TW409129B - Factor Xa inhibitors - Google Patents

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Description

409129 A7 ------:____B7 五、發明説明（彳' y · ~ :- 發領域 本發明大體上是有關血液凝固蛋白質之抑制作用，且更 特別地是有關血液凝固酵素Xa因子之特異性抑制劑。 發明背景 形成血液凝塊之能力是生存必要的。然而在某些疾病狀 態中’在循環系内形成血塊本身是死亡率之根源。因此有 時則極希望預防血塊形成。然而，並不希望完全抑制凝血 系統’因要確保咸脅生命之出血。 爲了減少1塊在管腔内形成，精藝者致力於發展凝血酶 原Sl一或X-a-因子丈有故抑制劑，其納入凝血酶原酶複合物 中，在此可於凝塊形成中活化凝血酶。 適當k度之X a因子抑制劑可增加啓動凝血所需之凝血酶 原酶形成劑之水平’但一旦得到凝血酶閥値濃度將不會不 奋地延長凝血過程。然而，姑不論此抑制劑希求之長期認 知’目前在臨床使用上尚無有效且特異的X a因子抑制劑 〇 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製 在許多臨床應用上，對於抗凝血治療有極大需求。目前 可運用的藥物在許多特異的臨床應用上並不令人滿意。例 如’進行總髖部復位的病人中有幾乎5 〇 %會發展出深靜脈 血栓（DVT)。目前許可的治療法包括固定劑量之低分子量 肝素（L M W Η)及可變劑量之肝素。即使以這些藥物療程 ’病人中有1 〇 %至2 〇 %會發展成D ν τ，5 %至1 0 %發展出. 流血併發症。 需要更好的抗凝今劑的另一臨床狀況是有關進行照像冠 本纸張尺;家操準（CNS >八4祕（?10χ297公釐） '' 。 0 _ 4 _ A7 409129 ____：_— 五、發明説明（2 ;‘ -- Μ 狀管造形街者及有心肌梗塞危險性或罹患新月形咽峽炎 者。目前傳統可接受之療法包括投予肝素及阿司匹靈’此 和療程2 4小時内6 %至8 %突然的血管閉鎖率有關。由於使 用肝素而需輸血療法的流血併發症比例也約有7 %。再者 ，即使延緩閉鎖十分顯著，在療程結束後投予肝素也是毫 無價値，且可能有害。 最被廣泛使用的凝血抑制劑爲肝素及相關之硫酸化多醣 ，：LMWH及硫酸肝素。這些分子經由促進凝血過程中天 然調控子，杬-凝血酶ΙΠ，與凝血酶及Xa因子之結合而展 現其—抗凝塊、作用。肝素的抑制活性主要是針對凝血酶，其 失去活性之速率較X a因子約快1 0 0倍。硫酸肝素及 L M W Η雖和肝素有關，但和凝血酶抑制劑比較下，多少 是較強力的X a因子抑制劑，於試管内之差異是適度的（3 -3 0倍），且活體内之作用是不足道的。水蛭素及類水蛭素 (hiru 1 〇 g)是目前臨床嚐試上二個額外的凝血酶-特異的 抗凝血劑。然而，這些抗凝血劑可抑制血酶，也與流血併 發症有關。 經濟部中央擦準局貝工消費合作社印製 在狒狒及狗身上之臨證前研究已顯示，X a因子特異的抑 制劑可避免_凝塊形成，但不會產生以直接凝血酶抑制劑作 用所見之流血副作用。此X a因子抑制劑包括有如：2.7 -雙（4-脒基伸芋基）-環庚酮.及Να -曱苯磺醯基甘胺醯基_ 3-脒基苯基丙胺酸甲酯（"TENSTOP”），其有效的抑制濃度 (Ki)約分別爲 20nM 及 8 0 0nM 0 (+) - ( 2 S ) - 2 - ( 4 - ({(3s)-l -乙醯亞聲醯基-3_吡咯啶基}氧基）苯基）_3_口_ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409129 A7 B7 五、發明説明（3 ‘）， i巧 ' (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 脒基-2 -莕基）丙酸也是χ a因子抑制劑一類型的代表 (Katakura et al.., Biochem. Biophys. Res. Comm. 197 ： 965-972 (1993))。然而目前爲止這些化合物尚未在臨床上發展。 X a因子特異的蛋白質抑制劑也已鑑定且包括有如抗滞素 (&1^31&3土11)("八丁3")及扁蝨抗凝血肽（"1^?_，）。八丁3 分離自水經，南美水蛭（Haementerin officinalis)，含有 119個胺基酸且對Xa因子之Ki値爲005iim。TAP ,分離 自為蟲，毛•白 '純緣蜱（Ornithodoros moubata)，含有6 0個 胺基酸，且今Xa因子之Ki値爲約〇.5nM。 重4產-製-之A*T S及TAP之效力，已於許多動物模式系統 中檢視過了。和其他抗凝血劑比較下，此二種抑制劑可減 低流血時間，且在深靜脈血栓之由促凝血酶原激酶謗生之 連接的頸靜脈模式中可預防凝血。在此模式中達到的結果 ，和利用目前首選藥物，肝素，所得之結果互相有關。 經濟、邱中央標準局員工消費合作社印製 皮下ATS，頃發現也是瀰漫性管腔内凝血（DIC)由促凝 血酶原激酶謗生模式中有效之療法^ T A P可有效地預防” 高切力”之動脈血栓及"減少的血流"，此是由於在造成經 活化之部份促凝血酶原激酶時間（aPTT)臨床上可接受之 延長水平下由手術安置一個聚酯（"DACRON")之植入物 所造成的，即少於約2倍之延長。比較下，標準的肝素即 使在造成aPTT 5倍增加之劑臺下，也不會預防血栓及植 入物内減少之血流。a P T T是凝血作用臨床上之分析法，-其對凝血酶抑制劑特別敏感。· ATS及TAP在臨床上尚未發展出來。此二種抑制劑的主 本紙張適用中關家標準（CNS ) A4規格（？10 X 297公釐） ~ ' -6 - 409129 Μ Β7 五、發明説明（4，)、
I 要在於投予所需之重覆劑量時，會造成中和抗體之產 生，因此限制其潛在之臨床用途。然而，TAP及ATS因分 子大小因此不可能口服，進一步局限因此作用物而受惠之 病人數目。 X a因子特異的抑制劑在醫學實務上有實質之實行價値。 特言之，X a因予抑制劑在其中目前首選之藥-肝素及相 關之硫酸化多醣無效或僅最低限有效之狀況下是有效的。 因此，在此需有一種低分子量的Xa因子特異凝血抑制劑 ，其是有效g，但不會造成不佳之副作用。本發明滿足此 需’求並·提-供相關之喪點。 發明要點 本發明.提出可特異抑制X a因子活性之化合物。本發明化 合物具有結構X^Y-I-R-X〗，其中Χι是氫（H)，醯基， 貌基或芳基烷基1或一個以上的胺基酸，且X 2是經修飾的 C -末端基團’一個以上的羧基保護基（見下文），_個以上 的胺基酸或其他取代基，且γ、1及厌分別是指胺基酸酪胺 酸’異白胺酸及精胺酸’及擬肽或有機結構，具有分別如 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 路胺酸’異白胺酸及精胺酸之相同功能活性。此外，本發 明化合物具有結構’ Al-A2-(A3)m-B，如此中定義。 本發明化合物可爲線型或環狀，介於約2及4 3個殘基長 度，且在N-末端或C-末端或土者上有修飾。此化合物呈 現X a因子活性特異之抑制作用，具κ丨g i 〇 〇 ，較好κ卜 S 2 nM，且g質上不會抑制凝血聯級中其他蛋白酶之活性 此 化合物之特畢實例包括：Ar_Tyr_ne_Arg_Leu_ ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ί^Τ?Τ〇χ 297^-¾ )" -7 409129 A7 _ —___B7__ 五、發明説明（5 ; Γ 一 *'1
Ala:NH2 ; Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-(iBu)Tyr-Lie-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-Tyr-Ile-
Arg-N(CH3)0(CH3) ; Ac-Tyr-{^ ( C Η 2 N H ) } -11 e -Arg-Leu-Pro-NH2(其中表示假肽鍵，其如可爲一 種還原鍵，以"（CH2NH)··表示；僞肽鍵以”平”示出，框 在括號内，"{Ψ}") : Ac-Tyr-Ile-Arg-NH-CH2(4-吡 这基）；.Ac-Tyr-IleJ^ (CH2NH)}-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-Tyr-Chg-Arg(N〇2)-{ (CH2NH)}-Leu-NH2 ; Ac-Tyr-Ile-Arg-{^ (COCH2)}-GlyjPro-NH2 ; Ac-Tyr-Ile-Dab(Nr-C3H7N)-Leu-Ala-NH2 ；AnrTyr--Ile-PalMe(3)-]SlH2 ； Tyr-Ile-Arg-NH2 ; (D)-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(Bzl)Gly-(Chx)Gly(3·胍基丙基）Gly-NH2 :環（Gly-Tyr-Ile-Arg-Gly) ; Tfa-(iBu)Tyr-Clig-Arg-L.eu-Pro-NH2 ;Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 * Ac-Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Ciig-PalMe(3)-NH2 ;及藥學上可接受之鹽類 及C -末端衍生物，如其驢胺，醋，醇及越(也見表5)。也 提出可特異抑制X a因子活性，及於個體中抑制凝血之方 法。以及提出偵測X a因子水平或活性之方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事 項再填寫本頁) 附圖説明 圖1是圖示凝血聯級。 圖2示出本發明化合物之結構。 圖3示出製備本發明某些化合物之合成流程。 詳細説明 • 血液凝固是一個複雜的過程，其中涉及酵素活化作用反 應逐漸擴大系列，其中血漿酶原爲有限之蛋白水解作用依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） -8 - 409129 經濟部t央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（6 ;). 序活化。就機制而言，凝血聯級可分成内在及外在路徑， 其集中在X因子活化作用上，接下來經由單一共同路徑產 生凝血酶（見圖1)。 目如的證據推想，内在路控在血纖維蛋白形成之維持及 生長上扮A重要角色’而外在路控在凝血之最初階段中具 有關鐘性。可被廣泛接受的是凝血是由形成組織因子， V11 a因子複合物而 '被物理性啓動。一旦形成後，此複合 物由活化I X f X因子而可快速地啓動凝.血。之後，新形成 之Xa因子與因子及騎脂形成一對一複合物，以形成凝 血酶巧酶複-合物，其鈉負貴將可溶性纖維蛋白酶原轉化成’ 不溶性纖維蛋白。隨著時間演進，V11 a因子/組織因子複 合物之活性（外在路徑）可被K u n i t z -型蛋白.酶抑.制劑蛋 白質，TFPI，所遏上，其當與又&因子複合時可直接抑制 Vila因子/組織因子之蛋白水解活性。爲了維持經抑制之 外在系統存在下之凝血過程，額外的X a因子可經由凝血 酶調升之内在路徑活性而產生。因此，凝血酶松演一個雙 重的自體催化角色’調介其本身之產製及將血纖維蛋白蛋 轉化成血纖維蛋白。 凝血酶產生之自體催化本質，是對抗無法控制之流血之 重要的安全手段，其可在存在有閥値水平之凝血酶原酶下 確保凝血進行至完全，以達成出血之結束。因此最希望發 展出抑制知血而不會直接抑制凝血酶之作用物。 本發明提出ΥI R肽’其爲可抑制X a因子活性之化合物， 但不會實質地抑制_凝血路徑中其他蛋白酶之活性。如此中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公楚 -9- (請先鬩讀背'面之注意^:項再填寫本頁) tr 409129 A7B7 五、發明説明（7;)'· 所用的，”化合物"或” YIR肽”係指非自然生成之Tyr_ Ile-Arg(YIR)肤’及其同系物及擬似物，其可抑制X a因 子活性。YIR序列本身在此是指” YIR特徵”，且由酪胺酸 -異白胺酸-精胺酸三肽或其官能同等物所组成，如 pAph-Chg-PalMe(3)，pAph-Chg-PalMe(3):NH〆 pAph-Chg-AMP(4)(見表1之縮寫）。本發明化合物含有 至少一個YIR特徵或其官能同等物，且可特異地抑制X a 因子活性，亭方便起見，所謂，，化合物"及"γ〗R肽，，此中廣 泛指本發明 <肽’包括功能同等物，如肤同系物、肤擬物 及合-成的·有、機化合物’。本發明YIR肽之功能同等物.，其部 份特徵可爲具有如此中揭示之結構，且對抑制X a因子活 性而言具KiS100；uM(見實例XXXVII)。 本發明YIR肽之肽同系物包括如：含有非自然生成胺基 酸或經化學修飾胺基酸之肽，限制條件爲化合物保有Xa 因子之抑制活性（見如表2 )。類似地，肽擬物爲非胺基酸 之化學結構’其模倣本發明.Y I R肽之結構並保有_ X a因子 抑制劑活性。此擬物之特徵大體上在於可呈現相似的物理 特性，如大小' 電荷或疏水性，此以正常γ】R肽對應部份 中所見之適當空間方向呈現。肽擬物的特異實例是一種化 合物’其中介於一個以上胺基酸間之醯胺鍵，爲碳—碳鍵 或其他技藝上熟知之鍵所未代（如見，S a w y e Γ，於 PePtide.Based Drug Design , pp 387-422(Acs, Washington DC 1995) ’其已列爲本案參考）。因此，本發明進一步提 出具有結構A 1 - A 2 - ( A 3 ) m - B之X a因子抑制性化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇Χ297公釐） 請 閲 讀 背 面"* 乏 注 意 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10 - 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 409129 A7 __._B7 _'_. 五、發明説明（8 a ω 一 - · 其ϋ是0或1，如此中所揭示的（見下文）。此肽之實例， 其可爲擬似化合物，示於此。 如此中所用的，”胺基酸”以其最廣泛意義應用，表示2 0 種自然生成之胺基酸，其轉譯自遗傳密碼並含蛋白質之構 築體，除非另有所示包括L -胺基酸及D -胺基酸，以及化 學修飾之胺基酸，如胺基酸同系物，自然生成但通常不納 入蛋白質之胺基酸―如正白胺酸，及具有技藝已知特性且 爲胺基酸特徵之化學合成之化合物。如苯丙胺酸或脯胺酸 之同系物或Μ似物，其有如天然P h e或P r 〇般相同的肤化 合物型7艮'制，也包括在”胺基酸”之定義中，且爲精藝者 已知的。此種同系物及擬似物在此稱-之爲胺基酸之”功能 同等物”。胺基酸及胺基酸同系物之其他實例，列於 Roberts and Vellaccio (The Peptides ： Analysis，Synthesis，Biology ，Eds，Gross and Meienhofer，vol. 5, P. 341，Academic Press，Inc.， N. Y. 1983，其已列爲本案參考）。胺基酸之縮窝，胺基酸 及擬似物之結構列於表1中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2.10X297公釐） (請先閔讀背面之注意^項再填寫本頁)
-11 - 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 409129 A7 B7 五、發明説明（9 ;Γ‘ 表1 本説明書中所用之縮寫 化 合 物 縮寫#1 縮寫#2* 乙醯基 Ac 丙胺酸 Ala A 3 -(2-p塞吨基)-L-丙胺酸 Tza 甲脒 _ AMDN 偕胺肟(C(NH2)=N-OH) (CNOH.NH2) (N-甲基吡症)甲基 AMP (4-(N-甲基吡啶))甲基 AMP⑷ 1-(N，甲基吡啶ρ-Ι-基 ， AEMP 甲基吡啶)5 乙-1-基 AEMP(4) 精胺酸 Arg R 天冬醯胺 Asn N 天冬胺酸 Asp D 爷酿基 Bz 2-苯並咬喃叛基 Bzf 芊基 . . Bzl 苄氧羰基 cbz 5-苯並咪峻瘦基 、 5-Bzim 第三丁氧羰基 Boc 苯並三唑-1-基氧基-參 (二曱胺基)六氟磷酸鳞 Bop /?-丙胺酸 点Ala /?-纈胺酸 ,^Val 冷-(2-吡啶基)-丙胺酸 Pal⑺ /?-(3-吡啶基)-丙胺酸 Pal(3) /? -(4-ρ比淀基)-丙胺酸 Pal⑷ /?-(3-Ν-甲基吡啶)丙胺酸 PalMe(3) (請先閱讀背命之注意事"再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（240X297公釐） -12- 409129 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（10’Γ - 1 1 溴—事·^比p各淀基六氣—酸鳞 PyBroP 1 1 第三，丁基 tBu » But 1 第三，丁基氧羰基 Boc 1 咖难酸 Coff 請 閲 讀 1 ] 羰基二咪唑 CDI 1 半胱胺酸 Cys C 背， 面r 1 5-氯吲哚-2-羧基 CICA 之 注 1 1 環己基 Chx 1： 1 1 環己基两胺酸 ' . Cha 項 i 環己基甘胺酸 Chg 填 寫' i 2,4-二胺基丁琴 Dab-衍生之二+銶 Dab Dab(N^-C3H7N) 本 頁 ·-_^ 1 1 2,3-二胺基丙f -* ★ Dap ! | Dap-衍生之二曱鍊 Dap(N^-C3H7N) 1 1 3,5-二硝基酪胺酸 Tyr(3,5-N〇2) Y(3,5-N〇2) 1 訂 1 3,5-二碘酪胺酸 Tyr(3,5-I) Y(3,5-I) 3,5-二溴酪胺酸 Tyr(3,5-Br) Y(3,5-Br) 1 [ N，N-二異丁基羧醯胺 DIBA ί N，N-二異丙基羧醯胺 DIPA 1 I 4-N，N-二曱胺基吡啶 DMAP 1 | 9-苐基甲氧羰基 Fmoc 5-氟吲噪-2-叛基 FICA i 甲酷基 For 1 I 穀胺醯胺 Gin Q t I 穀胺酸 Glu E 1 r -羧基穀胺酸 Gla 1 1 甘胺酸 Gly G 1 1 組胺酸 His H 1 1 高精胺酸 hArg hR 1 5-經基啕味-2-致基 5-Hic 1 1 • N-羥基苯並三唑 HOBt 1 I 3-羥基脯胺酸 Hyp 1 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 409129 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1ϊ Γ - *叫 亞胺基二醋酸 Ida 5-胺基啕哚-2-羧基 5AM2IN 5-硝基令朵-2-藏基 5NOINDC DL-吲哚啉-2-羧基 2INCA 異丁基 iBu 異白胺酸 lie I 異菸鹼酸 Isn Ν-甲基異菸鹼酸 IsnMe 異0底症酸 ^ Ina 異丙醇 iProH 1-異峻1淋幾基 1-Iqc 3-異峻ρ林致基』 3-Iqc 白胺酸 … . Leu L 第三-白胺故' " Tie 賴胺酸 Lys K 巯基-卢，/?-環戊甲基-丙酸 Mpp 疏基乙酸 Mpa 酸基丙酸 Mpr 曱醇 MeOH 甲硫胺酸 Met M 4-嗎福ρ林凝基酿胺 MORA Ν-甲基嗎福#林 NMM 1-茶基丙胺酸 Nal(l) 2-葚基丙胺酸 Nal(2) 於驗酸 Nic Npa Ν-甲基菸鹼酸 NicMe 正精胺酸 nArg nR 正白胺酸 Nle nL .正纈胺酸 Nva nV 鳥胺酸 Om 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（？10X297公釐）
409129 Α7 Β7 五、發明説明（12') ‘ - A VA F 鳥胺酸衍生之二曱棟 Om(Nd-C3H7N) 苯基 Ph 苯丙胺酸 Phe F 對位-胍基苯丙胺酸 Phe(Gua) F(pGua) 對位·胺基本丙胺配 Phe(NH2) F(pNH2) 對位-氯苯丙胺酸 Phe(Cl) F(pCl) 對位-氣本两胺酸 Phe(F) F(pF) 對位-硝基苯丙胺酸 Phe(N〇2) F(pN〇2) 對位-羥基苯基甘胺酸、 Pgl(OH) 對位-甲苯磺醯基 Tos 2,2,5,7,8-五甲基 色滿-6-績6&基 Pmc 間位」脒基苯商胺酸 - mAph 對位-脒基苯丙胺酸 pAph 苯基甘胺酸 Pgl 苯基丙二酸 Pma 六氫p比症基 PIP 1-六氫p比淀藏基酿胺 PIPA 1"^底喊酸 Pip 脯胺酸 Pro P 2-吡畊羧基 · ' Pza 2-τ^ρ林致基 2-Qca 4-喹啉羧基 4-Qca 肉胺酸 Sar S-第三·丁基 SBut SCAL連接子連結至"TENTAGEL” SCAL-TG 絲胺酸 Ser S 四氫異11奎11 林-3-巍基 Tic 蘇胺酸 Thr T 三氟乙醯基 Tfa _色胺酸 Trp W 酪胺酸 Tyr Y ( CNS ) ( ,10X297，^ ) 409129 A7 B7
Υ(3-Ι) Y(Me) V 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（β Γ ^ \Α 3-决酷胺酸 ’ Tyr(3-I) 0-甲基酿胺酸 Tyr(Me) 纈胺酸 Val *D構型之胺基酸可以D -字首利用三字碼表 〇 D_Cys，D-Asp，D-Trp)，或以小窝子母利用—含2】〒_Ala， 別爲a，c，d，w)。 予碼表示（分 如此中所用的，"X a因子活性"指χ a因子本身或已去， 凝血酶原酶複合物亞單位組合時，可催化凝血酶原轉化成 凝血酶之能力。當用於參照X a因子活性時，w - ·4 平Ρ刹作用，， 包括Xa因子上舌性直接及間接之抑制作用。Xa因子活性之 直接射♦用，可甴·本發明之YIR肽與Xa因子或凝血酶 原酶結合，以避免凝血酶原結合至凝血酶原酶複合物活性 位置而完成。Xa因子活性之間接抑制作用，可由本發明 化合物結合至可溶性Xa因子’以預防其组合成凝血酶原 酶複合物而完成。 如此中所用的’ ”特異地”一詞衿參照2 X a因子活性抑制 作用時表示YI肤可抑制X 9因子活性，但不會實質地抑 制其他特異蛋白酶之活性，包括血纖維蛋白溶酶及凝血酶 (利用相同的抑制劑濃度）。此種蛋白酶可涉及於血液凝結 及血纖維溶解聯級中（見表2，也見實例XXVII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） f請先閲讀t-®.之注I#項再填寫本頁}
16- )9129 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14‘Γ 一 表2 所選定化合物挡抗五種酵素之_抑制活性
Ki〇M) 化合物 Ac-Y-1-R-L.A- Xa 凝血酶 血纖維 蛋白酶 腹蛋白酶 彈性 蛋白酶 A-F-T 1.5 100 NT >2001 >100 Ar-Y-1-R-L-P , j 0.5 >200 >200 >200 >100 y-1-R.-L-P — Ac-(iEu)Y-I- ★ 0.2 >200 >200 >200 >100 R-L-P 0.04 25 >200 NT >100 "TENSTOP" 2 2 >200 NT >200 、τ 嫌 (請先閲讀背*,之注复篆項再填寫本頁)
1 顯示在受試化合物最高濃度下無顥著之酵素活性抑制作 用。. 示於表2之結果表示，本.發明的YIR肽可充作Xa因子之 抑制劑，但不會實質地抑制其他絲胺酸蛋白酶之活性，如 凝血酶或血纖維蛋白，其係涉及於血液凝固及纖維蛋白水 解過程中。 如此中所用的"取代基”係指各種化學基圑中任一者，其 替代在肽骨架或肽侧鏈上、肽同系物。此中揭示之擬似物 或有機化合物上。取代基可包.括精藝者已知之各種不同部 扮中任一者（如見，Giannis and Kolter, Angew. Chem. Int. Ed Engl. 32 : 1244-1267(1993)，其已列爲本案參考，可説明取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 伽！ 29 A7 --------B7___ - 五、發明説明（仿广 一 a 代基取代的許多實例揭示於此，包括如，p N Η 2取代基取 代在苯丙胺酸上以得F(pNH2)，及鹵取代在酪胺酸中以 得如Y(3-I)或Y(3?5-I)。此外，取代基可爲如雜原子， 如氮（Ν ;見如Pal)，氧（〇 ;見如〇 -甲基酪胺酸）或硫（S ;見如Tyr(S〇3H))，其可爲取代基所取代。因此，含有 N -，S -或〇 -部份，如_ S 〇 3 Η可視爲如此中定義之"取代 基”。再者，取代基'可爲胺基保護基或羧基保護基。 如此中所巧的"烷基’，以其最廣泛定義使用，表示飽和的 或不飽和的^約1至1 3個碳原子之線型、分支或環狀鏈。 因此挽基”包括如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第 二_ 丁基、1-甲基丁基、2,2 -二甲基丁基、2 -甲基戊基、 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2,2-二甲基丙基、正-戊基及正-己基、伸烷基、碳原子之 環狀鏈如環己基及環戊基，以及線型或分支鏈之組合，及 碳原子之環.狀鏈，如甲基-環己基或環丙基-亞甲基。此外 ，應可確認，如此中定義之被基可爲取代基所取代。類似 地，”醯基"以其最廣泛意義使用，表示飽和的或不飽和的 約1至約1 3個破原子之線型，分支或環狀鏈，其含有一個 羧基。因此，"醯基"包括如甲醯基、乙醯基、苄醯等。 "芳基"一詞指含有5至1 3個碳原子及至少一個具共軛P i 電子系統之”環"之芳族基團。芳基包括如雜環芳基、二芳 基、及其同系物及衍生物，.其全視所需地可爲一個以上的 取代基所取代。”芳烷基"指如上定義之烷基爲芳基所取代 '。適合的芳烷基包括苄基，吡啶甲基及其他，其均可視所 需地被取代。 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~~ 409129 A7 B7 ----—-------- 五、發明説明（16;Γ -- ” 完基"、"雜芳基烷基”及"雜芳基"也應用於此，且分 別指烷基、芳烷基及芳基，其爲一個以上如N、0或S原子 之雜原子所取代。此外，”雜環"在此參照環狀烷基或芳基 使用，其可爲一個以上的雜原子所取代。雜烷基' 雜芳烷 基、雜芳基及雜環之許多實例，揭示於表1及表3，或爲技 藝中已知的。 本發明的肽可分詢利用胺基保護基或羧基保護基在N〜 末端或C -末端修飾。許多此種變化揭示於此（如見表3)。 Λ 肽或肽同系之Ν -末端可予以化學修飾，如此Ν -末端胺 基可〜爲如—乙诚、''環戊羧基、異喹啉基羧基、呋喃甲醯基、 甲苯磺醯基、吡畊羧基或其他此種基團，其可爲上述之取 代基所取代。Ν -末端胺基也可被取代’如爲逆的醯胺鍵 所取代。應可確認，此中所用的”胺基”廣泛地指任何自由 態胺基，包括出現在肽上之一級、二級或三級胺基。比較 下，” Ν -末端"指以傳統方式書窝出現在肽上的第一個胺 基酸之λ 胺基。 經濟部中央標準局！工消費合作社印製 本發明之肽，其Ν -末端可連接一個胺基保護基而予以保 護之。"胺基保護基”廣泛應用於此，指可與自由態胺基反 應之化學基團，包括如出現在本發明肽Ν·末端上之α -胺 基。經由與其反應，胺基保護基可保護另外的反應性胺基 ，以拮抗可能在合成過程中.發生之不欲求之反應，或由於 最終化合物之肽外酶活性所致之不欲求之反應。胺基之修-'飾作用也可提供額外的優點，包括如増加化合物之溶解度 或活性。各種胺基_保護基揭示於此（見表3 )，或是技藝中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U〖〇x297公發） -19- 409129 A7 _._B7_^_. 五、發明説明（17;Γ 已知的，包括如酿基，如乙si基、峨症甲醯基、第三丁基 乙醯基、第三丁氧羰基、芊氧羰基、芊醯基，包括如芊肪 ，如2 -芳基- 2- 0-芊肟（見實例XVI)，.以及胺基醯基殘基 ，其本身可爲胺基保護基所修飾‘。其他的胺基保護基述於 如 The Peptides, eds. Gross and Meienhofer, Vol. 3 (Academic Press,
Inc” N‘Y.1981);及 Greene and Wuts, in Protective Groups in « ,
Organic Synthesis 2d ed., pages 309-405 (John Wiley & Sons,
New York(19?l)，其已列爲此中參考。本發明肽或肽同系 物N -末端胺基的任一此種修飾作用下之產物，在此指"N -» . 末端·浙生'物、， . 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀之注##項再填寫本頁) 類似地，羧基如存在於肽C -末端之羧基可利用羧基保護 基予以化學修飾。所謂”羧基”及"C -末端"此中使用的方 式和如上定義的”胺基"及"N -末端”符合。羧基如出現在 肽C -末端者，可予以修飾即將C -末端羧基還原成醇或醛 ，或形成口服醋，或以取代基取代在幾基上，如V7塞峻基、 環己基或其他基團。口服酯是技藝中熟知的，且包括如： 燒氧甲基如甲氧曱基、乙氧甲基、異丙氧甲基及其他； -(Ci-C4)烷氧乙基，如甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基 、異丙氧乙基等；2-酮基·1，3-二嘮茂·4_基甲基，如5-甲基-2-酮基-1，3-二11号茂-4-基甲基，5-苯基-2-酮基· 1，3 -二η号茂-4 -基甲基等’_ C丨-C 3燒硫甲基，如甲基硫甲 基、乙基硫曱基、異丙基硫甲基寺· •’赌氧甲基、如三甲基. 乙酿基氧曱基，α -乙驢氧甲基等；乙氧幾基_1_曱基；“ -醯氧基-α-取代之甲基，如α -乙酶氧乙基，3_献基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格_( 210 X 297公釐) -- -20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129
五、發明説明（18;r* 一 .- 5,6-二甲基酞基’1_((：1_(：4烷氧羰氧基）乙-1_基，如1_ (乙氧羰氧基）乙-1-基；及1-(C〗-(：4院基胺羰氧基）乙-1 _ 基’如1-(甲胺基羰氧基）乙-1·基。 本發明的肽可連接至叛基保護基而修飾之。欵基保護基 是技藝—中熟知的，且經由與肽之結合可保護羧基拮抗不佳 之副反應（如見，Greens and Wilts，上文，P224-276(1991) ’其已列爲本案參# )。精藝者可確認如上述的此種修飾 ’在肽N-末择胺基或C -末端幾基上達成，可在任何反應 性胺基或羧g上類似地達成，後者如出.現在本發明肽之胺 基酸'咸胺基酸同系物之侧鏈上。進行此修飾作用之方法揭 示於此，或是技藝中已知的。 ， 本發明提出可特異抑制X a因子活性之化合物。本發明化 合物具有通式結構X^YIR-X〗，或其功能同等物，其中 Χι疋Η，酿基、貌基、芳燒基，或一種以上的胺基酸，且 X 2是經修飾之C -末端基，一個以上的羧基保護基，或一 種以上的胺基酸或其他取代基，如胺基保護基β本發明化 合物可充作抗凝血劑，以治療各種臨床狀況。本發明化合 物也可應用於各種實驗室過程中，以預防血樣之凝固。 本發明也提出可特異抑制Xa因子活性之化合物，具有通 式A卜A2-(A3)m-B，其中m是0或1，且A 1是R R ，A2 是 R4_R5-R6，且 A3 是 Ii7-R8-R9 ;其中 是選自 下列基團，包括：1至20個胺基酸； 本紙療尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ297公着） (請先聞讀背'之注意菜項再填寫本頁)
21 - 409129 A7 B7 X- 及 經濟部中夬榡準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（19: )、· R'i 0
II R'i—C— X是選自下列包括：N、C Η及N C ( 〇 )，且R 1!及尺"1獨立 選自下列包括：Η、烷基、醯基、芳基、芳烷基及胺基保 護基，且其中！^可爲取代基所取代；R2是- CR99Rl〇〇_ ，其中R99及R1()◦禪立產自下列包括Η ;烷基、芳燒基、 雜芳烷基及雜芳基，且其中R99iR1()()獨立地爲取代基所 取代；反3是瓖自下列，包括-C(〇)_ ’ -ch2-，-CHR99-(：(0)-及-(：「0)-：^113.5-(：112-<：(0)-’其中尺35是橋接基 團- C(0)-CR55-之CHR55基團；R4選自下列包括_CH2_ 及- NR5〇-，其中R5〇選自下列包括：H、烷基、芳燒基及 雜環；R5*>CR2〇1R2〇2，其中R2 01&R202獨立選自下 列包括：H、烷基，芳基及芳烷基，且其*R201&R2〇2 獨立地爲取代基所取代；尺6是選自下列包括- c(0)- ’ _ CH2-及-CHH99-C(0)-;.R7選自下列包括：_CH2-及-NR51-，其中R51是Η，烷基，芳烷基，雜烷基及雜芳烷 基，且這些部份任一者可爲選自下列之取代基所取代’包 括：Q及-((：Ιί2)η-<3 ,其中η是1至5，且其中Q選自下列 包括：胺基，胲基，咪唑及胍基，其可爲取代基所取代’ 及,藥學上可接受鹽之單、二、三或四燒•基銨，其異縫脲或 異硫醯脲；118是-〇民210尺211-，其中R210&R211獨互 選自下列包括：Η，坑基’烷芳基及雜環’及這些部份任 一者爲選自下列之取代基所取代’包括Q及_(CH2)n_Q ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） _ 22 _ (請先閲讀背ftr.之注意Ϋ:項再填寫衣頁)
409129 A7 五、發明説明（20;) · ^ Η : 其中η是1至5 ’且其中q選自下列包括胺基、脒基、咪〇坐 及胍基，其寸馬取代基所取代，及藥學上可接受鹽之單、 二、二或四烷基銨，其異醯脲或異硫醯脲；r 9選自下列 包括：-c(o)-’ -ch2khr99_c(0)·;且其中當拉 是1，B選自下列包括1至20個胺基酸，_NHil52，· NR60R61 ’ _OR70 及-CHR_6〇r61，其中 r52 選自下列包 括：Η，燒基’芳燒基，雜芳烷基及雜芳基；其中尺6〇及 R61獨立選气下列包括：Η，虼基，芳烷基，芳基，雜芳 烷基及雜芳爸，且其中117()選自下列包括：Η，醯基、烷 » , 基、j燒基及雜芳烷i，且其中當m是0，Β選自下列包括 1 至 20 個胺基酸，-OR7〇，·ΝΗΚ521-ΝΙ16()Κ61，其可 以醯胺鍵或酯鍵結合至R 6 ;其中乃可爲取代基所取代， 限制條件爲當R 3是-C Η 2 -，或-C H R 9 9 - C ( Ο ) -，R 4是 NR50;當 是·CH2-，113是-(：(〇)-或-0^1?^9-<：(〇)- ;當尺4是-0112·，R3 是-C(〇)-，或-chr99-c(o)·;當 當117是CH,，尺6是-
尺6是-CH
尺7是-NHR 5 1 c(o)-或-chr99-c(o)·;當r4是-NR50-且 1^是 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 R\ X— R50及R、一起形成具化式：-，C(〇)-CHR55-之橋接基團 ，其中CHR55代表R50，且羰基代表R’1，iR"i&R55 獨立地爲Η、（^-(^烷基或芳烷基；且當R3是- C(0)· nr35-ch2-c(o)-，則R4是-NR50-，R1 是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2.10X297公釐） -23- 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 409129 Α7 Β7
五、發明説明（21T 4 VA # 一· D1 产 κ1\ X—— RM/ r35及R’l 一起形成具化式：-C(〇)CHR55 -之橋接基團， 其中C ( 0 )代表R ’ 1且C H R 5 5代表R 3 5 ; R，，1及R 5 5獨立地 爲Η或C「C6;fe基（見如圖2)。 本發明化合物可含有由Ri、R2、R3及若欲求之r4所形 成之環狀N -末端。此化合物可爲如上述之A1-A2- 所界定’其中是-NR5〇-，Ri是
R 5 0及R ’ 1 '~起形成化式- C(0)-CHR>55之橋接基團，其中 R55是Η ;心是】或甲基；1199及尺100獨立選自下列包括 :Η、芳烷基、烷基及雜烷基或1至3個碳原子，且其中 R991R1C)()可進一步連接成一部份’選自下列包括：苯基 、π塞吩基、1>塞嗅基.、？比咬基、審基、硫名基、4丨1基或飽 和的烷基、烷氧基、單烷胺基、二烷胺基·四燒按、芳燒 胺基、胺基烷芳基、羧基、齒、羥基、胺基、醯胺基、脉 基、胍基、三唑基及橫醯基。且r3選自下列包括- c(0)- 及-c(o)-nr35-ch2-c(o)- 0 再者，在化合物Al-A2-(A3)m-B中’ R'^R 1部伤可 爲多達6個取代基所取代，包括如：跪基、及視所需爲下 列基團所連接，如 0 C H 2 -，- S C H 2 _，> N · C Η 2 _， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） _ 24 - (請先鬩讀背"面之注意*項再^,-k本頁)
『.......Mr~「 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129 A7 .B7 五、發明説明（22;厂 * * >NC(0)，-C0 -，或- NY-CO-NZ，其中 Y及乙可爲 Η， 烷基，芳烷基或雜芳烷基。再者，R99及R100獨立地可爲 取代基所取代，如苯基、嘍吩基·、p塞唑基、吡啶基、審基 、硫茬基或 < 哚基，或其相當之飽和基圑，视所需爲高達 5個基團所取代，選自烷基、烷氧基、單、二或三烷基胺 、四烷銨、芳烷胺基、胺基烷芳基、羧基、齒、羥基、胺 基、醯胺、脒基、膩基、三唑基咸磺醯基。有取代基在 R2位置上之較佳化合物爲其中R1〇()是Η，且R99是下列任 -者 >
其中W在經取代化合物中可爲如：自、羥基、胺基或脒基 ，且J可爲如：0"S或-NR，其中R是Η或娱•基、芳基或芳 烷基。 本發明化合物，其在Α2部份上含有取代基且呈現出Xa 因子抑制活性，可使R 5 0、R 2 或R 2 〇 2取代作用上有一 個以上雜原子取代基，如Ν、Ό或S。R202也可爲選自下 列之取代基所取代。 本紙張尺度埤用中國國家標承（CNS ) A4規格（#〇χ297公楚） -a (請先閲請背赴之注良氧項再填寫本頁)
409129 A7 B7 五、發明説明（23;Γ
XR 及
Cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X是C、N或S : R可不存在，或是η或烷基，其可爲 一個雜原子所取代，且η是1至5。 本發明化合物’其在A3部份含有取代基且呈現出χ &因 子抑制活性，則可包括R 5〗爲一個以上取代基之取代作用 气， ，如：Η，烷基’芳烷基或雜環，視所需爲雜原子如n、 〇或S所取代，。R 2 i 0及R 2 i i可爲取代基-(c H 2.) n - Q，其 1 中11專約1至L且其中Q是胺基、脒基 '尿素、咪唑、胍基 、IT學上可接受鹽類之單 '二' 三或四烷基銨、異醯脲或 異硫醯脲。另外：R2 i 〇或R2 i i可爲如：烷基、芳基或烷 芳基。這些基團可進一步爲取代基所取代，如羥基或 〇4烷氧基。 本發明化合物可含有取代基不同的排列，其中包括B部 份。取代基此種不同的排列可包括如r 5 2爲N、0或S之取 代作用，或R60、R61或R7〇爲—個以上雜原子或烷基之 取代作用。 此中揭示之一般結構代表本發明的各種化合物，其保有 X a因子抑制活性，如由三肽-γ I r所傳達的。在此中所揭 示結構内也代表含有非自然生成胺基酸；胺基酸擬似物及 其他有機結構及呈現相似功.能之取代基之化合物此功能 性同等物可提供欲求電荷及力量適合的空間基固，其可提 供有效的X a因子抑制劑功能。 (請先閲讀tfi,之注ιΫ>·項再填寫本頁)
-、1T 尽.我張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（《ιοχ297公釐） 26- 409129 經濟部t央標準局負工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（24;P 本^明化合物之特異實例
Ala-NH2 . Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-(iBu)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-Tyr-Ile-Arg-N(CH3)0(CH3) ； Ac-ΤγΓ-{Ψ (CH2NH)}-lie-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-Tyr-Ile-Arg-NH-CH2(4-吡啶基）；人(^丁丫卜116-{屮（<：112>^)}-入1名-1^11·· Pro-NH2 ； Ac-Tyr-Chg-Arg(N〇2)-{^ (CH2NH)}-Leu-NH2 ； Ac-Tyr-Ile-Arg-ίΨ (COCH2)}-Gly-Pro-NH2 ; Ac-Tyr-Ile-Dab(Nr-C3H7N)-Leu-Ala-NH2 ； Ac-Tyr-Ile-PalMe(3)-NH2 ； Tyr-Ile-Arg-NH2 > D-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-(Bzl)Gly-(Cli^)(31y--(3-胍基丙基）Gly-NH2 ;環（Gly-Tyr-IIe-Arg-Gly) ;Tfa-(iBu)Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ： Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-lSiH2 ;及 Ac-Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 a 本發明額 外的YIR肽示於表3及5中。 本發明也提出具結構Al-A2-(A3)m-B之化合物，其中 1^是 R\ X— R"/ , 選自下列包括：Η、-CO-Ra、- S〇2-Ra ’胺基保護基 ，1至6個胺基酸，其可被取代，其中1至6個胺基酸之N-末端爲選自下列之取代基所取代，包括：Η、-C0-Ra、-S〇2-Ra，及胺基保護基；且其中Ra選自下列包括：烷基 、芳基及雜姨*基；選自下列包括Η、酿基及坑基！ X 是Ν ;尺2是-<：111199_，其中R99選自下列包括：烷基、芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（》l〇X297公釐） (請先閱讀1面之注^幕項再氣^-'本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129 A7 _____ . B7 ._- 五、發明説明（25,广 基、烷基、雜烷基及雜芳基，其可爲選自下列之取代基 所取代，包括1至6個氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、脒基 、醯胺基、羧基、酯、醚及羥基；R3是- c(〇)-;尺4是_ NH-，R5是-CHR201-，其中 R201 是烷基；是- c(〇)_ ，R7是-NH-;尺8是-0^1121〇-，其中R21〇是具至少一個 克式量正電荷之雜烷基，其中雜原子是1至6個氮原子； R9是-C(O)-;且B*選自下列包括：-ORb&-NRcRd，其 中Rb選自下列包括：Η、烷基及幾基保護基，R c選自下列 Λ 包括Η及烷基1，且Rd選自下列包括烷基、雜烷基及1至2〇 個胺-基酸其可爲取衩基所取代，其中該化合物之c -末端 可爲羧基保護基所修飾，一級醯胺，或部份的環狀肽的修 飾，此係當與R〗之胺基形成二級或三級醯胺。此化合物 可含有一個以上的胺基保護基。 如，本發明之化合物，其A 1可選自下列包括：T yr、 F(pNH2)、mAph、pAph 及 Nal(2) ’ 其含 〇或 1個胺基 保護基；A2選自下列包括lie及Chg ; A3選自下列包括：
Arg，PalMe(3), Dab(Nr -C3H7N), Dap(NP _ C3H7N)及Orn(Ntf-C3H7N);且B 選自下列包括：-Η， -Ο H，- N H 2，1至5個胺基酸或其功能同等物及羧基保護 基。此化合物之實例包括：八〇?八卩11-(：1^-?&1]^(3)-：^11-CH2-Chx ; Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-Chx ； Bzf-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ; Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NH2 ; Ac-pAph-Clig-PalMe(3)-NH2 ;環戊基-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ;3-Iqc-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ; 2-呋喃甲醯基-pApli- (請先閱讀务面之注意事項再故腎本頁) 4i衣_ -訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） _ 28 - 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26; ) ·
Chg$alMe(3)-NH2 ; 5-Me-嘧吩基-C0-pAph-Chg-PaIMe(3)-NH2 ;及 Ac-pAph-Ciig-PalMe(3)·醇（也見表5.)。 本發明進一步提出具結構A1-A2-B之化合物，即，Al-A2-(A3)m-B，其中m是0。在此化合物中，B可爲雜芳 基烷基，如（4-(Ν·甲基吡啶））甲基；2-(3-(Nt甲基吡啶）） 乙-1-基；1-(4-(Ν -曱基吡啶））乙-1-基；（對位-脒基）苄 基；2-(4-(N -曱基ρ比虎））丙-2-基；及2-(4-(N-.甲基p比 淀））乙-1-拳。Ac-pAph-Chg-AMP(4)^ Ac-pAph-C h g - A E M P/-4 )爲此化杳物之實例。 在+發—明、化合物中，包括L -或D -胺基酸之選擇，部份 可依肽欲求之特性而定。如，一個以上的D ·胺基酸纳入 可提供化合物於試管内或體内穩定性增加。納入一個以上 的D -胺基酸也可增加或減少化合物之藥理活性。在某些 例子中，僅希望化合物保留短時期之活性。在此例子中， 將一個以上的L -胺基酸納入化合物中，可令個體内之内源 性肽酶於活體内水解化合物，由是限制個體曝露於活性化 合物之下。精藝者可決定本發明化合物所需欲求之特性， 並考慮如個體之年齡及一般健康狀沉。 本發明化合物可化學合成，利用如自動化合成儀（見實 例1 )。反應性基團之選擇性修飾作用，如存在於胺基酸側 鏈上之基圑’或肽中N -末端或C -末端之反應性基團，可 給予欲求之特性，如增加本發明化合物之溶解度或加強抑 制功能。 當應用固相合成方法時，化合物之化學組成可操作，而 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規^~^^7公£了 (諳先閲讀於面之注意事項再^'^本頁)
409129 A7 B7 五、發明説明（27; μ m 初期的肽粘附至樹脂上，或於肽自樹脂中解離後，可以得 到例如N -末端衍生物，如N -末端乙醯基化之化合物。類 似的修飾作用也可在化合物之羰基上完成，包括C -末端羧 基，其可被醯胺化。精藝者也可利用溶液相之有機化學來 合成本發明之YIR肽。經合成之化合物可利用熟知方法來 純化，如逆相高性能液相層析（RP · Η P L C ;見實例1 )或 其他以化合物之大小、電荷或疏水性爲基礎之分離方法， 類似地，可琴用熟知.的方法來鍍定本發明化合物之結構， 如胺基酸序？j分析或質量光譜（M S )(見實例1)。* 本音明·的、Ύ I R肽可為線型或環狀（如見下表3 )。環化作 用可在二個#相鄰殘基、部份或取代基之間形成一橋而完 成，其可位在YIR特徵之内或之外。環化作用也可在YIR 特徵内一個殘基及ΥIR序列外一個非相鄰殘基、部份或取 代基間形成一橋而完成。如，肽或肽擬物可經由S-S，-CH2-S·，-CH2-〇-CH2-，内酿胺或醋鏈或如先前報告 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 般而環化（見：Hruby，Life Sci. 31 ： 189-199(1982) ； Toniolo, Int. L Pept. Prot. Res. 35 ： 287-300(1990) ; Kates et al., Tetr. Lett. 34 1549-1552(1"3)，各自已列爲本案參考）。 如此中所用的” YI R特徵之外”表示不包括γ IR序列之酪 胺酸、異白胺酸或精胺酸殘基，或在本發明YIR肽中存在 之其同等物。相反的，”在Y I R特徵之内”表示包括Y J R序 列及其同寺物中路胺酸、異白胺酸及精胺酸殘基至少一者. 。在環狀化合物中所指之”橋"表示在本發明YI R肤中二個 非相鄰胺基酸間形_成之鍵。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 409129 at B7 五、發明説明（28，)·、 環"T匕作用可由在Xi及x2間形成二硫化物键或内醯胺鍵 而達成。可形成二硫化物鍵之殘基包括如：Cys、Pen、 Mpr及Mpp及其含有2 -胺基之同等物=可形成内醯胺橋之 殘基包括如：Asp、Glu、Lys' Orn、π,/? -—胺基丙 酸，泛-胺基己二酸，a,r -二胺基丁酸，二胺.基乙酸’ 胺基苯甲酸及疏基苯甲酸。此中揭示之化合物可予以環化 ，如經由内醯胺鍵，‘其可利用一個非相鄰殘基之侧鏈基團 ，以共價粘附至之N-末端胺基上。也可用來環化 本發明化合€之不同的撟接結構包括如肽及擬肽，其可經 由 S 二S_，- C-H 2*S-’ --CH2-0-CH2-，内醯胺，酯或其他· 鏈結予以環化（如見Hruby，上文，1982 ; Toniolo，上 文，1 99 0 ; Kates et a 1 ‘，上文，1 9 9 3 )。 本發明之紐成物可呈均勻之组成物，或爲含各種取代基 组成之化合物混合物。由取代基選擇所致之彈性，使得有 較肽化合物同系物之物化特性更大的控制性。取代基之選 擇也影響化合物之結合親和力（見實例）。 •含有不同取代基排列的各種化合物，對Xa因子呈現不同 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 的抑制活性水平。這些化合物依實例中所述之步驟合成。 可利用實例XX X V 11及X X X V111中所述之分析法完成肽 抑制活性之試驗。利用此方法，精藝者可合成如此中揭示 之化合物，包括其修飾，並決定化合物之X a因子抑制活 性。 本發明提出可特異抑制Xa因子活性之化合物.。此化合物 具較好骂2nM(對Xa因子活性而言），且 本紙張尺度適用中团固宕掩沲 卞 - I r (請先閲讀弟面之注惠事項再iAr寫本頁) 40912Θ A7 --^--；_____B7 五、發明説明^--:— „ - : 不會β/地抑制其他涉及於凝血及纖維溶解.中蛋白酶之活 性β此相較於又3因子之抑制作用而言（見表2，上文）。其 他此類蛋白酶如凝血酶及血纖維蛋白。本發明化合物之特 異性示於下文實例XXXVII*(見上表2)。 本發明化合物可有益地充作抗凝血劑，其可與血樣接觸 以避免凝血。如，有效劑量的本發明化合物可與新鮮抽出 之血樣接觸以避免血樣之凝固。如此中所用的，，，有效劑 量田用於本-發明化合物時表示可抑制X a因子活性之化合 物用量。精曼者可確認，有效劑量的本發明化合物可利用 此中满示之方法決定（見實例X X X V〗〗及X X X v m )，或· 技藝中已知之其他方法。基矜所揭示的本發明化合物之利 用性，精藝者也要確認，如肝素—類作用物可以本發明化 合物替代之。本發明化合物此一用途，可造成和其他抗凝 血劑比較下較減省之費用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，本發明化合物可投予至個體以治療各種臨床症狀 ’包括如治療心血管疾病或與感染或手術有關之併發症。 心血管失賙症之實例包括血管造形術後之再狹窄，成人呼 叫痛苦症候群，及器官衰竭，中風及瀰漫性血管内凝血凝 塊失調症。與手術有關之併發症實例包括如深靜脈及近靜 脈血栓，其可能在手術後發生。因此，本發明化合物可充 作藥物，以減少或抑制個體不良之凝血。 由於本發明的γ 1 R肽可抑制X a因子活性，此化合物可用 來減少或抑制個體之血液凝固。如此中所用的"個體"表示 脊椎動物，包括哺乳動物之人類，其中χ a因子涉及於凝 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 409129 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7 _ 五、發明説明（3〇Υ·一 — 血聯級中。 個體血液之凝固可由投予治療有效劑量之本發明YIR肽 而減少或抑制。如此中所用的，"治療有效劑量"表示爲抑 制個體中X a因子活性所必需投予至個體之γ IR肽劑量。 更特別地，治療有效劑量的本發明化合物，可以在凝血酶 原酶複合物内或呈可溶性亞單位般直接地抑制X a因子催 化活性，·或抑制X a'因子組合成凝血酶原酶複合物而間接 地抑制。特I別地，此化合物抑制X a因子活性之公値s 10 0々Μ，且|好是S 2 η Μ。可利用如實例XXX VII及 XXX VIΓΓ中所*述之方法，或技藝中已知之其他方法決定 治療有效劑量。 在實行本發明之治療方法中，得到藥學組成物治療有效 劑量以投予個體之特殊劑量依各種考量而定，包括如疾病 之本質或嚴重性’投藥流程及個體之年齡及身體特性。利 用醫學技藝中熟知之臨床方法，可確立適合的劑量。因此 ’本發明提出可特莫抑制X a因子活性之方法，係將X a因 子與具序列X/YIR-X2或，其中m是〇 或1，或其功能同等物之化合物接觸。本發明進一步提出 減低或抑制個體形成血塊之方法，此方法係投予治療有效 劑量的本發明化合物。 本發明化合物通常以妞成物型式投予至個體，其中含有 化合物及藥學上可接受之載劑。所謂"藥學上可接受之載 劑"係指對個體無毒性或由適合之調控機構決定爲可接受 毒性之介質或組成-物。如此中所用的，藥學.上可接受之载 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（,210 X 297公釐） ~ ----~~ (請先閱讀#面之注意事項再^^本頁) "裝· 訂
T 409129 A7 B7 五、發明説明（31' ) *
一 I 劑包括任一標準的藥學載劍，如鱗酸鹽緩衝之食鹽水，水 ，乳劑如油水型或水油型乳劑，或各種沾濕劑。適合的藥 學載劍及其調和物述於 Martin (Remington’s Pharmaceutical. Sciences，15th Ed. (Mack Publishing Co” Easton 1975)其已列 爲本案參考）。此組成物一般含有治療有效劑量之本發明 化合拘，加上適量的載劍，如包含適合投予至個體之適當 劑量。因此，所申請專利之化合物可充作藥物，以抑制 X a因子活性及個體之血液凝固。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再染寫本頁} 藥學上可接受之載劑也包括如其他的介質，化合物或對 X a因子抑_制劑'化合物'之修飾，以加強其藥理功能。藥學上 可接受之介質包括如酸加成鹽，如與無機酸形成之鹽，如 氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸，或與有機酸形成 之鹽，如醋酸、草酸 '馬來酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸 、號珀酸或丙二酸。其他藥學上可.接受之鹽，包括如無機 之硝酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、韻果酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽 、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、對位-甲苯磺酸鹽等 ，包括但不限於以驗及绘土金屬爲基礎之陽離子，如鋼、 經、_、飼或鎂，以及無毒之铵、四級銨及胺陽離子，如 録、曱铵、二甲铵、三甲餘、四甲銨、乙铵、三乙铵、及 四乙銨。 加強化合物藥理功能之修飾作用實例包括：酯化作用， 如形成C i - C 6烷基酯，較好是C i - C 4烷基酯，其中烷基是-'直或支鏈。其他可接受之酯包括如：C 5 - C 7環烷基酯及芳 烷基酯，如苄酯。_此種酯可製備自此中所述之化合物，利 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央檁準局員工消費合作社印製 409129 A7 ----------- Β7 _ 五、發明説明（32'Ρ —- 用肽 1匕學技藝中熟知之傳統方法進行。 藥學上可接受之修飾㈣也包括如：形成肽酿胺。可在 本發明化合物上達成之此種醯胺修飾作用包括衍生自氣， 一級C^C：6二烷基胺者，其中烷基爲直或分支鏈，或具有 各種取代作用I芳基胺類。在二級胺之例子中，胺也可呈 5或6員雜裱型式，含有如氮原子。此醯胺之製備方法是技 藝中熟知'的。 ’ 在本發明’另一具體實例中，YIR肽可應用於分析中以 鑑足Xa因子I.存在，或將Xa因子以實質上純化型式分離 。較·好，-本-發明化合叙可標記上放射同位素，且經標記之 化合物可利用偵測特殊標幟之例常方法偵測之。此外， YIR肽可有盈地充作探針，以於活體内、試管内或活體外 偵測X a因子活性之所在或含量.。 應了解’不會實質上影響本發明各種具體實例活性之修 飾作用’疋包括在此中揭示之本發明中。因此，以下實例 用以説明而非限制本發明/ 實例Γ 肽合成步驟
用於合成之起始物質得自化學賣方，如Aldrich，Sigma， Fluka，Nova Biochem Advance Chemtech 〇 在這些.化合物 之合成中’用於這些方法中.之脖基酸衍生物官能基，由阻 斷基保護以避免偶合步驟中之副反應。適合的保護基及其 用法之實例述於The Peptides，上文，.1981及v.o〗Q * 5
Udenfriend and Meienhofer ed. 1987，其已列爲本案參考 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29?公釐） (請先閱讀貪面之注意夢項再漱寫本頁}
^09129 A7 B7 五、發明説明（33’f 一 .. il1 .'之用一。 一般的固相肽合成可用來產製本發明化合物。此方法如 Steward 及 Young 户斤述之 Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman and Co., San Francisco, 1969 5 已列爲本案之參考。 除非另有所示，肽在交聯有1 %二乙烯基苯之聚苯乙烯 樹脂上合成。將一個對酸敏感之連接子（Rink連接子）偶 合至固相載體（Ri'nk, Tetr. Lett.28 ： 3787(1987) ; Sieber, Tetr. Lett. 28 : 2 107(1987)，各列爲本案參考）。偶合利用 N，N -二異丙基碳化二亞胺（DIC)進行，並有等量HOBt之 存在」。‘所-有'的偶合均在N , N -二-甲替甲醯胺（DMF)或DMF :二氯甲烷（1 : 1混合物）下，.於室溫中進行4 0分鐘。偶 合之完全可由水合茚滿三酮試驗來追踪。 F m 〇 c基之去保護作用可利用5 0 %六氫吡啶於D M F中1 0 分鐘。Fmoc釋出量可以溶液去保護作用後在300nm下之 吸光度，洗液體積及合成中所用之樹脂劑量來決定。當第 一例中之偶合不完全時，可進行第二（雙重）偶合。各偶合 循環及方法如下：
I---------裝·------ΐτ------声； \ ... {請先聞讀#·面之注意事項再填寫本頁) V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -36- 409129 A 7 ._B7 五、發明説明（34' )' 步驟 作用 試劑及溶劑 1. 1克肽樹脂 10毫升DMF 2. 2.4倍過量之胺基酸衍生物 3. 2.4當量 DIC 4. 2.4當量 HOBt 5. 偶合40分_ 6. 洗蔽(3x8毫升） DMF 7. 7八合茚滿第三酮試驗 8. 保護作用（10分鐘)六氫吡啶/DMF 〜 '*Γ 8毫升5% 9. 洗藤(6x8毫升） DMF 10. 洗滌(2x8毫升） 二氯甲烷(DCM) 11. 水合茚滿第三酮試.驗 12. 重覆自2步騍開始 (請先閲讀肾面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 肽在樹脂上组合完全後，可進行最終的F m o c去保護作 用，再行正常的洗滌循環，並決定由去保護作用所釋出之 Fmoc基團含量。在某些例子中，N* -未保護之肽可乙醯 化之，即肽樹脂與20倍過量之醋酐/吡啶（1 : 1)於DCM 中震盪1 5分。肽樹脂相繼以D C Μ、D M F及D C Μ洗滌， 再於眞空下乾燥° 肽樹脂懸浮於 Κ 試劑（King et al.，Int. J. Pept, Prot. Res. 36 : 25 5-266(1990)，其已列爲本案參考）摻雜液中（5毫升/ 克肽樹脂）在R T下歷1 8 0分，經解離之混合物過濾至無水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（*2[0Χ297公釐） -37- <09129 B7 五、發明説明（35.疒 二sTk中，固體沉澱物再以離心分離，並在κ ο η固體粒 子上以眞空乾燥之。經乾燥的肽接受HPLC純化，利用 0 , 1 % T F Α於水及乙腈（A C Ν )之適當梯度。收集含有欲求 合成產物之峰後，肽溶液冷凍乾燥，再接受鑑定過程，其 中包括電子掃描MS及胺基酸分析以證實所合成的是正確 的化合物。 於肽純'化時，粗製冷凍乾燥肽樣品溶解於0 . 1 %T F A含 有1 0 % - 5 0 % A C N之混合物中。肽溶液通常經由注射器連 接至 0.45微」米耐綸，，ACRODISC，’ 13 (Gelman Sciences ; » ,
AniwVrb(5r+ MI)攄膜而'過濾。經過濾之肽溶液取適量注入 半製備之 C18 管柱（Vydac Protein and Peptide C18, 218TP1010 ; The Separation Group ; Hesperia CA)。溶離 劑之0 . 1 % T F A緩衝溶液及A C N (Η P L C級）梯度或等密度 混合物，利用Beckman "SYSTEM GOLD" HPLC維持其流 速。肽之溶離則以2 3 0毫微米下之U V偵測追踪之 (Beckman, System Gold, Programmable Solvent Module 126 and Programmable Detector Module 166 Controlled by 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背勐之注意事項再赛寫本頁) "SYSTEM GOLD"软體）。以MS鑑定出相當於合成下化合 物之峰後，化合物再收集、冷凍乾燥及進行生物試驗a MS利用SCIEX API III +儀器進行。此外，NMR利用 General Electric儀器（300MHz)進行。於NMR時，樣 品通常在六氘二曱基亞戚或氘氣仿（CDC13 ; Aldrich) 1中偵測。 胺基酸趁可利用技藝中熟知之方法製備。胺基酸及肽膝 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4^72ι〇χ297公釐j -38 - 409129 A7 B7 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 五、發明説明（36’）1 i Ι'ΐ 已由如 Fehrentz 及 Castro, Synthesis 676 (1983) ; Bajusz et al., J. Med. Chem. 33 ： 1729 (1990) ; Kawamura et al., Chem. Pharm. Bul1. 17 : 1902 (1969)，及 Someno et al.，Chem. Pharm. Bull., 34 : I748 (1986)，中所述，其各自已列爲本案參考。還原肽 鍵之合成，可在溶液中之二肽階段完成（如T y r - { ψ (CH2NH)}-Ile)，經適當保護之二肽利用固相肽合成偶 合至樹脂上其餘的肽上。另外，經保護的胺基酸搭可利用 Ho et al之方法偶合至樹脂上其他的肽上（pept Res 6 _ · * :1 0 - 1 2 (1 3 )，且列爲此中參考）。 實例-I.I ' ^合成 Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-Ala-NH， 於合成 Ac-Ty r-Π e Arg - Leu-Ala-N 時，1 克的 Rink 樹 脂（0.6毫莫耳NH2/克樹脂）用於如上述之步驟。生成之肽 以M S分析。（M + Η ) +實測値6 5 9 · 4，估計値6 5 9.9。 實例III 合成 Ac-Tvr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH, 合成 Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 時，1 克的 Rink樹 脂（0 6毫莫耳/克樹脂）用於如實例I之步驟中。生成之肽 具（M + Η) +實測値6 8 5.4，估計値6 8 5.9。 實例I V 合成 Ac-HBipTyr-Ile-Arg-'Leii-Pro-NH-) 使用1克的Rink樹脂（0.6毫莫耳NH2 /克樹脂）使用上文-所列之一般固相合成法。T y r去保護及肽樹脂適當的洗滌 之後，加入5 0當量異丁醛於含有2 %冰醋酸之D M F中。生 -------.1----Γ.·^-- (請先閲讀#-面之注意事項再#···寫本頁)
_JL m 訂 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（,210Χ2.97公釐} _ 39 - 409^29 A7 _____B7 _'__ _ 五、發明説明（37’Γ i 14 ' 成的""k合物在R T下震盪4小時。肽樹脂以含有2 %醋酸之 DMF洗滌後（2x8毫升），加入1克NaBH3CN於10毫升含 有2%醋酸之DMJF。肽樹脂震盪30分，肽樹脂再過濾且 N a B H 3 C N於D M F /醋酸之新鮮混合物加入，反應再繼續 3 0分鐘。 之後肽樹脂以DMF/2%醋酸（2x8毫升）及DMF(2x8毫 升）洗滌ώ生成的單'烷化肽樹脂，以醋酐三乙胺混合物於 D M F ( 3 0當量，6小時）醯化之。肽樹脂經適當洗滌後， j 肽解離及如實例I般去保護之。經Η P L C純化之肽，再以 M S 谷析。（-Μ +4Ϊ )+ 實’測値 7 5 8.4，估計値，7 5 8.5。 ’
實例V 合成 Tfa-(iBu)Tvr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 使用實例IV所述之相同方法以製備（i B u ) T y r -11 e -Arg-Leu-Pro-Rink樹脂。將肽-樹脂以0.7M三氟酷奸 在二異丙基乙胺（DIEA)及N -甲基咪唑（NMI) (1 : 3 : 〇_3當量）存在下處理45分而進行最終之三氟乙酿化作用 。如實例IV所述般進行肽自樹脂上之解離，並分離肽。經 純化的肽以M S鐘定。（M + Η )十實測値8 1 2.4，估計值 812.5°
實例V I 合成 Ac-Tyr-Ile-Arg-N(CH.i ) Ο ( C Η 3 )_ 依文獻步黎完成 Boc-Arg(NG-Tos)-N(CH3)0(CH3) .之合成（Fehrentz and Castro，上文，1983)。Boc-Arg(N’-Tos)、N(CH3)0(CH3)(200 毫克）混合以 5毫 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129 A7 _ B7 五、發明説明（38: y. 升三氟醋酸（TFA)，在rt下並攪拌20分鐘。以薄層層析 (T L C)追踪起始物是否失腙，利用c η c丨3 : M e 〇 Η : CH3COOH(90 : 9 : 1)進行，並以水合茚三酮噴霧具象 化及UV照明。其餘的TFA在眞空下蒸發及在眞空及K〇H 團塊下乾燥可生成有適當質量之固體物質。（M + fi) +實測 値3 7 1 · 2，估計値3 7 1 . 4。 在一個燒瓶中，將如上製備之1 5 0毫克物質溶於i毫升 D M F中，再加5 7微升三乙胺且混合物冷卻至〇。匸。在第二 燒瓶中’將二7 1 毫克的 Z_TYr_Ile_〇H (Biocheni Bi〇science Inc，」.Philadelphia PA)溶於無水四氫呋喃中，再冷卻至」 10 C，之後在n2下加入44微升NNM及52微升氣甲酸異 丁酯，混合物再攪拌丨5分。先前製備之
Arg(Tos)N(CH3)OCH3 於 DMF之溶液，加至Z-Tyr-Ile-OH 二肽混合酐中，且混合物在_10χ：下攪拌3〇分，再於RT 下歷一夜。 反應/昆合物如實例1所述般操作後，肽在眞空下乾燥， 並取少部份以HPLC純化再以MS分析；肽具預求之分子 量（78 1)。生成之肽 z_Tyr-ile_Arg(Tos)-N(CH3)OCH3 混合 500微升茴香醚，並接受一般方法之hf去保護作用。經 處理後 ’ 169 毫克產物 Tyr-Ile-Arg-N(CH3)0(CH3)分 離並以M S鑑定（實測値4 9 3 · 6..，估計値4 9 4 )。殘留的肽再 溶於1毫升1NHC1中並冷凍乾燥之。 Tyr-Ile-Arg-N(CH3)OCH3 . 2HC1 (26 毫克）溶於 ACN， 冷卻至6 °C再加1 3微升吡喊，之後加1 5微升醋酐。混合物 I . 衣— (請先閲請歡雨之注^事項再填寫本頁)
，®T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（[ 0 X 297公釐） -41 - 409129 A7 B7 五、發明説明（39:Γ 在0 $下攪拌3 +時，且反應之完全以水合茚三酮試驗追踣 。經在RT下揽拌8 +時後，反應混合物處理，且產物Ac_
Tyr-Ile-Arg-N(CH3)OCH3，以 MS鑑定（實測値：5 3 5.6， 估計値5 3 5 · 3 ) 實例V11
合成 Ac-Tyr-{ ^(CH9NH)}-Ile-Arg-Leu_Pro-NH: a.合成 Fmoc-Tyr(feut)-H 4_0 克（10:0毫莫耳）Fmoc-Ty;r(Biit)-OH，2., 1 克（10.1 毫莫耳）二環^己基碳化二亞胺（DCC)，1_26克（10.1毫莫 耳）Ϋ 基硫醇及0 _ 1 2羌D M A P於D C Μ中反應，如Ho and Ngu 所述(J.Qrg.Chem.58 : 23 15(1993 )，其己列爲本案參 (請先閲讀Ir.vl之注*,事項再填寫本頁) 考）。處理後，分離出 Fmoc-Tyr(But)-s-CH2C6H5 再 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以三乙基矽烷於1 〇 % p d / c下攪拌而還原硫酯，再以快速 層析純化以生成81%產率之卩111〇(：-丁71*(3111;)-11。產物之 NMR及質量依據所欲求之範圍。 b:合成 Fmoc-Tvr(But)-K(CH0NHHle-iO -烯丙基） 0.73 克（1,66 毫莫耳）Fmoc-Tyr(But)-OH 及 0.209 克 (3.32毫莫耳）NaBH3CN於20毫升l%AcOH於DMF，加 至〇_516克（1.82毫莫耳）TFA.IIe-(0-烯丙基）於2毫升 D M F之溶液中。2小時後，反應混合物處理，且經產物以 快速層析純化（乙酸乙酯：己燒；3 5 : 6 5 )以生成油狀產 物’有適當的N M R及M S。（ Μ + Η )實測値5 9 9，估計値 598.7。 本紙張尺度適用中國圓家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇)<297公釐 -42 409129 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4〇’）·
c.^OlFmoc-Tyr-l ^(CH^NH^l-Ile-OH 對 0.467 克（0.78 毫莫耳）Fmoc-Tyr(But) - { Ψ ( C Η 2Ν Η) } -11 e - O -烯丙基於10毫升DCM中，加入89微升（1.56毫莫耳） HOAc，20微升三乙胺（TEA)及0.02克複合的PdCl2(ph3)2。一
次加入231微升（0.86毫微莫耳）Bu3SnH，且混合物在RT 下攪拌1小時。反應混合物經適當的處理後，產物在快速 層析上純化（(：11(：1，3:；\^〇11，20:1)可生成69%產率 (0.3 1 9克）預期肽。（M + Η + )實測値5 5 9，估計値5 5 8。 Ριη〇(；-ΤγΓ(Βιιχψ(0：Η2ΝΗ)}-Ι^-ΟΗ 再與 Arg(Pmc)-Leu-pro-Rink 樹脂利 用如一實例1般之一般囱相方法偶合。所完成之肽樹脂A c」 T y r (B u t) - { Ψ (CH2NH)}-He-Arg(Pmc)-Leu-Pi:o-Rink 如實例 I 般去 保護及解離之，並在C18管柱之HPLC上純化。 實例V111 合成 Ac-Tyr-Ile-Arg-NH-CH2(4 -吡啶基） 肟樹脂（DeGrado and Kaiser，J.Org.Chem.45 : 1295(198〇)(0.862 克的 〇 6毫莫耳/克）與Boc-Arg(Tos)-OH，在DIC/HOBt存在下偶合一 夜0樹脂以DMF及DCM洗滌，並以醋酐/ DIEA ( 1 : 1當量） 於DCM乙醯化之。經以DCM，DMF及DCM先後洗滌樹 脂之後，以2 5 % T F A / D C Μ去保護3 0分鐘。經去保獲之 樹脂以DCM，異丙醇及DCM洗滌。將TFA，Arg(Tos)-OxmR偶合上呈對稱酐型式之B〇c_ne-〇H(3當量）於1.5 當量DIEA/DCM存在下。重覆上述之洗滌，乙醯化作用. ’及去保護作用循環。經去保護後，Boc-Tyr(2-BrZ)-OH如 lie之相似方式偶合，所完成之肽樹脂B〇c-Tyr(2-BrZ)-Ile- 冬..嫌適用中國國家標準（CNS )八4驗（？1〇χ297公最） -43- ----^------ -.. (請先閲讀#,盎之注t事項再·寫本頁) 、τ
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製- 409129 A7 _____B7 五、發明説明（4r)··
Argfios)-OxmR去保護及乙醯化之，以生成Ac_T㈣2_ BrZ)-Ile-Arg(Tos)-OxmR。肽樹脂在眞空下乾燥，以生成 0 · 2 1 6克之總收獲。 對1 / 3的樹脂加入1 0 0微升（8 0 0微莫耳）4 _ (二甲胺基）峨 啶，並有6微升冰醋酸及120微升01£八/6毫升1)(：1^之存 在。樹脂在RT下震盪一夜。DCM溶液過濾後，樹脂以3 笔升D M F洗錄’且洗液與D C Μ ;慮液混合。溶劑蒸發後， 殘留的肽以HF/茴香醚去保護，並如一般地處環以得欲求 的肽。進行腎子掃描M S。（ Μ + Η)+實測値5 8 2 · 3，估計値 5 8 2」、----
實例IX 合成 Ac-Tyr-Ile-{ Ψ (CH，NH)}-Arg-Leu-Pro-NH。
3·-合成 Boc-Ile-H 酸r 合成自 1克 B〇c_Ile-lN(Me)0 M e 如 Fehrentz and Castro所述（上文，1983)。醛以TLC及N MR鑑定，如 參考中所述。
b·合成 Arg(Tos、-Leu-pro-MBHA
三肽樹脂之合成，依實例I所述之一般固相方法進行。 c ‘合成 Boc-Ue-{^(CH9NH)}-Arg(Tos)_Leu-pro-MBHA
Boc-Ile - Η 偶合至三肽樹脂 Arg(Tos)-Leu-pro-MBHA，利用 N a B N 3C Η於含有1 %乙酸之d’m F中行還原胺化作用而成 。：Boc -基如常地解離，Ac-Tyr-OH利用DIC/HOBt偶合 。完成之肽樹脂（〇 . 7克）予以去保護及自樹脂中解離，利 用H F /硫茴香醚混合物進行β 1 9毫克粗製的Ac-Tyr-Ile-{ 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS > A4規格（？.丨OX”7公釐> -44- .-----------裝-- • -1. . (請先閲讀免岛之注¾.餐項再填窝本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129 ΑΊ __—_Β7 . ___ . 五、發明説明（42个 * 1巧 ' ^(^ii2NH)}-Arg-Leu-pro-NH2S C 1 8 管柱上行 HPLC 純化 ，以生成约5毫克> 9 0 %純度預求之肽。（M + Η) +實測値 6 8 8.4，估計値 6 8 7.9 °
實例X 合成八(；-1^11-116_0汪1)(1^1：-(1^117^')-1^11.:入13 - Ν Η ? —~ - 一 — 0.2 克的 SCAL-TG(0.2 毫莫耳 ΝΗ2/克）（Patek&Lebl， Tetr. Lett. 3 2: 3 891-3894(1991)，已歹ϋ 入參考），與 Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Leu-OH » Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-lle-OH，Fmoc-Tyr(But)-OH，利用實例 I所述方法偶合'。N -末端乙醯化及以T F A將側鏈去保護之 後，洗滌肽樹脂 Ac-Yyr-Ile-Dab-Leu-Ala-SCAL-TG，中·和 及以0.3M PyBroP/MMI於DMF中處理2小時。所完成 的肽自樹脂中解離，利用1M三苯膦/(CH3)3SiCl於 D C Μ ( 3 X 1小時），再以1 0 0 % T F A ( 1小時）。粗製肽以二 乙醚沉殿分離，肽自0 · 1 % T F A水溶液中冷凍乾燥。肽Ac-Tyr-Ile-Dab(Nr-C3H7N)-Leu'Ala-NH2利用 HPLC 純化.，再以 M S鑑定。（M + Η )+實測値676.4，估計値676.4。
實例XI —合成 Ac.Tyr-Ile-PalMe(3)-NH〇 對1.0克Rink樹脂（0.48毫莫耳NH2/克）利用實例I方法 與 Fmoc-Pal(3)-OH，Fmoc-Ile-OH及 Fmoc-Tyr(But)-OH 偶合。於0.25克完成之肽樹脂中，Fmoc-Tyr(But)-Ile_. Pal(3)-Rink，加入500微升甲基碘（Mel )於DCM，且肽 樹脂震盪6小時。所完成之肽樹脂，Fmoc-Tyr(But；)-Ile- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4^格（y〇x297公釐） (請先閱讀免西之注意事項再填寫本頁) -訂 -45- 409129 A7 B7 五、發明説明（43;Γ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 * VA PallCre(3)-Rink，如實例I般去保護及醯化並解離。部份的 粗製肽以HPLC純化，且最終的肽以M S鑑定。 實例XII 合成 Ac -環（Glu-Tyr-Ile-Arg-Leu-Lys)-NH9 1克SCAL-TG (0.29毫莫耳NH2/克）（見實例X)利用實例I. 之方法偶合至？〇1〇〇-1^3(：8〇。）-0^；，？111〇(：-1^11-011，戶111〇〇-Arg(Pmc).-OH，Fmo’c-Ile-OH，Fmoc-Tyr(But)-OH及 Fmoc-Glu(OtBu)-OH。於Fmoc移去後，.肽樹脂乙醯化，並先後 以 DMF 及 DCJVi洗滌 6 肽樹脂，Ac-Glu(OtBu)-Tyr(But)-Ile-Arg(JPmc)-L、eu-：tys(Boc)-SCAL-TG，以 K試劑去保護.，洗 滌，中和及環化，利用BOP/HOBt/DIEA(5 : 5 : 5當量）於 DMF中歷2小時。偶合之完成以水合莽三S同試驗追踪，如 Kaiser 所述（Kaiser et al ; Anal.Biochem.34 : 595(1970)， 其已列爲本案參考）。於環化作用之後，肽自樹脂上解離 ，以HPLC純化再以MS鑑定。（M + Η ) +實測値：8 4 4,5， 估計値8 4 4.5。 實例X 111 合成環（Gly-Tyr-Ile-Arg-GW) 1克的肟樹脂（見實例VIII) ( 0.6毫莫耳NH2/克）與Boc-Gly-OH 在DIC/HOBt存在下偶合一夜。樹脂經洗滌及去保護作用 後，利用如實例VIII所述方法偽合Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Ile-OH 及 Boc-Tyr(2-BrZ)-OH。1/3 的樹脂，Boc-Tyr(2-BrZ)-Ile-Arg(Tos)-G!y-肟樹脂，去保護並與Boc_Giy利用 DIC/HOBt偶合。所完成的肽樹脂去保護、中和並在含有 請 it 閲 讀 背、 面" 之 注 意· 事， 項 再.. # 訂 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- 409129 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44: )‘· Λ 1'Jt 1 %醋酸之D M F中環化一夜。樹脂過濾並洗滌（DMF )，濾 液混合且有機溶劑在眞空下蒸發移去a殘留的肽去保護 (HF /茴香醚），冷凍乾燥，HPLC純化及以MS鑑定（M + Η ) + 實測値：5 4 7 . 8，估計値5 4 7.8。 實例XI V 合成N-經取代之甘胺酸化合物： 合成八<;-(821)01丫：（(^又）017-(3-胍基丙基）017-1\[119 合成N-經产代之甘胺酸時使用Zuckermann et al.之 方法(J.Am.Chem.Soc.114 ： 10646(1992)，已列爲本案參考）。l 克SCAL-TG(&.29毫莫耳·ΝΗ2/克）（見實例X)與溴乙酸經對稱 Sf於DCM/DMF中偶合。各偶合反應重覆二次。於Br-CH2CO-SCAL-TG樹月旨上力口入 Boc-NH-CH2CH2CH2NH2;^ D M S 0，且樹脂震盪2小時。去保護作用後，改變Br-CHaCOOH偶合至樹脂及溴乙酸樹脂與適當胺之反應而重覆 過程。（Bz；l)Gly-(Chx)Gly-(Boc-NH-(CH2)3)Gly-SCAL-TG 樹脂以醋酐/DIEA/NMI (1 : .1 : 0,25)於DMF中醯化一夜。 Boc基團去保護後，樹脂，Ac_(Bzl)Gly_(Chx)Gly-(3-胺丙 基）Gly-SCAL-TG，以1.8M羧基脒基吡唑。HC1 .(Bernatowicz et.al，，J.Qrg.Chem.57 : 2497-2502(1992) » 已列入此中參考），於DIEA(1 ·· 1)於DMF存在下，.於RT 下‘處理3小時。胍化作用之完全以克氏（K a i s e r )試驗法追 踪。生成的肽如實例X般解離及處理，再以M S分析。-(M + Η ) +實測値5 0 2.3，估計値5 〇 2.3。 (請先閲讀t赶之注I事項再^:寫本頁) 、ar ^1' -Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） .47- 409129 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45; )_· 實如Dc v 合成二酮基六氫g比喷化合物： 舍成環（Ser-IdaWle-Arg-Leu-Ala-NH， 起始的經保護四肽，Fmoc-Ile-Arg(Pmc)-Leu-Ala、
Rink，以Fmoc策略在Rink樹脂上製備（見實例I)。肽街 脂經Fmoc去保護作用後，Fmoc-Ida(OMe)-〇H(3當量 ;D I C，Η Ο B t)及 F m 〇 c - S e r (t B u ) - Ο Η ( 7 當量；對稱奸） 相繼偶合。曝於5 0 °/〇六氫晚啶/ D M F下1小時後，同時進 行最終的去，護作用及自立閉環作用。於洗滌步驟後，最 終的ji解離-及去保護·，利用TFA/硫茴香醚/Η20(95. : 2.5· :2.5)。生成的肽如上述般處理，並以HPLC分析（>95%) 及M S分析。（Μ + Η ) +實測値6 5 5 · 4，估計値6 5 5.3 8。
實例XVI 合成 Ph-CCNOCHiPlQ-CO-I-R-NHi .0.2 克 Rink樹脂與 Fmoc-Arg(Pmc)-OH，Fmoc-Ile· OH偶合，再移去Fmoc保護作用（見實例I)。在肽樹脂上 ，：ile-Arg(Pmc)-Rink，利用上述之 DIC/H〇Bt方法偶 合Ph-C(NOCH2Ph)-COOH。所完成之肽樹脂，ph_ C(NOCH2Ph)-CO-Ile-Arg(Pmc)-Riiik，如實例工所述 處理，並以MS分析。（M + H) +實測値5 24.3，估計値 5 24.6 ° 眚例XVII . 合成 Ac-pAph-Ile-Arg-Leii-Pro-NH〇 利用以下胺基酸衍生物，依據實例I方法在丨〇 〇毫克
ί請先聞绩低龄之注惠事項再^t本頁J -'131』 覃. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（》10X297公釐） -48 - 409129 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印袈 五' 發明説明（46;疒 二 4 . : 一 RinI樹脂（0.48毫莫耳/克）上進行合成：Fm〇c_pr〇_〇H ^ Fmoc-Leu-OH ^ F m 〇 c - A r g ( P m c ) - Ο H ^ Fmoc-Ile-OH及Fmoc-pAph-(Fm〇c)_OH(外消旋混合物）。肽之解 離及分離，依實例I所述進行。二種非對映立體異構肽，以R P - Η P L C分離’再以μ S鑑定（M + Η) +實測値7 5 4.4， 估計値7 5 4.5 ^ 實例XVIII ' 合成 A c - Τ ν r - C h g - A r g -酿 ^ --- 肽序列利j實例I之方法，在〇 . 2 5克Fmoc-Arg(Pmc)-Sasr]jn_^-脂-(0.-5 毫莫耳N Η 2/克樹脂；Bachem Bioscience) 上構築。經N，末端F m o c去保護作用及乙醯化作用之後， 經保護的肽自樹脂上以還原性解離予以解離呈C -末端醇 (M.ergler et al., Peptides pp. 177-178(eds. Schneider and Eberle ; Leiden I993)，其已列爲本案參考）。肽樹脂與 NaBH4(4當量）於2毫升THF : EtOH(6 : 1)之溶液共震 盪2 4小時。經解離反應後，樹脂以d C Μ洗滌，再混合解 離溶液與洗液並冷凍乾燥之。經冷凍乾燥的肽，以T F A / 水/硫茴香醚（9 0 : 5 : 5 )處理2小時以去保護，再以沉澱 .分離。經Η P L C純化之肽以M S分析。（M + Η ) +實測値 5 0 5 · 3，估計値 5 0 5 . 3。 實例XIX , 合成Ac-Tyr-Chg-Arg醇.醋酸鹽 - 經保護之肽醇，如實例XVIII般製備。10毫米粗製的物 質溶於DCM/ACN中，並以醋酐（2毫莫耳）在TEA(2.4毫 (請先閲讀免舒之注惠事項再填寫本頁〕 裝- 訂 声· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） -49- 409129 Α7 Β7 五、發明説明（47;) ‘ * V& 莫耳）存在下處理20分鐘。溶液過濾，蒸發，且肽如上述 般去保護。Η P L C純化之肽以M S分析。（M + Η ) +實測値 5 4 7.3，估計値 5 4 7 · 3。
實例XX 金成 Ac-Phe(pNH，）-Chg-Orn(C(NH)CH〇-Leu-Pro-NH, — ±-Τ--±_ 1克"TENTAGEL S”NH2樹脂（0.28毫莫耳ΝΗ2/克樹 月旨；RaPP Polymer ; Tubin.gen Germany)以 SCAL 連 接子如實例X般官能化，再偶合下列胺基酸：Fmoc-Pro- Λ OH ； Fmoc-Leu-OH ； Fmoc-Orn(Boc)-OH^L Fmoc-Chg-OH—。' 肽* 樹月旨 Fmoc-Chg-Orn(Boc)-Leu.-Pro-SCAL-TG以50%TFA於DCM中處理（1次洗滌1分鐘，再 次洗滌3 0分鐘），以D C Μ洗3 X，以5 % D IE A / D C Μ中和 (2X30秒）再以DCM2X。在肽樹脂中加入1.5克乙醯亞胺 .酸乙酯鹽酸鹽（Aldrich)於4毫升1 : 1吡啶：DIEA及3毫 升DMF中之溶液，再繼續偶合，於RT下歷一夜。
肤樹脂 ’ Fmoc-Chg-Orn(C(NH)CH3)-Leu-Pro-SCAL-TG 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱請C面之注會^·'項再填寫本頁) ，以20%六氫吡啶於DMF去保護12分鐘，以DMF洗滌4次 ，D CM 4X » 再利用 DIC/HOBt於 DMF 中與 Fmoc-Phe(pNH-BOC)-OH偶合。經Fmoe去保護作用及以酷 酐：吨虎（1 : 1)酿化20分鐘，可生成肽樹脂Ac-Phe(pNH-BOC)-Chg-Orn(C(NH)CH3)-Leu-Pro-SCAL-TG。SCAL 連 接子還原及肽解離，繼以粗製產物之H p L c純化可生成欲 ’求化合物。（M + Η ) +實測値7 4 0.2，估計値7 4 Q . 4 8。 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） _ 5〇 _ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 409129 A7 ___；___B7 _ 五、發明説明（48:)-. t ^fxxi 免成 Ac-Phe(pNH0:gjig-：Dap(N 々 1^6Hi ι 虹-Leu-Pro-NH: 0.5 克的 SCAL-TG(0.32 毫莫耳NH2/克）與Fmoc-Pr〇_ OH，Fmoc-Leu-OH ； Fmoc^Dap(Boc)-〇H^Fmoc-
Chg-OH偶合。利用50%TFA作用20分鐘移去侧鏈中之 Boc基團，且肚樹脂以10%DIEA/DCM洗滌以中和。侧 鏈之自由態胺基’轉形成二甲基銖基，係以〇 . 3 M PyBroP/Νγΐ於DMF中處理肽樹脂20分。Fmoe基以 50%TTiLp比產/ DMF去保護60分鐘，以造成二甲妹爲六氮 毗啶羞取代^H>ap之彻鏈上。偶合Fmoc-Phe^BOq-OH .及將F mo c去保護之可完成序列。肽如實例X所述地乙醢 化及解離。Η P L C純化之肽以M S分析。（M + Η) +實測·(直 7 5 2.4 ，估計値 7 5 2.4 。 實例X X11 合成 Ac-pAph-ChR-：PalMe(3)-NH〇 以乙醯胺基丙二酸醋方法（Wagner et al·，DDR專利案 NO.155,954，公告於1982年7月21日；於1988年11月 9曰再檢查，其已列入本案參考）合成外消旋的η _ Phe(pCN)-OH。外消旋的Ac-pApti-ΟΗ之合成係將氰 基由相當的甲基硫亞胺酸酯行氨解作用轉化而成（氰基以 硫化氫反應而提供），並再以M_ e I甲基化之。 1克的"TENTAGEL”樹脂（置換作用爲0.21毫莫耳. ΜΗ〆克樹脂）及 Knorr連接子（Bernatowicz et al.
Tetr. Lett.3 0 : $645(1989)，已列入本案參考）用來合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） — . 裝-- (請先閲讀tir之注It項再填寫本頁) 訂. η. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（49,广 *»* 成肚。二肽，Fmoc-Chg-Pal-Knorr-TG 依實例 I 所.述 组合。3-1•比喊基两胺酸接下來以1毫升Mel/DCM曱基化 一夜。Fmoc 去保護後，Ac-pAph-OH 利用 DIC/HOBt 方 法偶合，且肽如實例I般處理。（M + H)+實測値5 5 0.3，估 計値 5 5 0.3 1。 實例X X111
合成 Ac-Tyr-Chg-，pAph-Leu-Pro-NH9 五狀，Ac，Tyr(But)-Chg-Phe(pCN)-Leu-Pro-Knorr-TG， 如實例Ϊ所i^般在0.4*UTENTAGEL”上组合（置換作用 =〇 . 2毫莫耳NH2/克樹脂）。樹脂在密閉的注射器中，以8 毫升吡啶/三乙胺（7 5 : 2 5 )飽和以H2S處理一夜。與樹脂 結合之硫醯胺利用0.5毫升M e I / 8毫升丙酮中甲基化3 0分 鐘（5 0 °C下），再以丙酮及甲醇洗滌。曱基硫醯亞胺與醋酸 按在曱醇中反應，5 0 °C下歷3小時以得到最終化合物，其 自樹脂中解離再如上述般純化。（M + Η ) +實測値7 6 1.4， 估計値700.43 〇 實例X XIV 合成 Ac-Phe(|jCH2 N H 2 )-Chg-Arg-Leu-Pro-NH? *—1 — — A c D L - P h e (p C N ) - C h g - A r g - L e u - P r ο - Ν Η 2 (粗製的 肽）在1克R i n k樹脂中合成（〇 . 6毫莫耳/克樹脂），如.實例i 所述。125毫克粗製的肽溶於'5 0毫升MeOH中，再加0.5 毫升阮來鎳懸浮液（A 1 d r i c h )。肽與催化劑之混合物在· 3 5 p s i下以R T氫化4小時。催化劑過濾，溶液再蒸發至乾 。殘留物自0. 1 %含有30% ACN之TF A水溶液中冷凍乾燥 I---1-----:7¾-- (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁} ΜΠ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格U10X297公釐） 52- 409129
。粗製的乾燥產物以Η P L C純化再以M S分析。（Μ + Η) + 實測値7 4 1.4，估計値7 4 1 · 7。
實例X X V
合成 Ac-Phe(pC(NOH)NH。)-Chfi-Arg-Leu-Pro-NH 如實例X XIV所述製備之2 1 . 1毫克粗製的肽，與6 〇 · 3毫 克 NH2〇H.HCl(Aldrich)於 1,5 毫升 MeOH，0.7毫升哎 喊及0.5毫升TEA漉合。混合物在RT下授拌72小時，溶 劑及揮發性，質再於眞空下蒸發。肽以Η P L C純化並以 M S分析。（义+ Η ) +實測値7 7 0 · 4，估計値7 7 0.3。 實例-X_XVI~ " 合成A1-A2-B化合物 、-6 經濟部中央標準局貝工消費合作衽印製 A1-A2-B化合物，即Al-A2-(A3)m-B化合物，其中m 是0，如圖3所示般製備。簡言之，以L -環己基甘胺酸甲 醋（H-Chg-OMe)偶合外消旋的N -乙酸基-4-氣基苯基丙 胺酸；生成二個非對映立體異構二肽之混合物，其再以層 析分離。外消旋的N -乙醯基· 4 -氰基苯基丙胺酸與l -環己 基甘胺酸甲S旨形成鹽而部份解析。較不溶的d , L -鹽可容 易地結晶，再偶合後生成實質上純型式之Ac-f(pCN)-Chg-OMe。母液中富含L，L -鹽，經偶合可生成粗製的 Ac-f(pCN)-Chg-OMe，其以矽膠層析再進一步純化。 這些二肽酯水解生相當的酸，利用R T下氫氧化鋰/曱醇/水 進行。二個二肽酸再利用適合的胺，RN Η 2以傳統偶合方.
式轉化成經取代之酿胺。胺無法買得到，可以'標準的化學 方法製備D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- 409129 Α7 Β7 五、發明説明（51; ) _
—- - I 利用標準化學方法進行氰基至相當脒類之轉化，可經由 硫硫胺及甲基硫亞胺酸酯或由'相當之偕胺胩氫化而成（實 例X X V)。後者可由腈與經胺反應而得。下述之實例説明 標題化合物以這些選定方法所進行之製備。可確認本發明 化合物可利用各種其他方法製備，且此中示範之步驟乃爲 方便而選擇。 實例X X V11 ' AC-PAPh-」Chg-NHCH2-(4-甲基吡淀）之合成，由Ac-F(p.CN):C'hg’NHCri2-(4-吡啶基）利用實例ΧΧΠ方法 轉化而冗成。終產物以Η P L C純化，如實例I所述。M S分 析：（Μ + Η ) +實測値4 9 3 . 3，估計値4 9 3.2 9。 起始物之製備如下： a)Ac-(D，L)-F(pCN)，2,32 克（1〇 毫莫耳）溶於 75 毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ntv ϋ κϋ (請先閱讀之注务^項再填寫本頁)
JK 升乙醇中，其中伴有加熱。加入L_環已基甘胺酸甲酯 (1 · 7 5克’ 1 〇氅莫耳）且混合物在r τ下攪拌2小時。所沉 澱之晶體濾出再乾燥可得1，5 5克D，L -鹽。濾液部份蒸發 並以乙醚稀釋。分出之晶體收集再乾燥，留下2.J克掺雜 有D，L-鹽之L,L-鹽。粗製的L,L-鹽混合以20毫升DMF ，0.71克H.OBt及1.18克DCC。混合物在rT下攪拌24 小時。嚴素濾出’並蒸發濾液、殘留物溶於二氣甲烷，且 溶液以IN. H C1及飽和的碳_酸氫鈉水溶液洗務。有機層乾 -燥再蒸發。殘留物在60克矽膠上利用2〇%(ν/ν)丙酮於二 氯甲坑中層析。混合的乾淨流份自二氯甲烷/乙醚/己烷中 本紙^尺度適國國家標準（CNS ) Α4規格(110Χ297公釐>--- -54 - 五、發明説明（52;Γ
I \'S 40912^7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 結晶，可生成呈無色晶狀之1.6’克A c -_F( p C N ) - C h g -Ο M e，熔點（m p ) 1 7 8 - 1 8 0 °C。 b) 1 .93 克（5 毫莫耳）Ac-F(pCN)-Chg-OMe(自實例 χΧνπ ，a，上文），100毫升甲醇，i〇毫升水及0.75克氫氧化鋰-水合物混合物，在氮氣及R T下攪拌2 4小時。加入2毫升 乙酸之後，溶劑蒸發且殘留物分配於含有2 0 %異丙醇之二 氯甲烷及1 N H C 1申_有機層乾燥並蒸發，且殘留物自二 氯甲烷/乙/己烷中結晶，以留下1 . 6 C h g - Ο Η，‘無色晶體，m p 2 1 6 - 2 1 8 °C。 c )4 .5 0 毫克（"Ο _ 6 毫莫耳）A c · F ( p C N ) - C h g - Ο Η (上文） ，65毫克（0.6毫莫耳）4 -胺甲基吡啶，124毫克（0.6毫莫 耳）DCC，60毫克（〇_44毫莫耳）HOBt及5毫升DMF之混 合物在R T下攪拌2 0小時。尿素以過濾移去，濾液再蒸發 。殘留物在甲醇中淤漿，且不溶產物以過濾收集以留下 140 毫克無色的 Ac-F(pCN)-Chg-NHCH2(4 -吡啶基）。 分析級樣品以梦膠層析得到.，利用丙酮：二氯甲燒：甲醇 (4:5:1)進行。晶狀固體mp>250°C。 實例X X V111 Ac-f(4 -脒基）-Chg-NH.CH，（4·甲基吡錠） 此化合物之製備係以1 5 0毫克Ac-f(pCN)-Chg-NHCH2 (4 -吡啶基）（見上）與硫化氫反;{|、，再與甲基碘及醋酸銨反 應。產物以Ή P L C分離成均質物質。M S分析：（M + Η) +-實測値4 9 3 · 3，估計値4 9 3 2 9。 起始物之製備如下： 請 先 閱
I 旁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） -55- 409129 A7 B7 五、發明説明（53;)'， &)1.8克入£：-£(卩€>〇，（1^)-環己基甘胺酸甲酯，94毫 克H〇Bt，1:57克DCC及30毫升DMF之混合物在RT下授 拌2天。尿素以過濾移去，且濾液蒸發。殘留物再溶於二 氣甲烷中，並以1 N H C 1及1 0 %碳酸鈉水溶液洗滌溶液。 有機相乾燥並蒸發。殘留物自二氯甲烷/乙醚/己烷中結晶 ’可生成 2.05克無色的入<;-£(卩01^)-(1111名-0^16，111?181-183°C。 、 b) 1.93 克 Ac-f(pCN)-Chg-OMe(上文）以 0.75 克氫氧 化鋰-水合物1 〇 0毫升甲醇水解，並如上文實例X X V II中 L，L x異構物般玖1 〇毫‘升水處理，自二氣甲烷/乙醚中結晶 可產生 1·65 克 Ae-f(pCN)-Chg-OH，mpl80-182°C。 c) 225 毫克 Ac-f(pCN)-Chg-OH(上文），100 毫克 4-胺基甲基吡啶，90毫克HOBt，180毫克DCC及6毫升 DMF之混合物在RT下攪拌一個週末。尿素濾去且濾液蒸 發。殘留物以甲醇攪拌，且固體粒子以過濾移去以留下 190毫克晶狀八(：4(卩€1^)-(：11吕-1^^(：112(4-吡啶基）， m p > 2 5 0 °C。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
實例X XIX
Ac-pAph-Chg-NHCH7CH9-i3 -甲基吡錠） 125 毫克 Ac-F(pCN)-Chg-NHCH2CH2(3 -吡啶基）， 2毫升DMS0，10毫升吡啶及'5毫升三乙胺之混合物，以 硫化氳飽和，並在冰/水中冷卻。經在密封的小瓶中以R T ’攪拌一夜後，溶劑蒸發且殘留物以丙酮/乙醚收集及乾燥 以留下129毫克硫酶胺。此物質混合以2毫升DMSO，5毫 -56 - (請先閲讀Ϊ之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 409129 A7 ——一 _____B7 五、發明説明（54，广 升丙酮及0.75毫升甲基碘’且混合物在密封小瓶中，rt 下攪拌一夜。經以甲苯稀釋後，溶劑蒸發且殘留物以乙醚 揽拌。乙醚傾析，以新鮮的乙醚置換並繼續攪拌直到樹脂 質的物質固化爲止，留下之乙醚再濾去並乾燥殘留物。 生成的殘留物溶於20毫升甲醇中，再以〇·3毫升醋酸及 〇 . 4克醋酸銨處理。混合物加熱至$ 5 _ 6 〇 X：歷2.5 ,〗、時，溶 劑再蒸發。殘留物'溶於水/ACN/TFA中再冷凍乾燥。粗 製產物以HP-LC純化。MS分析.：（Μ + Η) +實測値507.3， 估計値5 0 7.3、。 起-始物獲、得如下。150毫克（0.4毫莫耳）Ac_F(pCN)· Chg-OH，120毫克（0.6毫莫耳）2-(3-呲啶基）乙胺二鹽 酸鹽，125毫克DCC，60毫克HOBt，0.5毫升二異两基 乙胺及1 0毫升D M F之混合物在R T下混合2 4小時。溶劑蒸 發後，殘留物與甲醇共攪拌’不溶產物以過濾收集並以甲 醇及乙醚洗滌以留下1 1 0毫克無色晶體。濾液蒸發卫.殘留 物溶於二氣甲烷/異丙醇中。此溶液以丨〇 %碳酸鈉水溶液 洗滌，乾燥再蒸發。殘留物在1 4克矽膠上層析，利用二氯 甲烷：丙酮：甲醇（5 : 4 : 1)可生成40毫克Ac_F(pCN)_
Chg-.NHCH2CH2(3”比症基），mp265-268°C。 b)2-(3 -吡啶基）乙胺二鹽酸鹽如下製備β 13克3•峨症 基乙腈，約3克阮來鎳及30毫丼含有10%氨（按體積計）甲 醇之混合物在3 5 p s i下氫化2 0小時，利用巴爾氳化器進行 •。催化劑在Celite上濾去，且濾液蒸發。殘留物溶於二氯 甲坑，以硫鎂乾-燥，過滤並蒸發。產物利用氣化氫/二 ---------- (請先閱讀t;面之注愈?·項再填寫本頁} -钉_
409129 A7 B7 五、發明説明（55;)% 經濟部中央標準局Λ工消費合作.杜印製 β^ 哼烷轉化成二鹽酸鹽。自甲醇/乙醚中結晶，可生1.4克無 色晶體，mpl45-148°C。 實例X X X Ac-pAPh-Chg-NHCH:CH:(4 -甲基 p比錠） — — . 此化合物之製備係利用如上述之方法，以硫化氫反_應八。-?(卩（：>〇-(：11§-^11<：112(：112(4-吡啶基），再以甲基碘 甲基化及與醋酸铵k應。粗製產物以HPLC純化。MS分 析（M + Η ) + # 測値 5 0 7 · 3，估計値 5 0 7,3 1。 起始物之被得是偶合Ac-F(pCN)-Chg-OH與2-(4 -吡 啶基-).乙胺立鹽被鹽，如上實例X X IX所述。 2-(4 -吡啶基）乙胺二鹽酸鹽，如2-(3 -吡啶基）乙胺二鹽 酸鹽般製備，係在氨存在下於阮來鎳上氫化吡啶基-4-乙 腈。二鹽酸鹽具mp220°C。 實例XXXI Ac_pAph-Chg-NHCH2(4 -脒基苯錠） 此化合物之製備類似上述方法，係以硫化氫於D M S Ο， 吡啶及三乙胺中處理Ac-F(pCN)-Chg-NHCH2(4 -氰笨 基）°所得的雙硫醯胺以甲基破於D M S Ο _/丙輞中甲基化， 再如上述般與醋酸胺反應。粗製產物以HPLC純化。MS 分析：（M + Η ) +實測値520.3，估計値520.3。 起始物如下獲得。75毫克（0.2毫莫耳）的Ac-F(pCN)-Chg-OH，50毫克（0.3毫莫耳）（4 -氰基苯基）甲胺鹽酸鹽 ’ 62毫克DCC，30毫克HOBt’ 0.2毫升DIEA及2毫升 D M F之混合物’在R T下攪拌2 4小時。經過濾後，溶劑蒸 請 閲 讀 之 注 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 409129 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（56’ —- 4 發且殘留物溶於二氯甲烷（含有2 〇 %異丙醇）中。溶液以 1 N H C 1及1 0 %碳酸鈉永溶液洗滁，再乾燥及蒸發。殘留 物以少量甲醇/水攪拌，且分出的固體粒子再收集及乾燥 ’以留下 8 0 毫克 Ac-F(pCN)-Chg-NHCH2(4 -氰苯基）。 (4-氰苯基）甲胺鹽酸鹽如下述般製備。2克（i〇毫莫耳） π-溴-對位-甲苯腈，2克（10.S毫莫耳）酞醯亞胺鉀及30 毫升D M F之混合物％迴流加熱1分鐘。經冷卻後，混合物 以醋酸酸化：再加水稀釋以結晶產物。晶體過濾，以水洗 滌再乾燥以會下2.24克無色的Ν-(4 -氰苯基）甲基酞醯亞 胺，-mp 1-82 - 1 8 4。(：。 1_5克N- (4 -氰苯基）甲基酞醯亞胺懸浮於50毫升沸騰的 曱醇中。再以1毫升水合肼處理。5分鐘後生成澄清的溶液 。甲醇蒸發，殘留物以2 N H C 1處理。懸浮液加熱至沸騰 再於冰上冷卻。固體粒子濾出且濾液蒸發，殘留物溶於水 中。溶液加熱至再次沸腾，冷卻並過濾。滤液以氫氧化鈉 使呈鹼性，並以含有異丙醇之二氯甲烷萃取。有機相乾燥 並蒸發，且殘留物轉化成鹽酸鹽，自異丙醇/乙醚中結晶 ’可生成0,43克無色晶體，mp>260°C。 (3 -氰苯基）甲胺鹽酸鹽之製備係反應α -溴-間位-甲苯 腈與酞醯亞胺鉀，可生成mpl47-148°C之Ν-(3 -氰苯基） 甲基献醯亞胺。此物質與水合骑反應，並如上述般轉化成 鹽酸鹽可得mp223-226°C之（3 -氰苯基）甲胺。 ---------y 裝-- (請先閲讀面之注K項再填寫本瓦) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
40912B
實例XXXII 八.£_-?..4卩乜二〇11只-：^11(：112〔3-肤基苯錠） 此化合物製備方法如上述。Ac-F(pCN)-Chg-NHCH2 ( 3 _ 氰苯基）以硫化氫於D M S 0，p比淀及三乙胺處理。所得的 雙硫醯胺以甲基破於DMSO/丙酮中甲基化之，再與醋酸 銨反應如上述。粗製產物以Η P L C純化。M S分析： (M + S ) + 實測値 5 2 0，，3，估計値 5 2 0.3 0。 起始物如了般得到。3 0 0毫克（〇. 8毫莫耳）Ae_F(pCN)_ Chg-OH，2^0毫克（1，2毫莫耳）（3-氰基苯基）甲胺鹽酸鹽 ’ 2-5 0 毫克Dec，120 毫克 HOBt，98 毫升 DIEA及 10 毫 升D M F之混合物，在R T下攪拌2 4小時。過濾後，溶劑蒸 發。殘留物溶於大量含有20 %異丙醇之二氣甲烷中。溶液 以1 N H C 1及1 〇 %碳酸鈉水溶液洗滌，乾燥及蒸發。殘留 物與異丙醇/乙醚共攪拌，收集分出之固體粒子並乾燥以 留下 400 毫克 Ac-F(pCN)-Chg-NHCH2(3-氰苯基）〇
實例XXXIII
Ac-pAph-Chg-NHCH(Me)(4-甲基吡錠、 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 ------^----a! ί請先閱讀把赶之注#事項再填寫本耳} 標題化合物非對映立體異構混合物之製備是將入<；-F(pCN)-Chg-NHCH(Me) (4 -吡喊基）二個非對映立體異構 物與硫化氫’再與M e I及醋酸銨反應。非對映立體異構物 以HPLC分離。MS分析：（M + H) +實測値5 07.3，估計値 5 0 7.3 1 ° 起始物製備如下。150毫克（0.4毫莫耳）&Ac_F(pCN)-Chg-OH，1 2 0毫龙（0.6毫莫耳）外消旋的1 _ (4 —峨淀基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） fg。_ --- 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 409129 A7 B7 五、發明説明（58'Γ· 一- * I今 胺二鹽酸鹽，125毫克DCC，60毫克HOBt，0.5毫升 DIEA及10毫升DMF之混合物在RT下携拌24'j、時。過濾 後，溶劑蒸發且殘留物溶於大量二氣甲娱^ (含有2 〇 %異丙 醇）中。璿液以1 〇 %碳酸鈉水溶液洗滌，乾燥並蒸發。殘 留物擾掉於異丙醇/乙醚中，且分出之固體粒子收集再乾 燥’以留下 1 2 9 毫克的 Ac-F(pCN)-Chg-NHCH(Me) ( 4 -吡 啶基），爲二個非對‘映立體異構物之混合物。 外消旋的、-(4 -吡啶基）乙胺二鹽酸鹽之製備如下。1克 4 -乙醯基吡含-N 氧化物、2克的阬來鎳及3 〇毫升含2 0 0/0 氣（v7 v )甲醇之〜混合扁，在3 0 p s i下氫化2 4小時。催化劑 以過濾（C e li t e )移去並蒸發濾液。殘留物溶於二氣曱烷中 ，過濾並蒸發。殘留物溶於異丙醇中，再以氣化氫/乙醚 處理。所沉澱之晶體收集後乾燥，可產生m p 1 9 8 - 2 0 0 °C 之物質〇 . 9克。
實例X X X I V 合成 DIPA(m)pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH: a)合成（對位-氨基茶基）丙 阪·之N，N -二異丙基酿胺 (DIPA(m)Phe(pCN)OH) 可以修飾的方法（見Pinori et al·, U_S專利No. 5,061,911 (1991年10月），其已列入本案參考）合成2-(對位-氰芊基） 丙二酸。對3_8克2,2-二.甲’基-1,3-二哼烷-4,6_二酮 (Meldrum’s 酸；Aldrich)及 1.12 克 NaCNBH3 (Aldrich)於 '25毫升DMF之溶液中’加入2.3克對位-氰基芊醛 (Aldrich)，且混佘物在^^丁下攪拌2小時。在反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（？'10x297公慶） (請先閱讀骨面之注意拿項再填寫本頁) ;1裝- 409229 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（59，Γ . 中加入4 0 0毫升水，且溶液於冰浴中冷卻，再逐滴加 20%只（：1水溶液調至？113.8-4。白色的沉澱物收集於布瓦 玫璃漏斗中，再以冷水洗滌。所收集之沉殿物於眞空下以 CaCl2乾燥24小時、所收集固體於CDCl3tNMR顯示出 爲化合物2，2 -二甲基-5 -(對位-氰基）芊基-1,3 -二崎烷-4,6-:，（DCBD)，jmpl35-142°C，iR^|：0,45 (CHC13 : MeOH 醋酸；95 : 4 : 1)。 對1.5毫升—異丙胺於45毫升DCM中加入3毫升Ν,Ο-雙 (三甲基矽坑j)乙醯胺（BSA)，且溶液在裝置有磁性攪拌 I, _ 器及-以C a C l 2管保衛▲冷凝管之反應燒瓶中迴流7小時。 溶液冷卻至R T後，加入〇 . 8克D C B D，且反應混合物迴流 3小時（直到由T L C顯示已完全轉化爲產物爲止）。反應混 合物冷卻後，小心加入5 - 8毫升2 0 %H C 1水溶液。分層後 ，有機層以水洗，乾燥（MgS〇4)並蒸發至乾以生成乾淨 產物，可用於下一步驟而勿需進一步純化。可以NMR(於 CDC13中）及MS完成化合物之敏定》 b)合成 DIPA(m)pAph-Chg_Arg-Leu-Pro-NH〇 以實例I之方法合成肽樹脂DIPA(m)Phe(pCN)-Clig-Arg (PMC)-Leu-Pro-Rink。生成之肽樹脂如實例XX V所述般 以羥胺鹽酸鹽處理，可生成DIPA(m)Phe(pC(NOH)NH2)- Chg-Arg(PMC)-Leu-Pro.-Rink。肽自樹脂中解離後再冷柬 乾燥，粗製產物（120毫克）溶於80毫升MeOH及10毫升-' N Η 3於M e Ο Η飽和溶液中。在反應混合物中加入〇 . 2 5毫 升阮來鎳懸液（A1 d r i c h)，且混合物在4 5 p s i下氫化2 4小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） —--------- (請先閱讀#:面之注蓄^項再填寫本頁) r 、τ r i -62- 4Q912B1 B7 五、發明説明（ 請 先 閱 時。催化劑過濾且溶劑蒸發至乾，殘留物自1 : 1 0. 1 % T F A水溶液及A C N中冷凍乾燥。粗製的肽以Η P L C純化 ，且化合物以M S鑑定。（Μ + Η ) +實測値8 2 4.2，估計値 824.5 ° 面, 之 注 寫 本 頁 訂” 經濟部中央棹準局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -63- 4091729 _. ._B7 ___
五、發明説明（61于 ' 實命~Χ X X V 合成有多重取代基之化合物，且發現是Xa因子強力之抑制劑：
No. 化合物 .•(實測値) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1. Ac-(2-CF3Bzl}-Y-1-R-L-P-NHj 860.5 (860.3) 2. Ac- ( CH3CHjGH2CH (CH3) CH2) -Y-I-R-L-；P-NH2 7 8 6.5 (786.5) 3. CH3OCO-Y-I-R-L-P-NH2 742,4 (742,4) 4. Ac-Y-Chg-R-NH2 518.2 (518.2) 5. Nal(2)-Cha-H-D(O-Allyl)-NH2 679,4 (679.4) 6· y-Tle-R-Nle-P-NH2 660,4 (660.4) 7,_ -Phe(pF)-I-R-L-P-NH 662,3 (662.3) 8. Ac-(D) Tic (OH)-I-R-L-P-NH2 714.4 (714-4) 9. Ac_Phe (pCN) -I_R-L-；P_NH2 711.4 (711-4) 10. Ac-Phe (pG0NH2) -Chg-R-L-P-NH2 755*4 (755.4) 11- y-Ghg-R-NH2 .476.2 (476.2) 12. Ac-W-Chg-R-L-P-NH2 751.3 (751.3) 13. Ac-Y-I-R-NH-CH {CH3) - (CH2) 2-CE3 562 *3 (562.3) 14. Ac-Y-Pgl-R-L-P-NH2 722*2 (722.2) 15. Ac-Y-Chg-R-Ina_iiH2 629 /4 {629.4) 16. Ac-Tza-Chg-R-NH2 509.3 (509.3) 17. Ac-Y~Chg-R-Pip-NH2 629.4 (629.4) 18. Ac-Phe (pNH2) -Chg-R-NH2 517.2 (517.2) 19. Ac-(Bzl)G-(Chx)Gly- , — 1 (3-胍基丙基）g-nh2 502.3 (502*3) 20. AC_Y~Chg4_〇l·醋酸鹽 547 *3 (547·3) 21. Ac-Y-Chg-R-〇CH3 533.3 (533·3) 22. Ac-Y-Chg-R-〇H 519.3 (519.3) 23. Bz-Y-Chg-R-NH2 532-2 (532.2) (請先閱讀免釕之注倉Ϋ-項再填寫本頁) -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 409139 Α7 Β7 經液部中央標準局員工消費合作社印— 五、發明説明（62;广 ~ — 一 眚众Γχ X X VI 個別未必具改進活性之化皋轡化组合可改壤活性 偵測Xa因子活性之抑制作用。然而，任何生物活性之相 關測度，如本發明YIR肽對凝血之影響，活體内強度，活 體内半衰期，口服生物利用率，口服強度或半衰期均可決 定以爲本發明肽活性之測度。 示出許多特異的變化。至於實例，混合二種變化以證明 由變化之組會可得活性進一步之改進，即使原先單一的變 化並不顯著#進活性。單一化學變化產生AC _γ_:[ u_p ，Hi f 0-.4心 Μ，.且（iBu)-T-I-R-L_P，Ki S 2.6 ju’ 乂，與母化合物¥-1-尺-(^_?(1^笤5,3"?4)比較而言。 混合此二種變化產生Ac-(iBu)-Y-I-R-L-P-NH2，其 Ki = 0.04"M。因此，這些結果證明本發明的肽由二種化 學變化組合下可實質地增加X a因子之抑制活性，此與相 當的單一變化同系物比較而言，即使和母系γ -1 _反_ L _ p _ L- NH2比較下，一母化合物如（iBu)Y-I-R-AP-NH2無顯著 改進之活性。 表3示例出特異的化學修飾，其造成化合物對X a因子抑 制作用之K i値介於1 0 0 " Μ及1 p Μ之間。 I---1---1 裝-- (請先閲讀^-面之注％^項再填寫本頁) 1Τ Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -65- 409129 B7 經濟部t央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ ’ Table 3 Factor Xa Inhibitors havina a Ki < 100 uM Structure MS* AA* (2,2-DiMe-Propyl)Y-I-R-L-P-NH2 OK OK (2-CF3-Bzl)Y-i-R-L-P-NH2 OK OK (2-Et-nBu)Y-I-R-L-P-NH2 .OK OK (2—Me—Bzl)Y—I-R—L—NH2 OK OK (2-Me-nBu)Y-I-H-L~P-NH2 OK OK (2-Me-nPentyl) Y-I-R-L-P-NH；, OK OK (3,3-DiMe-nBu)Y-I-R-L-P-NH2 OK OK 3-phenoxyproprionic-Y-Chg-R-NH3 OK OK '''5-Bziin-CO-Chg-R-L-P-NH2 OK OK 5-B2im-C0-F(p^H2) -Chg-R-L-P-NH2 OK OK Y(3,5-Br)-I-R-L-P-NH2 OK OK Y(3,5-I)-I-H-L-P-NHz OK OK (Chx-CH2> Y-I-R-L-P-NH2 1 OK OK (iBu)Y-I-R-OH OK OK (iBu)Y—I—R—L—A^NH2 OK OK (iBu) Y™I—R—L*-P—NH2 OK OK (Me)y-I-R-L-A-NH2 OK OK (Me > Y-I-R-L-A-bm2 _ . OK OK (Me)y-I-R-L-P-NH2 OK OK (Me)Y-I-R-L-P-NE2 OK OK 5—Hic^Chg—R*"NH2 OK OK Ac- (1,2,3,6-4E-Bzl) Y (S03H) -I-R-L-：P-NH2 OK OK Ac-(1,2,3,6-4H-Bzl)Y-I-R-L-P-NH2 OK OK Ac- ( 2,3-DiMe-nPentyl) Y (S03H) -I-R-L-P-NH2 OK OK Ac-(2,3-DiHe-nPentyl)Y-I-R-L-P-NHj OK OK Ac- {2-CF3-B2I) Y(S03H) -I-R-L-P-NH2 OK OK Ac- ( 2-CF3-BzJ_ ) Y-I-R-L-：P-NH2 OK OK Ac-(2Et-nBu)Y-I-R-L-P-NH2 OK OK Ac- (2-Me-Bzl > Y (S0]H 卜工-R-L-P-NH2 OK OK Ac-(2-Me-Bzl)Y-I-R-L-P-NH2 OK OK 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ή 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 409129 A7 B7 五、發明説明（64’
Ag-( 2_Me_nBu)¥^S〇3H) - I-R-L-P-NHi .
Ac-(2-Me-nBu)Y-I-R-L-P-NHj :
Ac- { 2-Me-nPem:yl) Y (S03H) -I-R-L-P-NH2
Ac-( 2-Me-nPent:yl) Y-I-R-L-P—NH2
Ac-( 3 f 3-DiMe-nBu) Y(S03H) -I-R-L-P-NH2
Ac- ( 3,3-DiMe-nBu)Y-I-R-L-P-NH2
Ac- ( 3., 3-DiMe-nPentyl) Y (S03H) -I_R_L-：P-NH2
Ac-(3,5,5-Me-3-nHexyl)Y-I-R-NH2
Ac-(3,5,5-Me-3-nHexyl)Y-I-R-L-P-NH2
Ac- (kpyridyl-CHr) Y 胃 I_：R_NH2
Ac-(4-MeO-Bzl)Y-I-R-NH2
Ac-(Bzl) Y-；r-R-NH2
Ac- (Chx-CH2) Y-I_R-L-P-NH2
Ac-(Cyclopr0pyl-CH2) Y (S03H) -I-R-L-P-NH2
Ac.:('Cyclopropyl-CH2) Y-I-R-L-P-NH2·
Ac- (Et-CH=G (CH3) -CH2) Y ( S03H) -I-R-L-P-NH2 Ac- (Et-CH=C (CH3) -CH2) Y-I-R-L-P-NH2 Ac-(iBu)F(pNH2)-Chg-R-NH2 '
Ac- (iBu) F (pNH2) -Chg-R-L-P-HH2
Ac-(iBu)Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2
Ac-(iBu)Y-Chg-R-NH2
Ac-{iBu)Y-Chg-R-L-P-NH2
Ac- (iBu) Y-I-Dab () -L-P-NH2
Ac- (iBu) Y_I_Orn ( N6-C；jE7N ) -L_P-NH2
Ac- (iBu) Y-1 -R-NH2
Ac-(iBu)Y_I-R_L-P-NH2
Ac- (Me) YOhg-R-L-P-NH2
Ac-(Me) Y-I-：R_L_A-；NH2
Ac-(Me)Y-I-R_L_P_NH2
Ac-(nBu)Y-I-R-NH3
Ac- {trans-CH3-CH=C (CH3) -CH2} Y-I-R-L-P-NH2
Ac-Tyr ( 3,5-N02) -I-R-L-P-NH2
Ac-(Bzl)G~{Chx)Gly-{3-GuanidoPropyl)G-NH2
Ac-i3Ala-Y~I-R-G-NH2
Ac-E-Y-I-R-L-TC-NR." 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67-
(請先閱讀#:面之注齋r項再填寫本頁) ______ OKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOK OKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOK 409129 A7 B7 五、發明説明（65·Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac-E-Y-I-R-L-^^-NH, OK OK Ac-F(pCONH2)-Chg-R-L-P-NH2 OK OK Ac-F(pCONH2 ) -I-R-L-P-NHj OK OK Ac-F(pF)-工-R-L_P_NH2 OK OK Ac-f(pF)-I_R-L-P_NH2 OK OK Ac-F(pCN)-I-R-L-P-NE2 OK OK Ac-F (pNH2) -Ghg-R-NH2 OK OK Ac—F (pNH3) -Chg-H-L-P-NH2 OK OK Ac-P(pNH2) -I-R-L-P-NH2 OK OK Ac-F (pNH2) -Chg-R- (Bzl) G-G-OH OK OK Ac-F(pNH2)-Chg-R-(Chx)G-G-OH OK OK Ac-F (pNH2) -Chg-R- (CH,CH,CH, (CH3) )G-q-〇H .…OK. OK Ac “ G - G *"* Y ~ 工 G—N H 2 OK OK Ac-^G-Y—Nle—R—L.-NH2 OK OK Ac—G—y—Nle—R—L-HH2 OR OK Ac—G-Y—I-R—G-NH2 OK OK Ac-G-Y-I-R-L-NH2 OK OK Ac-Nal(1)-I-H-L-P-NHj OK OK Ac-Nal(2)-Cha-R-D(O-Allyl)-NH2 OK OK Ac-Nal(2)-Cha-R-L-P-NH2 OK OK Ac-Nal(2)-Chg-R-NH2 OK OK Ac-Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2 - OK OK Ac—Nal (2 )—工一R—Xj墨P—NH2 OK OK Ac-Pgl(OH}-I-R-L-NH2 OK OK Ac-pAph^Chg-R-L-p-*'NH2 OK OK Ac-pAph-I-R^L-P-NH2 OK OK Ac-Phe(pGua)-I-R-L-P-NH2 OK OK Ac_S_Y_工—R—L-P—NH2 OK OK Ac*-W-Chg-R"L-P-NH2 OK OK Ac_W_L_R—L—A—NH2 OK OK Ac-Y(Me)-I-R-L-A-NH2 OK OK Ac-Y(Me}-工-R-L-P-NH2 OK OK Ac-Y-(allo-I)-r-l-P-NH2 OK OK Ac-Y-Cha-R-L-P-NH2 OK OK 請 閱 讀 之 注 項 再 填 I裝 頁 η. % 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) Α4規格（2 ί 0 X 297公釐） -68- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129 A7 B7 五、發明説明（66 )
Ac-Y-Chg-R-NH^
Ac-Y-Chg-R-NH-CHjCH2-N {CE3) <
Ac—Y—Chg—R—NH-Bzl~4-OMe
Ac-Y-Chg-R-NE-CHj-Chx
Ac-Y-Chg-R-NE-CH2CH2-N- ( CH3) 2
Ac-Y-Chg-R-NH-CH2CH2-0-CH3
Ac-Y-Chg-R-NH-CH3CH2-COOH
Ac-Y-Chg-H-NH-Chx AG-Y-Chg-R-NH-CH2 (2-( 1-Et) pyrrolidinyl)
Ac-Y-Ch.g-R-NH-CHj (,2- ( 6-EtO) benzylthiazolyl) Ac-Y-Chg-R-L-E>-NH2
Ac-Y-Chg-R (NOj) {Ψ (GH2NE) >-L-NH2.........
Ac-Y-Nva-R-NH2 Ac-Y-Pen(Me)-R-L-P-NH2 Ac^Y-Pgl-R-L-P-NH2 'Ac-Y-{7(CH2N(Ac) ) >-I-R-L-P-NH2 Ac-Y-{7(CH2NH) }-I-R-L-P-NH2 Ac-Y-I-R-{7(C〇CH2) >-g-p-nh2 Ac-Y-I-Dab (1T-C而Ή)-L-A-NH2 .Ac—Y—I—hR_L—A‘NE2 Ac-Y-I-nR-L-A-NHj Ac-Y-I-PalMe(3)-NH2 Ac_Y_I_PalMe(3)_L_P—NH2 Ac-Y-I-{¥(CH2NH)>-r-l-p-nh2 Ac-y-I-R-NH2 Ac-Y-I-R-NH2 Ac-Y-I-R-N(Me)0-CH3 Ac_Y-I_R_NH-CH2_4-Pyridyl Ac-Y-X-R-NH-CH2CH2-N (CH3) 2 Ac-Y—I—R—NH—4—morpholinyl AC-Y-I-R-NH-OCH3 Ac-Y-I-R-Nle-Hyp Ac—Y-I-R-Nle-A2P Ac-Y-I-R-Piperidyl Ac-Y-I-R-I - 本紙張尺度適用中嗅國家標準（CNS ) A4規格（2.10X297公釐） -69-
{請先閱讀面之注#'ιΫ·項再填寫本頁) ___ OKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKokOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOK OKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOK 409129 A7 B7 五、發明説明（67’) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Ap-Y-I-R-I-P 1 丨 1 OK OK Ac-Y-工-R-L OK OK Ac—y—工-R_L_A OK OK Ac-Y-I-R-L-A OK OK Ac-Y-I-R^L"A-A-F-T-NE2 OK OK Ac-y-I-R-L-P-NH； OK OK Ac-Y-I-R-L-P-NH2 OK OK Ac-Y-I-R-L_P_Dab(Ac-Y_I-R-L-P(G-A> 3) -OH OK OK Ac-Y_I-R-L_：P-Dab(Ac-Y-I_R_L_P (G-A) s) -OH OK OK Ac_Y_I-R_L-P_Dab () HDH OK OK Ac-Y-I-R-P-NH2 OK OK Ac-Y-K-R*L-E-NH. .-.. · .OK OK Ac-Y-N»R-L^NH2 OK OK Ac-Y-N-R-L-P-NH2 OK OK Ac^Y-T(Me)-R-L-P-NHj OK OK fiAla-Y-I-R-G OK OK BAla*-Y-工-R-G-NH2 , OK OK Caff-I-R-NB2 OK OK Cbz-I-R-L-NH2 OK OK Cbz-Y-I-R-NH2 OK OK CClF2~CO—Y—1—R—L—P—NH2 OK OK cf2h-co-y-i-r-l-:p-ne2 OK OK cf3-cf2co-y-i-+r-l-p-nh2 OK OK ch3-chci-co-y-i-r-l-p-nh2 OK OK ch3-o-co-y-i_r-l_:p-nh2 OK OK ch3-so2-y-i-r-l-p-nh2 OK OK CE3CH2-0"C0-Y-I-R-L-'P-NH2 OK OK ci2chco-y-i-r-l-p-nh2 OK OK cich2co-y-i-r-nh2 OK OK C~Y™I—R—L^C—NH^ ' OK OK D-Tic-I-R-L-A-A-E^T-NH, OK . OK Et(Et)Y-I-H-L-P-NH2 OK OK E-Y-I-R-K-NH,' OK OK E—Y-I-R—L^-K—NH-h OK .OK E—Y-工-R-L—P—IC—NFL- OK· OK (請先閲讀面之注#'事項再填寫本頁) .裝. it 本紙張尺度適用中玛國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -70- 409129 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68') ‘ F(_pCl) -I-R-I-9&-NH2 F(pF) -I-R-L-：P-NH2 f ( pF) — X*R"L.-P—NH2 F(pNH2) -I-R-L-A-NH2 F(pN02)-I-R^L-A-NH2 ftaI^R-F-P-NH2 f-I-R-X-P-NH2 F**X—R—L—NH2 F—X—R—L—P—H—Y-G—NH2 N_N耳2.
For_y—工—l_p_NH2
For»Y-I«R-L-P-NH2 ·· .,. jC... . . --.. .·,·*··-.·- " - · g-g-y-x-r-g-nh2 G-YtI-R-D-NH2 _ G-Y--I-R-F-'NE2 ' g-y-i-r-g-nh2 G—Y—I—R—G ! g-y-i-r-h-nh2 G—Y—工-R—I-NH2 G-y-I-R-K-NH2 G*-Y-工-R-L-NH2 g-y-i-r-l-p-nh2 G—Y—I-R—L-P—A—M—NH2 G-Y-I-R-L-P-P-V-NH；； G—Y-1-R-L-P—Q-1!1-NH2 g-y-i-r-l-p-s-q-nh2 G-Y-I-R—S—NH2 g-y-i-r-t-nh2 g_y-i-r-v_ne2 g-y-i-r-w-nh2 g-y-i-r-y-nh2 (pOH) C6H4—CH2CH2 (OH) ~C0—I—H—L~Sair_NH2 ‘ (p〇H)CfiH4-CH2CE2CO-I-R-L-A-NH2 (p〇H) CsH「CH2CH2CO-I_R-L_：P-NH2 (p〇H) CsH.-CH^HOH-eO-I-R-L-P-NHj 本紙張尺度適用中_國家標準（CNS ) A4規格（HOX 297公釐）
-------------ΐ衣-----^IT------j------------ί (請先閱讀f面之注奮矿項再填寫本頁) ^_ ._I_ OKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOK OKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOKOK A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 409129 B7 五、發明説明（时乂'
(pOH) CsH4-OCH (OS* ) co-x-r-l-p-nh2 OK OK (pOHJCsH.-OCHjCO-I-R-L-P-NHj OK OK I-H-L-W-Y-I-R-L-P-NHj OK OK I-H-L-W-y-I-R-L-P-NHj OK OK I-Q-L-G-Y-I-R-L-P-NHj OK OK 4 —MeO—CgH^-CO-I-R—L-A—KH2 OK OK N-morpholinyl-CO-F-I-R-L-P-NH2 OK OK Nal(2)-Cha-R-D(O-Ally1)-NH2 OK OK Nal(2)-Cha-R-D(O-Allyl)-Sar-NH2 OK OK Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2 OK OK Nal(2)-X-R-C(Me)-P-NH2 OK OK N-G-Y_I-R-L-I_H-NH2 - OK OK pal-C(SBut)-R-L-P-NH2 OK OK palTl-R-C (SBiit) -Hyp-NH2 OK OK pal^X—R—C (SBut) —P—NHj OK OK Pgl(〇H)-I-R-L-NH2 ：OK OK Ph-C (NOCH2Ph) -CO-I-R-NH2 ^ OK OK Ph-CH=CH-CO-I-H-L-A-NH2 . OK OK Ph-CH2CH2CH2-CO-I-R-L-A-NH2 OK OK Ph-CHjCHjCO-I-R-L-A-NHj OK OK Pth-Y-I-R-L-P-NH2 OK OK S-Y-I-R-L-P-NHj OK OK Tfa-(iEu)F(pNH2)-Chg-R-NH2 OK OK Tf a- (iBu) F (pNH2) -Chg-R-L-P-NH2 OK OK Tfa-(iBu)Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2 OK OK Tfa-(iBu)Y-Chg-R-NH2 OK OK Tfa-(iBu)Y-Chg-R-L-P-NH2 OK OK Tfa-(iBu) Y-I-DabiiT-CjH^) -L-P-NH2 OK OK Tf a- (iBu) Y-I-Orn (N6-C3H7N) -L-P-NH2 OK OK Tfa-(iBu) Y-I_PalMe( 3 )-NE；；. ' OK OK Tfa-(iBu)Y-I-R-NH2 OK OK Tfa-(iBu)Y-I-R-OH OK OK Tfa-(iBu)工-R-G-NH2 OK OK Tfa-(iBu)Y-I-R-L-P-NH2 OK OK Tfa-(Me)Y-I-R-L-A^NHj OK OK 本紙張尺度適用中国^家標準（CNS ) A4規格U〖OX297公釐） -72- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409129 A7 B7 五、發明説明（70’）_
OK OK Tfa-Y-Chg-R-NH2 OK OK Tfa-Y-Chg-R-L-P-NH3 OK OK Tfa-y-I-R-L-P-NH2 OK OK Tfa-Y-I-R-L-P-NH2 OK OK t-f-g^y^i-r-k-a-nh2 OK OK Tos-Y-I-R-NH2 OK OK Tos-G-I-R-V-Sar-NH2 .OK OK Tyr (Me)-工-IK-A- OK OK w-f-r-e-m-g-g-g-g-g-nh2 OK OK E*K-NH2 OK OK W_I—R_NrP._UH2 , OK 一 OK w-i-r-t-p-nh2 OK OK w—L-tR—L—A—NH2 · OK OK w-l-r-l-a-nh2 OK OK W—L—R—L-A—G-G—G—G—G—NH2 OK OK w-l-r-v-a-nh2 , OK OK w-L-R-V«A-NH2 OK OK w-l-r-v-a-g_g-g-g-g-nh2 OK OK y(Me)-I-R-L-P-NH2 OK OK y—Chg—R—ϊϊΗ2 OK OK y-Chg-R-L-NH2 OK OK y—Chg—R—L-P—NH2 OK OK y-Tle-R-Nle-P-NH2 OK OK Y"Tle-R-Nle-A2P-NH2 OK OK Y-I-(nR卜L-A_NE2 OK OK y-I-R(C0CH2)-G-P-NH2 OK OK y™工—R"NH2 OK OK y-i-r-nh2 OK OK Y-1-r_e_f_s-d-y^h2 OK OK y-i»r-g-a-nh2 OK OK y-i-r-i-nh2 OK OK Y"工-R-I-Y-：Nii2 OK ,OK Y-I-R-I-Y-E-R-E-NH2 OK OK y-i-r-l-nh2 _ OK OK --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J： 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS ) A4规格（2.10X297公釐） 409129 A7 __- B7 五、發明説明（"Γ
0K OK 0K OK 0K OK OK OK 0K OK 0K OK 0K OK 0K OK 0K OK OK OK όκ OK OK OK OK OK OK OK OK OK OK OK (請先閲讀¾面之注意事項#,填寫本頁) -裝- Y-I>R-L_a-NH2 Y-I-R-L-A-NH2 Y»I-R"L-A-A-NH2 y-i_r-l-a-a_f-nh2 y-i-r-l-a-a-f-t-nh2 y-i-r-l-m«e-m-t-nh2 y—X—R-L—P—NH2 Y-I-R-L-P—NH2 y-i-r-l-p-g-l-l-nh3 y-i-r^l-t-k-h-w-nh2 Y-I-R-V-ArQ-L-Y-NH^ Y-I-R-Y—R二N-P-I-NH2 - - ·*ψ y-r-y-p-r-d-r-n-nh3 y-l-r-f-*p-nh2 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 * MS，質量光譜；AA’胺基酸分析。 ** -底下劃線表示肽之環化部份。
實例XXX VII 所選定經純化之凝血酵素及其他絲胺酸蛋白酶之試管内抑 制作用 . 評估本發明化合物抑制X a因子、凝血酶、血纖維蛋白酶 、彈性蛋白酶及胰蛋白酶之能力，係決定YIR肽抑制5 0 % 酵素活性（IC50)之濃度。純化之酵素應用於產色分析法中 a爲決定抑制常數’ I C 5 〇値利,用下式針對與受質之競爭作 用而校正之.：
Ki = IC5〇x(l/{l + ((受質濃度）/受質 Km)}) (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 : 3099-3018(1973)，其已歹rj 爲 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS >A4規格（及10X297公釐〉 -74: 409129 A7 ___ ·_ B7 _ 五、發明説明（72’）* *·*· 本案參考）。 a · X'a因子分析 此分析中使用TBS -P緩衝溶液（5〇mM Tris-CI，pH7.8， 200mM NaCl J 0.05% (w/v) PEG-8000 » 0.02% (w/v) NaN3) 。1 C 5 o値之決定係混合下列於適當的C o s t a r半面積微量 滴定盤孔洞中：2 5微升人類的χ a因子（Enzyme Research
Laboratories，Inc.，South Bend IN)於 TBS-P ; 40 微升 1 〇% (v/v) DMSO於TBS-P(未抑制之對照組）或各種濃 度的欲試驗皇於10%(v/v)DMSO於TBS-P;及受質8_ 2 7 6-5 ( Ν α :;氧羧基-D _ A r g - G 1 y - L - A r g -對位-硝基醯 替苯胺，Kabi Pharmacia, Inc. ; Franklin OH)於 TBS-P。 分析之進行係將肽抑制劑加酵素預先培育1 〇分鐘，分析 之始動是加受質使終體積爲100微升。α4〇5ηΜ下吸光度 之變化偵測產色受質水解之最初速率，係在時間曲線之線 性部份中（通常加入受質後1 _ 5分鐘）以2 5 °C之B i 〇 -1 e k儀 器動力盤計讀機（Ceres UV900HDi)進行。預測在受質 水解速率中會造成5 0 %減少之抑制劑濃度，即在水解相對 速率（與未抑制之對照組比較）對肽濃度對數値作圖後行線 性回歸而預測。酵素濃度爲〇 . 5 η Μ，受質濃度1 4 0 ju Μ。 b .凝血酶分析法 此分你中採用T B S - P缓衝溶液。如實例X X X v I ；[ a中所 述決定1(：5〇値，除了受質爲S-2366(L_熱Glu-L-Pro-· L-Arg-對位硝基醯替苯胺；Kabi)且酵素爲人類凝血酶 (Enzyme Research Laboratories, Inc. ; South Bend IN) 0 酵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409129 A7 _____B7 ._^_ 五、發明説明（73, y' _ 一一. ， 為 素ί£"度爲InM旦受質濃度175yM。 c .血纖維蛋白酶分析 於此分析中使用T B S -P緩衝溶液。如實例XXX vΙΪ. a · 所述決定IC5〇，除了 受質爲 S-2251((D)-Val-L-Leu- L-Lys-對位-硝基醯替苯胺；Kabi)且酵素爲人類纖維蛋 白酶（Kabi)。酵素濃度爲5nM，受質濃戽爲300# Μ。 d .胰蛋白酶分析 ' 於此分析中使用含有10mM CaCl2tTBS-P缓衝溶液。 * 如實例XXXVila中所述般決定IC5()，除了受質爲ΒΑΡΝΑ (苄酸基對位-確基酸替苯胺；51芭)〇^0^1111〇&10',〇-;St. Louis M0)，且酵素爲牛胰臟之胰蛋白酶（XIII型經 TPCK處理；Sigma)。酵素濃度爲50nM，且受質濃度爲 3 0 0 # Μ。 e .彈性蛋白酶分折 於此分析中使用 Tris-HCl，pH7.4，300mM NaCl，2% (v/v)N-曱基吡咯啶酮，0.01%(w/v)NaN3緩衝溶液。 如實例又又又乂11|般決定1(：5()，除了受質爲琥珀基-八1汪-Ala-Ala-對位-硝基酿替苯胺（Calbiochem-Nova Biochem Corp. ; San Diego CA)，且酵素爲人類嗜中性彈性蛋白酶 (Athens Research and Technology，Inc, : Athens GA)。酵素 濃度爲7 5 η Μ，且受質濃度爲6'0 0 y M。 上表2中示出所選出之受試化合物與對照化合物· T EN S T OP”（Ν - β -曱苯S1；基- Gly -對位-脉基苯基丙胺酸 甲酋旨；American Diagnostica，Inc. ; Greenwich CT)，其爲可逆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ”裝 訂 (請先閲讀把面之注霞事項再，填寫本頁) · -76 - 409129 Λ7 A 7 B7 五、發明説明（74’）’
A W 的 X a 因子抑制劑 ’（Sturzebecher et al., Throinb.Res. 54 ： 245-252(1989) ; Hauptmann et al., Thromb. Haem. 63 : 220-223(1990) ，各自已列爲本案參考）比較下之Ki値。結果證明本發明 之YIR.肽可抑制X a因子活性，但不會實質地抑制其他各 種絲胺酸蛋白酶之活性，包括凝血酶及纖維蛋白酶，其涉 及於血液凝固及纖維_蛋白水解過程中。 實例 X X X V111 ’ 決定凝血抑制之分析法 評估本發明化合物抑制X a因子活性之能力。以試管内凝 血酶-原時間'(p T)分析法，利用匯集的人類供血者血漿評 估各種化合物之效力。也使用活體外的分析法，其中血漿 在大鼠及免子靜脈内（iv)投予化合物後或大鼠十二指腸内 投予化合物後各種時間點時收集，並利用Ρ τ分析法分析 以決定血漿半衰期。PT分析法之開始是選擇促凝血酶原 激酶稀釋倍數，以得延長的且高度可再現之凝血終點，如 下述稱之爲”稀釋的P T分析法"。也利用血栓形成之活體 .内大鼠動脈靜脈支路模式決定各種化合物之效力。 a .試管内稀釋的凝血酶原時間分析 1 〇 〇微升預溫熱（3 7 °C )之經匯集的人類血小板貧乏的血 漿·（PPP)加至纖維計小杯中（Baxter Diagnostics., Inc.: McGaw Park IL)。加入含躬的5 0微升各種濃度的受試化 合物於 TBS-BSA (50mM Tris-Cl，100mM NaCl，0. l%(w/v) 牛血清白蛋白，2 0 m M C a C 12 )。在對照實驗中，τ b S · B S A加釣但無受試化合物用於债測未經抑制之凝血時間e η- -----^------ (請先閲馈來面之注C事項再t寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 4 ί ·τ·
毕 孫 4 5 E T TJ 格 現 公 77 經濟部令央楼準局貝工消費合作社印製 409129 at __. . __B7__. 五、發明説明（75') ’ 1 5 0微升有鈣的稀釋且預熱的兔予促凝血酶原激酶 (B ax t e r )加至纖維計小杯中，並啓動纖維計中之計時器 。在測試化合物前先得到兔子促凝血酶原激酶之稀釋曲線 ，並用來選擇對未抑制對照組而言有約3 0秒P T時間之促 凝血酶原激酶稀釋倍數。自稀釋曲線時間中估計可造成受 試化合物（見下表4)凝血作用5 0%抑制（EC5〇)之實驗濃度 另外，在 Instrumentation Laboratories (IL)ACL 3000(+) 自動化凝血^器上（IL ; M i 1 an，意大利）利用”研究，，模式 進行·#釋的凝益酶原時間分析。稀釋促凝血酶原激酶直到 達到3 0 - 3 5秒之凝固時間爲止，此凝血時間取爲ι〇〇%活 性。連續2倍稀釋經稀釋之促凝血酶原激酶試劑（兔子腦之 IL -品牌促凝血酶原激酶）以確立校正之標準曲線。在分析 中’ 5 0微升樣品（以離心分離灰漿）混合以1 〇 〇微升促凝血 酶原激酶試劑，並讀取濁度指數達1 6 9秒以上。自儀器估 计之最大光掃描變化速率中決定凝血時間。抑制作用以與 校正曲線比較下所決定之活性百分率來表示。 .外稀釋的凝血酶原時間分析 受試化合物依循許可的方法，或經由尾部靜脈（大鼠）或 耳靜脈（免子）投予。投予受試化合物係在適當間隔時間時 自插有導管t頸動脈（大鼠）或耳動脈（兔子）取出1亳升血 樣、。經離心得到PPP後，血漿立即貯放於冰中或冷凍。 、於決定稀釋的凝血酶原時間時，血漿預加溫並如上逑般 分析。自促凝血酶屌激酶稀釋曲線中估計抑制百分率，其 家標準(CNS ) Α4ί· Τίϊ〇Χ29Τ~^ -----:----1 裝-- (請先閲讀t面之注'意_事項再填寫本頁} 訂 -78- 409129 A7 B7 五、發明説明（76，)、 一 *>* ... 以各系列樣品來進行，並用來決定血漿中留有約5 0 %最初 抗凝血活性乏時間。此實驗之結果證明，本發明的YIR肽 可於試管内抑制血液凝固及活體内投藥後抑制血液凝固（ 見表4)。 表4 所選定抑制劑之活性及半衰期 \ EC50 t1/2 J -結m、 · 經匯集之人類 試管内 大鼠 活體外 免子 活體内 Ac-Y-Chg-R-NH2 2.5 Μ 5分鐘 5分鐘 Ac-Y-Chg-R-L-P-NH2 225ηΜ 5分鐘 5分鐘 Ac-Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2 140ηΜ 6分鐘 5分鐘 Tfa-(iBu)Y-Chg-R-L-P-NH2 300ηΜ 15分鐘 10分鐘 ---------裝-- {請先閲讀把面之注*:事項再填寫本頁}
iT 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 也檢查各化合物之抗凝血活性，利用各種劑量i v ,大量 投予至大鼠後之活體外稀釋的凝血酶原時間分析法進行。 列於表5之化合物證明，於所示化合物投予g 2毫克/公斤 後1 0分鐘有至少3 0%抑制作用。這些結果證明，本發明 各種具代表性之Y IR肽有實質的抗凝血活性。列於表5中 的所有化合物結構已以M S及A A證實。 本紙張尺^*用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公；^ -79 409129 A7 __B7 五、發明説明（汀)1 2 3 i l'Jt TABLE 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -80- 1 1· Ac-pAph-Chg-PalMe ( 3) -NH~CH2-Chx 2
2. Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-2CMT 3 · Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NEE-Ghx 409129 A7 __—_B7 _ 五、發明説明（7sy' i I'! 31. Ac-Nal ( 2 ) -Chg-R-L-P-NH2 32. Ac-pAph-Chg-Dab (N7-C3H7N) 33. Ac-pAph-Chg-PalMe(3) —NH2 34. Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NH2 '35. Ac-pAph-Chg-R-NHa
36. Ac-pAph-Chg-R-OH 37. Ac-Y-Chg-R-NH-Nip-NH2 38. Ac-K-Nal{2)-Cha-R-Hvp-H-NH. 39. DIPA-pAph-Chg-R-L-P-NH2 40. * DlPA-mF (pNH2) -Chg-H-L-P-NH2 _41 · Isn-F (pNH2) -Chg-R-L-P-NH2 42. P z a-F (pNH2) -Chg-R-L-P-NH2 43. J Tfa-(iBu)F(pNH2) -Chg-R-L-P-NH2 44. _Tfa-(iBu)Y-Chg-R-L-P-NH2 」__ 45.- TSa-CiBi^Y-I-OrniN^-CjHWJ-L-P-NH；： 一底線意指化合物之環狀部份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在某些實驗中，受試化合物利用十二指腸内給藥方法投 予至大鼠。重約3 0 0克公的Sprague-Dawley大R，以 ketamine/xylazine皮下方.式依循許可之方法麻醉之。右頸 動脈插導管以供採血。進行剖腹手術，十二指腸再插上一 個球尖狀的針，並綁緊以確保缝合處距嵌入點較遠。在接 近嵌入點處再綁上一個結，以避免胃内容物溢漏。在各實 驗結論時以壓力測試來試驗縫合處避免化合物到達嵌入部 份之效力。嵌入點距十二指腸-胃接合處約4公分。所投予 的化合物.置1毫升生.理食鹽水中。投予受試化合物前及投 藥後15、30、60、90及120分鐘時抽出0.7毫升血樣。 離心分敗.血漿，並利用稀釋的凝血酶原時間分析法分析凝 -81 - (請先閲讀#-„面之注#·'事項再«-'寫本頁) 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 央 標 準 消 費 合 作 社 印 製 409129 A7 B7 五、發明説明（79 ) . a 血之抑制作用。 以下化合物顯示，在έ 5 0毫克/公斤化合物十二指腸内 投藥後，在稀釋的凝血酶原時間分析上顯示至少3 0 %抑制 作用：Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-CH2-Chx ; Ac-pAph- Chg-PalMe(3)-NH-Chx ; Bzf-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ； Ac-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2 ; Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NH2 * Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ; Ac-Aph-Chg-AMP(4);環戊基-CO-pApli-Chg-PalMe(3)-NH2 ; 3-Iqc-pAph-Chg-PajMe(3)-NH2 ; 2-呋喃醯基-pAph-Chg-PalMe (3)-NH2 : 5-Nfe-P塞杏基-CO-pAph-Chg-PalNe(3)-NH2 ; Ac-Y(3-1)-Clig-R-L-；P-NH2，Ac-F(pNH2)-Chg-R-醇及 Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-醇。 c.血栓形成之大鼠動脈靜脈支路模式 利用大鼠的體外動脈靜脈（AV)支路評估本發明各種化 合物之抗血栓效力。AV支路迴路包括一個20公分長的聚 乙烯（PE)60管子，嵌入右頸動脈中，一個6公分長的 PE160管予含有6.5公分長的塞入之棉線（有5公分曝於血 流中）及一個第二長的PE60管子（20公分），完成至左頸靜 脈之迴路。在嵌入前整個迴路先充滿生理食鹽水。 利用注射泵及媒形導管，將受試化合物以連續輸注方式 投予至尾靜脈（輸注體積1.02 -升/小時）。化合物投予30 分鐘，再打開支路並令血流動丨5分鐘（共4 5分鐘之輸注） 。於1 5分鐘末了，夾緊夫路並小心移去棉線，並在分析天 平上稱重。利用自·對照大鼠中得到之血栓重量，可估計血 —-------裝-- (請先鬩讀¾面之注「意_事項#,'客寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82 409129 A7 B7 五、發明説明（80‘）· 栓形f成之抑制百分率，對照組係以食鹽水輸注。 以下化合物在S 3 . 3微克/公斤/分之輸注後，可抑制血 栓生成達至少約 30% : Ac-pAph-Chg_PalMe(3)-NH-CH2-
Chx ； Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-Chx ； Bzf-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ； Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NH2 » Ac-pAph-Chg_PalMe(3)-NH2 ; Ac-pAph-Chg-AMP(4);環戊基 -CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ； 3-Iqc-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 ; 2-嗓喃驢基-pAph-Clig-PalMe(3)-NH2 : 5.-Me-p塞吩 基-CO-pApli-Clig-PalMe(3)-NH2 ; Ac_pAp卜Chg-PalMe(3)-醇^Tos-.F(pNH2)-Cl^-R-L-P-NH2。 本發明雖已參考所揭示之具體實例加以描述，然而精藝 者可容易地了解，所詳述之特殊實驗僅爲説明本發明。應 了解，各種修飾只要不偏離本發明精神可進行於其中。因 此，本發明僅以下列申請專利範圍加以限制。 -----：----— (請先閲讀«:面之注C事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -83- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4规格（21〇X297公釐）

Claims (6)

  1. 第84丨〇468丨躭牟利Q SJ 中文中請專利範II] 月）g88 I. 經濟部中央榇準局員工消費合作社印¾ 申章 利 ~^^獨 r.v:T 令' ’其含有可特異抑制Xa因子活性之化 合物’該化合物具有通式At - A2 - (A3) m -B， 其中m是丨或Ο ; 其中 Ai 是 Rl_R2_R3 ;八2 是 R4-R5-R6 ;八3是117-|^8_ R9 ； 其中\選自下列包括：R\ X— RH/ ； X係N ; R'l係選自異丁基，2 -甲基戊基，環己基甲基，環己 烯基甲基，2 -甲基丁基，-H及2,3 -二甲基戊基； R" 1係選自2 -苯並π夫喃醯基，alloc，乙酿基，三氟乙 醯基，2-〇查琳醢基，3·吡啶醯基，4 -異p奎琳醯基，5-苄基咪唑醯基，2 -葚甲基，5 -吡淀亞胺醯基，芊醯 基2 -吡啶醢基，曱苯磺醯基，3 -喳啉醯基，2 -萘基 磺醯基’ 2 -甲基苯基，2 -呋喃醯基，3,4 -二氯苄醯 基，2 -嘍嗯基乙醯基，N ( 5 -甲基-2 -噻嗯基），乙氧基 羰墓，2 -氟芊醯基，第三丁氧羰基，芊基及1至20個 胺基酸； 民2疋_ ’其中-^2Α·及-獨立地選自下列包 括：-Η，4 -脒並苯基甲基，胺苯基甲基，4 -羥基苯 基甲基，2 -莕基甲基，4-(Ν·甲基吡啶基）甲基，（3-碘-4-羥基苯基）甲基，（4 -氰基苯基）甲基，（4 -羥基苯 :修正 補充 本Η年 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 本紙張又度通用中国囯家標準（CNS ) A4規潘（210 X 297公釐） 第84丨〇468丨躭牟利Q SJ 中文中請專利範II] 月）g88 I. 經濟部中央榇準局員工消費合作社印¾ 申章 利 ~^^獨 r.v:T 令' ’其含有可特異抑制Xa因子活性之化 合物’該化合物具有通式At - A2 - (A3) m -B， 其中m是丨或Ο ; 其中 Ai 是 Rl_R2_R3 ;八2 是 R4-R5-R6 ;八3是117-|^8_ R9 ； 其中\選自下列包括：R\ X— RH/ ； X係N ; R'l係選自異丁基，2 -甲基戊基，環己基甲基，環己 烯基甲基，2 -甲基丁基，-H及2,3 -二甲基戊基； R" 1係選自2 -苯並π夫喃醯基，alloc，乙酿基，三氟乙 醯基，2-〇查琳醢基，3·吡啶醯基，4 -異p奎琳醯基，5-苄基咪唑醯基，2 -葚甲基，5 -吡淀亞胺醯基，芊醯 基2 -吡啶醢基，曱苯磺醯基，3 -喳啉醯基，2 -萘基 磺醯基’ 2 -甲基苯基，2 -呋喃醯基，3,4 -二氯苄醯 基，2 -嘍嗯基乙醯基，N ( 5 -甲基-2 -噻嗯基），乙氧基 羰墓，2 -氟芊醯基，第三丁氧羰基，芊基及1至20個 胺基酸； 民2疋_ ’其中-^2Α·及-獨立地選自下列包 括：-Η，4 -脒並苯基甲基，胺苯基甲基，4 -羥基苯 基甲基，2 -莕基甲基，4-(Ν·甲基吡啶基）甲基，（3-碘-4-羥基苯基）甲基，（4 -氰基苯基）甲基，（4 -羥基苯 :修正 補充 本Η年 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 本紙張又度通用中国囯家標準（CNS ) A4規潘（210 X 297公釐） Λ8 B8 C8 D8 409129 六、申請專利範圍 基）曱基； R3 係-c(o)-; R4 係-NH-; R5是· CR5AR5B-，其中尺从及-R5B獨立選自下列包括 H、2-丁基及環己基； R6 係-C(0)-; R 7 係-NH-; 尺8是-CRSAR8B-，其中-r8A& R8B獨立地選自下列包 括：-H，3-胍基丙基，（二甲基脒鑕）胺甲基，（二甲 基腺鏽）胺乙基，3-(Ν·甲基吡啶基）甲基及4-(N-甲基 吡啶基）甲基； 汉9係-(：(：0；)-;且 B 為- Leu-：Pi:o-NH2 ’ Leu-Hyp-NH2’Pen(CH2COOH)-Pro- NH2，Cys( CH2COOH) - Pro- NH2，7·-叛基麵胺酸― Pro- NH2 ’（ N _ 羧曱基）Gly- Pro- NH2，（ N -羧乙基）〇1丫-Pro- NH2 ’（N-l，3-二叛基丙基）Gly- Pro- NH2，（ N -甲 ▲ )Leu-Pro-NH2’Leu-NH2，Leu-OH，-NH-(4_ZTS 銨芊基）-NH- [ 4 - ( 1 -甲基吡錠）甲基]及_ NH- ( 4 -脒並； 基）。. 2. —種醫藥组合物，其含有可特異抑制xa因子活性之化 合物，該化合物具有通式At - A2 - (A3丨m _B， 其中m是1 ; 其中 A 1 是 - R2 - R3 ; A2 是 R4 - R5 _ % ;八3 是 _ R9 ; -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) .IT 經濟部中央榇準局負工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8 409129 六、申請專利範圍 基）曱基； R3 係-c(o)-; R4 係-NH-; R5是· CR5AR5B-，其中尺从及-R5B獨立選自下列包括 H、2-丁基及環己基； R6 係-C(0)-; R 7 係-NH-; 尺8是-CRSAR8B-，其中-r8A& R8B獨立地選自下列包 括：-H，3-胍基丙基，（二甲基脒鑕）胺甲基，（二甲 基腺鏽）胺乙基，3-(Ν·甲基吡啶基）甲基及4-(N-甲基 吡啶基）甲基； 汉9係-(：(：0；)-;且 B 為- Leu-：Pi:o-NH2 ’ Leu-Hyp-NH2’Pen(CH2COOH)-Pro- NH2，Cys( CH2COOH) - Pro- NH2，7·-叛基麵胺酸― Pro- NH2 ’（ N _ 羧曱基）Gly- Pro- NH2，（ N -羧乙基）〇1丫-Pro- NH2 ’（N-l，3-二叛基丙基）Gly- Pro- NH2，（ N -甲 ▲ )Leu-Pro-NH2’Leu-NH2，Leu-OH，-NH-(4_ZTS 銨芊基）-NH- [ 4 - ( 1 -甲基吡錠）甲基]及_ NH- ( 4 -脒並； 基）。. 2. —種醫藥组合物，其含有可特異抑制xa因子活性之化 合物，該化合物具有通式At - A2 - (A3丨m _B， 其中m是1 ; 其中 A 1 是 - R2 - R3 ; A2 是 R4 - R5 _ % ;八3 是 _ R9 ; -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) .IT 經濟部中央榇準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 409129 六、申請專利範国 其中Ri選自下列包括： R\ R，/ ； X係N ; R’l係選自異丁基，2 -甲基戊基，環己基甲基，環己 缔基甲基，2 -甲基丁基，-H及2,3-二曱基戌基； R 1係選自2 -苯並p夫喃疏基，alloc，乙酿基，三氣乙 酿基’ 2 -p查ν林酿基，3 -0比喊酿基，4 -異1:1奎p林碰基，5-芊基咪唑醯基，2 -萘甲基，5 -吡啶亞胺醯基，苄醯 基’ 2 -吡啶醯基，甲苯磺醯基，3 _喳啉醯基，2 _莕基 磺醯基，2 -甲基苯基，2 -呋喃醯基，3,4 -二氯芊醯 基’ 2 -嘍嗯基乙醯基，N ( 5 -甲基-2 - 〇塞嗯基），乙氧基 羰基’ 2 -氟芊醯基，第三丁氧羰基，苄基及1至20個胺 基酸； R2是-CR2AR2B- ’其中-R2A& - r2B獨立地選自下列包 括：-H ’ 4 -脒並苯基甲基，4 -胺苯基曱基，4 -羥基苯 基甲基’ 2 -蕃基甲基’ 4-(N -甲基p比咬基）甲基，（3-碘-4-羥基苯基）甲基’（4 -氰基苯基）甲基，（4_羥基苯 基）甲基； R3係選自下列包括：-(：(0)-，-(^2-，-(^1199-(：(0)-及-C(0)-NR35-CH2-C(0)-，其-中 R35 是橋接基團-C(O)-CR55-之 CHR55基團； 114係-NH-; -3- 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A8 B8 C8 D8 409129 六、申請專利範国 其中Ri選自下列包括： R\ R，/ ； X係N ; R’l係選自異丁基，2 -甲基戊基，環己基甲基，環己 缔基甲基，2 -甲基丁基，-H及2,3-二曱基戌基； R 1係選自2 -苯並p夫喃疏基，alloc，乙酿基，三氣乙 酿基’ 2 -p查ν林酿基，3 -0比喊酿基，4 -異1:1奎p林碰基，5-芊基咪唑醯基，2 -萘甲基，5 -吡啶亞胺醯基，苄醯 基’ 2 -吡啶醯基，甲苯磺醯基，3 _喳啉醯基，2 _莕基 磺醯基，2 -甲基苯基，2 -呋喃醯基，3,4 -二氯芊醯 基’ 2 -嘍嗯基乙醯基，N ( 5 -甲基-2 - 〇塞嗯基），乙氧基 羰基’ 2 -氟芊醯基，第三丁氧羰基，苄基及1至20個胺 基酸； R2是-CR2AR2B- ’其中-R2A& - r2B獨立地選自下列包 括：-H ’ 4 -脒並苯基甲基，4 -胺苯基曱基，4 -羥基苯 基甲基’ 2 -蕃基甲基’ 4-(N -甲基p比咬基）甲基，（3-碘-4-羥基苯基）甲基’（4 -氰基苯基）甲基，（4_羥基苯 基）甲基； R3係選自下列包括：-(：(0)-，-(^2-，-(^1199-(：(0)-及-C(0)-NR35-CH2-C(0)-，其-中 R35 是橋接基團-C(O)-CR55-之 CHR55基團； 114係-NH-; -3- 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 ABCD 409129 、中請專利範圍 κ5是-CR5AR5B-，其中- r5A&-r5B獨立選自下列包括 Η、2 -丁基及環己基； 民6係-<：(0)-; R7 係-NH-; Rx是·CRsaRsb-，其中- 及-R8b獨立地選自下列包 括：-H，3 -胍基丙基，（二曱基脉鏽）胺曱基，（二甲 基脒鏘）胺乙基’ 3 - ( N -甲基吡啶基）甲基及4 - ( N -甲基 吡啶基）甲基； 尺9係選自下列包括：-C(O)-，- CH2-及-CHR99-C(0)-; 且 B g-Leu-Pro-NH2，Leu-Hyp-NH2，Pen(CH2COOH)· Pro- NH2 ’ Cys( CH2COOH) - Pro- NH2，r -羧基麩胺酸一 Pro- NH2，（ N -羧甲基）Gly- Pro- NH2，（ N -羧乙基）01丫-Pro-NH2 ’（N - 1，3 二羧基丙基）Gly-Pro-NH2，（N -曱 基）1^11-卩1*〇-：^出’1^11-1^112，1^11-011，-：^11-(4-三甲基 按芊基）-NH- [ 4 - ( 1 -甲基吡錠）甲基]及_ NH- ( 4 -脒並苄 基）。 3. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中R3 為-C(O)-。 4. 根據中請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中R9 為-C(O)-。 5. 根據申請專利範園第2項X醫藥組合物，其中R9 為-C(O)-。 6. —種化合物，其係選自包括下列之群組： -4 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂 丄 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ABCD 409129 、中請專利範圍 κ5是-CR5AR5B-，其中- r5A&-r5B獨立選自下列包括 Η、2 -丁基及環己基； 民6係-<：(0)-; R7 係-NH-; Rx是·CRsaRsb-，其中- 及-R8b獨立地選自下列包 括：-H，3 -胍基丙基，（二曱基脉鏽）胺曱基，（二甲 基脒鏘）胺乙基’ 3 - ( N -甲基吡啶基）甲基及4 - ( N -甲基 吡啶基）甲基； 尺9係選自下列包括：-C(O)-，- CH2-及-CHR99-C(0)-; 且 B g-Leu-Pro-NH2，Leu-Hyp-NH2，Pen(CH2COOH)· Pro- NH2 ’ Cys( CH2COOH) - Pro- NH2，r -羧基麩胺酸一 Pro- NH2，（ N -羧甲基）Gly- Pro- NH2，（ N -羧乙基）01丫-Pro-NH2 ’（N - 1，3 二羧基丙基）Gly-Pro-NH2，（N -曱 基）1^11-卩1*〇-：^出’1^11-1^112，1^11-011，-：^11-(4-三甲基 按芊基）-NH- [ 4 - ( 1 -甲基吡錠）甲基]及_ NH- ( 4 -脒並苄 基）。 3. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中R3 為-C(O)-。 4. 根據中請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中R9 為-C(O)-。 5. 根據申請專利範園第2項X醫藥組合物，其中R9 為-C(O)-。 6. —種化合物，其係選自包括下列之群組： -4 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂 丄 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裝 A8 _塁_ 六、中請尋利範圍 CF3C(0)-(iBu)Phe(NH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ί Ac-pAph-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； CF；,C(0)-(iBu)Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ί Ac-Phe(3I, 4NH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ϊ CF3C(0)-Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； (5-苯並咬喃酿基)-Phe(NH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; CF3C(0)-(iBu)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 > Ac-(Chx-CH2)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; D-Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ;及 Ac-Trp-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2。 7. —種化合物，其係選自包括下列之群組： (2-苯並咬喃酿基)-Tyr-Chg-Arg-Pen-Pro-NH2 ; (2-苯並呋喃醯基）-pAph-Chg-Pal(3)Me_Pen(CH2COOH)-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-Cys(CH2COOH)Pro-NH2 ; (Alloc)-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 > (2-苯並味喃酿基)-卩人卩]1-01^-人^-?611((1^2€0011)-?1'〇->]112; Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-Pen(CH2COOH)-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ! Ac-pAph-Chg-Arg-(HOOC-CH2)Gly-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg(HOOC-CH2-CH2)Gly-Pro-HN2 ； -一 Ac-pAph-Chg-Arg-Gla-Pro-NH2 I Ac-pAph-Chg-Arg-Cys(CH2-COOH)-Pro-NH2 ； Ac-Pal(4)Me-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 » -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) *?T. ^5. 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裝 A8 _塁_ 六、中請尋利範圍 CF3C(0)-(iBu)Phe(NH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ί Ac-pAph-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； CF；,C(0)-(iBu)Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ί Ac-Phe(3I, 4NH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ϊ CF3C(0)-Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； (5-苯並咬喃酿基)-Phe(NH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; CF3C(0)-(iBu)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 > Ac-(Chx-CH2)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; D-Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ;及 Ac-Trp-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2。 7. —種化合物，其係選自包括下列之群組： (2-苯並咬喃酿基)-Tyr-Chg-Arg-Pen-Pro-NH2 ; (2-苯並呋喃醯基）-pAph-Chg-Pal(3)Me_Pen(CH2COOH)-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-Cys(CH2COOH)Pro-NH2 ; (Alloc)-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 > (2-苯並味喃酿基)-卩人卩]1-01^-人^-?611((1^2€0011)-?1'〇->]112; Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-Pen(CH2COOH)-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ! Ac-pAph-Chg-Arg-(HOOC-CH2)Gly-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg(HOOC-CH2-CH2)Gly-Pro-HN2 ； -一 Ac-pAph-Chg-Arg-Gla-Pro-NH2 I Ac-pAph-Chg-Arg-Cys(CH2-COOH)-Pro-NH2 ； Ac-Pal(4)Me-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 » -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) *?T. ^5. 409129 Λ8 B8 C8 D8 經甚"'央镖準局負工消費合作社S,11 六，中請卑利範園 Ac-(iI3uJNal(2)-Clig-Arg-Lcu-Pro-NH2 ； Ac-iJhc(p-CONil2)-Chg-Arg-Lcu-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Clig-Arg-N[ 1(1,3-二羧基）丙基)]Gly-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Dap(CH=N(CH3J2)-Leu-Pro-NH2 ； )-Phe(NH2j-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-N(敌甲基）Gly-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Arg-(羧乙基）Gly-Pro-NH2 ; Ac-mAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Alloc-pAph-Chg-Pal(3JMe-Pen(CH2COOH)-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-N[ 1 (1，3-二叛基）丙基)]Gly-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-Phc(pNH2)-Chg-Arg-(Me)Leu-Pro-NH2 5 Ac-(Chx-CH2)Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 > (S-wt^gilhPhetpNHspChg-Arg-Leu-Pro-NHs; (3-吡啶醯基)-Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-Pal(4)Me-Chg-Pal(4)Me-Leu-Pro-NH2 ί Alloc-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 '> (4-異峻4疲基)-?1^(卩>^2)-(^8-八巧-1^11-?1：〇-1'4112; Ac-pAph-Cha-Pal(3)Me-(Me)Leu-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-Leu-Pro-NH2 > (2-莕基-(CH2)Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; (5-吡呤醢基)Nal(2)-Chg-Arg-LTeTT-Pro-NH2 ; (芊醯基）-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(2-甲基戊基)-Try-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; -6 - 本泛法尺度速用中囷國家標準（CNS ) A4g ( 2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 " 409129 Λ8 B8 C8 D8 經甚"'央镖準局負工消費合作社S,11 六，中請卑利範園 Ac-(iI3uJNal(2)-Clig-Arg-Lcu-Pro-NH2 ； Ac-iJhc(p-CONil2)-Chg-Arg-Lcu-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Clig-Arg-N[ 1(1,3-二羧基）丙基)]Gly-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Dap(CH=N(CH3J2)-Leu-Pro-NH2 ； )-Phe(NH2j-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-N(敌甲基）Gly-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Arg-(羧乙基）Gly-Pro-NH2 ; Ac-mAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Alloc-pAph-Chg-Pal(3JMe-Pen(CH2COOH)-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Arg-N[ 1 (1，3-二叛基）丙基)]Gly-Pro-NH2 ; Ac-pAph-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-Phc(pNH2)-Chg-Arg-(Me)Leu-Pro-NH2 5 Ac-(Chx-CH2)Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 > (S-wt^gilhPhetpNHspChg-Arg-Leu-Pro-NHs; (3-吡啶醯基)-Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-Pal(4)Me-Chg-Pal(4)Me-Leu-Pro-NH2 ί Alloc-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 '> (4-異峻4疲基)-?1^(卩>^2)-(^8-八巧-1^11-?1：〇-1'4112; Ac-pAph-Cha-Pal(3)Me-(Me)Leu-Pro-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-Leu-Pro-NH2 > (2-莕基-(CH2)Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; (5-吡呤醢基)Nal(2)-Chg-Arg-LTeTT-Pro-NH2 ; (芊醯基）-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(2-甲基戊基)-Try-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; -6 - 本泛法尺度速用中囷國家標準（CNS ) A4g ( 2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 " 409129 ABCD 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (2-吡啶醯基）Phe(pNH2)Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; (爷酷基)-Phe(pNH2)Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(2-甲基戊基)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(iBu)Phe(pCN)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 I Ac-(2-甲丁基)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Hyp-NH2 > Ac-Tyr-Chg-Arg-leu-Pro-NH2 ! (2-答基橫醯基)-?116(卩^^2)-0118-人巧-1^11-?]：〇-1''^2; (2-甲基爷基）-Phe(pHN2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; (2-苯並呋喃醯基）-Phe(pNH2)-Chg-Dab(CH=N(CH3)2)-Leu-Ργο-ΝΗ2 ; Ac-(環戊埽基-CH2)Tyr-Ile-Arg-Leu_Pro-NH2 ; Ac-Pal(4)Me-Chg-Pal(3)Me-Leu-Pro-NH2 ； Ac-(iBu)-phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ;及 Ac-(Chx-CH2)-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2。 8. —種化合物，其係選自包括下列之群組： Ac-pAph-Chg-Arg-leu-NH2 ;及 Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-OH。 9. 一種化合物，其係選自包括下列之群組： (2-苯並呋喃醯基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ;及 Ac-(iBu)Phe(pNH2)-Chg-Arg-NTiT2。 10. —種化合物，其係選自包括下列之群組： Alloc-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 - -7- (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂 V. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 409129 ABCD 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (2-吡啶醯基）Phe(pNH2)Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; (爷酷基)-Phe(pNH2)Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(2-甲基戊基)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-(iBu)Phe(pCN)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 I Ac-(2-甲丁基)Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2 ; Ac-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Hyp-NH2 > Ac-Tyr-Chg-Arg-leu-Pro-NH2 ! (2-答基橫醯基)-?116(卩^^2)-0118-人巧-1^11-?]：〇-1''^2; (2-甲基爷基）-Phe(pHN2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ; (2-苯並呋喃醯基）-Phe(pNH2)-Chg-Dab(CH=N(CH3)2)-Leu-Ργο-ΝΗ2 ; Ac-(環戊埽基-CH2)Tyr-Ile-Arg-Leu_Pro-NH2 ; Ac-Pal(4)Me-Chg-Pal(3)Me-Leu-Pro-NH2 ； Ac-(iBu)-phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ;及 Ac-(Chx-CH2)-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2。 8. —種化合物，其係選自包括下列之群組： Ac-pAph-Chg-Arg-leu-NH2 ;及 Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-OH。 9. 一種化合物，其係選自包括下列之群組： (2-苯並呋喃醯基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ;及 Ac-(iBu)Phe(pNH2)-Chg-Arg-NTiT2。 10. —種化合物，其係選自包括下列之群組： Alloc-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 - -7- (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂 V. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409129 H C8 D8 六、申請專利範園 (2-喳啉醯基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH(I-甲氧羰基)-1-環己基； Ac-pAph-Chg-Arg-NH2 > (2-吡啶醯基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 : CF3C(〇HiBu)Phe(pNH2)-Chg-Arg-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-〇 甲氧羰基)-1-環戊基； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-(4-甲氧羰基-環己基）甲基； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-(3-<*塞嗯基-2-羧酸甲酯）； Ac-pAph-Chg-Arg-NH2 > CF3C(0)-(iBu)Tyr-Chg-Arg-OH ； Ac-pAph-Clig-Pal(3)Me-NH-(4-甲氧羰基-環己基）甲基； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ； Ac-pAph-Pgl-Pal(3)Me-NH2 I Ao-pAph-Chg-Pal(3)(CH2COOH)-NH2 ； (2_喳啉羧基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-(4-羧環己基）甲基；及 CF3C(0)(iBu)Tyr-Ile-Arg-NH2。 11. 一種醫藥組合物，其包含可特異抑制Xa因子活性之化 合物，該化合物具有通式Αι -八2-(A3 ) m-B *其中m為 0 ； 其中八1為尺1-112-113;且八2為114-115-116; 其中 .一 Ri為 -8 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4规格（21〇父：^公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 扉 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409129 H C8 D8 六、申請專利範園 (2-喳啉醯基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH(I-甲氧羰基)-1-環己基； Ac-pAph-Chg-Arg-NH2 > (2-吡啶醯基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 : CF3C(〇HiBu)Phe(pNH2)-Chg-Arg-NH2 ； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-〇 甲氧羰基)-1-環戊基； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-(4-甲氧羰基-環己基）甲基； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-(3-<*塞嗯基-2-羧酸甲酯）； Ac-pAph-Chg-Arg-NH2 > CF3C(0)-(iBu)Tyr-Chg-Arg-OH ； Ac-pAph-Clig-Pal(3)Me-NH-(4-甲氧羰基-環己基）甲基； Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ； Ac-pAph-Pgl-Pal(3)Me-NH2 I Ao-pAph-Chg-Pal(3)(CH2COOH)-NH2 ； (2_喳啉羧基)-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH2 ; Ac-pAph-Chg-Pal(3)Me-NH-(4-羧環己基）甲基；及 CF3C(0)(iBu)Tyr-Ile-Arg-NH2。 11. 一種醫藥組合物，其包含可特異抑制Xa因子活性之化 合物，該化合物具有通式Αι -八2-(A3 ) m-B *其中m為 0 ； 其中八1為尺1-112-113;且八2為114-115-116; 其中 .一 Ri為 -8 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4规格（21〇父：^公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 扉 绖溱部夬揉準局員二消費合作社印裝 Λ8 409139 S ^V D8 —一-^"' 六.中請專利範阗 RV ; κ"丨/ X係Ν ; R，i係淡丨,丨，坑基’酿基’芳基’芳基炫1基及胺基保 護性基阁； R，，ι係谈自2 -吱咖祕基’ 3，4 -二氣节疏基’ 2 _ η塞嗯基 乙酸基，5 -甲基-2 ->*塞禮·睡基’乙酿基’乙氧基頻基’ 2 -氟Τ隨基，alloc及弟二丁乳鼓基’ 112為-CR2AR2B-，其中尺2八及R2B係獨立地選自 H ’烷 基·，芳基烷基，雜芳基貌基及雜芳基’且其中R2A及 R2B可經一取代基取代； R_3 係選自-C(O)- ’ -CH2- ’ -chr99-c(o)-及-c(o)· NR35- CH2- c(0)-，其中民35為橋基團-c(o)-cr55-之 chr55基 團， R4J^ -NH-；. 尺5為-0115^58-，其中-R5A々-R5yf立選自-Η及環己 基； R6 為-c(o)-;且 B為 NH- (4 -三甲基按字基）， NH[ 4-(1-甲基!τ比鍵基） 甲基]，-ΝΗ-[4-(1-乙基咄錠基）甲基]，及·ΝΗ-(4-脒 並芊基）。 12. 根據申請專利範圍第丨〗項芝鲁藥組合物，其中κ為 Η = 13. 根據申請專利範圍第丨1項之醫藥组合物，其中_ R2a為 9· 本纸張尺度速用中骂禺家標準（CNS )八衫兄格（210X297公釐） (請先閱請背面之注^^項再填寫本頁) 、1T r、 绖溱部夬揉準局員二消費合作社印裝 Λ8 409139 S ^V D8 —一-^"' 六.中請專利範阗 RV ; κ"丨/ X係Ν ; R，i係淡丨,丨，坑基’酿基’芳基’芳基炫1基及胺基保 護性基阁； R，，ι係谈自2 -吱咖祕基’ 3，4 -二氣节疏基’ 2 _ η塞嗯基 乙酸基，5 -甲基-2 ->*塞禮·睡基’乙酿基’乙氧基頻基’ 2 -氟Τ隨基，alloc及弟二丁乳鼓基’ 112為-CR2AR2B-，其中尺2八及R2B係獨立地選自 H ’烷 基·，芳基烷基，雜芳基貌基及雜芳基’且其中R2A及 R2B可經一取代基取代； R_3 係選自-C(O)- ’ -CH2- ’ -chr99-c(o)-及-c(o)· NR35- CH2- c(0)-，其中民35為橋基團-c(o)-cr55-之 chr55基 團， R4J^ -NH-；. 尺5為-0115^58-，其中-R5A々-R5yf立選自-Η及環己 基； R6 為-c(o)-;且 B為 NH- (4 -三甲基按字基）， NH[ 4-(1-甲基!τ比鍵基） 甲基]，-ΝΗ-[4-(1-乙基咄錠基）甲基]，及·ΝΗ-(4-脒 並芊基）。 12. 根據申請專利範圍第丨〗項芝鲁藥組合物，其中κ為 Η = 13. 根據申請專利範圍第丨1項之醫藥组合物，其中_ R2a為 9· 本纸張尺度速用中骂禺家標準（CNS )八衫兄格（210X297公釐） (請先閱請背面之注^^項再填寫本頁) 、1T r、 0濟.名，令夬標生局員二消費合作杜印51 409129 DH 六，屮請專利範丨II p -狀亚苳尨f基·· 14. 枨摊中請專利範則笫丨丨項之醫藥组合物，其中113為· (：(〇)-" 15. 报據中諳專利範阳第12項之醫藥組合物，其中-R2AS p -贴並苯基甲基。 16. 根據中請專利範阐第15項之醫藥組合物，其中113為- c(o)… 17. —種化合物，其為Ac-pAph-Chg_NH[4-(l-甲基-吡錠 基）甲基]。 】8. —種化合物，其係選自包括下列之群組： (2-呋喃醢基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； (3,4-二氯苄醢基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； (2-»塞嗯基乙醯基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨苄基）； (N-(5-甲基-2-噻嗯醯基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； Ac-pAph-Chg-NH-(4_三甲基銨苄基）； (乙氧羰基)-pAph-Chg-NH-(4·三甲基銨芊基）； (2_氣芊睦基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； Ac-pAph-Chg-NH-(4-脒並芊基）； AlIoc-pAph-Chg-NH-[4-(-甲基吡錠基)-甲基]; (第三丁氧羰基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； (2-呋喃趋基:hpAph-Chg-NH-l-[3(N-甲基吡啶基)]-1-(甲基乙 酸）乙基； Ac-pAph-Chg-NH-l-[3(N-甲基吡啶基)]-1-(甲基乙酸）乙基； Ac-pAph-Chg-NH-[ 1 -(1 -甲基-4-11 比叙基）乙基； -10- 木紙乐尺度違用中gg家標準（CNS ) Α4規格（2〖〇Χ：297公釐） — I— I I n ——訂 I'if (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 0濟.名，令夬標生局員二消費合作杜印51 409129 DH 六，屮請專利範丨II p -狀亚苳尨f基·· 14. 枨摊中請專利範則笫丨丨項之醫藥组合物，其中113為· (：(〇)-" 15. 报據中諳專利範阳第12項之醫藥組合物，其中-R2AS p -贴並苯基甲基。 16. 根據中請專利範阐第15項之醫藥組合物，其中113為- c(o)… 17. —種化合物，其為Ac-pAph-Chg_NH[4-(l-甲基-吡錠 基）甲基]。 】8. —種化合物，其係選自包括下列之群組： (2-呋喃醢基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； (3,4-二氯苄醢基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； (2-»塞嗯基乙醯基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨苄基）； (N-(5-甲基-2-噻嗯醯基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； Ac-pAph-Chg-NH-(4_三甲基銨苄基）； (乙氧羰基)-pAph-Chg-NH-(4·三甲基銨芊基）； (2_氣芊睦基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； Ac-pAph-Chg-NH-(4-脒並芊基）； AlIoc-pAph-Chg-NH-[4-(-甲基吡錠基)-甲基]; (第三丁氧羰基)-pAph-Chg-NH-(4-三甲基銨芊基）； (2-呋喃趋基:hpAph-Chg-NH-l-[3(N-甲基吡啶基)]-1-(甲基乙 酸）乙基； Ac-pAph-Chg-NH-l-[3(N-甲基吡啶基)]-1-(甲基乙酸）乙基； Ac-pAph-Chg-NH-[ 1 -(1 -甲基-4-11 比叙基）乙基； -10- 木紙乐尺度違用中gg家標準（CNS ) Α4規格（2〖〇Χ：297公釐） — I— I I n ——訂 I'if (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 409129 I DS 六、申請專利範圍 Ac-pAph-Chg-NH-n-G-tf 基-4-α比錠基）甲基；及 Ac-pAph-Chg-NH-[ 1 -( 1 -甲基-4-3比鍵基）-2-經基]乙基 ° 19. 一種化合物，其係選自下列包括： Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- CH2- Chx ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- 2CMT ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- Chx ； Ac- F(pNH2) - Chg- Dab( N 7 - C3NH7) - L - P - NH2 ； Bz- F ( pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 > Tos- F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ; A.C- Y (3-1)- Chg- R - L - P - NH2 > Y-Chg- R-L-NH2 ； 、Ac-F(pNH2)-Chg-R-醇； 環戊基-CO- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ;
  2. 3 - Iqc-pAph-Chg-PalMe(3) - NH2 ; Bzf- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ；
  3. 3 - Iqc- F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac_F(pNH2)-Chg-R-NH-2-»塞唑基； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -呋喃醢基-pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ;
  4. 5 - Me - 2 _ 吩基 _ CO- pAph- Chg- PalMe(3) _ NH2 ; Ac_Nal(2) - Chg-R-NH-2 -。塞唑基； 2 - Bzf- F ( pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac- pAph- Chg- Dab( N r - C3H7N) - L - P - NH2 ； Ac- ( iBu) pAph- Chg- R - L _ P - NH2 ; Ac- pAph- Chg- R - Gla- P - NH?； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格C 210X297公釐） 409129 I DS 六、申請專利範圍 Ac-pAph-Chg-NH-n-G-tf 基-4-α比錠基）甲基；及 Ac-pAph-Chg-NH-[ 1 -( 1 -甲基-4-3比鍵基）-2-經基]乙基 ° 19. 一種化合物，其係選自下列包括： Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- CH2- Chx ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- 2CMT ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- Chx ； Ac- F(pNH2) - Chg- Dab( N 7 - C3NH7) - L - P - NH2 ； Bz- F ( pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 > Tos- F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ; A.C- Y (3-1)- Chg- R - L - P - NH2 > Y-Chg- R-L-NH2 ； 、Ac-F(pNH2)-Chg-R-醇； 環戊基-CO- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ; 3 - Iqc-pAph-Chg-PalMe(3) - NH2 ; Bzf- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ； 3 - Iqc- F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac_F(pNH2)-Chg-R-NH-2-»塞唑基； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -呋喃醢基-pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ;
  5. 5 - Me - 2 _ 吩基 _ CO- pAph- Chg- PalMe(3) _ NH2 ; Ac_Nal(2) - Chg-R-NH-2 -。塞唑基； 2 - Bzf- F ( pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac- pAph- Chg- Dab( N r - C3H7N) - L - P - NH2 ； Ac- ( iBu) pAph- Chg- R - L _ P - NH2 ; Ac- pAph- Chg- R - Gla- P - NH?； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格C 210X297公釐） 409129 Μ C8 D8 六、申請專利範圍 Ac- pAph- Chg- R - Pen( CH2COOH) - P - NH2 ； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 Ac- pAph- Chg- R - L P NHj ' Ac- F ( pNH2) - Chg- R - (Me) L - P - NH2 ； Ac-F(pNH2)-Chg- R-OEt ； Ac- F (pNH2) - Chg- Orn( N 0' - C3H7N) - L - P - NH2 ; Ac- F ( pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac- Nal(2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac- pAph- Chg- Dab( N r - C3H7N) - NH2 ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 : Ac- pAph- Chg- PalMe(3)_ L - P - NH2 : Ac-pAph-Chg-R - NH2 ： Ac-pAph-Chg-R-OH ； Ac-pAph-Chg-R-醇； DIPA- (m) pAph- Chg- R - L - P - NH2 ； DIPA- (m)F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Isn- F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Pza- F (pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 > Tfa- (iBu) Y - Chg- R - L - P - NH2 ;及 Tfa_ (iBu) Y · I - Orn( N 5 - C3H7N) - L - P - NH2。 20. —種化合物，其係選自下列包括 Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- CH2- Chx ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- Chx ； Bzf-pAph-Chg-PalMe(3) - NH2 ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - L - P - NH2 » -12 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4#見格（210X297公釐） 409129 Μ C8 D8 六、申請專利範圍 Ac- pAph- Chg- R - Pen( CH2COOH) - P - NH2 ； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 Ac- pAph- Chg- R - L P NHj ' Ac- F ( pNH2) - Chg- R - (Me) L - P - NH2 ； Ac-F(pNH2)-Chg- R-OEt ； Ac- F (pNH2) - Chg- Orn( N 0' - C3H7N) - L - P - NH2 ; Ac- F ( pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac- Nal(2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Ac- pAph- Chg- Dab( N r - C3H7N) - NH2 ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 : Ac- pAph- Chg- PalMe(3)_ L - P - NH2 : Ac-pAph-Chg-R - NH2 ： Ac-pAph-Chg-R-OH ； Ac-pAph-Chg-R-醇； DIPA- (m) pAph- Chg- R - L - P - NH2 ； DIPA- (m)F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Isn- F(pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 ； Pza- F (pNH2) - Chg- R - L - P - NH2 > Tfa- (iBu) Y - Chg- R - L - P - NH2 ;及 Tfa_ (iBu) Y · I - Orn( N 5 - C3H7N) - L - P - NH2。 20. —種化合物，其係選自下列包括 Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- CH2- Chx ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - NH- Chx ； Bzf-pAph-Chg-PalMe(3) - NH2 ； Ac- pAph- Chg- PalMe(3) - L - P - NH2 » -12 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4#見格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 409129 六，中請專利範圍 Ac- pAph- Chg- P<iiMe(3) - ΝΜ2 ； 罐戊基-CO- pApfi- Chg- f*alMe(3) - NH2 ; 3 - Iqc- pAph- Chg- IJalMe(3) - NH2 ； 2 -»夫喃酿基-pAph - Chg- PaiMeP)- NH2 :
  6. 5 - Me- 4 吩基-CO- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ;及 Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-醇。 21. —種化合物，其選自下列包括： Ac- pAph- Chg- AMP(4)及 Ac-pAph-Chg-AEMP(4) ° 22. —種化合物，其選自下列包括： Ac- Tyr- lie- Arg- Leu- Ala- NH2 » Ac- Tyr- lie- Arg- Leu- Pro- NH2 f Ac- ( iBu) Tyr- He- Arg- Leu- Pro- NH2， Ac-Tyr-Ile-Arg-N(CH3)0(CH3) > Ac- Tyr-{ Ψ( CH2NH) } -Ile-Arg-Leu-Pro- NH2， Ac- Tyr- lie- Arg- NH- CH2( 4 -吡啶基）， Ac- Tyr- lie- { Ψ ( CH2NH) } - Arg- Leu- Pro- NH2， Ac-Tyr-Chg-Arg(N02)-{ Ψ (CH2NH)}-Leu-NH2， Ac- Tyr- lie- Arg- { Ψ ( COCH2) } - Gly- Pro- NH2， Ac- Tyr- lie- Dab( Nr- C3H7N) - Leu- Ala- NH2 » Ac-Tyr-Ile-PalMe(3)-NH，， Tyr-Ile-Arg-NH2， D - Try-lie-Arg-Leu-Pro-NH , 1 Ac- ( Bzl) Gly- ( Chx) Gly( 3 _ 胍基丙基）Gly_ NH2， -13 - 本纸铁尺度遠用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 8 8 8 8 ABCD 409129 六，中請專利範圍 Ac- pAph- Chg- P<iiMe(3) - ΝΜ2 ； 罐戊基-CO- pApfi- Chg- f*alMe(3) - NH2 ; 3 - Iqc- pAph- Chg- IJalMe(3) - NH2 ； 2 -»夫喃酿基-pAph - Chg- PaiMeP)- NH2 : 5 - Me- 4 吩基-CO- pAph- Chg- PalMe(3) - NH2 ;及 Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-醇。 21. —種化合物，其選自下列包括： Ac- pAph- Chg- AMP(4)及 Ac-pAph-Chg-AEMP(4) ° 22. —種化合物，其選自下列包括： Ac- Tyr- lie- Arg- Leu- Ala- NH2 » Ac- Tyr- lie- Arg- Leu- Pro- NH2 f Ac- ( iBu) Tyr- He- Arg- Leu- Pro- NH2， Ac-Tyr-Ile-Arg-N(CH3)0(CH3) > Ac- Tyr-{ Ψ( CH2NH) } -Ile-Arg-Leu-Pro- NH2， Ac- Tyr- lie- Arg- NH- CH2( 4 -吡啶基）， Ac- Tyr- lie- { Ψ ( CH2NH) } - Arg- Leu- Pro- NH2， Ac-Tyr-Chg-Arg(N02)-{ Ψ (CH2NH)}-Leu-NH2， Ac- Tyr- lie- Arg- { Ψ ( COCH2) } - Gly- Pro- NH2， Ac- Tyr- lie- Dab( Nr- C3H7N) - Leu- Ala- NH2 » Ac-Tyr-Ile-PalMe(3)-NH，， Tyr-Ile-Arg-NH2， D - Try-lie-Arg-Leu-Pro-NH , 1 Ac- ( Bzl) Gly- ( Chx) Gly( 3 _ 胍基丙基）Gly_ NH2， -13 - 本纸铁尺度遠用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 4091^9 as BS C8 D8 六、申請專利範圍 環（01丫-丁丫1'-116-八犷芑-01丫）， Tfa-(iBu)Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH 2 1 Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 > Ac-Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH 2 J Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2，及 其藥學上可接受的鹽類、醯胺，酯，醇及醛。 23. —種化合物，其係選自包括下列之群组： Ac-D-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-D-pAph-Chg-Arg-GIa-Pro-NH2 ϊ Ac-D-pAph-Chg-Arg-Cys(CH2-COOH)-Pro-NH2 ； Ac-D-pAph-Chg-Arg-N(羧甲基）Gly-Pro-NH2 ; Ac-D-pAph-Chg-Arg-(複乙基)Gly-Pro-NH2 ; 八卜1)-?人？11-(：116-八巧屮[1(1，3-二羧基）丙基)]01丫-?1'〇-1'^2; Ac-D-pAph-IIe-Arg-Leu-Pro-NH2 > Alloc-D-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-D-pAph-Chg-Pal(3)Me-Leu-Pro-NH2 ;及 Ac-D-pAph-Chg-Arg-NH2。 24. —種化合物，其為 Ac-D-pAph-Chg-Pa〗(Me)-Leu-Pro-NH2。 25. —種化合物，其為 Ac-D-pAph-Chg-Pa〗(Me)-NH2。 26. —種化合物，其為 Ac-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2。 27. —種可特異抑制Xa因子活性之方法，此方法包括將Xa 因子與根據申請專利範圍第頊所定義之化合物接觸。 28·—種抑制個體血液凝固之醫藥組合物，包括根據申請 專利範圍第1項所定義之化合物。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4说格（2ΙΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 4091^9 as BS C8 D8 六、申請專利範圍 環（01丫-丁丫1'-116-八犷芑-01丫）， Tfa-(iBu)Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH 2 1 Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 > Ac-Nal(2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH 2 J Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2，及 其藥學上可接受的鹽類、醯胺，酯，醇及醛。 23. —種化合物，其係選自包括下列之群组： Ac-D-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-D-pAph-Chg-Arg-GIa-Pro-NH2 ϊ Ac-D-pAph-Chg-Arg-Cys(CH2-COOH)-Pro-NH2 ； Ac-D-pAph-Chg-Arg-N(羧甲基）Gly-Pro-NH2 ; Ac-D-pAph-Chg-Arg-(複乙基)Gly-Pro-NH2 ; 八卜1)-?人？11-(：116-八巧屮[1(1，3-二羧基）丙基)]01丫-?1'〇-1'^2; Ac-D-pAph-IIe-Arg-Leu-Pro-NH2 > Alloc-D-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2 ； Ac-D-pAph-Chg-Pal(3)Me-Leu-Pro-NH2 ;及 Ac-D-pAph-Chg-Arg-NH2。 24. —種化合物，其為 Ac-D-pAph-Chg-Pa〗(Me)-Leu-Pro-NH2。 25. —種化合物，其為 Ac-D-pAph-Chg-Pa〗(Me)-NH2。 26. —種化合物，其為 Ac-Phe(pNH2)-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2。 27. —種可特異抑制Xa因子活性之方法，此方法包括將Xa 因子與根據申請專利範圍第頊所定義之化合物接觸。 28·—種抑制個體血液凝固之醫藥組合物，包括根據申請 專利範圍第1項所定義之化合物。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4说格（2ΙΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 409129 Bd D8 六、申請專利範圍 29. —種活體外偵測樣品中Xa因子含量之方法，此方法包 括將樣品與根據巾請專利範圍第I項所定義之化合物接 觸，並偵測結合量。 30, —種活體外偵測樣品中活性Xa因子含量之方法，此方 法包括將樣品與根據申請專利範園第1項所定義之化合 物接觸，並偵測Xa因子酵素活性含量。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 T 經濟部中央標率局員工消費合作社印策 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409129 Bd D8 六、申請專利範圍 29. —種活體外偵測樣品中Xa因子含量之方法，此方法包 括將樣品與根據巾請專利範圍第I項所定義之化合物接 觸，並偵測結合量。 30, —種活體外偵測樣品中活性Xa因子含量之方法，此方 法包括將樣品與根據申請專利範園第1項所定義之化合 物接觸，並偵測Xa因子酵素活性含量。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 T 經濟部中央標率局員工消費合作社印策 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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