se emplea aquí, denota agentes que inhiben la función de plaquetas tales como al inhibir la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas . Estos agentes incluyen las diversas drogas anti -inflamatorias no esteroidales conocidas (NSAIDS = non-steroidal anti-inflammatory drugs) tales como ^ —fW •- «--- -• - ' <• ' - aspirinas, ibuprofeno, naproxen, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, y piroxicam (FeldaneMR), incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas. Otros agentes anti-plaquetas convenientes incluyen ticlopidina (Ticlid) , antagonistas de receptor tromboxan-A2 e inhibidores de sintetasa-A2 -tromboxano, así como sus sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables. La frase inhibidores de trombina directos (es decir inhibidores de Factor lia) , como se emplea aquí, denota inhibidores de la serina' proteasa trombina. Al inhibir trombina directamente, la inhibición de la escisión de fibrinógeno en fibrina, activación de Factor Xllla, activación de plaquetas y realimentación de trombina a la cascada de coagulación para generar más trombina, ocurre. Estos inhibidores directos incluyen derivados de boroarginina y boropéptidos, hirudina y argatroban (NovastanMR) , incluyendo sus sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables. Derivados boroarginina y boropéptidos incluyen N-acetilo y'péptido derivado de ácido borónico, tales como derivados de ácido a-aminoborónico C- terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus análogos de isotiouronio correspondientes. El término hirudina, como se emplea aquí, incluye derivados convenientes o análogos de hirudina, aquí referidos como hirulogs, tales como disulfatohirudina . La frase agentes fibrinolíticos (o trombolíticos o fibrinolíticos) , como se emplea aquí, denota agentes que lisan coágulos de sangre. Estos agentes incluyen activador de plasminógeno de tejido, anistreplase (EminaseMR) , urocinasa o estreptocinasa, incluyendo sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables. Activador plasminógeno de tejido (TPA = Tissue Plasminogen Activator) está comercialmente disponible de Genentech Inc., South San Francisco, Calif. El término urocinasa como se emplea aquí, se pretende que denote tanto urocinasa de cadena dual como sencilla, esta última se refiere aquí como prourocinasa . Los compuestos aquí descritos pueden administrarse para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales tales como primates incluyendo humanos. Inhibición de factor Xa es útil no solo en la terapia anticoagulación de individuos que tienen condiciones trombóticas, sino que es útil cada vez que se requiere inhibición de coagulación de la sangre tal como para evitar coagulación de sangre entera almacenada y para evitar coagulación en otras muestras biológicas para prueba o almacenamiento. De esta manera, cualquier inhibidor de la actividad de Factor Xa puede agregarse a o contactarse con cualquier medio que contiene o se sospecha contiene Factor Xa y en donde se desea que se inhiba la coagulación de la sangre . Además de su uso en terapia anticoagulante, los 5 inhibidores de Factor Xa pueden encontrar utilidad en el tratamiento o prevención de otras enfermedades en donde se ha implicado la generación de trombina que juega un papel patológico. Por ejemplo, la trombina se ha propuesto que contribuye a la morbididad y mortalidad de enfermedades 10 crónicas y degenerativas tales como artritis, cáncer, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad por regular muy diferentes tipos de células a través de escisión específica y activación de un receptor de trombina en superficie celular. La inhibición de Factor 15 Xa bloquea efectivamente la generación de trombina y por lo tanto neutralizará cualesquiera efectos patológicos de trombina en diversos tipos de células. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de 20 un paciente humano o animal que sufre de, o está sujeto a, condiciones que pueden mejorarse por la administración de un inhibidor de Factor Xa, por ejemplo condiciones como se describió previamente, que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o una composición que contiene un compuesto de la fórmula I . La presente invención también incluye dentro de su alcance formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula I, en asociación con un portador o revestimiento farmacéuticamente aceptable . En la práctica, los compuestos de la presente invención en general pueden administrarse en forma parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, colónica, nasal, intraperitoneal, rectal u oral. Los productos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas que permiten administración por la ruta más conveniente y la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de acuerdo con la invención, que son adecuadas para utilizar en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden prepararse de acuerdo con métodos usuales, empleando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, inter alia, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos solventes orgánicos non-tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en la forma de tabletas, pildoras, granulos, polvos, soluciones , o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de endulzantes, saborizantes, colorantes o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables . La selección del vehículo y el contenido de substancia activa en el vehículo,' en general se determinan de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las disposiciones a observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos, combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco, pueden emplearse para preparar las tabletas. Para preparar una cápsula, es ventajoso utilizar lactosa y polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando se emplean suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsificantes o agentes que facilitan la suspensión. Diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilen glicol, propilen glicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos también pueden ser empleados. Para administración parental, se emplean emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de ajonjolí, aceite de cacahuates o aceite de oliva, o soluciones acuosas orgánicas tales como agua y propilen glicol, esteres orgánicos inyectables tales como etil oleato, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas también comprenden soluciones de las sale.s en agua destilada pura, pueden emplearse para administración intravenosa con la condición de que su pH se ajuste de manera conveniente, que se amortigüen en forma juiciosa y hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que se esterilicen por calentamiento, irradiación o microfiltración. Composiciones convenientes que contienen los compuestos de la invención pueden prepararse por medios convencionales. Por ejemplo, compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un portador conveniente para utilizar en un nebulizador o una suspensión o solución aerosol, o pueden absorberse o adsorberse en un portador sólido conveniente para utilizar en un inhalador de polvo seco . Composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la fórmula I . El porcentaje del ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, siendo necesario que debe constituir una proporción de manera tal que se obtenga una dosis conveniente. Evidentemente, varias formas de dosis unitaria pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada se determinará por el doctor y depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la duración del tratamiento y la condición del paciente. En el adulto, las dosis en general son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10, mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, de preferencia 0.1 a 70, más especialmente 0.5 a 10, mg/kg de peso corporal por día por administración oral y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50, de preferencia 0.01 a 10, mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos al sujeto tratar, tales como edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influenciar la eficacia del producto medicinal .
Los productos de acuerdo con la invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario a fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis superior o inferior y pueden encontrar una adecuada dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario el tener tratamientos de largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo puede administrarse oralmente 1 a 4 veces por día. Está por demás decir que para otros pacientes será necesario el prescribir no más de una o dos dosis por día. Los compuestos de la presente invención también pueden formularse para utilizar en conjunto con otros agentes terapéuticos tales como agentes o en conexión con la aplicación de técnicas terapéuticas para atender condiciones farmacológicas que pueden mejorarse a través de la aplicación de un compuesto de la fórmula I, como aquí se describe. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con cualquier agente anticoagulante, antiplaquetas, antitrombótico o profibrinolítico . A menudo, los pacientes se tratan de manera concurrente antes, durante y después de ,— „» ,sÉafe«¡ procedimientos de intervención con agentes de estas clases, ya sea para desempeñar en forma segura el procedimiento de intervención o evitar efectos nocivos de formación de trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes conocidos como agentes anticoagulantes, antiplaquetas, antitrombóticos o profibrinolíticos, incluyen cualquier formulación de heparina, heparinas de bajo peso molecular, pentasacáridos, antagonistas receptores de fibrinógeno, inhibidores de trombina, inhibidores de Factor Xa o inhibidores de Factor Vlla. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con cualquier agente antihipertensivo o agente regulador de colesterol o lípidos o concurrentemente en el tratamiento de restenosis, aterosclerosis o alta presión sanguínea. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en combinación con un compuesto de acuerdo con la invención en el tratamiento de alta presión sanguínea, incluyen compuestos de las siguientes clases; beta-bloqueadores, inhibidores ACE, antagonistas de canal de calcio y antagonistas alfa-receptores. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en combinación con un compuesto de acuerdo con la invención en el tratamiento de elevados niveles de colesterol o niveles de lípidos desregulados, incluyen compuestos conocidos como i,-. ? .-.*... -Í^^...^|.a Mt^¿.,.y..^^iiaay«y»a«.»^fe .^.A ....,,...,,., <SJf »..*. ... y^ r t -1 I lk Í*t*^ * inhibidores de HMGCoA reductasa, compuestos de la clase fibrato . Se entiende que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o más de los agentes de clase terapéutica anteriormente mencionados . Compuestos dentro del alcance de la presente invención exhiben marcas actividades farmacológicas de acuerdo con pruebas descritas en la literatura y bajo de estas pruebas se considera que los resultados se correlacionan con la actividad farmacológica en humanos y otros mamíferos. Ensayos de Enzima: La capacidad de los compuestos en la presente invención para actuar como inhibidores de Factor Xa, trombina, tripsina, activador de plasminógeno de tejido (t-PA = tissue-plasminogen activator) , activador de urocinasa - plasminógeno (u-PA = urokinase plasminogen activator) , plasmina y proteína C activada, se evalúan al determinar la concentración del inhibidor que resulta en una pérdida del 50% en actividad de enzima (IC50) utilizando enzimas purificadas. Todos los ensayos de enzima se llevan a cabo a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96-pozos utilizando una concentración de enzima final de 1 nM. Las concentraciones de Factor Xa y trombina se determinan por titulación de sitio activo y las concentraciones de todas las otras enzimas se basan en la concentración de proteína suministrada por el fabricante. Compuestos de acuerdo con la invención se disuelven en DMSO, diluidos con sus amortiguadores respectivos y ensayados a una concentración de DMSO final máxima de 1.25%. Diluciones de compuestos se agregan a los pozos que contienen amortiguador y enzima y pre-equilibran por entre 5 y 30 minutos. Las reacciones de enzima se inician por la adición de substrato y el color desarrollado de la hidrólisis de los substratos péptido-p-nitroanilida se verifica continuamente por 5 minutos a 405 nm en un lector de microplacas Vmax (Molecular Devices) . Bajo estas condiciones, menos de 10% del substrato se utiliza en todos los ensayos. Las velocidades iniciales medidas se emplean para calcular la cantidad de inhibidor que resulta en una reducción del 50% de la velocidad de control (IC50) . Los valores Ki aparentes luego se determinan de acuerdo con la ecuación Cheng-Prusoff (IC50 = Ki [1 + [S] /Km] ) considerando cinética de inhibición competitiva. Un ensayo in vi tro adicional puede emplearse para evaluar la potencia de los compuestos de acuerdo con la invención en plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina parcial activada es un ensayo de coagulación basado en plasma que se basa en la generación in si tu de Factor Xa, su armado en el complejo de protrombinasa y la generación subsecuente de trombina y fibrina que finalmente produce la formación de un coágulo como el punto extremo del ensayo. Este ensayo actualmente se emplea clínicamente para verificar los efectos ex vivo de la droga anticoagulante comúnmente empleada heparina, así como agentes antitrombina de acción directa que se someten a evaluación clínica. Por lo tanto, la actividad en este ensayo in vi tro, se considera como un marcador subrogado para actividad anticoagulante in vivo . Ensayo de Coagulación Basado en Plasma Humano: Se determinan tiempos de coagulación de tromboplastina parcial activada en duplicado en un instrumento MLA Electra 800. Un volumen de 100 µl de plasma recolectado humano normal cifrado (George King Biomedical) se agrega a una celda o cuba que contiene 100 µl de un compuesto de acuerdo con la invención en amortiguador Tris/NaCl (pH 7.5) y colocaron en el instrumento. Después de un periodo de calentamiento de 3 minutos, el instrumento automáticamente agrega 100 µl de reactivo cefaloplastina activado (Actin, Dade) seguido por 100 µl de CaCl2 0.035 M, para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coágulo se determina espectrofotométricamente y mide en segundos. La potencia del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para duplicar un tiempo de coagulación de control medido con plasma humano, en la ausencia' del compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser evaluados por su eficacia antitrombótica in vivo en dos modelos experimentales de animales bien establecidos de trombosis vascular aguda. Un modelo de conejo de trombosis de vena yugular, un modelo de perro de trombosis de arteria carótida y un modelo de rata de trombosis de arteria carótida, se emplean para demostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en distintos paradigmas de modelo de animal de trombosis venosa y trombosis arterial humana, respectivamente. Modelo de Trombrosis Venosa de Conejo in vivo Experimental Este es un modelo bien caracterizado de una trombosis venosa rica en fibrina, que se valida en la literatura y muestra sensible a varias drogas anticoagulantes incluyendo heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin (Efecto Antitrombótico de Inhibidor de Ruta de Factor de Tejido Truncado Recombinante (TFPI 1-161) , en Trombosis Venoso Experimental - Una Comparación con Heparina de Bajo Peso Molecular, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis (Trombosis y Hemostasis) , 71, 214-219 (1994) . El propósito de utilizar este modelo es evaluar la capacidad de los compuestos para evitar la formación de trombos venosos (coágulos) in vivo generados en un sitio de lesión y estasis parcial en la vena yugular. Conejos blancos neozelandeses machos y hembras, que pesan 1.5-2 kg se anestesian con 35 mg/kg de cetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 mL/kg (i.m.) . Se cánula la vena yugular derecha para inclusión de anestésico (cetamina/xilazina 17/2.5 mg/kg/hr a una velocidad de aproximadamente 0.5 mL/hr) y administración de substancias de prueba. La arteria carótida derecha se cánula para registrar presión de sangre arterial y recolectar muestras de sangre. La temperatura del cuerpo se mantiene a 39°C con una BOMBA GAYMAR T- . La vena yugular externa izquierda se aisla y todas las ramificaciones laterales sobre 2-3 cm expuestos del vaso, se cierran. La vena yugular interna se cánula, justo sobre la bifurcación de la yugular común, y la punta de la cánula se avanza justo próximo a la vena yugular común. Un segmento de 1 cm de la vena se aisla con abrazaderas vasculares no traumáticas y se forma una ^A¿ " Aa8i ?¿ g^^ j »-*«»»—*-« estenosis relativa al atar una ligadura alrededor de la con una aguja de 18G justo por debajo de la abrazadera más distal. Esto crea una región de flujo reducido y estasis parcial en el sitio de la lesión. El segmento aislado se enjuaga ligeramente con salino 2-3 veces por la cánula en la yugular interna. Posteriormente, el segmento aislado se llena con 0.5 mL de polioxietilen éter 0.5% (W-l) por 5 minutos. W-l es un detergente que interrumpe el forro celular endotelial del segmento, de esta manera proporcionando una superficie trombogénica para iniciar formación de coágulo. Después de 5 minutos, W-l se retira del segmento y el segmento de nuevo se enjuaga ligeramente con salino 2-3 veces. Luego se retiran las abrazaderas vasculares, restaurando el flujo de sangre a través de esta porción del vaso. Se permite formación de coágulo y crecimiento por 30 minutos después de lo cual la vena se corta justo por debajo de la ligadura estenósica e inspecciona por flujo de sangre (la ausencia de flujo de sangre se registra como oclusión completa) . Todo el segmento aislado de la vena luego se liga y el coágulo formado se retira y pesa (peso húmedo) . El efecto de agentes de prueba en pesos de coágulo finales se emplea como el punto extremo primario. Animales se mantienen por treinta minutos adicionales para obtener una medida farmacodinámica final de anticoagulación. Administración de droga se inicia 15 minutos antes de lesión vascular con W-l y continua a través del periodo de formación y maduración de coágulo. Tres muestras de sangre (3 mL cada una) se obtienen para evaluación de parámetros hemostáticos: uno justo antes de administración de W-l; un segundo, 30 minutos después de remoción de las abrazaderas vasculares y un tercero a la terminación del experimento. Eficacia antitrombótica se expresa como una reducción en el peso de coágulo final en preparaciones tratadas con un compuesto de acuerdo con la invención respecto a los animales de control tratados con vehículo. Modelo de Trombosis Arterial de Rata in vivo Experimental : La eficacia antitrombótica de inhibidores de Factor Xa contra trombosis arterial rica en plaquetas, puede evaluarse utilizando un modelo de trombosis inducida con FeCl2- de arteria carótida de rata bien caracterizado (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis (Actividad Superior de un Antagonista Receptor de Tromboxano en Comparación con Aspirina en Modelo de Rata de Trombosis Arterial y Venosa), W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef y M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology (Revista de Farmacología Cardiovascular) , 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride (Modelo de Rata de Trombosis Arterial Inducida por Cloruro Férrico) , K.D. Kurtz, B.W. Mam, y G.E. Sandusky. Thrombosis Research (Investigación de Trombosis), 60, 269-280 (1990) ; The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat 5 Arterial Thrombosis Model (El Efecto de Inhibición de Trombina en un Modelo de Trombosis Arterial de Rata) , R.J. Broersma, L.W. Kutcher y E.F. Heminger. Thrombosis Research (Investigación de Trombosis) 64, 405-412 (1991). Este modelo se emplea ampliamente para evaluar el potencial 10 antitrombótico de una variedad de agentes incluyendo heparina y los inhibidores de trombina de acción directa. Ratas Sprague Dawley que pesan 375-450 g se anestesian con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.) . Al llegar a un nivel aceptable de anestesia, la superficie 15 ventral del cuello se rasura y prepara para cirugía aséptica . Electrodos de electrocardiograma se conectan y la terminal II se monitorea a través del experimento. La vena y arteria femorales derechas se canulan con tubería PE-50 20 para administración de un compuesto de acuerdo con la invención y para obtener muestras de sangre y verificar la presión sanguínea, respectivamente. Una incisión de línea media se hace en la superficie ventral del cuello. La tráquea se expone e intuba con tubería PE-240 para asegurar 25 abertura de la vía respiratoria. La arteria carótida iiii ilJÉÉttiiiiiii-ii f i i i r Jim r- **^~-? ' - -—'..- .*— .--. . .. » - - -~. ««» .-- -J-J A*-.-.-. ..-* . * t derecha se aisla y dos suturas de seda 4-0 se colocan alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Una sonda de flujo electromagnético (0.95-1.0 mm de lumen) se coloca alrededor del vaso para medir flujo de sangre. Distal a la sonda, una tira de 4x4 mm de parafilm, se coloca bajo el vaso para aislarlo del . lecho muscular circundante. Después de realizar mediciones de flujo de línea base, una tira de 2x5 mm de papel filtro previamente saturado en FeCl2 al 35%, se coloca sobre el vaso corriente abajo de la sonda por diez minutos y luego se retira. El FeCl2 se considera que se difunde en el segmento subyacente de la arteria y provoca desendotelialización que resulta en formación de trombo agudo. Después de aplicación de papel filtro impregnado con FeCl2, se verifican o monitorean presión sanguínea, flujo de sangre de arteria carótida y ritmo cardíaco por un periodo de observación de 60 minutos. Después de oclusión del vaso (definido como alcanzar el flujo de sangre cero) o 60 minutos después de aplicación de papel filtro si se mantiene la abertura, la arteria se liga próxima y distal al área de lesión y el vaso se corta. El trombo se retira e inmediatamente se pesa y registra como el punto extremo primario del estudio. Siguiendo instrumentación quirúrgica, se toma una muestra de sangre de control (Bl) . Todas -las muestras de sangre se recolectan del catéter arterial y mezclan con citrato de sodio para evitar coagulación. Después de cada muestra de sangre, el catéter se lava por arrastre con 0.5 mL de salino al 0.9%. Un compuesto de acuerdo con la invención se administra intravenosamente (i.v.) empezando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl2. El tiempo entre la aplicación de FeCl2 y el tiempo en el cual el flujo de sangre carótida alcanza cero se registra como el tiempo para oclusión (TTO = time to occlusion) . Para vasos que no se ocluyen en 60 minutos, TTO se asigna un valor de 60 minutos. Cincos minutos después de aplicación de FeCl2, una segunda muestra de sangre se toma (B2) . Después de 10 minutos de exposición de FeCl2, el papel filtro se retira del vaso y el animal se monitorea por el resto del experimento. Al alcanzar el flujo de sangre cero, se toma una tercer muestra de sangre (B3)' y el coágulo se retira y pesa. Se realizan mediciones de tiempo de sangrado plantilla en los cojines o plantas de las patas de los miembros delanteros, al mismo tiempo que se obtienen muestras de sangre. Perfiles de coagulación que consisten de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT activated partial thromboplastin time) y tiempo de protrombina (PT = prothrombin time) se realizan en todas las muestras de sangre. En algunos casos, un compuesto de acuerdo con la invención puede administrarse oralmente. Se restringen ratas manualmente, utilizando técnicas estándar y se administran compuestos por suministro intragástrico utilizando agujas de dosificación curvadas calibre 18 (volumen de 5 mL/kg) . Quince minutos después de dosificación intragástrica, el animal se anestesia e instrumenta como se describió previamente. Los experimentos luego se realizan de acuerdo con el protocolo anteriormente descritos. La presente invención puede incorporarse en otras formas específicas, sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) en donde es un enlace sencillo o doble, R1 es hidrógeno, -C02R3, -C (O) R3, -CONR3R3, -CH2OR4 o -CH2SR4; el anillo A es un anillo azaheterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido del grupo que comprende 1,2,3,4- tetrahidrohidropiridina, 1, 2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrah?dropir?dma, 1, 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, 2-imidazolinilo y 2-pirazolinilo, o un anillo azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido del grupo que comprende piperidilo, pirrolidinilo y piperazinilo; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido, aralquenilo opcionalmente substituido, heteroaralquenilo opcionalmente substituido, aralquinilo opcionalmente substituido, o heteroaralquinilo opcionalmente substituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo inferior, aroilo o heteroaroilo; y Z1 es arilo substituido que al menos está substituido por un grupo amidino de la fórmula en donde R5 y R6 son hidrógeno o juntos son =NR8; R8 se elige de hidrógeno, R902C-, R90-, HO-, R9C(0)-, HCO-, ciano, alquilo inferior opcionalmente substituido, nitro o YlaY2aN- ; en donde R9 es alquilo, aralquilo opcionalmente substituido 15 o heteroaralquilo opcionalmente substituido; R7 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido; y Yla y Y2a son independientemente hidrógeno o alquilo, cicloalquilo substituido, 20 cicloalquenilo substituido, heteroarilo del grupo que comprende dihidropiridina opcionalmente substituida, tetrahidropiridina opcionalmente substituida, piperidina opcionalmente substituida, quinolinilo opcionalmente substituido, isoquinolinilo opcionalmente substituido, 25 quinazolinilo opcionalmente substituido, benzotiofenilo opcionalmente substituido y azaindolilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado substituido o arilcicloalquenilo fusionado substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un bioisostere ácido del mismo del grupo que comprende -C(=0)-NHOH, -C (=0) -CH2OH, -C (=0) -CH2SH, -C (=0) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3 -hidroxi-3-c'iclobuten-l , 2-diona, 3,5- dioxo-1 , 2 , 4-oxadiazolidinilo y fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3 -hidroxi-1-metilpirazolilo .
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 está substituido por un grupo amidino de la fórmula en donde R5 y R6 son hidrógeno o juntos son =NR8; R8 se elige de hidrógeno, R902C-, R90-, HO- , R9C(0)-, HCO-, ciano, alquilo inferior opcionalmente substituido, nitro o YlaY2aN- ; en donde R9 es alquilo, aralquilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido; R7 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido; y Yla y Y2a independientemente son hidrógeno o alquilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 y R6 juntos son =NR8 ; R8 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 y R6 juntos son =NR8 ; y R7 y R8 independientemente son alquilo inferior opcionalmente substituido.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, -C02R3, -CH2OR4 o -CH2SR4.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, -C02R3 o -CH2OR4.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -C02R3 y R3 es alquilo inferior o hidrógeno.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -CH2OR4 o -CH2SR4 y R4 es hidrógeno o alquilo inferior
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo pirrolidinilo opcionalmente substituido o un anillo pirrolinilo opcionalmente substituido.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o aralquinilo opcionalmente substituido.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alquilo inferior .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno o alquilo inferior.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R9 es alquilo inferior .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un solo enlace .
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 está substituido al menos por un grupo amidino en la posición meta o para -i^J- ^-^^.i.-í...^»*-^t...rr?ri y|tr . T| ...s.,,,,, ,^.. s^ ...^ &S.^ái»-»*^ -4-t' - * -"*"-* a * &**!** del sistema de anillo de Z1, respecto a la posición de conexión de Z1 al resto de la molécula.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 y R6 juntos son =NR8; R8 es hidrógeno; R7 son hidrógeno; R1 es hidrógeno, -C02R3, -C(0)R3, -CH2OR4 o -CH2SR4; el anillo A es un anillo pirrolidinilo opcionalmente substituido o un anillo pirrolinilo opcionalmente substituido; R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheteroarilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilarilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; y es un enlace sencillo o doble; o su sal farmacéuticamente aceptable o su N-óxido.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es metil éster trifluoroacetato de ácido 2 - [1 - (bifenil -4 -carbonil ) -pirrolidin-2 - il] - 3 - ( 3 -carbamimidoilf enil ) -propiónico , metil éster d i t r i f l u o r o a c e t a t o d e á c i d o 3- (3-carbamimidoílf enil) -2- [1- (4 -piridin-3 - ilbenzoil ) - pirrolidin-2-il] propiónico, metil éster ditrifluoroacetato de ácido 2 - [1 - ( 3 -aminomet ilbif enil -4 -carbonil ) - pirrolidin-2-il] -3- (3 -carbamimidoilf enil) - propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 3- (3- carbamimidoilfenil) -2- [1- (6-clorobenzo [b] t iof en - 2-carbonil) -pirrolidin-2-il] -propiónico, metil éster ditrifluoroacetato de ácido 3- (3-carbamimidoilf enil) -2- { 1 - [ 4 - ( 6 - me t ox i p i r i d - 3 - i l ) - b e n z o i l ] - pirrolidin-2-il} -propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 3 - ( 3 -carbamimidoil - f enil ) - 2 - { 1 - [4- (6-oxo-l , 6-dihidropirid-3-il) -benzoil] - pirrolidin-2-il }propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [l-bifenil-4-carbonil) -pirrolidin-2- il] -3 - (3-carbamimidoilf enil) -propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1-bif enil-4-carbonil) - pirrolidin-2-il] -3- (4-carbamimidoilfenil) -propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1- (bif enil-4-carbonil) - pirrolidin-2-il] -3- (lH-pirrol [3,2-c]piridin-2-il) - propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 2- [1- (bifenil-4 -carbonil) -D-pirrol idin- 2-il] -3 - (1H- pir rol [2,3- c] piridin-2-il) -propiónico, metil ester ditrifluoroacetato de ácido 3- (4-amino-quinazolin-6-il) -2- [1- (bif enil-4- carbonil) -D-pirrolidin-2-il] -propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 3- (R) - (3 -carbamimidoilf enil) -2- ( R ) { 1 - [ 4 - ( 6 - oxo - 16 - di hí drop i rid - 3 - i l ) - benzoilo] -pirrolidin-2 -il }propiónico, metil éster trifluoroacetato de ácido 3- (R) - (5-carbamimidoil- 2- hidroxifenil) -2- (R) { 1 - [4- (6-oxo-l, 6-dihidropirid- 3 -il ) -benzoil] -pirrolidin-2-il } -propiónico, trifluoroacetato 4 -hidroxi -3 - (2 { 1- [4- (6-oxo-l , 6 -dihidro - piridin-3 - il ) -benzoil] -pirrolidin-2 - (R) - il } etil) -benzamidina o trifluoroacetato de ácido 3 (R) - (3 -carbamimidoil-fenil ) -2 (R) - { 1 - [4 - ( 6 - oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -benzoil] -pirrolidin- 2-il }propiónico; metil éster trifluoroacetato de ácido 2 - ( R ) - [ 1 - ( b i f e n i l - 4 - c a r b o n i l ) - (R)pirrolidin-2-il] -3- (R) - (3-carbamimidoil-f enil) - propiónico, trifluoroacetato 3 - ( 2 - { 1 - [4 - ( 6 -oxo- 1, 6-dihidro-piridin-3-il) -benzoil] -pirrol idin- 2- (R, S) -il} - e t i l ) - be n z am i d i na , t r i f l uo roa c e t a t o 4-hidroxi-3- ( 2 { 1 - [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin- 3 -il) -benzoil] -pirrolidin-2- (R) -il }vinil) -benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un óxido de los mismos, un N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos .
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Un método para tratar a un paciente que sufre de, o está sujeto a un estado de enfermedad asociado con exceso fisiológicamente nocivo de actividad de Factor Xa, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  21. 21. Un método para tratar a un paciente que sufre de, o está sujeto a, un estado de enfermedad asociado con una cantidad en exceso fisiológicamente nociva de trombina, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  22. 22. Un método para inhibir la actividad de factor Xa, que comprende contactar una cantidad inhibidora de Factor Xa de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, con una composición que contiene Factor Xa.
  23. 23. Un método para inhibir la formación de trombina, que comprende contactar una cantidad inhibitoria de Factor Xa, de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, con una composición que contiene Factor Xa.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002219555B2 (en) * 2000-12-28 2006-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. VLA-4 Inhibitors
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
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US7691894B2 (en) 2003-07-24 2010-04-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexanecarboxylic acid compound
WO2010005783A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69709933T2 (de) * 1996-05-31 2002-08-29 C & C Res Lab Kyunggi Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
NZ333696A (en) * 1996-07-08 2000-06-23 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of trypsin like protease enzymes like thrombin and Xa factor
TW577875B (en) * 1997-01-31 2004-03-01 Shionogi & Co Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2
ID29065A (id) * 1998-12-18 2001-07-26 Schering Corp Penghambat-penghambat farnesil protein transferase

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