JPH10503477A - 第Xa因子インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.第Xa因子の活性を特異的に阻害する化合物であって、一般式A1-A2-(A3)m-B を有し、ここで、mが、0または1である、化合物: ここで、A1はR1-R2-R3であり;A2はR4-R5-R6であり;A3はR7-R8-R9であり; ここで、R1は、以下からなる群より選択され; i)1〜20個のアミノ酸; ここで、Xは、N、CH、およびNC=Oからなる群より選択され、そして ここで、R'1およびR"1は、独立して、H、アルキル、アシル、アリール、ア リールアルキル、およびアミノ保護基からなる群より選択され、そして ここで、R1は置換基で置換され得; R2は-CR99R100-であり、ここで、R99およびR100は、独立して、H、アルキル 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる 群より選択され、そしてここで、R99およびR100は、独立して、置換基で置換さ れ得; R3は、-C(O)-、-CH2-、-CHR99-C(O)-、および-C(O)-NR35-CH2-C(O)-からなる 群より選択され、ここで、R35は架橋基-C(O)-CR55-の該CHR55基であり; R4は、-CH2-および-NR50-からなる群より選択され、ここで、R50は、H、アル キル、アリールアルキル、およびヘテロ環からなる群より選択され; R5は-CR201R202-であり、ここで、R201およびR202は、独立して、H、アルキ ル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、そしてここで、 R201およびR202が独立して置換基で置換され得; R6は、-C(O)-、-CH2-、-CHR99-C(O)-からなる群より選択され; R7は、-CH2-および-NR51-、ここで、R51はH、アルキル、アリールアルキル、 ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり、そして任意のこれらの 部分は、Qおよび-(CH2)n-Qからなる群より選択される置換基によって置換され 、ここで、nは1から5であり、そしてここでQは、アミノ、アミジノ、イミダ ゾール、およびグアニジノ基(これらの基は置換基で置換され得る)ならびにそ れらのモノ-、ジ-、トリ-、またはテトラ-アルキルアンモニウムの薬学的に受容 可能な塩、イソウレイド、またはイソチオウレイドからなる群より選択され; R8は-CR210R211-であり、ここで、R210およびR211は、独立して、H、アルキ ル、アリールアルキル、およびヘテロ環、そして任意のこれらの部分は、Qおよ び-(CH2)n-Qからなる群より選択される置換基によって置換され、ここで、nは 1から5であり、そしてここで、Qは、アミノ、アミジノ、イミダゾール、およ びグアニジノ基(これらの基は置換基で置換され得る)ならびにそれらのモノ- 、ジ-、トリ-、またはテトラ-アルキルアンモニウムの薬学的に受容可能な塩、 イソウレイド、またはイソチオウレイドからなる群より選択され; R9は、-C(O)-、-CH2-、および-CHR99-C(0)-からなる群より選択され;そして ここで、mが1のとき、Bは、1〜20個のアミノ酸、-NHR52-、-NR60R61、-OR70 、および-CHR60R61からなる群より選択され; ここで、R52は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ ル、およびヘテロアリールからなる群より選択され; ここで、R60およびR61は、独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ア リール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択さ れ、そして ここで、R70は、H、アシル、アルキル、アリールアルキル、およびヘテロ アリールアルキルからなる群より独立して選択され、 そしてここで、mが0のとき、Bは、1〜20個のアミノ酸、-OR70、-NHR52、 および-NR60R61からなる群より選択され、これはアミド結合またはエステル結合 によりR6に結合し; ここで、Bは置換基で置換され得、 ただし、R3が-CH2-または-CHR99-C(O)-のとき、R4はNR50であり; R4が-CH2-のとき、R3は-C(O)-または-CHR99-C(O)-であり; R4が-CH2-のとき、R3は-C(O)-または-CHR99-C(O)-であり; R6が-CH2-のとき、R7は-NHR51-であり; R7がCH2のとき、R6-C(O)-または-CHR99-C(O)-であり; R4が-NR50-のとき、R1は、 R50とR'1とが一緒になって式:-C(O)-CHR55-を有する架橋基を形成し、 ここで、CHR55はR50を表し、そしてカルボニル基はR'1を表す、そして R"1およびはR55は、独立して、H、C1〜C6のアルキル、またはアリールアルキ ルであり;そして R3が-C(O)-NR35-CH2-C(O)-のとき、R4は-NR50-であり、R1は -C(O)CHR55-を有する架橋基を形成し、 ここで、C(O)はR'1を表し、そしてCHR55はR35を表し;R"1およびはR55は、独 立して、HまたはC1〜C6のアルキルである。 2.請求項1に記載の化合物であって、 R4が-NR50-であり、 R50とR'1とが一緒になって式-C(O)-CHR55の架橋基を形成し、 ここで、R55がHであり; R1がHまたはメチルであり; R99およびR100が、独立して、H、アリールアルキル、アルキル、およびヘ テロアルキル、または1〜3個の炭素原子から選択され、 そしてここで、R99およびR100が、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリ ジル、ナフチル、チオナフチル、インドリル、または飽和アルキル、アルコキシ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、テトラアルキルアンモニウム、アリ ールアルキルアミノ、アミノアルキルアリール、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ 、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、トリアゾリル、およびスルホニルか らなる群より選択される部分にさらに結合し得、 そしてR3が-C(O)-および-C(O)-NR35-CH2-C(0)-からなる群より選択される、 化合物。 3.請求項1に記載の化合物であって、R10およびR1、R9およびR1、R8およびR1 、R5およびR1、R5およびR2、R5およびR8、ならびにR5およびR9からなる群より選 択される2つの部分の間に形成される架橋をさらに含み、 ここで、該架橋構造が構造-CR400R410(X-Y)-R500R510C-からなり;ここで、R4 00 R410、R500、およびR510が、H、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキ ル、およびアリールからなる群より選択され、 そしてXおよびYが、独立して、炭素、窒素、酸素、硫黄、-CO-NH-、-CH2-O- CH2、およびそれらの機能的等価物からなる群より選択され; そしてここで、R400、R410、R500、およびR510が、アルキル基およびヘテロ原 子からなる群より選択される部分で置換され得る、化合物。 4.請求項1に記載の化合物であって、R'1およびR"1が、独立して、C1-C6のア ルキル、-OCH2-、-SCH2-、>N-CH2-、>N-C(O)-、-CO-、およびNY-CO-NZからなる 群より選択される置換基で置換され、 ここで、YおよびZが、独立して、H、C1-C8のアルキル、C5-C12のアリール アルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、化合物。 5.R2が、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、チオナフ チル、インドリル、アルキル、アルコキシ、モノアルキルアミン、ジアルキルア ミン、テトラアルキルアンモニウム、アリールアルキルアミノ、アミノアルキル アリール、およびカルボキシからなる群より選択される置換基で置換される、請 求項1に記載の化合物。 6.R2が、アルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、テ トラアルキルアンモニウム、アリールアルキルアミノ、アミノアルキルアリール 、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ 、トリアゾリル、およびスルホニルからなる群より選択される1〜5個の置換基 で置換される、請求項5に記載の化合物。 7.請求項1に記載の化合物であって、R100がHであり、そしてR99が以下から なる群より選択され: ここで、Wが、H、アミノ、低級アルキルからなる群より選択され、必要に応 じてアミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、およびアミジノによって置 換され; そして、Jが、酸素、硫黄、NH、およびNRからなる群より選択され、ここで、 Rは、C1-C6アルキル、C5-C12アリールアルキル、C1-C6アルカノイル、およびC5 -C12アリーロイルからなる群より選択される、化合物。 8.R50が、N含有部分、O含有部分、およびS含有部分からなる群より選択さ れる置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 9.R50が、H、アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 10.R201およびR202がさらに、N含有部分、O含有部分、およびS含有部分か らなる群より選択される置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 11.請求項1に記載の化合物であって、R202がHであり、そしてR201が以下か らなる群より選択され: ここで、XがC、N、またはSであり、そしてここで、Rが、Hおよびアルキ ルからなる群より選択され、これはヘテロ原子によって置換され得;そしてnが 1〜5てある、化合物。 12.R51が、N含有部分、O含有部分、およびS含有部分からなる群より選択 される置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 13.R210およびR211が、Qおよび(CH2)n-Qからなる群より選択される置換基で 置換され、ここで、nが1〜5である、請求項1に記載の化合物。 14.R52が、N含有部分、O含有部分、およびS含有部分からなる群より選択 される置換基によって置換される、請求項1に記載の化合物。 15.R60またはR61が、アルキルによって、独立して置換される、請求項1に記 載の化合物。 16.R70が、アルキルによって置換される、請求項1に記載の化合物。 17.請求項1に記載の化合物であって: R'1が、H、-CO-Ra、-SO2-Ra、アミノ保護基、1〜6個のアミノ酸からなる群 より選択され、これは置換され得、ここで、該1〜6個のアミノ酸のN末端が、 H、-CO-Ra、-SO2-Ra、およびアミノ保護基からなる群より選択される置換基で 置換され;そして ここで、Raが、アルキル、アリール、およびヘテロアルキルからなる群より選 択され; R"1が、H、アシル、およびアルキルからなる群より選択され; XがNであり; R2が-CHR99-であり、ここで、R99が、アルキル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これは、1 〜6個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、ニトロ、アミジノ、アミ ド、カルボキシ、エステル、エーテル、およびヒドロキシ基からなる群より選択 される置換基で置換され得; R3が-C(O)-であり; R4が-NH-であり; R5が-CHR201-であり、ここで、R201はアルキルであり; R6が-C(O)-であり; R7が-NH-であり; R8が-CHR210-であり、ここで、R210は少なくとも1価の形式正電荷を有するヘ テロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子はNであり; R9が-C(0)-であり;そして Bが、-ORbおよび-N-RcRdからなる群より選択され、 ここで、Rbは、H、アルキル、およびカルボキシ保護基からなる群より選択さ れ、 Rcは、H、およびアルキルからなる群より選択され、そして Rdは、アルキル、ヘテロアルキル、および1から20個のアミノ酸からなる群よ り選択され、これは置換基で置換され得、 ここで、該化合物のC末端がカルボキシ保護基、1級アミド基、またはR1のア ミノ基で形成される2級または3級アミド基としての、環状ペプチドの一部で修 飾され得る、化合物。 18.A1が、Tyr、F(pNH2)、mAph、pAph、およびNal(2)からなる群より選択され る、請求項17に記載の化合物。 19.アミノ保護基を含有する、請求項17に記載の化合物。 20.A2が、IleおよびChgからなる群より選択される、請求項17に記載の化合 物。 21.A3が、Arg、PalMe(3)、Dab(Nγ-C3H7N)、Dap(Nβ-C3H7N)、およびOrn(Nδ -C3H7N)からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物。 22.請求項17に記載の化合物であって、 A1が、Tyr、F(pNH2)、mAph、pAph、およびNal(2)からなる群より選択され、こ れは、0または1個のアミノ保護基を含有し; A2が、IleおよびChgからなる群より選択され; A3が、Arg、PalMe(3)、Dab(Nγ-C3H7N)、Dap(Nβ-C3H7N)、およびOrn(Nδ-C3H7 N)からなる群より選択され;そして Bが、-H、-OH、-NH2、1〜5個のアミノ酸またはそれらの機能的等価物、お よびカルボキシ保護基からなる群より選択される、化合物。 23.以下からなる群より選択される、請求項22に記載の化合物: 24.以下からなる群より選択される、請求項22に記載の化合物: 25.mが0である、請求項1に記載の化合物。 26.Bがヘテロアリールアルキルである、請求項25に記載の化合物。 27.前記ヘテロアリールアルキルが以下からなる群より選択される、請求項2 6に記載の化合物: 28.以下からなる群より選択される、請求項26に記載の化合物: 29.第Xa因子活性を特異的に阻害する非天然の化合物であって、構造X1-YIR-X2 を有し、 ここで、X1が、H、アシル、アルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、 および1〜20個のアミノ酸からなる群より選択され、そして X2が、修飾されたC末端基、1個以上のカルボキシ保護基、および1〜20個 のアミノ酸からなる群より選択され、 ここで、該化合物が置換基で置換され得る、化合物。 30.X1が、H、1個のアミノ酸、および2個のアミノ酸からなる群より選択さ れ、そしてX2が、修飾されたC末端基、1個以上のカルボキシ保護基、および1 〜17個のアミノ酸からなる群より選択される、請求項29に記載の化合物。 31.前記化合物が直鎖である、請求項29に記載の化合物。 32.前記化合物が環状である、請求項29に記載の化合物。 33.前記環化が、YIR部分の外側の架橋による、請求項32に記載の化合物。 34.前記環化が、YIR部分内部に存在するIle残基による架橋を包含する、請求 項33に記載の化合物。 35.以下ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、アミド、エステル、アルコ ール、およびアルデヒドからなる群より選択される、請求項29に記載の化合物 : 36.第Xa因子の活性を特異的に阻害する方法であって、第Xa因子と請求項1に 記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。 37.請求項36に記載の方法であって、 R'1が、H、-CO-Ra、-SO2-Ra、アミノ保護基、1〜6個のアミノ酸からなる群 より選択され、これは置換され得、ここで、該1〜6個のアミノ酸のN末端が、 H、-C(O)-Ra、-SO2-Ra、およびアミノ保護基からなる群より選択され;そして ここで、Raが、アルキル、アリール、およびヘテロアルキルからなる群より選 択され; R"1が、H、アシル、およびアルキルからなる群より選択され; XがNであり; R2が-CHR99-であり、ここで、R99が、アルキル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これは、1 〜6個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、ニトロ、アミジノ、アミ ド、カルボキシ、エステル、エーテル、およびヒドロキシ基からなる群より選択 される置換基て置換され得; R3が-C(O)-であり; R4が-NH-であり; R5が-CHR201-であり、ここで、R201はアルキルであり; R6が-C(O)-であり; R7が-NH-であり; R8が-CHR210-であり、ここで、R210は少なくとも1価の形式正電荷を有するヘ テロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子は1〜6個の窒素原子であり; R9が-C(O)-であり;そして Bが、-ORbおよび^-N-RcRdからなる群より選択され、 ここで、Rbは、H、アルキル、およびカルボキシ保護基からなる群より選択さ れ、 Rcは、H、およびアルキルからなる群より選択される置換基で置換され、そし て Rdは、アルキル、ヘテロアルキル、および1から20個のアミノ酸からなる群よ り選択され、これは置換基で置換され得、 ここで、該化合物のC末端がカルボキシ保護基、1級アミド基、またはR1のア ミノ基で形成される2級または3級アミド基としての、環状ペプチドの一部で、 あるいはアルコールへの還元によって、修飾され得る、方法。 38.請求項37に記載の方法であって、 A1が、Tyr、F(pNH2)、mAph、pAph、およびNal(2)からなる群より選択され、こ れは、0または1個のアミノ保護基を含有し; A2が、IleおよびChgからなる群より選択され; A3が、Arg、PalMe(3)、Dab(Nγ-C3H7N)、Dap(Nβ-C3H7N)、およびOrn(Nδ-C3H7 N)からなる群より選択され;そして Bが、-H、-OH、-NH2、1〜5個のアミノ酸またはそれらの機能的等価物、お よびC末端保護基からなる群より選択される、方法。 39.請求項38に記載の方法であって、前記化合物が、以下からなる群より選 択される、方法: 40.請求項38に記載の方法であって、前記化合物が、以下ならびにそれらの 薬学的に受容可能な塩、アミド、エステル、アルコール、およびアルデヒドから なる群より選択される、方法: 41.個体中の血餅形成を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を該 個体に投与する工程を包含する、方法。 42.サンプル中の第Xa因子のレベルを診断する方法であって、該サンプルと請 求項1に記載の化合物とを接触させる工程、および結合の量を検出する工程を包 含する、方法。 43.サンプル中の活性型第Xa因子のレベルを診断する方法であって、サンプル と請求項1に記載の化合物とを接触させる工程、および第Xa因子の酵素活性の量 を検出する工程を包含する、方法。
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