FR2593812A1 - Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant - Google Patents
Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2593812A1 FR2593812A1 FR8601398A FR8601398A FR2593812A1 FR 2593812 A1 FR2593812 A1 FR 2593812A1 FR 8601398 A FR8601398 A FR 8601398A FR 8601398 A FR8601398 A FR 8601398A FR 2593812 A1 FR2593812 A1 FR 2593812A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- formula
- group
- alpha
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1=CC=C(CC(C(N(*)P)=O)N*)CC1 Chemical compound CC1=CC=C(CC(C(N(*)P)=O)N*)CC1 0.000 description 1
- HXQHRUJXQJEGER-UHFFFAOYSA-N C[n]1nnc2ccccc12 Chemical compound C[n]1nnc2ccccc12 HXQHRUJXQJEGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
- C07K5/06069—Ser-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
La présente invention concerne les composés de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyalcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle ; - R2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou un groupe benzyle, ou un groupe alcoxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ; R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle inférieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcole inférieur, hydroxyamino ; - Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou bêta-naphtyle, éventuellement substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi les radicaux pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, éventuellement substitués, ainsi que leurs isomères et leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule I, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant.
Description
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés Nα-substitués des Nα-arylsulfonylaminoacyl p-amidino-phenylalaninamides, à leur procédé de preparation, et à leur activité en tant qu'agents inhibiteurs sélectifs de la thrombine et antithrombiques.
Les composes de l'invention répondent à la formule générale (I):
dans laquelle
- R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyalcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle
- R2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou un groupe benzyle, ou un groupe alcoxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur3-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle infrieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur, hydroxyamino
-Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou beta-naphtyle, éventuellement substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi les radicaux pyridyle, quinoléinyle, isoquinoleinyle, éventuellement substitués.
dans laquelle
- R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyalcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle
- R2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou un groupe benzyle, ou un groupe alcoxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur3-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle infrieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur, hydroxyamino
-Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou beta-naphtyle, éventuellement substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi les radicaux pyridyle, quinoléinyle, isoquinoleinyle, éventuellement substitués.
Dans le cas où R1 est autre que l'hydrogène, le carbone porteur du groupe R1 peut avoir la configuration R ou S ou RS. Tous les composés présentant les dites configurations sont compris dans la presente invention.
Les composes de formule tI) ci-dessus, comportant un ou plusieurs centres asymétriques peuvent exister sous formes de plusieurs isomères (diastéréoisomères, énantiomères). L'invention concerne aussi des sels d'addition des composes de formule CI) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Les termes "alcoyle inférieur", "alcényle inférieur", et "alcynyle inférieur" tels qu'utilisés ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ramifiés ou linéaires, contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, n-hexyle, allyle, propargyle, crotyle, méthyl-2 crotyle, méthyl-2 allyle, butyryle-2.
Des inhibiteurs de thrombine synthétiques, présentant un groupe amidinophénylalanine ont été décrits dans la littérature.
G.WAGNER et ses collaborateurs tDD Patent 142804 (16.7.80)) ont décrit des composés de formule générale CA)
L'insertion d'un résidu aminoacide glycine entre le groupe sulfonyle et l'azote N-alpha de la p-amidinophénylalanine a conduit à des composés de formule générale (B3, dont l'activité in vitro est potentialisée par rapport à ceux de formule générale (A) (G.WAGNER et coll. DD Patent 155954 (3.2.81] ].
et parmi ceux-ci, le composé de formule CB) où n = 1, Ar = béta-naphtyle,
NR1R2 = pipéridino, ci-après désigné composé IC) présente la meilleure activité inhibitrice de la thrombine in vitro (J.STURZEBECHER et al.
NR1R2 = pipéridino, ci-après désigné composé IC) présente la meilleure activité inhibitrice de la thrombine in vitro (J.STURZEBECHER et al.
Thrombosis Research 1983, 29, 635) et ex vivo (J. HAUPTMANN et al. Thrombosis
Research 1985, 39, 771).
Research 1985, 39, 771).
Les composés de formule générale (A) et (B] ci-dessus sont préparés selon les procédés décrits dans les brevets DD 142604 et 00 155954, les amides étant obtenues à partir des acides libres correspondants par activation et réaction avec l'amine correspondante. Ces procédés impliquent des conditions de réactions qui induisent des racémisations au niveau du centre asymétrique : en outre, ils ne permettent pas d'obtenir des composés portant le substituant R2.
La demenderesse a trouvé que les composés de formule tI) ci-dessus peuvent etre obtenus par un procédé qui permst,par l'utilisation de procédés de couplages et des groupements protecteurs judicieusement choisis,de respecter les centres d'asymétrie dans leur configuration originelle, et qui n'induit pas de racémisation.
Ce résultat est obtenu, contrairement aux procédés décrits par G.WAGNER et ses collaborateurs, en construisant d'abord la partie amide
à partir de la fonction acide du synthon p-cyanophénylalanine, avant la partie arylsulfonylaminoacyle, afin de pouvoir introduire facilement le substituant R2.
à partir de la fonction acide du synthon p-cyanophénylalanine, avant la partie arylsulfonylaminoacyle, afin de pouvoir introduire facilement le substituant R2.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule tir caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la cyano-4 phénylalaninamide Nc > - alcoylée de formule tII]
dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), un acide de formule
sous sa forme activée.
dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), un acide de formule
sous sa forme activée.
dans laquelle Ar et R1 ont les mêmes significations que dans la formule CI) et R représente un bon groupement nucléofuge, tel que chloro, alcoxycarbonyloxy ou hétéroaryle, pour obtenir le composé de formule (V) :
dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule CI), qu'on traite avec un excès d'uns solution saturée de gaz chlorhydrique dans un alcool de formule X-OH dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule CVI) sous forme de chlorhydrate.
dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule CI), qu'on traite avec un excès d'uns solution saturée de gaz chlorhydrique dans un alcool de formule X-OH dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule CVI) sous forme de chlorhydrate.
dans lequel Ar, R1, R2, R3, R4 et X ont les memes significations précitées.
L'imidoester de formule (VI) est alors traité par un excès d'une solution de gaz ammoniac dans un alcool inférieur de formule X-OH [X = alcoyle inférieur) à la température d'ébullition du mélange réactionnel pour obtenir le composé de formule (I) recherché.
Ce composé est isolé sous forme de sel, la base libre pouvant étre obtenue par les procédés classiques et éventuellement transformée en un autre sel pharmaceutiquement acceptable tel que par exemple, outre le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le méthanesulfonate, le naphtalénesulfonate-2, le maléate, le fumarate, lo citrate, l'acétate ou le gluconate.
La préparation du nouveau composé de formule CII) qui est décrite dans une demande déposée conjointement par la demanderesse s'effectue à partir de la cyano-4 phénylalanine de formule
L'introduction d'un centre asymétrique dans l'aminoester CVII, A = alcoyle inférieur) dont la configuration "R" ou "S" initiale doit être conservée jusqu'à l'acide tIIIt, nécessite l'emploi de méthodes non racémisantes; telles que par exemple
- la sulfonylation de l'aminoester (VII) s'opère en milieu biphasique de préférence le mélange eau-dichlorométhane, eau-chloroforme, eau-tétrachlorure de carbone, en présence d'une base, de préférence un carbonate alcalin tel
que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, à des températures comprises entre 100 C et 250 C.
- la sulfonylation de l'aminoester (VII) s'opère en milieu biphasique de préférence le mélange eau-dichlorométhane, eau-chloroforme, eau-tétrachlorure de carbone, en présence d'une base, de préférence un carbonate alcalin tel
que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, à des températures comprises entre 100 C et 250 C.
- la saponification de l'ester CVIII) s'opère en milieu hydroalcoolique tel que eau-méthanol ou eau-éthanol, en présence d'un équivalent d'hydroxyde alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium, à des températures comprises entre 100 C et 250 C. La neutralisation du milieu réactionnel par addition d'un équivalent d'une solution aqueuse 1N d'acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, conduit à l'acide CIII). Cette saponification peut également autre menée à bien dans un milieu hydro-organique, tel que eaudioxanne dans les mêmes conditions.
Pour la transformation de l'acide de formule tIIIZ en ester activé de formule (IV]. 2 cas sont à envisager
a) Cas où R4 = H, et ceux dans lesquels le problème de racémisation de l'acide tIII] n'existe pas méthode non stéréospécifique]
On peut utiliser indifféremment l'activation de la fonction acide du synthon car exemple par
- transformation de la fonction acide en halogénure d'acyle [IV] : R = Cl) selon le schéma réactionnel
a) Cas où R4 = H, et ceux dans lesquels le problème de racémisation de l'acide tIII] n'existe pas méthode non stéréospécifique]
On peut utiliser indifféremment l'activation de la fonction acide du synthon car exemple par
- transformation de la fonction acide en halogénure d'acyle [IV] : R = Cl) selon le schéma réactionnel
(III : R1 = H) CIV :R 2 Cl ; R1 = H) l'agent halogénant peut-être le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore en présence d'oxychlorure de phosphore, à la température du reflux de l'agent halogénant.
La réaction utilise un chîcroformate d'alcoyle
où Y1 est un radical alcoyle inférieur ramifié ou non, en présence d'une amine tertiaire commé base. Le chloroformate d'alcoyle préférentiellement utilisé est le chloroformate d'éthyle (Y1 = C2H5) ou d'isobutyle (Y1 = CH2-CH(CH3)20.
où Y1 est un radical alcoyle inférieur ramifié ou non, en présence d'une amine tertiaire commé base. Le chloroformate d'alcoyle préférentiellement utilisé est le chloroformate d'éthyle (Y1 = C2H5) ou d'isobutyle (Y1 = CH2-CH(CH3)20.
L'amine tertiaire préférentielle est la triéthylamine. Cette condensation s'opère de préférence à des temp6ratures comprises antre -5 C et + 10 C, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone.
b) Cas où R1 # H : il existe des risques de racémisation au niveau du carbone porteur du substituant R1 (méthode stérépspécifique)
La transformation de la fonction acide des composés de formule (III) en esters activés, conduit à des composés de formule générale (IV : R = 0-e) selon le schéma réactionnel
La transformation de la fonction acide des composés de formule (III) en esters activés, conduit à des composés de formule générale (IV : R = 0-e) selon le schéma réactionnel
Les réactifs de couplage Y2 #, n'induisant pas de racémisation, utilisés de préférence, mais non limitatifs, sont les suivants :
- Hydroxy-1 benzotriazole (HOBT) (Y2 = OH ; # =
en présence de N,N -dicyclohexylcarbodiimide (DCC) selon le mode opératoire décrit par E.C. JORGENSEN et al. (J. Am. Chem.Soc. 1971, 93, 6318
- Hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (diméthylamino) phosphonium CeOP) (Y2 =
selon le mode opératoire décrit par B.CASTRO et al. (Synthesis 1976,751).
- Hydroxy-1 benzotriazole (HOBT) (Y2 = OH ; # =
en présence de N,N -dicyclohexylcarbodiimide (DCC) selon le mode opératoire décrit par E.C. JORGENSEN et al. (J. Am. Chem.Soc. 1971, 93, 6318
- Hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (diméthylamino) phosphonium CeOP) (Y2 =
selon le mode opératoire décrit par B.CASTRO et al. (Synthesis 1976,751).
- Chlorure de N,N-bis (oxo-2 oxazolidinyl-3) phosphorodiamidique
selon le mode opératoire décrit par O.H. RICH et al. (j, Am. Chem. Soc.
selon le mode opératoire décrit par O.H. RICH et al. (j, Am. Chem. Soc.
1955, 107, 4342.
Les réactions d'activation et de couplage s'opèrent en présence d'amines tertiaire de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, à des températures comprises entre 150 C et 400 C.
La formation de l'imidoester CVI) s'effectue en milieu alcoolique tel que le méthanol ou méthanol, à une température comprise entre -10 C et + 100 C, de préférence à 00 C pendant une durée de 16 H à 24 H.
L'amidine de formule (I) peut-etre obtenue en traitant le composé tVI] précédemment obtenu, sans autre purification par une solution alcoolique de gaz ammoniac à une normalité de 3 N à 15 N, à la température ambiante, et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 1 à 3 H.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention.
Exemple 1 : N-béta-naphtylsulfonyl-glycinate d'éthyle CVIII : A = C2H5
R1 = H ; Ar ^ p-naphtyle).
R1 = H ; Ar ^ p-naphtyle).
A un mélange biphasique de 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de 50 ml de dichlorométhane, sous agitation mécanique rapide, à température ambiante, on ajoute par portions 10 g (0,072 mole) de glycinate d'éthyle (VII : A = C2H5 X R1 = H]. On abandonne le milieu réactionnel.
sous bonne agitation, à température ambiante pendant 4 heures. On laisse décanter et écarte la phase aqueuse. La phase organique est récupérée et lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On sèche ia phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et évapore à sec. Par trituration du résidu huileux, obtenu après évaporation, avec de l'éther diisopropylique, on récupère des cristaux que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle.
Cristaux blancs, rendement : 91 %, F = 800 C (acétate d'éthyle).
Exemple 2 : N-bétanaphtylsulfonyl-glycine (III : R1 = H , Ar = ss-naphtyle)
A une solution de 18,8 g (0,064 mole) de N-bétanaphtysulfonyl glycinate d'éthyle (exemple 1) dans 200 ml de méthanol, on ajoute 35 ml (0,07 mole) d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et abandonne à température ambiante pendant 2 heures. On évapore le méthanol, reprend le résidu avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'éther et les extraits éthérés écartés. Après neutralisation de la phase aqueuse avec 35 ml d'acide chlorhydrique 2N, on filtre les cristaux obtenus, les lave à l'eau et les sèche.
A une solution de 18,8 g (0,064 mole) de N-bétanaphtysulfonyl glycinate d'éthyle (exemple 1) dans 200 ml de méthanol, on ajoute 35 ml (0,07 mole) d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et abandonne à température ambiante pendant 2 heures. On évapore le méthanol, reprend le résidu avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'éther et les extraits éthérés écartés. Après neutralisation de la phase aqueuse avec 35 ml d'acide chlorhydrique 2N, on filtre les cristaux obtenus, les lave à l'eau et les sèche.
Cristaux blancs, rendement : 73 %, F = 157 C.
Les exemples 3 à 8 ont été réalisés selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1. Ils conduisent aux composés de formule générale (VIII : Ar - p-naphtyle ; A = CH3) et résultent de la N-sulfonylation des esters méthyliques des amino-acides (VII : A = CH3) de configuration "R" ou "S", par le chlorure de ss-naphtylsulfonyle, Ils sont regroupés dans le tableau suivant
(VIII : Ar = p-naphtyle @@ A = CH3)
(VIII : Ar = p-naphtyle @@ A = CH3)
<tb> Exemple <SEP> R1 <SEP> Configuration <SEP> de <SEP> Rendement <SEP> F <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> l'aminoacide
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 72 <SEP> % <SEP> 98 C
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> S <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 97 C
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> S <SEP> 67 <SEP> % <SEP> 106 C
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH2OH <SEP> S <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 150 C
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> R <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 160 C
<tb> <SEP> 8 <SEP> C6H5 <SEP> R <SEP> 84 <SEP> % <SEP> 158 C
<tb>
Les exemples 9 à 14 ont été réalisés selon le meme mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2.Ils conduisent aux acides de formule générale (III : Ar = ss-naphtyle) et résultent de la saponification des esters de formule générale (VIII : Ar = ss-naphtyle, A= CH3). Ils sont regroupés dans le tableau suivant
(III : Ar = ss-napthyle)
<tb> <SEP> l'aminoacide
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 72 <SEP> % <SEP> 98 C
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> S <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 97 C
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> S <SEP> 67 <SEP> % <SEP> 106 C
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH2OH <SEP> S <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 150 C
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> R <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 160 C
<tb> <SEP> 8 <SEP> C6H5 <SEP> R <SEP> 84 <SEP> % <SEP> 158 C
<tb>
Les exemples 9 à 14 ont été réalisés selon le meme mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2.Ils conduisent aux acides de formule générale (III : Ar = ss-naphtyle) et résultent de la saponification des esters de formule générale (VIII : Ar = ss-naphtyle, A= CH3). Ils sont regroupés dans le tableau suivant
(III : Ar = ss-napthyle)
<tb> Exemple <SEP> R1 <SEP> Configuration <SEP> de <SEP> Rendement <SEP> F <SEP> C
<tb> <SEP> l'aminoacide
<tb> <SEP> I <SEP> i <SEP> I <SEP> f
<tb> <SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 89 <SEP> % <SEP> 118 C
<tb> <SEP> 10 <SEP> CH3 <SEP> S <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 124 C
<tb> <SEP> 11 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> S <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 168 C
<tb> <SEP> 12 <SEP> CH2OH <SEP> S <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 210 C
<tb> <SEP> 13 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> R <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 60 C
<tb> <SEP> 14 <SEP> C6H5 <SEP> R <SEP> 93 <SEP> % <SEP> 160 C
<tb>
Exemple 15 : N-(quinoléinyl-8 sulfonyl]-glycinate d'éthyle CVIII :Ar = quinoléinyl-8 : A = C2H5 ; R1 = H)
Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, par sulfonylation du glycinate d'éthyle (VII : A = C2H5 , R1 = H) par le chlorure de (quinoléinyl-8) sulfonyle.
<tb> <SEP> l'aminoacide
<tb> <SEP> I <SEP> i <SEP> I <SEP> f
<tb> <SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 89 <SEP> % <SEP> 118 C
<tb> <SEP> 10 <SEP> CH3 <SEP> S <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 124 C
<tb> <SEP> 11 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> S <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 168 C
<tb> <SEP> 12 <SEP> CH2OH <SEP> S <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 210 C
<tb> <SEP> 13 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> R <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 60 C
<tb> <SEP> 14 <SEP> C6H5 <SEP> R <SEP> 93 <SEP> % <SEP> 160 C
<tb>
Exemple 15 : N-(quinoléinyl-8 sulfonyl]-glycinate d'éthyle CVIII :Ar = quinoléinyl-8 : A = C2H5 ; R1 = H)
Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, par sulfonylation du glycinate d'éthyle (VII : A = C2H5 , R1 = H) par le chlorure de (quinoléinyl-8) sulfonyle.
Cristaux blancs, F = 1120 C (acétate d'éthyle] : rendement : 91 %.
Exemple 16 N-Cquinoléinyl-8 sulfonyl)-glycine (III : Ar = quinoléinyl-8
R1 : H)
Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2
Cristaux blancs, rendement : 99 % ; F F = 1290 C.
R1 : H)
Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2
Cristaux blancs, rendement : 99 % ; F F = 1290 C.
Exemple 17 [N α-méthyl N α- (N'-bétanaphytylsulfonylglycyl) p-cyanophénylalanyl]-1
pipéridine (V : Ar = p-naphtyle ; R3 R1 = H ; R2 = C H NR R = pipéridino)
On porte au reflux, pendant une heure, sous atmosphère inerte, 2,1 g
(0,078 mole) de n-bétanaphtylsulfonyl-glycine[exemple 2) dans 20 ml de chlorure de thionyle. On évapore à sec le milieu réactionnel et dissout le résidu
huileux dans 50 ml de dichlorométhane.Le chlorure d'acide que l'on a dissous dans le dichlorométhane est ajouté goutte à goutte sous atmosphère inerte, à une solution de 1 g (0,0031 mole) de chlorhydrate de (N α-méthylp-cyano phénylalanyl)-1 pipéridine tII : R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino) et de
1,14 g (0,0112 mole) de triéthylamine, dans 20 ml de dichlorométhane, qui a préalablement été refroidie entre Oc C et 50 C. On abandonne le milieu réactionnel à température ambiante pendant 20 heures. Les sels insolubles
sont filtrés et le filtrat est évaporé à sec. On reprend le résidu par de
l'acide chlorhydrique 1N et extrait la phase aqueuse acide obtenue par du dichlorométhane.Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu obtenu après évaporation est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (élution toluène-acétate d'éthyle
1 : 1). On obtient des cristaux blancs.
pipéridine (V : Ar = p-naphtyle ; R3 R1 = H ; R2 = C H NR R = pipéridino)
On porte au reflux, pendant une heure, sous atmosphère inerte, 2,1 g
(0,078 mole) de n-bétanaphtylsulfonyl-glycine[exemple 2) dans 20 ml de chlorure de thionyle. On évapore à sec le milieu réactionnel et dissout le résidu
huileux dans 50 ml de dichlorométhane.Le chlorure d'acide que l'on a dissous dans le dichlorométhane est ajouté goutte à goutte sous atmosphère inerte, à une solution de 1 g (0,0031 mole) de chlorhydrate de (N α-méthylp-cyano phénylalanyl)-1 pipéridine tII : R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino) et de
1,14 g (0,0112 mole) de triéthylamine, dans 20 ml de dichlorométhane, qui a préalablement été refroidie entre Oc C et 50 C. On abandonne le milieu réactionnel à température ambiante pendant 20 heures. Les sels insolubles
sont filtrés et le filtrat est évaporé à sec. On reprend le résidu par de
l'acide chlorhydrique 1N et extrait la phase aqueuse acide obtenue par du dichlorométhane.Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu obtenu après évaporation est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (élution toluène-acétate d'éthyle
1 : 1). On obtient des cristaux blancs.
Cristaux blancs, rendement : -69 %, F = 1300 C (isopropanol)
Les exemples 16 à 20 ont été realisés selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 17. Ils conduisent aux nitriles de formule (V : Ar = ss-naphtyle. R1 = H) et résultent du couplage des synthons de formule générale
(II) avec les acides de formule (III : Ar = p-napthyle , R1 = Ht, préalablement activés en halogénure d'acide, par traitement avec le chlorure de thionyle de préférence.Ils sont regroupés dans le tableau suivant
Les exemples 16 à 20 ont été realisés selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 17. Ils conduisent aux nitriles de formule (V : Ar = ss-naphtyle. R1 = H) et résultent du couplage des synthons de formule générale
(II) avec les acides de formule (III : Ar = p-napthyle , R1 = Ht, préalablement activés en halogénure d'acide, par traitement avec le chlorure de thionyle de préférence.Ils sont regroupés dans le tableau suivant
<tb> <SEP> F0 <SEP> C
<tb> Exemple <SEP> R2 <SEP> NR,R4 <SEP> Rendement <SEP> ] <SEP> solvant
<tb> <SEP> recristallisation
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> tO <SEP> 44 <SEP> % <SEP> huile
<tb> <SEP> 19 <SEP> C2Hs <SEP> NCH3 <SEP> 49 <SEP> <SEP> 740 <SEP> C <SEP> éther <SEP>
<tb> <SEP> dXisopropylique)
<tb> <SEP> 20 <SEP> n-C4Hg <SEP> ol <SEP> X <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 1420 <SEP> C
<tb> <SEP> (isopropanol)
<tb>
Exemple 21 : [N α - éthyl N α- [N'-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-cyanophénylalanyl] - 1 pipéridine (V : Ar = ss-naphtyle ; R1 = H : R2 = C2H5 :NR3R4 = pipéridino)
A une suspension de 6,1 g (0,023 mole) de N-bétanaphtylsulfonylglycine (exemple 2) dans 80 ml de dichlorométhane, maintenue entre 0 C et 59 C, on ajoute 2,6 g (0,0253 mole) de triéthylamine, puis goutte à goutte 3,4 g [0,025 mole) de chîcroformate d'isobutyle et on abandonne 1 heure à cette température. On ajoute alors 7,5 g (0,024 mole] de (Nα- éthyl p-cyanophényl alanyl)-1 pipéridine (II : R2 = C2H5 : NR3R4 = pipéridino) , dissoute dans 50 ml de dichlorométhane et on abandonne à température ambiante, le milieu réactionnel pendant 20 heures. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane.Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec.
<tb> Exemple <SEP> R2 <SEP> NR,R4 <SEP> Rendement <SEP> ] <SEP> solvant
<tb> <SEP> recristallisation
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> tO <SEP> 44 <SEP> % <SEP> huile
<tb> <SEP> 19 <SEP> C2Hs <SEP> NCH3 <SEP> 49 <SEP> <SEP> 740 <SEP> C <SEP> éther <SEP>
<tb> <SEP> dXisopropylique)
<tb> <SEP> 20 <SEP> n-C4Hg <SEP> ol <SEP> X <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 1420 <SEP> C
<tb> <SEP> (isopropanol)
<tb>
Exemple 21 : [N α - éthyl N α- [N'-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-cyanophénylalanyl] - 1 pipéridine (V : Ar = ss-naphtyle ; R1 = H : R2 = C2H5 :NR3R4 = pipéridino)
A une suspension de 6,1 g (0,023 mole) de N-bétanaphtylsulfonylglycine (exemple 2) dans 80 ml de dichlorométhane, maintenue entre 0 C et 59 C, on ajoute 2,6 g (0,0253 mole) de triéthylamine, puis goutte à goutte 3,4 g [0,025 mole) de chîcroformate d'isobutyle et on abandonne 1 heure à cette température. On ajoute alors 7,5 g (0,024 mole] de (Nα- éthyl p-cyanophényl alanyl)-1 pipéridine (II : R2 = C2H5 : NR3R4 = pipéridino) , dissoute dans 50 ml de dichlorométhane et on abandonne à température ambiante, le milieu réactionnel pendant 20 heures. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane.Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec.
Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution toluène-acétate d'éthyle 1 : 1).
Cristaux blancs, rendement : 74.5%, F = 820 C (acétate d'éthyle)
Example 22 : [N α-méthyl Nα (N'α-bétanaphtylsulfonyl-(S)-alanyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (V : Ar = ss-naphtyls ; R1 = CH3 ; R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino).
Example 22 : [N α-méthyl Nα (N'α-bétanaphtylsulfonyl-(S)-alanyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (V : Ar = ss-naphtyls ; R1 = CH3 ; R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino).
a) Couplage n'induisant pas de racémisation utilisant le réactif de couplage hydroxy-1 benzotriazole (HOBT) / N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
A une suspension de 13 g (0,0425 mole) de chlorhydrate de CNo( -méthyl p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (II : R2 = CH3: NR3R4 = pipéridino) dans
200 ml de dichlorométhane on ajoute suceessivement 15,1 g (0,0425 mole) de Nα-(bétanaphtylsulfonyl)-(S)-alanine (III = exemple 10), 4,3 g (0,0425 mole)
de triéthylamine. 6,5 g (0,0425 mole) d'hydroxy-1 benzotriazole (HOBT).
200 ml de dichlorométhane on ajoute suceessivement 15,1 g (0,0425 mole) de Nα-(bétanaphtylsulfonyl)-(S)-alanine (III = exemple 10), 4,3 g (0,0425 mole)
de triéthylamine. 6,5 g (0,0425 mole) d'hydroxy-1 benzotriazole (HOBT).
On refroidit le milieu réactionnel entre 0 C et @ 5 C et ajoute goutte à
goutte 8,6 g (0,0425 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (OCC) dissoute
dans 50 ml de dichlorométhane. On abandonne le milieu réactionnel, sous
bonne agitation, a température ambiante, pendant 17 heures. On filtre le
précipité de dicyclohexylurée et le filtrat organique est lavé avec une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, séchée
sur sulfate de sodium anhydre est évaporée à sec. L'évaporation du solvant
laisse un résidu qui est trituré avec de l'acétate d'éthyle. Les cristaux
blancs sont filtrés et lavés avec l'éther diisopropylique.
goutte 8,6 g (0,0425 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (OCC) dissoute
dans 50 ml de dichlorométhane. On abandonne le milieu réactionnel, sous
bonne agitation, a température ambiante, pendant 17 heures. On filtre le
précipité de dicyclohexylurée et le filtrat organique est lavé avec une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, séchée
sur sulfate de sodium anhydre est évaporée à sec. L'évaporation du solvant
laisse un résidu qui est trituré avec de l'acétate d'éthyle. Les cristaux
blancs sont filtrés et lavés avec l'éther diisopropylique.
Cristaux blancs, rendement : 62 %, F = 1100 C (acétate d'éthyle).
b) Couplage n'induisant pas de racémisation, utilisant le réactif de couplage hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (diméthylamino) phosphonium
(BOP).
(BOP).
A une solution de 7,5 g (0,027 mole) de Nα-(bétanaphtylsulfonyl)-(S)- alanine (III : exemple 10) dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute successivement
11,9 g [0,027 mole) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris
(diméthylamino) phosphonium (BOP), 8,3 g (0,027 mole) de chlorhydrate de
(Nα-méthyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine KIIJ, 5,5 g (0,054 mole) de triéthylamine. On abandonne le milieu réactionnel sous atmosphère inerte, sous bonne agitation. à température ambiante, pendant 20 heures.On dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et le lave successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution d'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec.
11,9 g [0,027 mole) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris
(diméthylamino) phosphonium (BOP), 8,3 g (0,027 mole) de chlorhydrate de
(Nα-méthyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine KIIJ, 5,5 g (0,054 mole) de triéthylamine. On abandonne le milieu réactionnel sous atmosphère inerte, sous bonne agitation. à température ambiante, pendant 20 heures.On dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et le lave successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution d'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec.
Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice Solution : toluène-acétate d'éthyle 1 : 1). On récupère des cristaux blancs que l'on sèche.
Cristaux blancs, rendement : 42 %, F = 1100 C.
Les exemples 23 à 27 sont effectués selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 22 a. Ils conduisent aux nitriles de formule CV et résultent du couplage des synthons de formule générale CII) avec les acides de formule générale CIII ] préalablement activés parla transformation de la fonction acide en fonction ester activé, utilisant le réactif de couplage non racémisant DCC/HOBT. Ils sont regroupés dans le tableau suivant
<tb> <SEP> Exemple <SEP> Ar <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> NR3R4 <SEP> Rendement <SEP> FO <SEP> C
<tb> <SEP> ~~~~~~ <SEP> - <SEP> .. <SEP> . <SEP> , <SEP> , <SEP> .. <SEP> .. <SEP> ....
<tb> 23 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H3 <SEP> 92 <SEP> % <SEP> 1430 <SEP> C
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> 24 <SEP> H3CX <SEP> .<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> :G)H3 <SEP> 37 <SEP> % <SEP> 202 <SEP> C
<tb> <SEP> 25 <SEP> X <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> t <SEP> H3 <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 102 <SEP> C
<tb> <SEP> 26 <SEP> <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 56% <SEP> 60 <SEP> C
<tb> <SEP> 27 <SEP> H <SEP> CH3
<tb>
<tb> <SEP> ~~~~~~ <SEP> - <SEP> .. <SEP> . <SEP> , <SEP> , <SEP> .. <SEP> .. <SEP> ....
<tb> 23 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H3 <SEP> 92 <SEP> % <SEP> 1430 <SEP> C
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> 24 <SEP> H3CX <SEP> .<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> :G)H3 <SEP> 37 <SEP> % <SEP> 202 <SEP> C
<tb> <SEP> 25 <SEP> X <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> t <SEP> H3 <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 102 <SEP> C
<tb> <SEP> 26 <SEP> <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 56% <SEP> 60 <SEP> C
<tb> <SEP> 27 <SEP> H <SEP> CH3
<tb>
Les exemples 28 et 29 utilisent le même mode opératire que celui décrit dans l'exemple 22 b. Ils conduisent aux nitriles (V : Ar = ss-naphtyle) et résultent du couplage des synthore de formule générale (II) avec les acides de formule générale (III), préals@@ement @@t@vés @ar bransformation de la fonction acide en fonction ester artivé, @@@isant le résatif de couplage non racémisant BOP.
<tb> <SEP> Ri <SEP> TPR
<tb> Exemple <SEP> tconfiguraticn <SEP> .-r. <SEP> 0 <SEP> ,Y <SEP> R <SEP> Renderr.cnt <SEP> FO <SEP> C
<tb> <SEP> de <SEP> l'aminsacide3 <SEP> f <SEP> v <SEP> t,
<tb> <SEP> 28 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 9 <SEP> Chut <SEP> % < <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 820 <SEP> C
<tb> <SEP> 29 <SEP> CH(CH3 <SEP> 12 <SEP> CS1 <SEP> O <SEP> C <SEP> <SEP> 2280 <SEP> r
<tb> <SEP> Du
<tb> <SEP> t <SEP> i
<tb> Example 30 : [Nα-méthyl Nα-(N'-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophényl- alanyl]-1 pipéridine ( I : Ar = ss-nacthtyle R1 = H ; R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino).
<tb> Exemple <SEP> tconfiguraticn <SEP> .-r. <SEP> 0 <SEP> ,Y <SEP> R <SEP> Renderr.cnt <SEP> FO <SEP> C
<tb> <SEP> de <SEP> l'aminsacide3 <SEP> f <SEP> v <SEP> t,
<tb> <SEP> 28 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 9 <SEP> Chut <SEP> % < <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 820 <SEP> C
<tb> <SEP> 29 <SEP> CH(CH3 <SEP> 12 <SEP> CS1 <SEP> O <SEP> C <SEP> <SEP> 2280 <SEP> r
<tb> <SEP> Du
<tb> <SEP> t <SEP> i
<tb> Example 30 : [Nα-méthyl Nα-(N'-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophényl- alanyl]-1 pipéridine ( I : Ar = ss-nacthtyle R1 = H ; R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino).
dérivé n01 a) Formation de l'imidoester
On sature à 0 C, sous atmosphère inerte, 80 ml de méthanol avec du gaz chlorhydrique et on ajoute, en une seule fois, à cette solution 5,3 g (0,01 mole) de [Nα-méthyl Nα - (N'-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-cyanophényl- alanyl] -1 pipéridine CV : exemple 173 et on abandonne 20 heures à Oc C.
On sature à 0 C, sous atmosphère inerte, 80 ml de méthanol avec du gaz chlorhydrique et on ajoute, en une seule fois, à cette solution 5,3 g (0,01 mole) de [Nα-méthyl Nα - (N'-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-cyanophényl- alanyl] -1 pipéridine CV : exemple 173 et on abandonne 20 heures à Oc C.
On évapore à sec, sans chauffer, le méthanolet obtient une résine blanche, constituée du thlorydrate de l'imidoester de formule générale CVI : Ar = ss-naphtyle : R1 = H ; R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino ; X = CH3, qui est utilisé sans autre purification dans l'étape ultérieure.
b) Formation de l'amidine
On sature à 0 C-5 C, sous atmosphère inerte, 80 ml de méthanol, avec de l'ammoniac gazeux, et ajoute à cette solution méthanolique ammoniacale, la résine blanche, obtenue dans l'étape précédente (exemple 30 a), après dissolution dans 20 ml de méthanol. On porte au reflux le mélange réactionnel, sous atmosphère inerte, pendant 3 heures. On évapore à sec et reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 1N, en excès. La phase aqueuse acide est extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu semi-cristallin obtenu est dissous dans l'eau. La solution aqueuse obtenue est extraite par l'acétate d'éthyle, et les extraits organiques sont isolés.La phase organique est lyophilisée et le résidu semi-cristallin est trituré par de l'éther éthylique.
On sature à 0 C-5 C, sous atmosphère inerte, 80 ml de méthanol, avec de l'ammoniac gazeux, et ajoute à cette solution méthanolique ammoniacale, la résine blanche, obtenue dans l'étape précédente (exemple 30 a), après dissolution dans 20 ml de méthanol. On porte au reflux le mélange réactionnel, sous atmosphère inerte, pendant 3 heures. On évapore à sec et reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 1N, en excès. La phase aqueuse acide est extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu semi-cristallin obtenu est dissous dans l'eau. La solution aqueuse obtenue est extraite par l'acétate d'éthyle, et les extraits organiques sont isolés.La phase organique est lyophilisée et le résidu semi-cristallin est trituré par de l'éther éthylique.
Les cristaux blancs sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. Le produit final est sous forme de chlorhydrate hydraté.
Cristaux blancs, rendement : 70 %, F = 1700 C (chlorhydrate, dihydrate)..
Pour les dérivés 1 à 12, on utilise les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans l'exemple 30. Ils conduisent aux N α-arylaulfonylaminoacyl p-amidinophénylalaninamides de formule générale (I) et résultent de la transformation des
nitriles de formule générale CV) en amidines de formule générale (I) par
l'intermédiaire des imidoesters de formule générale (VI).Ils sont regroupés
dans le tableau suivant
nitriles de formule générale CV) en amidines de formule générale (I) par
l'intermédiaire des imidoesters de formule générale (VI).Ils sont regroupés
dans le tableau suivant
<tb> <SEP> R1
<tb> Dérivé <SEP> Ar <SEP> (configuration <SEP> R2 <SEP> NR <SEP> 3R4 <SEP> x <SEP> Rendement <SEP> F0 <SEP> C
<tb> <SEP> de <SEP> l'aminoacide)
<tb> <SEP> 2 <SEP> oer <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 1,5 <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 1600 <SEP> C
<tb> <SEP> 3 <SEP> -H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> D <SEP> 1,5 <SEP> 56 <SEP> % <SEP> 1680 <SEP> C
<tb> <SEP> 4 <SEP> t <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> N <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 1700 <SEP> C
<tb> <SEP> 5 <SEP> t <SEP> H <SEP> CH5 <SEP> N <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 1640 <SEP> C
<tb> <SEP> 6 <SEP> t <SEP> H <SEP> n-C4Hg <SEP> Na <SEP> 1.5 <SEP> 54 <SEP> % <SEP> 1540 <SEP> C
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH3 <SEP> (S) <SEP> CH3 <SEP> q <SEP> 1,5 <SEP> 71 <SEP> % <SEP> 1620 <SEP> C
<tb> <SEP> 8 <SEP> a <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> @ <SEP> H <SEP> ss <SEP> 1,5 <SEP> 57 <SEP> % <SEP> 1600 <SEP> C
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> m <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NH3 <SEP> 2 <SEP> 46 <SEP> % <SEP> 1980 <SEP> C
<tb> <SEP> 10 <SEP> FICH3
<tb> <SEP> 10 <SEP> W <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> H3 <SEP> 3 <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 1860 <SEP> C
<tb> <SEP> 11 <SEP> X <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> D <SEP> 4,5 <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 1600 <SEP> C
<tb> <SEP> 12 <SEP> t <SEP> CHCCH3)2 <SEP> (S] <SEP> CH3 <SEP> o <SEP> 3 <SEP> 48 <SEP> % <SEP> 1750 <SEP> C
<tb>
Les résultats des études toxicologique et pharmacologique qui sont rapportées
ci-dessous ont mis en évidence les intéressantes propriétés des composés de I' invenTion.
<tb> Dérivé <SEP> Ar <SEP> (configuration <SEP> R2 <SEP> NR <SEP> 3R4 <SEP> x <SEP> Rendement <SEP> F0 <SEP> C
<tb> <SEP> de <SEP> l'aminoacide)
<tb> <SEP> 2 <SEP> oer <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 1,5 <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 1600 <SEP> C
<tb> <SEP> 3 <SEP> -H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> D <SEP> 1,5 <SEP> 56 <SEP> % <SEP> 1680 <SEP> C
<tb> <SEP> 4 <SEP> t <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> N <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 1700 <SEP> C
<tb> <SEP> 5 <SEP> t <SEP> H <SEP> CH5 <SEP> N <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 1640 <SEP> C
<tb> <SEP> 6 <SEP> t <SEP> H <SEP> n-C4Hg <SEP> Na <SEP> 1.5 <SEP> 54 <SEP> % <SEP> 1540 <SEP> C
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH3 <SEP> (S) <SEP> CH3 <SEP> q <SEP> 1,5 <SEP> 71 <SEP> % <SEP> 1620 <SEP> C
<tb> <SEP> 8 <SEP> a <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> @ <SEP> H <SEP> ss <SEP> 1,5 <SEP> 57 <SEP> % <SEP> 1600 <SEP> C
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> m <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NH3 <SEP> 2 <SEP> 46 <SEP> % <SEP> 1980 <SEP> C
<tb> <SEP> 10 <SEP> FICH3
<tb> <SEP> 10 <SEP> W <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> H3 <SEP> 3 <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 1860 <SEP> C
<tb> <SEP> 11 <SEP> X <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> D <SEP> 4,5 <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 1600 <SEP> C
<tb> <SEP> 12 <SEP> t <SEP> CHCCH3)2 <SEP> (S] <SEP> CH3 <SEP> o <SEP> 3 <SEP> 48 <SEP> % <SEP> 1750 <SEP> C
<tb>
Les résultats des études toxicologique et pharmacologique qui sont rapportées
ci-dessous ont mis en évidence les intéressantes propriétés des composés de I' invenTion.
es derniers sont- doués d'une très bonne activité inhibitrice de la thrombine
et possèdent en outre de remarquables propriétés antithrombotiques in vivo que
ne manifestent pas les composés des formules (A) et (B) et le composé (C)
Comparés à l'héparine, ils ont une durée d'action bien supérieure sans
induire d'augmentation du temps de saignement.
et possèdent en outre de remarquables propriétés antithrombotiques in vivo que
ne manifestent pas les composés des formules (A) et (B) et le composé (C)
Comparés à l'héparine, ils ont une durée d'action bien supérieure sans
induire d'augmentation du temps de saignement.
InventIon a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier
des propriétés antithromobtiques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre
de principe actif, un composé de formule CI) ou un sel d'addition avec un
acide minéral ou organique thérapeutiquement acceptable
Etude toxicologique
Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une
faible toxicité. Les essais effectués sur différentes espèces animales
les toxicités algue, subchronique, chronique n'ont pas mis en évidence
une quelconque réaction locale ou générale, perturbation ou anomalie
dans les examens biochimiques, macroscopiques et microscopiques effectués
tout au long des essais.
des propriétés antithromobtiques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre
de principe actif, un composé de formule CI) ou un sel d'addition avec un
acide minéral ou organique thérapeutiquement acceptable
Etude toxicologique
Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une
faible toxicité. Les essais effectués sur différentes espèces animales
les toxicités algue, subchronique, chronique n'ont pas mis en évidence
une quelconque réaction locale ou générale, perturbation ou anomalie
dans les examens biochimiques, macroscopiques et microscopiques effectués
tout au long des essais.
Etude pharmacologique
Cans cette étude, les composés de l'invention ont été comparés à l'héparine
et à la [N α-[N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalenyl]-1 pipéridine,
compesé de structure proche décrit comme un puissant inhibiteur ae la thrombine
(J. HAUPTMANN et al. Thromb, Res, 39 D 771-775, 1983) et qui sera nomm,é
dérivé C.
Cans cette étude, les composés de l'invention ont été comparés à l'héparine
et à la [N α-[N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalenyl]-1 pipéridine,
compesé de structure proche décrit comme un puissant inhibiteur ae la thrombine
(J. HAUPTMANN et al. Thromb, Res, 39 D 771-775, 1983) et qui sera nomm,é
dérivé C.
li Détermination de la spécifité vis-à-vis de la thrombine
De nombreuses sérine-protéases (facteurs XIIa, IXa, VIIa, Xa, plasmine thrombine existent dans le plasma et interviennent dans le mécanisme de la coagulation. Afin de ne pas induire des perturbations trop importantes dans la "cascade de la coagulation" et entraîner des risques hémorragiques, il convIent de s'assurer que les composés choisis possèdent une action spécifique sur la thrombine. D'autre part, afin d'obtenir une bonne activité par la voie orale, il est nécessaire aussi d'avoir une bonne spécificité vis-à-vis de la trypsine, sérine-protéase du tractus digestif.
De nombreuses sérine-protéases (facteurs XIIa, IXa, VIIa, Xa, plasmine thrombine existent dans le plasma et interviennent dans le mécanisme de la coagulation. Afin de ne pas induire des perturbations trop importantes dans la "cascade de la coagulation" et entraîner des risques hémorragiques, il convIent de s'assurer que les composés choisis possèdent une action spécifique sur la thrombine. D'autre part, afin d'obtenir une bonne activité par la voie orale, il est nécessaire aussi d'avoir une bonne spécificité vis-à-vis de la trypsine, sérine-protéase du tractus digestif.
On a ainsi déterminé selon la méthone de Dixon (Biochem. J., 1953, 55, 170-171 les constantes d'inhibition de la thrembing bovire (Sigma 2000 @@/mg) in vitro sur l'hydrolyse du substrat 2238 (Kabi Vitrum) à pH 8 et à 25 C et celles de la trypsine bovine (Sigma type III-S) dans les mêmes conditions.
<tb> <SEP> Dérivé <SEP> T@rombine <SEP> <SEP> @@@@psine
<tb> 1 <SEP> 0,27 <SEP> 10-8 <SEP> M <SEP> 0,10 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1,52 <SEP> 10-7 <SEP> M <SEP> 1,2 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2,15 <SEP> 10-8 <SEP> M <SEP> 0,12 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> <SEP> 0 <SEP> 10-8 <SEP> M <SEP> 0,75 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> 2) Temps de thrombine.
<tb> 1 <SEP> 0,27 <SEP> 10-8 <SEP> M <SEP> 0,10 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1,52 <SEP> 10-7 <SEP> M <SEP> 1,2 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2,15 <SEP> 10-8 <SEP> M <SEP> 0,12 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> <SEP> 0 <SEP> 10-8 <SEP> M <SEP> 0,75 <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> 2) Temps de thrombine.
Le temps de coagulation du plasma citrate en présence de thrombine est mesué ex vivo chez le rat selon la technique de BIGGS R.M (Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis , Oxford, Blackwell Scientific
Publications, 1972
Les prèlèvements Sont effectués une heure après administration souscutanée du composé à tester, par ponction à l'aorte abdominale. le sang est recueilli sur citrate de sodium à 3,8 % (1 volume pour 9 volumes de sang).
Publications, 1972
Les prèlèvements Sont effectués une heure après administration souscutanée du composé à tester, par ponction à l'aorte abdominale. le sang est recueilli sur citrate de sodium à 3,8 % (1 volume pour 9 volumes de sang).
Le plasma est obtenu par centrIfugation à 2500 g pendant 10 minutes. A du plasma, on ajoute 0,2 ml d'une solution de thrombine (20 U/ml).
Le temps de coagulation est enregistré.
<tb> <SEP> Dose <SEP>
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> Voie <SEP> Résultats <SEP> allongement <SEP> p
<tb> <SEP> (Temps <SEP> en
<tb> <SEP> secondes)
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 6 <SEP> + <SEP> O
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 233 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> C <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 9 <SEP> # <SEP> <SEP> 0 <SEP> 29 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 114 <SEP> # <SEP> <SEP> 16 <SEP> 1529 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 6 <SEP> + <SEP> O
<tb> Dérivé <SEP> n03 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 200 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C. <SEP> 8 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 88 <SEP> # <SEP> 6 <SEP> <SEP> 750 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 9 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> n 5 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> <SEP> 33 <SEP> 0,001
<tb> 3) Thrombose veineuse à la vrille.
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> Voie <SEP> Résultats <SEP> allongement <SEP> p
<tb> <SEP> (Temps <SEP> en
<tb> <SEP> secondes)
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 6 <SEP> + <SEP> O
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 233 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> C <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 9 <SEP> # <SEP> <SEP> 0 <SEP> 29 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 114 <SEP> # <SEP> <SEP> 16 <SEP> 1529 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 6 <SEP> + <SEP> O
<tb> Dérivé <SEP> n03 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 200 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C. <SEP> 8 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 88 <SEP> # <SEP> 6 <SEP> <SEP> 750 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> S.C <SEP> 9 <SEP> # <SEP> <SEP> 0
<tb> Dérivé <SEP> n 5 <SEP> 10 <SEP> S.C <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> <SEP> 33 <SEP> 0,001
<tb> 3) Thrombose veineuse à la vrille.
Les essais ont été effectués selon une adaptation de la méthode de T.KUMAOA et al. ( Thromb. Res. , 18, 189-203, 1980 ).
Une spirale métallique (bourre-p te de dentiste recoupée] est insérée dans la veine cave inférieure du rat anesthésié. Une heure auparavant, les animaux ont reçu par la voie sous-cutanée, le composé à tester. Cinq heures après, la spirale est retirée avec le thrombus qu'elle retient puis séchée par tamponnementsrépétés sur papier filtre et pesée. La spirale est ensuite débarrassée du thrombus, séchée et pesée à nouveau. La différence pondérale donne le poids du thrombus.
<tb> <SEP> Dose <SEP> Poids <SEP> du
<tb> <SEP> Produit <SEP> mg/kg <SEP> thrombus <SEP> en <SEP> mg <SEP> Variation <SEP> p
<tb> Témoin <SEP> 4,47 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,51
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> 2,91 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,53 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> 1,82 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,34 <SEP> - <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> 0,28 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,04 <SEP> - <SEP> 94 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> 4,77 <SEP> # <SEP> 0,47
<tb> Dérivé <SEP> C <SEP> 20 <SEP> 3.98 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,45 <SEP> - <SEP> 18 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
<tb> <SEP> Produit <SEP> mg/kg <SEP> thrombus <SEP> en <SEP> mg <SEP> Variation <SEP> p
<tb> Témoin <SEP> 4,47 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,51
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> 2,91 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,53 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> 1,82 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,34 <SEP> - <SEP> 64 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> 0,28 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,04 <SEP> - <SEP> 94 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> 4,77 <SEP> # <SEP> 0,47
<tb> Dérivé <SEP> C <SEP> 20 <SEP> 3.98 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,45 <SEP> - <SEP> 18 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
Dérivé <SEP> C <SEP> 50 <SEP> 3,83 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,37 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Dérivé <SEP> C <SEP> 100 <SEP> 3,08 <SEP> # <SEP> 0,28 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb> Témoin <SEP> 3,51 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,53
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 5 <SEP> 2,43 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,17 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 3,51 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,53
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 5 <SEP> 2,43 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,17 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> 2,01 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,20 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> 1,34 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,12 <SEP> - <SEP> 82 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 50 <SEP> 0,87 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,07 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> 4,53 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,55
<tb> Dérivé <SEP> n 3 <SEP> 10 <SEP> 2,46 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,16 <SEP> - <SEP> 46 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb>
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> 1,34 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,12 <SEP> - <SEP> 82 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 50 <SEP> 0,87 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,07 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> 4,53 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,55
<tb> Dérivé <SEP> n 3 <SEP> 10 <SEP> 2,46 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,16 <SEP> - <SEP> 46 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb>
<tb> <SEP> Dose <SEP> Poids <SEP> du
<tb> <SEP> Produit <SEP> mg/kg <SEP> thrombus <SEP> en <SEP> mg <SEP> Variation <SEP> P
<tb> Témoin <SEP> 4,10 <SEP> ~ <SEP> 0,43
<tb> Dérivé <SEP> n011 <SEP> 5 <SEP> 3,13 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,38 <SEP> -24 <SEP> % <SEP> n.s. <SEP>
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 2,02 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,18 <SEP> - <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 20 <SEP> 1,85 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> 55 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> 4,11 <SEP> + <SEP> 0,33 <SEP> <SEP> -21% <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> @ivé <SEP> n 5 <SEP> 10 <SEP> 3,25 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,24 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb>
<tb> <SEP> Produit <SEP> mg/kg <SEP> thrombus <SEP> en <SEP> mg <SEP> Variation <SEP> P
<tb> Témoin <SEP> 4,10 <SEP> ~ <SEP> 0,43
<tb> Dérivé <SEP> n011 <SEP> 5 <SEP> 3,13 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,38 <SEP> -24 <SEP> % <SEP> n.s. <SEP>
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 2,02 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,18 <SEP> - <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 20 <SEP> 1,85 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> 55 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> 4,11 <SEP> + <SEP> 0,33 <SEP> <SEP> -21% <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> @ivé <SEP> n 5 <SEP> 10 <SEP> 3,25 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,24 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb>
Etude cinétique de la thrombose veineuse à la vrille.
L'étude comparative de la cinétique d'effet portant sur l'héparine et le dérivé n01 a été effectuée.
Les dérivés à tester sont administrés par la voie sous-cutanée 15 mn. 1 H 2 H, 4 H, 6 H, 16 H et 48 H avant la pose de la spirale qui est retirée 5 H après. On détermine le poids du thrombus.
<tb>
Produit <SEP> Dose <SEP> Vois <SEP> Temps <SEP> Poids <SEP> du
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> throstes <SEP> Variation <SEP> P
<tb> <SEP> en <SEP> mg
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 4,21 <SEP> # <SEP> 3,34
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 4,21 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,34 <SEP> - <SEP> 58 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 0,82 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,22 <SEP> - <SEP> 80 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 1.19 <SEP> # <SEP> 0,12 <SEP> <SEP> - <SEP> 72 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 2,57 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,35 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> 5 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c.<SEP> 4,56 <SEP> # <SEP> <SEP> @,@@
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> @ <SEP> <SEP> @,55 <SEP> <SEP> # <SEP> @@@ <SEP> - <SEP> 88 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 4,19 <SEP> # <SEP> 0,37
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 3,70 <SEP> # <SEP> 0,29 <SEP> <SEP> - <SEP> 12 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> throstes <SEP> Variation <SEP> P
<tb> <SEP> en <SEP> mg
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 4,21 <SEP> # <SEP> 3,34
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 4,21 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,34 <SEP> - <SEP> 58 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 0,82 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,22 <SEP> - <SEP> 80 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 1.19 <SEP> # <SEP> 0,12 <SEP> <SEP> - <SEP> 72 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 2,57 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,35 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> 5 <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c.<SEP> 4,56 <SEP> # <SEP> <SEP> @,@@
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> @ <SEP> <SEP> @,55 <SEP> <SEP> # <SEP> @@@ <SEP> - <SEP> 88 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 4,19 <SEP> # <SEP> 0,37
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 3,70 <SEP> # <SEP> 0,29 <SEP> <SEP> - <SEP> 12 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1,73 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,28 <SEP> - <SEP> 59 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 3,10 <SEP> # <SEP> 0,43 <SEP> <SEP> - <SEP> 26 <SEP> 5 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 3,10 <SEP> # <SEP> 0,43 <SEP> <SEP> - <SEP> 26 <SEP> 5 <SEP> n.s.
<tb>
Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 3,15 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,28 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Témoin <SEP> s.c. <SEP> 4,35 <SEP> # <SEP> 0,43
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> -2 <SEP> H <SEP> 3,04 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,25 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,37 <SEP> 3 <SEP> 0,33
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 1,99 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,24 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb> D6rivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1,67 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,15 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,91 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,42
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1,82 <SEP> 3 <SEP> 0,10 <SEP> - <SEP> 53 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c.<SEP> 3,95 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,32
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 1,40 <SEP> # <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> 63 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 1,40 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,52 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,44
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 2,64 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,38 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> s.c. <SEP> -2 <SEP> H <SEP> 3,04 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,25 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> % <SEP> 0,05
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,37 <SEP> 3 <SEP> 0,33
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 1,99 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,24 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> % <SEP> 0,01
<tb> D6rivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1,67 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,15 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,91 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,42
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1,82 <SEP> 3 <SEP> 0,10 <SEP> - <SEP> 53 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c.<SEP> 3,95 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,32
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 1,40 <SEP> # <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> 63 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 1,40 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,52 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,44
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 2,64 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,38 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> % <SEP> n.s.
<tb>
Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,20 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,23
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 1,31 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,08 <SEP> - <SEP> 59 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 0,92 <SEP> # <SEP> 0,08 <SEP> <SEP> - <SEP> 71 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1,01 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,08 <SEP> - <SEP> 68 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 0,82 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,07 <SEP> - <SEP> 74 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,77 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,36
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 6H <SEP> 1,21 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,16 <SEP> - <SEP> 68 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,70 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,24
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 1,69 <SEP> # <SEP> 0,26 <SEP> - <SEP> 54 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 2,98 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,39
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 2,49 <SEP> 3 <SEP> 0,30 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> 4) Temps de saignement.
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 1,31 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,08 <SEP> - <SEP> 59 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 0,92 <SEP> # <SEP> 0,08 <SEP> <SEP> - <SEP> 71 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1,01 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,08 <SEP> - <SEP> 68 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 0,82 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,07 <SEP> - <SEP> 74 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,77 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,36
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 6H <SEP> 1,21 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,16 <SEP> - <SEP> 68 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 3,70 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,24
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 1,69 <SEP> # <SEP> 0,26 <SEP> - <SEP> 54 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> Témoin <SEP> s.c. <SEP> 2,98 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,39
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> s.c. <SEP> - <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 2,49 <SEP> 3 <SEP> 0,30 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> % <SEP> 0,001
<tb> 4) Temps de saignement.
Cette étude a été effectuée selon une daptation de la technique de
L.STELLA et al. (Thromb. Res. : 1975, 7, 709-716)
Après anesthésie du rat au pentobarbital, la queue est sectionnée à 5 mm de l'extrémité et le sang de la blessure soigneusement tamponné toutes les 15 secondes à l'aide d'un papier filtre jusqu'à hémostase. Celle-ci est atteinte lorsqu'aucune tâche n'apparait pendant 1 minute. Les produits à tester sont administrés par la voie sous-cutanée, une heure avant la section de la queue.
L.STELLA et al. (Thromb. Res. : 1975, 7, 709-716)
Après anesthésie du rat au pentobarbital, la queue est sectionnée à 5 mm de l'extrémité et le sang de la blessure soigneusement tamponné toutes les 15 secondes à l'aide d'un papier filtre jusqu'à hémostase. Celle-ci est atteinte lorsqu'aucune tâche n'apparait pendant 1 minute. Les produits à tester sont administrés par la voie sous-cutanée, une heure avant la section de la queue.
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> Durée <SEP> en <SEP> Extrêmes <SEP> P
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> secondes
<tb> Témoin <SEP> 360 <SEP> 330-480
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> 465 <SEP> 330-540 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> secondes
<tb> Témoin <SEP> 360 <SEP> 330-480
<tb> Héparine <SEP> 5 <SEP> 465 <SEP> 330-540 <SEP> n.s.
<tb>
Héparine <SEP> 10 <SEP> 3600 <SEP> 525- > 3600 <SEP> 0,01
<tb> Héparine <SEP> 20 <SEP> 3600 <SEP> 690- > 3600 <SEP> 0,01
<tb> Témoin <SEP> 540 <SEP> 405-675
<tb> Dérivé <SEP> C <SEP> 10 <SEP> 375 <SEP> 360-510 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Héparine <SEP> 20 <SEP> 3600 <SEP> 690- > 3600 <SEP> 0,01
<tb> Témoin <SEP> 540 <SEP> 405-675
<tb> Dérivé <SEP> C <SEP> 10 <SEP> 375 <SEP> 360-510 <SEP> n.s.
<tb>
Dérivé <SEP> C <SEP> 20 <SEP> 750 <SEP> 420-960 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Dérivé <SEP> C <SEP> 50 <SEP> 600 <SEP> 435-615 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Témoin <SEP> 405 <SEP> 390-510
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> 450 <SEP> 420-525 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> 450 <SEP> 420-525 <SEP> n.s.
<tb>
Dérivé <SEP> n01 <SEP> 20 <SEP> 480 <SEP> 420-3600 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 50 <SEP> 465 <SEP> 360- > 3600 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Témoin <SEP> 480 <SEP> 405-840
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 795 <SEP> 600-1140 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 795 <SEP> 600-1140 <SEP> n.s.
<tb>
Dérivé <SEP> n01 <SEP> 100 <SEP> 960 <SEP> 600-1020 <SEP> 0,05
<tb> Témoin <SEP> 525 <SEP> 480-600
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 615 <SEP> 540-780 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 525 <SEP> 480-600
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 615 <SEP> 540-780 <SEP> n.s.
<tb>
Dérivé <SEP> n011 <SEP> 10 <SEP> 690 <SEP> 4s5-750 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Dérivé <SEP> n011 <SEP> 20 <SEP> 585 <SEP> 495-855 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Dérivé <SEP> n011 <SEP> 50 <SEP> 540 <SEP> 450-660 <SEP> n.s.
<tb>
<tb>
Etude cinétique du temps de saignement.
L'étude comparative de la cinétique d'effet portant sur l'héparine et le dérivé n01- été effectuée.
Les dérivés à tester sont administrés par la voie sous cutanée 15 mn, 1 H, 2 H, - 4 H et 6 H avant l'anesthésie et la section de la queue.
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> Temps <SEP> Durée <SEP> en <SEP> Extrêmes <SEP> P
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> secondes
<tb> Témoin <SEP> 330 <SEP> 240-405
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 465 <SEP> 315-510 <SEP> n.s.
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> > 3600 <SEP> 405- > 3600 <SEP> 0,05
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> > 3600 <SEP> 600#3600 <SEP> <SEP> 0,01
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 390 <SEP> 315-495 <SEP> n.s.
<tb> Témoin <SEP> 412 <SEP> 360-540
<tb> Dérivé <SEP> n01 <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 465 <SEP> 300-690 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n01 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 555 <SEP> 390-570 <SEP> n.s.
<tb> Dérivée <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 480 <SEP> 485-540 <SEP> n.s.
<tb> Dérivée <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 450 <SEP> 390-870 <SEP> n.s.
<tb> Témoin <SEP> 465 <SEP> 360-795 <SEP>
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 540 <SEP> 390-720 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 480 <SEP> 435-630 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n01 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 540 <SEP> 405-520 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 585 <SEP> 405-1800 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 450 <SEP> 300-840 <SEP> n.s.
<tb>
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> secondes
<tb> Témoin <SEP> 330 <SEP> 240-405
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 465 <SEP> 315-510 <SEP> n.s.
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> > 3600 <SEP> 405- > 3600 <SEP> 0,05
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> > 3600 <SEP> 600#3600 <SEP> <SEP> 0,01
<tb> Héparine <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 390 <SEP> 315-495 <SEP> n.s.
<tb> Témoin <SEP> 412 <SEP> 360-540
<tb> Dérivé <SEP> n01 <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 465 <SEP> 300-690 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n01 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 555 <SEP> 390-570 <SEP> n.s.
<tb> Dérivée <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 480 <SEP> 485-540 <SEP> n.s.
<tb> Dérivée <SEP> n 1 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 450 <SEP> 390-870 <SEP> n.s.
<tb> Témoin <SEP> 465 <SEP> 360-795 <SEP>
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> -15 <SEP> mn <SEP> 540 <SEP> 390-720 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 480 <SEP> 435-630 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n01 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 540 <SEP> 405-520 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 585 <SEP> 405-1800 <SEP> n.s.
<tb> Dérivé <SEP> n 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 450 <SEP> 300-840 <SEP> n.s.
<tb>
Ces études qui viennent d'être réalisées ont mis en évidence les effets remarquables des dérivés de l'invention.
- pouvoir antithrombotique = la détermination du temps de thrombine et le test de la vrille ont montré que les composés de l'invention produisaient une activité bien supérieure au dérivé C et qu'ils possédaient sur l'héparine l'avantage d'une action beaucoup plus durable; en effet, si dans les premières heures, les effets de l'héparine et du dérivé n01 sont superposables, après 6 H, lthéparine accuse une baisse sensible alors que le dérivé n01 produit encore une diminution du poids du thrombus de 68 % et 48 H après de 16 %.
On peut en conclure que, à activité antithrombotique équivalente, les dérivés de l'invention apportent une couverture remarquable dans le temps supérieure à 16 H par rapport à l'héparine (3-4 heures).
- temps de saignement = l'étude cinétique a nettement montré le risque hêmorragiqueinduit par l'héparine. Le dérivé de l'invention allongeant très peu le temps de saignement, permet une marge de sécurité très supérieure à celle de l'héparine
L'invention a encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités antithrombotiques caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités antithrombotiques caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, sirop ou granulé.
Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable
Chaque dose unitaire contient- avantageusement de 0.005 g à 0.500 g de principe actif en fonction de l'âge du malade et de la gravité de l'affection traitée.
Chaque dose unitaire contient- avantageusement de 0.005 g à 0.500 g de principe actif en fonction de l'âge du malade et de la gravité de l'affection traitée.
On donnera ci-après, à titre c'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicement de l'invention.
13 Comprimés dragéifiés
Dérivé n 1 C,C50 g
Excipient Lactose, polyvinylpyrrolidone, stéréate de magnésium,
gomme laque, talc, carbonate de calcium, silice,
oxyde de titane, gomme arabique, cire blanche,
cire de carnauba.
Dérivé n 1 C,C50 g
Excipient Lactose, polyvinylpyrrolidone, stéréate de magnésium,
gomme laque, talc, carbonate de calcium, silice,
oxyde de titane, gomme arabique, cire blanche,
cire de carnauba.
2) Comprimés
Bérivé n 2 0,025 g
Excipient Lactose, cellulose microcristalline, talc, stéarate
de magnésium 3i Capsules
Dérivé n03 0,100 g
Excipient Talc, amidon de blé, stéarate de magnésium.
Bérivé n 2 0,025 g
Excipient Lactose, cellulose microcristalline, talc, stéarate
de magnésium 3i Capsules
Dérivé n03 0,100 g
Excipient Talc, amidon de blé, stéarate de magnésium.
4) Suppositoires
Dérivé n 5 0,050 g
Exeipient Glycérides semi-synthétiques 55 Soluté injectable
Dérivé n011 0,025 g
Excipient Solvant isotonique q.s.p. 3 ml
Pour ses propriétés anticoagulante et antithrombotique, dépourvu des effets secondaires dus au risque hémorragique, le médicament de l'inventIon est utilement administré dans la prévention et le traitement de la maladie thrombo-embolique.
Dérivé n 5 0,050 g
Exeipient Glycérides semi-synthétiques 55 Soluté injectable
Dérivé n011 0,025 g
Excipient Solvant isotonique q.s.p. 3 ml
Pour ses propriétés anticoagulante et antithrombotique, dépourvu des effets secondaires dus au risque hémorragique, le médicament de l'inventIon est utilement administré dans la prévention et le traitement de la maladie thrombo-embolique.
Claims (8)
- REVENDICATIONS1) Composés de formuleacceptables ainsi que les stéréoismères ou leur mélange.et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquementradicaux pyridyle, quinoléinyle, iscquinoléinyle, éventuellement substituéséventuellement substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi les- Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou béta-naphty1e,amino, aminoalcoyle inférieur, bydroxyminopar un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur,inférieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridine non substitué ou substituépyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino, (hydroxyalcoylel'azote auquel ils sont rattaches, un groupe morpholine, thiomorpholino,- R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur,alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble, avechydroxycarbonylaîccyle inférieur, hydroxyalocyle inférieurinférieur, ou un groupe benzyle, eu un groupe alcoxycarbonylalcoyle inférieur,- R2 représente un groupe alc@yle inférieur, alcényle inférieur, alcynylehydroxyalcoyle. benzyle, un grcune phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle ;;- R1 représente i'hydrcgene, un grouse alcoyle inférieur, hydroxyméthyle,dans laquelle
- 2) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractériséen ce que l'on fait réagir sur la cyano-4 hénylalaninamice Nα-alcoylée de formule CII)dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule CI), un acide de formulesous sa forme activéedans laquelle Ar et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R représente un bon groupement nucléofuge, tel que chloro, alcoxycarbonyloxy ou hétéroaryle, pour obtenir le composé de formule EV]dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule CI) qu'on traite avec un excès d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans un alcool de formule X-OH dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur pour obtenir l'imidoester de formule CVI) sous forme de chlorhydratedans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4 et X ont les mêmes significations précitées qui est alors traité par un excès d'une solution de gaz ammoniac dans un alcool inférieur de formule X-OH dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur à la température d'ébullition du mélange réactionnel pour obtenir le composé de formule (I) recherché.
- 3) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (III) est effectuée par action d'un agent halogénant ou ou d'un chloroformate d'alcoyle.
- 4) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (III) est effectué par action de réactifs de couplage n'induisant pas la racémisation, tels que l'hydroxy-1 benzotriazole en présence de N,N dicyclohexylcarbodiimide, l'hexaflucrcphosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (diméthylamino) phosphonium ou le chlorure de N,N-bis (oxo-2 oxazo lidinyl-3) phosphorodiamidique.
- 5) Procédé selon les revendications 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que la préparation de l'imidoester de formule (VI) s'effectue en milieu alcoolique à une température comprise entre -100 C et +10 C, pendant une durée de 16 H à 24 H , en présence d'un acide fort.
- 6) Procédé selon les revendications 2, 3, 4 ou 5 caractérisé en ce que la formation de l'amidine de formule (I) s'effectue en milieu alcoolique, par action du gaz ammoniac à la température ambiante, et chauffage à reflux pendant une durée de 1 à 3 heures.
- 7) [Nα-méthyl Nα-(N-bétanaphylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl]-1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables
- 8) Méthyl-4 [N -méthyl Nt - CN-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl] -1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables 9) [Nα-éthyl N-α-[N-bétanaphtylaulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl]-1 pipéridine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables 10) [N -éthyl NE - (N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanylJ -1 méthyl-4 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables 11) [Nα;-méthyl Nα-[N-quinoléinyl-8 sulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl]-1pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables 12) Médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables 13) Médicament selon la revendication 12 caractérisé en qu'il contient, à titre de principe actif, la [Nα-méthyl Nα-(N-bétanaphtylsulfonylglyoyl) pamidinophénylalanyl]-1 pipéridine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables 14i Médicament selon la revendication 12, caractérisé en qu'il contient, à titre de principe sactif le méthyl-4 [Nα-méthyl Nα;- (N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p- amidincphénylalanyl] -1 pipéridine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables 15j Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la [Nα-éthyl Nα-(N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl -1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables 163 Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, la [Nc( -éthyl Nα ;-(N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl] ] -1 méthyl-4 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables 17) médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la [Nα-méthyl Nα- (N-quinoléinyl-8 sulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl] -1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables 18) Médicament selon l'une des revendications 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,005 g à 0,5CO g de principe actif.
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8601398A FR2593812B1 (fr) | 1986-01-24 | 1986-01-24 | Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
PT84170A PT84170B (pt) | 1986-01-24 | 1987-01-21 | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
DE8787400149T DE3765270D1 (de) | 1986-01-24 | 1987-01-22 | N-alpha-substituierte derivate von n-alpha-arylsulfonylaminoacyl-p-amidinophenylalaninamiden, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und deren zwischenverbindungen. |
EP87400149A EP0236163B1 (fr) | 1986-01-24 | 1987-01-22 | Dérivés N alpha-substitués des N alpha-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophénylalaninamides, leur préparation, leur application comme médicaments et intermédiaires pour leur synthèse |
AT87400149T ATE57179T1 (de) | 1986-01-24 | 1987-01-22 | N-alpha-substituierte derivate von n-alphaarylsulfonylaminoacyl-pamidinophenylalaninamiden, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und deren zwischenverbindungen. |
CA000527938A CA1307076C (fr) | 1986-01-24 | 1987-01-22 | DERIVES DES N-.alpha.-ARYLSULFONYLAMINOACYL-P- AMIDINO-PHENYLALANINAMIDES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION, LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS, ET INTERMEDIAIRES POUR LEUR SYNTHESE |
US07/006,152 US4977168A (en) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Derivatives of the N α-arylsulphonylaminoacyl-p-amidinophenyl-alaninamides, and their use as medicaments |
JP62015046A JPS62228050A (ja) | 1986-01-24 | 1987-01-24 | Nα−アリ−ルスルホニルアミノアシルp−アミジノフエニルアラニンアミドのNα−置換誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬および該誘導体の合成のための中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8601398A FR2593812B1 (fr) | 1986-01-24 | 1986-01-24 | Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2593812A1 true FR2593812A1 (fr) | 1987-08-07 |
FR2593812B1 FR2593812B1 (fr) | 1988-08-26 |
Family
ID=9331700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8601398A Expired FR2593812B1 (fr) | 1986-01-24 | 1986-01-24 | Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62228050A (fr) |
FR (1) | FR2593812B1 (fr) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992016549A1 (fr) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Pentapharm Ag | Derives de phenylalanine substitues en position para |
WO1993012074A1 (fr) * | 1991-12-19 | 1993-06-24 | G.D. Searle & Co. | Composes mimetiques peptidiques utiles comme inhibiteurs d'agregation |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010089753A (ko) * | 1999-01-02 | 2001-10-08 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD155954A1 (de) * | 1981-02-03 | 1982-07-21 | Wagner Guenter | Verfahren zur herstellung von n tief alpha aryl-bzw.n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden |
-
1986
- 1986-01-24 FR FR8601398A patent/FR2593812B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-24 JP JP62015046A patent/JPS62228050A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD155954A1 (de) * | 1981-02-03 | 1982-07-21 | Wagner Guenter | Verfahren zur herstellung von n tief alpha aryl-bzw.n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 102, 1985, page 735, no. 25017y, Columbus, Ohio, US; B.VOIGT et al.: "Synthesis of N.-(arylsulfonylglycylglycyl)-4-amidinophenylalanine amides as thrombin inhibitors" & PHARMAZIE 1984, 39(6), 379-81 * |
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 97, 1982, page 232, no. 105943r, Columbus, Ohio, US; J.STUERZEBECHER et al.: "Are synthetic inhibitors able to improve factor Xa assays using peptide substrates?" & THROMB. RES. 1982, 26(3), 221-5 * |
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, 1983, page 645, no. 107770b, Columbus, Ohio, US; & DD-A- 155 954 (WAGNER, GUENTHER et al.) 21-07-1982 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992016549A1 (fr) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Pentapharm Ag | Derives de phenylalanine substitues en position para |
WO1993012074A1 (fr) * | 1991-12-19 | 1993-06-24 | G.D. Searle & Co. | Composes mimetiques peptidiques utiles comme inhibiteurs d'agregation |
US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
US5552431A (en) * | 1991-12-19 | 1996-09-03 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2593812B1 (fr) | 1988-08-26 |
JPS62228050A (ja) | 1987-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0236163B1 (fr) | Dérivés N alpha-substitués des N alpha-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophénylalaninamides, leur préparation, leur application comme médicaments et intermédiaires pour leur synthèse | |
EP0236164B1 (fr) | Dérivés des N alpha-arylsulfonylaminoacyl p-amidino-phénylalaninamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et leurs intermédiaires de synthèse | |
EP0764149B1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2540118A1 (fr) | Nouvelles amidines | |
EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
SK8199A3 (en) | Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content | |
JP2003506491A (ja) | 細胞接着インヒビター | |
FR2694295A1 (fr) | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
FR2473042A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazinone utiles notamment comme intermediaire de synthese des derives de l'enkephaline, et leur preparation | |
FR2500825A1 (fr) | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant | |
EP0406119B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
LU80596A1 (fr) | Amides subsittues de l- et dl-phenylglycine,leur procede de production et compostition pharmaceutique les contenant | |
WO2000058346A1 (fr) | Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR20020002396A (ko) | 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제 | |
FR2622581A1 (fr) | Nouveaux derives de l-proline, leur preparation et leurs applications biologiques | |
EP0004494B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0925295B1 (fr) | Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu' antagonistes du recepteur b2 de la bradykinine | |
EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
FR2593812A1 (fr) | Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
EP1635816B1 (fr) | Derives d'enalapril-nitroxy est compose associes utilise comme inhibiteur ace pour le traitement de maladie cardio-vasculaires | |
RU2017748C1 (ru) | Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли | |
FR2504526A1 (fr) | Derives de l'amidine, leur procede de preparation et agents anti-complement en contenant | |
WO1993006127A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de renine a base de promedicaments a acides amines | |
FR2593813A1 (fr) | Derives des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
FR2500826A1 (fr) | Nouveau carboxylate de 4-(b-amidinoethenyl) phenyle, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |