JP2022084844A - ペプチド組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
号の利益を請求する。上記出願の教示は、本明細書に参考により組み込まれる。
費用を顕著に増加させ、罹患した個人、その家族および介護者の生活の質に重篤な影響を
与えることがある。これらの障害の発生は増加しつつあり、流行病の規模に近づきつつあ
る。従って、これらの障害を処置するための組成物および方法のための必要性が存在する
。
物、およびこれを含む医薬組成物に関する。
式中、
R1は、-H、またはC1-C6アシルであり;
R2は、-NR3R4または-OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立
して、HまたはC1-C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp
、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAl
aから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1-C12アルキル、置換されていてもよいC6-C
18アリール、置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいC6-C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC
1-C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いC5-C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C1
2アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか;または
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、
Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2および
A8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、存在しないか、またはAla、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、P
ro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、A
sn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Yであり、Yは、以下の
構造式
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、-CH3、フェニルまたはベンジルで
あり;
R21、R22、R23およびR24は、それぞれ独立して、H、-CH3、-CF3
、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、または-OHであり;
R31、R32、R33、R34、R41、R42およびR43は、それぞれ独立して
、H、-CH3、-CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、ま
たは-OHであり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser
、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、T
yr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸、または残基Xであり、Xは、
以下の構造式
式中、
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、-CH3、フェニル、またはベンジル
であり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、-CH3、-CF3
、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、または-OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して
、H、-CH3、-CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、ま
たは-OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換
されていてもよい2-Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L-配座またはD-配座のいずれかであり、但し、
(1)A3およびA4は、両方とも非存在ではなく;
(2)A4がアミノ酸である場合、A3は、AibでもGlyでもなく;
(3)A4がHisであり、A5がD-Pheまたは2-Nalである場合、A3は、
D-アミノ酸でもL-Alaでもなく;
(4)A2およびA8が、それぞれ、Cys、hCysまたはPenから選択される場
合、
(a)A4が存在しないとき、A3は、L-Hisではなく;
(b)A3が存在しないとき、A4は、L-Hisではなく;
(c)A4がHisであるとき、A3は、Glu、Leu、またはLysではない、
ポリペプチドである。
処置する方法に関する。この方法は、本明細書に記載のMC4R調節の有効な量を対象に
投与することを含む。特定の実施形態では、MC4Rの調節に応答性の障害としては、1
型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能
障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール摂取障害を含
む物質乱用の障害、悪液質、炎症および不安症が挙げられる。
C1R)と比較して、MC4Rおよびメラノコルチン-3受容体(MC3R)に対する高
い選択性および効能を有する。本発明の化合物および組成物は、血圧の影響の増加、心拍
数の増加のような望ましくない副作用、性的刺激および皮膚色素沈着の増加に対する望ま
しくない副作用を減らすか、またはなくすことができる。
ペプチドを定義するために用いられる専門用語は、典型的には、当該技術分野で使用さ
れる用語であり、N末端のアミノ基は、左側に現れ、C末端のカルボキシル基は右側に現
れる。
然アミノ酸の両方を含む。特に記載がない限り、本明細書に記載される化合物中にみられ
るすべてのアミノ酸およびその残基は、D配座またはL配座のいずれかであってもよい。
中心を有していてもよく、そのため、多くの立体異性体の形態で存在していてもよい。す
べての立体異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。ラセミ体化合物は
、キラル固定相を有する分取HPLCおよびカラムのいずれかを用いて分離されてもよく
、または、当業者に公知の方法を利用して分割し、個々のエナンチオマーを得てもよい。
それに加えて、キラル中間体化合物を分割し、これを使用して本発明のキラル化合物を調
製してもよい。
すべての互変異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書
に述べられるあらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、本明細書に参考と
して組み込まれる。
ノ酸残基を指す(すなわち、構造-NH-C(R)(R’)-CO-を表し、RおよびR
’は、それぞれ、独立して、水素またはアミノ酸側鎖である(例えば、Alaの場合、R
=CH3およびR’=-H、またはRとR’が接続して環系を形成していてもよい)。
がアシル化されているか、またはアミド化されていることを示す。
鎖が、それぞれ、互いに共有結合を生成することができる官能基を含むことを意味する。
このような結合の例としては、Cys側鎖、hCys側鎖またはPen側鎖によって作ら
れるジスルフィド架橋、および1つのアミノ酸側鎖のアミノ基と、別のアミノ酸側鎖のカ
ルボキシ基とによって作られるアミド結合(例えば、Asp、Glu、Lys、Orn、
DbuまたはDpr)が挙げられる。例となる実施形態では、アミノ酸は、対で、それぞ
れの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択することができる。アミノ酸
側鎖の間の共有結合が生成するとき、ポリペプチドが環化してもよい。このような環状ポ
リペプチドは、構造式によって、または略記法「c()」または「シクロ()」を用いる
ことによって示されてもよい。例えば、「-c(Cys-Cys)-」または「-シクロ
(Cys-Cys)-」は、
ルキルアミン」のようなもっと大きな部分の一部として使用される「アルキル」は、特定
の数の炭素を有し、典型的には1~12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂
肪族基を指す。さらに特定的には、脂肪族基は、1~8個、1~6個、または1~4個の
炭素原子を有していてもよい。この用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどの基によっ
て例示される。
用される「アリール」は、1個または複数の縮合した環を有する、6~18個の炭素原子
を有する芳香族炭素環基を指す。用語「アリール」は、シクロアルキル基またはヘテロシ
クロアルキル基に縮合した(1または複数の)芳香族炭素環も含む。アリール基の例とし
ては、フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、ナフチル、フェアントレニンル
などが挙げられる。
されるようなアリール基である。
ンジル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、-CH(フェニル)2など
と置き換わったアルキルを指す。
して使用される「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1
~4個のヘテロ原子を含む、5~18員環の単環、二環または三環のヘテロ芳香族環系を
指す。用語「ヘテロアリール」は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基に縮
合した(1または複数の)ヘテロ芳香族環も含む。ヘテロアリール基の特定の例としては
、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、
1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル
、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサ
ジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[
2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾ
リル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイ
ミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル
、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチ
リジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4
,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル
、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル等が挙げられる。
例えば、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピリミジニルなどと置き換わったアルキルを
指す。
アルケニル」または「アルキニル」である。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、エテノキシなどが挙げられる。
アルコキシで置換されたアルキル基である。
、それぞれ-NHRおよび-NR2を意味し、Rは、アルキル基である。「シクロアルキ
ルアミン」および「ジシクロアルキルアミン」は、それぞれ-NHRおよび-NR2を意
味し、Rは、シクロアルキル基である。「シクロアルキルアルキルアミン」は、-NHR
を意味し、Rは、シクロアルキルアルキル基である。「[シクロアルキルアルキル][ア
ルキル]アミン」は、-N(R)2を意味し、Rは、シクロアルキルアルキルであり、他
のRはアルキルである。
ロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルア
リール、または置換アルキルアリールであり、特定の実施形態の一般式では「Ac」と示
される。
の安定な化合物を生成するものである。適切な置換基の例は、ハロゲン、-CN、-OH
、-NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、(C3-C7)シクロアルキル、(5~7員環)ヘテロシクロアルキル、-N
H(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、(C1-C6)アルコ
キシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-CONH2、-OCONH2、-NHC
ONH2、-N(C1-C6)アルキルCONH2、-N(C1-C6)アルキルCON
H(C1-C6)アルキル、-NHCONH(C1-C6)アルキル、-NHCON((
C1-C6)アルキル)2、-N(C1-C6)アルキルCON((C1-C6)アルキ
ル)2、-NHC(S)NH2、-N(C1-C6)アルキルC(S)NH2、-N(C
1-C6)アルキルC(S)NH(C1-C6)アルキル、-NHC(S)NH(C1-
C6)アルキル、-NHC(S)N((C1-C6)アルキル)2、-N(C1-C6)
アルキルC(S)N((C1-C6)アルキル)2、-CONH(C1-C6)アルキル
、-OCONH(C1-C6)アルキル-CON((C1-C6)アルキル)2、-C(
S)(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)pNH
2、-S(O)pNH(C1-C6)アルキル、-S(O)pN((C1-C6)アルキ
ル)2、-CO(C1-C6)アルキル、-OCO(C1-C6)アルキル、-C(O)
O(C1-C6)アルキル、-OC(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)Hまた
は-CO2Hからなる群から選択される。さらに特定的には、置換基は、ハロゲン、-C
N、-OH、-NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1
-C4)アルコキシ、フェニルおよび(C3-C7)シクロアルキルから選択される。本
発明の骨格内で、前記「置換」は、水素原子が重水素と置き換わった状況を包含すること
も意味し、pは、1または2の値を有する整数である。
基が挙げられ、置換基は、F、Cl、Br、I、-CH3、-OH、-CN、アミン、-
NO2、または-OCH3から選択される。例としては、Phe(2’-F)、Phe(
2’-Cl)、Phe(2’-Br)、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、P
he(2’-CH3)、Phe(2’-OCH3)、Phe(2’-CF3)、Phe(
2’-NO2)、Phe(3’-F)、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、
Phe(3’-I)、Phe(3’-CN)、Phe(3’-CH3)、Phe(3’-
OCH3)、Phe(3’-CF3)、Phe(3’-NO2)、Phe(4’-F)、
Phe(4’-Cl)、Phe(4’-Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-C
N)、Phe(4’-CH3)、Phe(4’-OCH3)、Phe(4’-CF3)、
Phe(4’-NO2)、Phe(4’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、P
he(2’,4’-ジCl)、Phe(2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジ
I)、Phe(2’,4’-ジ-CN)、Phe(2’,4’-ジ-CH3)、Phe(
2’,4’-ジ-OCH3)、Phe(3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジC
l)、Phe(3’,4’-ジBr)、Phe(3’,4’-ジI)、Phe(3’,4
’-ジ-CN)、Phe(3’,4’-ジ-CH3)、Phe(3’,4’-ジ-OCH
3)、Phe(3’,5’-ジF)、Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5
’-ジBr)、Phe(3’,5’-ジI)、Phe(3’、5’-ジ-CN)、Phe
(3’,5’-ジCH3)、Phe(3’,5’-ジ-OCH3)、またはPhe(3’
,4’,5’-トリF)から選択される。
の置換基が挙げられ、置換基は、F、Cl、Br、I、-CH3、-OH、-CN、アミ
ン、-NO2、ベンジル、または-OCHから選択される。例としては、1-メチル-ヒ
スチジンおよび3-メチル-ヒスチジンが挙げられる。
例えば、「(Pro)2」または「(Arg)3」という表示は、プロリン残基またはア
ルギニン残基が、それぞれ2回または3回繰り返されることを意味する。
る。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む化合物の酸塩は、この化合物と、適切な有
機酸または無機酸とを反応させることによって得ることができ、医薬的に許容されるアニ
オン性塩形態が得られる。アニオン性塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、炭酸水素酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩
、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート
、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリ
ルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸
塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳
酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチ
ル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、パモ酸塩、パン
トテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸
塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシ
ル酸塩、トリエチオダイドおよびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
きる。このような医薬的に許容される塩は、塩基を用いて作られ、医薬的に許容されるカ
チオンを与えてもよく、アルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ
土類金属塩(特に、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウ
ム塩、および生理学的に許容される有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ν,Ν
’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキ
シエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピ
ペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ν,Ν’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グル
カミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン)および塩基性アミノ酸
(例えば、リジンおよびアルギニン)から作られる塩が挙げられる。
に投与されてもよい。投与される化合物の配合物は、選択される投与経路に従って、さま
ざまであろう(例えば、溶液、エマルション、カプセル)。適切な医薬担体は、化合物と
相互作用しない不活性成分を含有していてもよい。標準的な医薬配合技術を使用してもよ
く、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science
s、Mack Publishing Company、Easton、PAに記載され
るような技術を使用してもよい。局所投与に適切な医薬担体としては、例えば、滅菌水、
生理食塩水、静菌性食塩水(0.9%mg/mlのベンジルアルコールを含有する食塩水
)、リン酸緩衝化生理食塩水、Hank溶液、Ringer乳酸液などが挙げられる。組
成物をカプセル化するための方法(例えば、硬質ゼラチンまたはシクロデキストランのコ
ーティングにおけるような)は、当該技術分野で公知である(Bakerら、「Cont
rolled Release of Biological Active Agen
ts」、John Wiley and Sons、1986)。
う句は、MC4Rの活性化(刺激する)または阻害によって処置することができる任意の
障害を指す。このような障害の例を、以下に詳細に記載する。
と相互作用する化合物を指す。調節物質の例としては、完全アゴニスト、部分アゴニスト
、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストが挙げられる。
相互作用すると(例えば、結合すると)、MC4Rのシグナル伝達活性をその基底レベル
より挙げる、天然に存在するか、または合成による任意の化学化合物を指す。アゴニスト
は、スーパーアゴニスト(すなわち、標的受容体のための内因性アゴニストよりも大きな
最大応答を作り出すことができ、従って、100%より大きな有効性を有する化合物)、
完全アゴニスト(すなわち、受容体の占拠および活性化の後に最大応答を誘起する化合物
)または部分アゴニスト(すなわち、受容体を活性化することができるが、受容体系の最
大応答を誘起することはできない化合物)であってもよい。MC4Rアゴニストの例を、
以下に詳細に記載する。
、と相互作用すると(例えば、結合すると)、用量依存的な様式で、アゴニスト化合物と
MC4Rとのシグナル伝達活性を遮断する、任意の化学化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「インバースアゴニスト」は、その標的、ここではM
C4R、と相互作用すると(例えば、結合すると)、用量依存的な様式で、MC4Rのシ
グナル伝達活性の基底レベルを下げる、任意の化学化合物を指す。
処置するのに十分な治療薬剤または治療薬剤の組み合わせの量を指す。有効な量の例は、
典型的には、約0.0001mg/体重kg~約500mg/体重kgの範囲である。一
例となる範囲は、約0.0001mg/体重kg~約500mg/kgである。例えば、
有効な量は、約0.005mg/kg~約500mg/kgの範囲であってもよい。他の
例では、その範囲は、約0.0001mg/kg~約5mg/kgであってもよい。さら
に他の例では、有効な量は、約0.01mg/体重kg~50mg/体重kg、または0
.01mg/体重kg~20mg/体重kgの範囲であってもよい。
えば、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコなど)、農場動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、
ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)の獣医学的処置
を必要とする動物も意味することができる。
組み合わせて、本明細書に記載されるペプチド単独で作られる治療効果を高めるか、また
は、本明細書に記載されるペプチドと相乗効果を示す(すなわち、相加効果よりも大きな
組み合わせた効果を示す)任意の活性な医薬成分(API)を含む。本明細書で使用され
る場合、「高められた治療効果」は、相乗効果以外の方法で向上した治療プロフィールを
含む。高められた治療効果の例としては、本明細書に記載されるペプチドの有効な投薬量
を少なくすること、本明細書に記載されるペプチドの治療ウィンドウを延ばすことなどが
挙げられる。1種類以上の第2の薬剤を投与してもよい。第2の薬剤の例を以下に詳細に
記載する。
後に投与してもよい。従って、本明細書に記載されるペプチドと第2の薬剤を、1つの配
合物として一緒に投与してもよく、別個の配合物で、例えば、同時投与または逐次投与し
てもよい。例えば、本明細書に記載されるペプチドと第2の薬剤を、別個の組成物で逐次
投与し、本明細書に記載されるペプチドを、第2の治療薬剤の前または後に投与してもよ
い。それに加えて、本明細書に記載されるペプチドと第2の薬剤を、同様の投薬スケジュ
ールで投与してもよく、または投与しなくてもよい。例えば、本明細書に記載されるペプ
チドと第2の治療薬剤は、本明細書に記載されるペプチドが、第2の治療薬剤より頻繁に
投与されるように、またはその逆に、第2の治療薬剤が、本明細書に記載されるペプチド
より頻繁に投与されるように、異なる半減期を有していてもよく、および/または異なる
タイムスケールで作用してもよい。最後に、本明細書に記載されるペプチドの後に、第2
の薬剤を投与してもよく、両方の治療薬剤の連続的な適用の結果、さらに治療有効性を高
める。本明細書に記載されるペプチドまたは第2の薬剤のいずれかを急性的または慢性的
に投与してもよい。
またはその医薬的に許容される塩と、第2の量の少なくとも1つの第2の薬剤とを一緒に
投与することによって、有効な量を達成することができる。一実施形態では、本明細書に
記載されるペプチドと、第2の薬剤とを、それぞれ有効な量で(すなわち、単独で投与さ
れた場合、治療に有効であるそれぞれの量で)投与する。別の実施形態では、本明細書に
記載されるペプチドと、第2の薬剤とを、単独では治療効果を与えない(治療投薬量未満
の)量でそれぞれ投与する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドを
、有効な量で投与してもよく、一方、第2の薬剤を、治療投薬量未満の量で投与する。さ
らに別の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドを、治療投薬量未満の量で投与し
てもよく、一方、第2の薬剤を有効な量で投与する。例となる実施形態では、本明細書に
記載されるペプチドと第2の薬剤の組み合わせは、単独の本明細書に記載されるペプチド
または第2の薬剤のいずれかと比較して、高められた治療効果を示すか、または相乗効果
を示す。
できる。適切な方法としては、例えば、Sigmoid-Emax式(Holford、
N.H.G.およびScheiner、L.B.、Clin Pharmacokine
t.6:429-453(1981))、Loewe加成性の式(Loewe、S.およ
びMuischnek、H.、Arch.Exp.Pathol.Pharmacol.
114:313-326(1926))およびメジアン効果の式(Chou、T.C.お
よびTalalay、P.、Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1
984))が挙げられる。上に参照されたそれぞれの式を、実験データに適用し、薬物の
組み合わせ効果を評価するのを補助するための対応するグラフを作成することができる。
上に参照した式と関連して対応するグラフは、それぞれ、濃度-効果曲線、アイソボログ
ラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
を部分的または実質的に遅らせ、阻害するか、または予防することを達成することを含む
。例えば、「処置する」は、(例えば、ボディマス指数BMIによって測定されるような
)体重を部分的または完全に減らすこと;肥満に関連する臨床症状または指標、例えば、
II糖尿病、前糖尿病状態、6%より高いヘモグロビンAlC(HblAc)の血中レベ
ル、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗性、糖不耐性などを改善または改良す
ること;肥満および肥満に関連する徴候の進行を遅らせ、阻害するか、または予防するこ
と;または肥満または肥満に関連する徴候の発生または進行を部分的または完全に遅らせ
、阻害するか、または予防することの1つ以上の結果を部分的または実質的に達成するこ
とを含む。肥満の進行を遅らせ、阻害するか、または予防することとしては、例えば、正
常な体重を有する対象から肥満への進行を遅らせ、阻害するか、または予防することを含
む。用語「処置する」は、さらに、代謝症候群に関連する冠状動脈疾患、卒中および糖尿
病(例えば、2型)のリスクを部分的または完全に減らすこと、および代謝症候群に関連
する臨床症状または代謝症候群の徴候、例えば、上に列挙した5つの指標のいずれかを軽
減または改良することを含む。例えば、用語「処置する」は、インスリン耐性、ショ糖ク
リアランスを含む代謝症候群に関連するパラメーター、および心拍および血圧を含む心血
管疾患のパラメーター、関節の疾患、炎症、睡眠時無呼吸、過食症、大食症を含む他の摂
食障害の進行を遅らせ、阻害するか、または予防すること、体重減少手術のための補助治
療、および整形外科的手術前の補助的な体重減少治療を含む。「予防的な処置」は、標的
となる障害の臨床症状が発生する前に、その発生を予防するか、阻害するか、または減ら
すための処置を指す。
MC4Rの調節に応答性の障害の例としては、急性および慢性の炎症性疾患、例えば、
全身的な炎症、炎症性腸疾患、脳の炎症、敗血症および敗血症性ショック;自己免疫要素
を伴う疾患、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎および多発性硬化症;体重増加を伴う
代謝性疾患および医学的状態、例えば、肥満、摂食障害およびPrader-Willi
症候群;体重減少を伴う代謝性疾患および医学的状態、例えば、食欲不振、大食症、AI
DS消耗症、悪液質、がん悪液質および虚弱な高齢者の消耗症;糖尿病および糖尿病に関
連する状態および糖尿病の合併症、例えば、網膜症;新生物性増殖、例えば、皮膚がんお
よび前立腺がん;生殖または性的な医学的状態、例えば、女性の子宮内膜症および子宮出
血、性機能不全、勃起不全および女性の性的応答の低下;臓器に対する処置または損傷か
ら生じる疾患または状態、例えば、臓器移植拒絶、虚血および再灌流による損傷、脊髄損
傷の処置および創傷治癒を促進するための処置、および化学療法、放射線治療、一時的ま
たは永久的な固定または透析によって引き起こされる体重減少;心血管の疾患または状態
、例えば、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心血管障害および
心臓の悪液質;肺の疾患または状態、例えば、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、
喘息および肺線維症;免疫寛容を高め、免疫系に対する急襲と戦うための障害、例えば、
特定のアレルギーまたは臓器移植拒絶に関連するもの;皮膚科の疾患および状態、例えば
、乾癬、皮膚色素沈着の減少、ざ瘡、ケロイド生成および皮膚がんの処置;行動、中枢神
経系または神経に関する状態および障害、例えば、不安症、鬱病、記憶障害および記憶機
能不全、痛覚の調整、神経因性疼痛の処置;アルコール消費、アルコール中毒および/ま
たはアルコーリズムに関連する状態および疾患;および腎臓の状態または疾患、例えば、
腎臓の悪液質またはナトリウム排泄増加の処置が挙げられる。さらなる例としては、チロ
キシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳の血流
、血糖値、骨の代謝、骨の生成または成長、卵巣の重さ、胎盤の成長、プロラクチンおよ
びFSHの分泌、子宮内の胎児成長、出産、精子形成、皮脂およびフェロモンの分泌、神
経保護および神経成長、およびやる気、学習および他の行動の調整を含め、対象を正常化
する活性またはホメオスタシス活性が挙げられる。さらなる例としては、過食症、大食症
または他の摂食障害が挙げられる。
尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、心血管疾患、または低密度リポタンパク質/
高密度リポタンパク質/トリグリセリド不均衡、非アルコール性脂肪肝疾患および物質乱
用の障害である。
尿病、肥満、インスリン耐性または代謝症候群である。
本明細書で使用される場合、用語「肥満」は、ボディマス指数(BMI)が約30kg
/m2以上、例えば、BMIが25、26、27、28、29、30、31、32、33
、34、35、36、37kg/m2以上の対象を指す。特定の実施形態では、肥満対象
は、BMIが、Center for Disease Controlによって「肥満
」と定義される範囲内である。URL http://www.cdc.gov/obe
sity/defining.html(最後に2011年10月28日にアクセスした
)を参照。例えば、ある実施形態では、BMI≧30.0kg/m2の成人は肥満である
。
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって処置される対象は、糖
尿病に関連する障害を有するか、または進行するリスクが高まっている。「糖尿病に関連
する障害」は、糖尿病(1型(OMIM 222100)および2型(OMIM 125
853))、インスリン耐性および代謝症候群を指す。
性、または代謝症候群を有する。例となる実施形態では、障害は、糖尿病、例えば、2型
糖尿病である。例となる実施形態では、対象は、World Health Organ
izationおよびInternational Diabetes Federat
ionによって2006年に公開された「Definition and diagno
sis of diabetes mellitus and intermediat
e hyperglycaemia」(その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
)に定義されるような2型糖尿病を有するか、または進行するリスクが高まっている。例
となる実施形態では、糖尿病対象は、空腹時の血漿グルコースが126mg/dL以上で
あるか、または2時間血漿グルコース(75グルコースを経口投与して2時間後)が、2
00mg/dL以上である。例となる実施形態では、糖尿病または前糖尿病対象は、高い
レベルの糖化ヘモグロビンを示し、例えば、全ヘモグロビンの4.5、4.6、4.7、
4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.8、
6.0、6.2、6.4、6.6.、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6%以上の
糖化ヘモグロビンを示す。例となる実施形態では、以下の表1の1つ以上の遺伝子中また
は1つ以上の遺伝子付近に遺伝子多型(例えば、改変された発現レベルを生じる多型、例
えば、発現レベルを高めるか、または低下させ、および/またはコード配列の変動を生じ
る多型)によって、糖尿病または前糖尿病対象を特定してもよく、またはさらに特性決定
してもよい。
するか、またはさらに特性決定するために使用可能なさらなる遺伝子としては、FTO(
OMIM 610966)、JAZF1(OMIM 606246)およびHHEX(O
MIM 604420)が挙げられる。
。例となる実施形態では、I型糖尿病を有する対象は、C-ペプチドアッセイによって、
例えば、空腹時のC-ペプチドレベルが約1.0nmol/L未満、例えば、1.2nm
ol/L未満、1.1nmol/L未満、1.0nmol/L未満、0.9nmol/L
未満、0.8nmol/L未満、0.7nmol/L未満、0.6nmol/L未満、0
.5nmol/L未満、0.4nmol/L未満、またはもっと少ないこと、例えば、0
.33nmol/L未満、0.25nmol/L未満、0.2nmol/L未満、または
0.1nmol/L未満であることを特徴とする。例となる実施形態では、C-ペプチド
レベルは、経口グルコースチャレンジ後に測定され(75gのグルコースを投与して2時
間後)、0.54nmol/L未満、例えば、0.50nmol/L未満、0.45nm
ol/L未満、0.40nmol/L未満、0.35nmol/L未満、0.30nmo
l/L未満、0.25nmol/L未満、0.20nmol/L未満、0.15nmol
/L未満または0.10nmol/L未満の増加が検出される。空腹時血糖値の異常(1
10~125mg/dL)または耐糖能異常(75gのグルコースチャレンジから2時間
後:140~199mg/dL)を用い、1型糖尿病を有する対象のβ-細胞機能の低下
を特定するか、またはさらに特性決定してもよい。例となる実施形態では、1型糖尿病は
、島細胞抗原および/またはインスリンに対する自己抗体、例えば、65kDaのGAD
(OMIM 138275)および/またはホスファターゼに関連するIA-2分子に関
連する自己抗体の存在によって特定されるか、またはさらに特性決定される。
例となる実施形態では、障害は、「インスリン耐性」であり、当該技術分野で公知の任
意の手段によって特定されてもよく、インスリンが血糖値を下げる能力の低下を特徴とす
る。例となる実施形態では、インスリン耐性は、RETN、PTPN1、TCF1(OM
IM 142410;例えば、多型0011を参照)、PPP1R3A(OMIM 60
0917;例えば、多型0001、0003を参照)、PTPN1(OMIM 1768
85;例えば、多型0001を参照)、ENPP1(OMIM 173335;例えば、
多型0006を参照)、IRS1(OMIM 147545;例えば、多型0002を参
照)、EPHX2(OMIM 132811;例えば、多型0001を参照)、レプチン
(OMIM 164160、例えば、多型0001および0002を参照)、レプチン受
容体(OMIM 601007、例えば、多型0001、0002、0004および00
05を参照)、またはインスリン受容体(INSR、OMIM 147670、例えば、
多型0001~0037を参照)の1つ以上の遺伝子の1つ以上の多型の存在によって(
例えば、改変された発現レベルを生じる多型、例えば、発現レベルを高めるか、または低
下させ、および/または遺伝子産物のコード配列、例えば、タンパク質の変動を生じる多
型)によって特定されるか、またはさらに特性決定される。
例となる実施形態では、障害は、代謝症候群である。本明細書で使用される場合、用語
「代謝症候群」は、冠状動脈疾患、卒中および2型糖尿病が一緒に起こり、これらのリス
クが増大する症状群を指す。American Heart Association
and the National Heart、Lung and Blood In
stituteによれば、代謝症候群は、症候群Xとも呼ばれ、対象が以下の3つ以上の
徴候を有する場合に存在する。
(2)空腹時血糖値(グルコース)が100mg/dL以上、
(3)大きな腹囲(ウエスト周りの長さ):
-男性-40インチ以上
-女性-35インチ以上
(4)低いHDLコレステロール:
-男性-40mg/dLより低い
-女性-50mg/dLより低い
(5)トリグリセリドが150mg/dL以上。
値、総コレステロール値およびトリグリセリド値を試験することによって診断することが
できる。
0cm;南アメリカ人および中央アメリカ人を含むアジア人男性の場合、≧90cm、他
のすべての男性では≧94cm)、BMI>30kg/m2、トリグリセリドの上昇(≧
150mg/dL、またはこの脂質異常の特定の処置)、HDLコレステロールの低下(
男性で、<40mg/dL、女性で、<50mg/dL、またはこの脂質異常の特定の処
置)、血圧の上昇(sBP≧130mmHgまたはdBP≧85mmHg、またはすでに
診断された高血圧の処置)、または空腹時血漿グルコースの上昇(FPG≧100mg/
dL、または以前の2型糖尿病の診断)、これらの組み合わせを含む。例となる実施形態
では、本発明によって提供される方法によって処置される対象は、Internatio
nal Diabetes Federationによって2006年に公開された「T
he IDF consensus worldwide definition of
the metabolic syndrome」(その全体が本明細書に参考として
組み込まれる)に定義されるように、代謝症候群を有するか、または代謝症候群のリスク
が高まっている。すなわち、対象は、中心性肥満を有し(上述のように、および/または
BMI>30kg/m2)、かつ、トリグリセリドの上昇、HDLコレステロールの減少
、血圧の上昇、または空腹時血漿グルコースの上昇のうち、いずれか2つを有する。例と
なる実施形態では、代謝症候群は、対象において、3q27(例えば、OMIM 605
552を参照)および/または17pl2(例えば、OMIM 605572を参照)か
ら選択される遺伝子座に突然変異が存在することによって特性決定され、または、さらに
特性決定される。
本発明は、α-メラノコルチンを刺激するホルモンホルモン(α-MSH)に対するM
C4Rの応答が弱くなったことから生じる対象の障害を処置する方法に関する。この方法
は、有効な量のメラノコルチン-4受容体(MC4R)アゴニストを投与することを含む
。例となる実施形態では、対象は、α-メラノコルチンを刺激するホルモンホルモン(α
-MSH)に対するMC4Rの応答を弱めるMC4R突然変異のヘテロ接合体保有者であ
る。ヘテロ接合体所有者は、MC4Rの天然リガンドに応答する能力を保持するため、ヘ
テロ接合体保有者における、MC4Rアゴニストの投与によるMC4Rに関連する障害の
処置は、MC4Rの突然変異の種類の知識に依存しない。
の例となる実施形態では、障害は、代謝症候群である。
するゲノム配列によってコードされる十分に特性決定されたタンパク質である。MC4R
受容体中の突然変異は、重篤な子供の肥満に関係する原因である。若年で発生する肥満集
合におけるMC4Rの突然変異と保有者の有病率は、ほぼ2.5%であると示され、重篤
な肥満の子供の中で、6%の最も高い有病率を有していた。MC4R突然変異を有するヒ
トは、多かれ少なかれMC4受容体遺伝子に突然変異を有するマウスについて記載された
のと同様の表現型を示す。これらのヒトは、コルチゾールレベル、ゴナドトロピン、甲状
腺ステロイド値および性ステロイド値は変化せず、除脂肪体重、骨塩量および直線成長速
度を伴い、明らかな過食症、高インスリン血症、脂肪質量の増加を示す。MC4受容体の
欠失とは対照的に、過食症および高インスリン血症は、ヒト対象の年齢が上がるにつれて
低下する傾向がある。MC4Rノックアウトマウスと同様に、ヘテロ接合体保有者の表現
型は、ホモ接合体保有者と比較して、中程度である。試験食に基づいて観察される、示さ
れた過食症は、レプチンが欠損したヒトで観察されるよりも重篤度が低い。in vit
roでのアッセイでみられるMC4受容体機能不全の重篤度によって、この特定の突然変
異を有する対象が試験食で摂取する食事の量を予測することができ、肥満表現型の発症お
よび重篤度と相関する。少なくとも90の異なるMC4受容体の突然変異が、肥満と関係
があり、MC4受容体中のさらなる突然変異が発見され、同様の肥満表現型を生じる可能
性が高い。
Journal of Clinical Investigation、2000年
7月、vol.106(2)、pp.271-279およびVaisseら、The J
ournal of Clinical Investigation、2000年7月
、vol.106(2)、pp.253-262に記載され、その関連する部分が本明細
書に参考として組み込まれる。
Pharmacological characterization of 30 h
uman melanocortin-4 receptor polymorphis
ms with the endogenous proopiomelanocort
in-derived agonists、synthetic agonists a
nd the endogenous agouti-related protein
antagonist」。Biochemistry、2010年6月8日;49(2
2):4583-600(その関連する部分が本明細書に参考として組み込まれる)に記
載されるように、R18H、R18L、S36Y、P48S、V50M、F51L、E6
1K、I69T、D90N、S94R、G98R、I121T、A154D、Y157S
、W174C、G181D、F202L、A219V、I226T、G231S、G23
8D、N240S、C271R、S295P、P299L、E308K、1317V、L
325Fおよび750DelGAが挙げられる。
ndelian Inheritance in Man(OMIM)のヒト遺伝子およ
び遺伝障害のデータベースによって、http://omim.org/entry/1
55541のURLで寄託番号155541(MC4R)(もっと正確には、寄託番号1
55541.0001~155541.0023)のものである。代表例としては、4-
BP DEL、NT631;4-BP INS、NT732;TYR35TER;ASP
37VAL;SER58CYS;ILE102SER;ASN274SER;1-BP
INS、112A;4-BP DEL、211CTCT;ILE125LYS;ALA1
75THR;ILE316SER;TYR287TER;ASN97ASP;15-BP
DEL(デルタ88-92コドン);およびSER127LEUが挙げられる。OMI
Mデータベースの関連部分は、参考として本明細書に組み込まれる。
保持する。
ことができる。例えば、ゲノム配列を、ヌクレオチドプライマー、例えば、Farooq
iら、The Journal of Clinical Investigation
、2000年7月、vol.106(2)、pp.271-279およびVaisseら
、The Journal of Clinical Investigation、2
000年7月、vol.106(2)、pp.253-262に記載されるプライマーを
用いてクローン化し、クローン化された配列を市販のシークエンサーおよびソフトウエア
を用いて分析することができる。
ーン化されたMC4R DNAを用い、細胞を一時的にトランスフェクトし、トランスフ
ェクトされた細胞を、MC4Rアゴニスト(例えば、α-MSH)と接触させ、MC4R
の第2のメッセンジャーであるcAMPの細胞内レベルを、例えば、Roubertら、
Journal of Endocrinology (2010)207、pp.17
7-183に決定される電気化学発光アッセイによって測定する。MC4Rのシグナル伝
達の低下は、野生型C4Rによって所与のアゴニストに対する応答で作られるcAMPの
細胞内レベルを、変異MC4Rによって作られる細胞内レベルと比較することによって確
認することができる。
トのアベイラビリティの低下を含め、他の障害を患う患者を処置してもよい。このような
患者の例としては、レプチン依存経路またはプロオピオメラノコルチン処理における重要
な遺伝子の突然変異についてヘテロ接合体またはホモ接合体を有する個人(Nature
Clinical Practice Endocrinology and Met
abolism、2006;2;6;318およびNEng J Med:2007;3
56;3;237、Nature Genetics、1998、155;Cell M
etabolism、2006;3;135;Annals Acad Med、200
9、38;1;34)、またはプロホルモンコンベルターゼをコードする遺伝子の突然変
異を有する個人が挙げられる。
本明細書に記載される方法を実施するのに有用な本発明の化合物、またはその医薬的に
許容される塩、または化合物もしくは医薬的な塩の投与は、連続的、1時間ごと、1日に
4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日おきに1回、週に2回、週に1回、2
週間ごとに1回、1ヶ月ごとに1回、または2ヶ月ごとに1回、またはもっと長い期間、
またはいくつかの他の中間的な投薬計画であってもよい。
ては、末梢投与が挙げられる。末梢投与の例としては、経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静
脈内、直腸、経皮、口腔、舌下、吸入、肺、または経鼻の投与形態が挙げられる。
MC4Rの調節に応答性の任意の障害を処置するために、1種類以上の他の医薬的に活
性な化合物(「第2の薬剤」)と組み合わせて投与することによって、本明細書に記載さ
れるペプチドを使用することができる。このような組み合わせ投与は、本明細書に記載さ
れる1種類以上のペプチドと、1種類以上の第2の薬剤を含む単回投薬によって行っても
よく、例えば、このような単回投薬形態としては、錠剤、カプセル、スプレー、吸入粉末
、注射用液体などが挙げられる。または、組み合わせ投与は、2種類の異なる投薬形態に
よって行われてもよく、1つの投薬形態が、本明細書に記載される1種類以上のペプチド
を含み、他の投薬形態が、1種類以上の第2の薬剤を含む。この場合、投薬形態は、同じ
であってもよく、異なっていてもよい。組み合わせ治療を限定することを意味しないが、
以下は、使用可能な特定の組み合わせ治療を例示する。
満および/または過体重)の処置に有用な1種類以上の第2の薬剤と組み合わせてもよい
。特に、第2の薬剤は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、
脂肪生成、脂肪吸収、脂肪貯蓄、脂肪排泄、空腹および/または飽満および/または切望
の機構、食欲/動機付け、食品摂取、または胃腸の運動性に影響を与える抗肥満薬であっ
てもよい。エネルギー取り込みを減らす薬物としては、部分的に、種々の薬理学的薬剤(
食欲減退薬と呼ばれる)が挙げられ、体重減少プログラムにおける行動治療に対する補助
物質として用いられる。
、肥満制御剤または医薬の合計投薬量は、0.1~3,000mg/日、好ましくは約1
~1,000mg/日、さらに好ましくは、約1~200mg/日を1回分または2~4
回に分けた投薬量である。しかし、実際の投薬量は、主治医によって決定され、投与され
る化合物の効能、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子によって変わる。
2の薬剤と合わせてもよい。
肥満および/または過体重に関連する疾患、障害および/または状態(例えば、インスリ
ン耐性;耐糖能異常;2型糖尿病;代謝症候群;脂質異常症(高脂血症を含む);高血圧
;心障害(例えば、冠動脈心疾患、心筋梗塞);心血管障害;非アルコール性脂肪肝疾患
(非アルコール性脂肪性肝炎を含む);関節の障害(続発性関節炎を含む);胃食道逆流
;睡眠時無呼吸;アテローム性動脈硬化;卒中;大血管および小血管の疾患;脂肪症(例
えば、肝臓の);胆石;および胆嚢障害)の処置に有用な1種類以上の第2の薬剤とさら
に組み合わせてもよい。
1種類以上の第2の薬剤は、例えば、以下のものから選択される。
スルホニル尿素(例えば、グリピジド)および食事のグルコースの調整剤(「短期作用
型分泌促進物質」と呼ばれることがある)、例えば、メグリチニド(例えば、レパグリニ
ドおよびナテグリニド)を含む、インスリン分泌促進物質;
インクレチンの作用を向上させる薬剤:インクレチン、インクレチン模倣物、インクレ
チン機能を向上させる薬剤、例えば、GLP-1、GIP;GLP-1アゴニスト(例え
ば、エクセナチドおよびリラグルチド(VICTOZA))、DPP-4阻害剤(例えば
、ビルダグリプチン、サクサグリプチンおよびシタグリプチン);
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)アゴニスト、例えば、チアゾ
リジンジオン(例えば、 ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)およびPPARα、γ
およびδの活性の任意の組み合わせを有する薬剤を含む、インスリン感作剤;
肝臓のグルコース均衡を調整する薬剤、例えば、ビグアニド(例えば、メトホルミン)
、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤;
腸からのグルコースの吸収を減らす/遅らせるように設計された薬剤、例えば、α-グ
ルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトールおよびアカルボース);
グルカゴンの作用に拮抗し、またはグルカゴンの分泌を減らす薬剤、例えば、アミリン
類似体(例えば、プラムリンチド);
腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤、例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送
体2(SGLT-2)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン);
長期間にわたる高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤、例えば、アルドー
スレダクターゼ阻害剤(例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット);
細小血管症に関連する合併症を処置するために使用される薬剤;
抗脂質異常剤、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えば、ロス
バスタチン)および他のコレステロール低下剤;
PPARαアゴニスト(フィブラート、例えば、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブ
ラート);
胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン);
コレステロール吸収阻害剤(例えば、植物ステロール(すなわち、フィトステロール)
、合成阻害剤);
コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤;回腸胆汁酸輸送システムの
阻害剤(IBAT阻害剤);
胆汁酸が結合する樹脂;
ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
抗酸化剤、例えば、プロブコール;
ω-3脂肪酸;
アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、例えば、βブロッカー(例えば、アテノロ
ール)、αブロッカー(例えば、ドキサゾシン)および混合したα/βブロッカー(例え
ば、ラベタロール)を含む、降圧剤;
α-2アゴニスト(例えば、クロニジン)を含む、アドレナリン作用性受容体アゴニス
ト;
アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、リジノプリル)、カルシウムチ
ャンネルブロッカー、例えば、ジヒドロピリジン(例えば、ニフェジピン)、フェニルア
ルキルアミン(例えば、ベラパミル)およびベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)
;
アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン);アルドステ
ロン受容体アンタゴニスト(例えば、エプレレノン);
中枢作用性アドレナリン作動薬、例えば、中枢αアゴニスト(例えば、クロニジン);
および利尿剤(例えば、フロセミド);
抗血栓薬、例えば、線維素溶解の活性化剤;トロンビンアンタゴニストを含む、止血修
飾物質;
VIIa因子阻害剤;抗凝固剤、例えば、ビタミンKアンタゴニスト(例えば、ワルフ
ァリン)、ヘパリンおよびその低分子量類似体、Xa因子阻害剤および直接的なトロンビ
ン阻害剤(例えば、アルガトロバン);抗血小板剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤(例えば、アスピリン)、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤(例えば、クロ
ピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シロスタゾール)、糖タンパク質
IIB/IIA阻害剤(例えば、チロフィバン)およびアデノシン再取り込み阻害剤(例
えば、ジピリダモール);
抗肥満剤、例えば、ノルアドレナリン作動性剤(例えば、フェンテルミン)およびセロ
トニン作動性剤(例えば、シブトラミン)、膵リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット
)、ミクロソーム輸送タンパク質(MTP)修飾物質、ジアシルグリセロールアシルトラ
ンスフェラーゼ(DGAT)阻害剤およびカンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニス
ト(例えば、リモナバン)を含む、食欲抑制剤(例えば、エフェドリン);
摂食行動調整剤、例えば、オレキシン受容体修飾物質およびメラニン濃縮ホルモン(M
CH)修飾物質;
神経ペプチドY(NPY)/NPY受容体修飾物質;
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)修飾物質;
セロトニン受容体修飾物質;
レプチン/レプチン受容体修飾物質;
グレリン/グレリン受容体修飾物質;
β細胞の機能を高める薬剤;
エネルギー消費を刺激する薬剤(例えば、β-アドレナリン刺激剤、UCP-1アゴニ
スト、褐色脂肪修飾物質および刺激物質);
脂肪細胞の溶解を誘発する薬剤(例えば、抗体);
ニコチンまたはニコチン離脱助剤;
エストロゲン、エストロゲン受容体の天然または合成の修飾物質;
μ-オピオイド受容体修飾物質;および
モノアミン伝達調整剤、例えば、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(
例えば、フルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアド
レナリン-セロトニン再取り込み阻害剤(SNRI)、三重モノアミン再取り込みブロッ
カー(例えば、テソフェンシン)およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)(例
えば、トロキサトンおよびアミフラミン)、またはその医薬的に許容される塩。
(VLCD)または低カロリーの食事(LCD)と同時、逐次または別個に投与する。
例となる実施形態では、単離されたポリペプチド(例えば、MC4Rのアゴニスト)は
、式(I)またはその医薬的に許容される塩である。
式中、
R1は、H、またはC1-C6アシルであり;
R2は、-NR3R4または-OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立
して、HまたはC1-C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp
、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAl
aから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1-C12アルキル、置換されていてもよいC6-C
18アリール、置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいC6-C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC
1-C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いC5-C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C1
2アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり;
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、
Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2および
A8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、存在しないか、または、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、
Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、
Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Yであり、Yは、以下
の構造式
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、-CH3、フェニルまたはベンジルで
あり;
R21、R22、R23およびR24は、それぞれ独立して、H、-CH3、-CF3
、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、または-OHであり;
R31、R32、R33、R34、R41、R42およびR43は、それぞれ独立して
、H、-CH3、-CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、ま
たは-OHであり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser
、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、T
yr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、X
は、以下の構造式
式中、
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、-CH3、フェニル、またはベンジル
であり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、-CH3、-CF3
、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、または-OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して
、H、-CH3、-CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、ま
たは-OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換
されていてもよい2-Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L-配座またはD-配座のいずれかである。
u、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gl
n、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸であり;A4は、存
在しないか、またはAtc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pr
o、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、
Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、Xは、以下の構造
式
である。
である。
および好ましい値は、式(I)について上および下に定義されるとおりである。
い。変数の残りの値および好ましい値は、式(I)について上および下に定義されるとお
りである。
る場合、A3は、D-アミノ酸でもL-Alaでもない。変数の残りの値および好ましい
値は、式(I)について上および下に定義されるとおりである。
から選択される場合、(a)A4が存在しないとき、A3は、L-Hisではなく;(b
)A3が存在しないとき、A4は、L-Hisではなく;(c)A4がHisであるとき
、A3は、Glu、Leu、またはLysではない。変数の残りの値および好ましい値は
、式(I)について上および下に定義されるとおりである。
4がアミノ酸である場合、A3は、AibでもGlyでもなく;(3)A4がHisであ
り、A5がD-Pheまたは2-Nalである場合、A3は、D-アミノ酸でもL-Al
aでもなく;(4)A2およびA8が、それぞれ、Cys、hCysまたはPenから選
択される場合、(a)A4が存在しないとき、A3は、L-Hisではなく;(b)A3
が存在しないとき、A4は、L-Hisではなく;(c)A4がHisであるとき、A3
は、Glu、Leu、またはLysではない。変数の残りの値および好ましい値は、式(
I)について上および下に定義されるとおりである。
の実施形態では、A4は存在しない。変数の残りの値および好ましい値は、式(I)につ
いて上および下に定義されるとおりである。
てもよい2-Nal、例えば、置換されていてもよいD-2-Nalであってもよい。A
5は、5個の芳香族炭素のいずれかで、F、CI、Br、I、-CH3、-OH、-CN
、アミン、-NO2、または-OCH3から選択される置換基で置換されていてもよい。
Pheである。A5は、5個の芳香族炭素のいずれかで、F、CI、Br、I、-CH3
、-OH、-CN、アミン、-NO2、または-OCH3から選択される置換基で置換さ
れていてもよい。A5の適切な例としては、限定されないが、Phe、Phe(2’-F
)、Phe(2’-Cl)、Phe(2’-Br)、Phe(2’-I)、Phe(2’
-CN)、Phe(2’-CH3)、Phe(2’-OCH3)、Phe(2’-CF3
)、Phe(2’-NO2)、Phe(3’-F)、Phe(3’- Cl)、Phe(
3’-Br)、Phe(3’-I)、Phe(3’-CN)、Phe(3’-CH3)、
Phe(3’-OCH3)、Phe(3’-CF3)、Phe(3’-NO2)、Phe
(4’-F)、Phe(4’-Cl)、Phe(4’-Br)、Phe(4’-I)、P
he(4’-CN)、Phe(4’-CH3)、Phe(4’-OCH3)、Phe(4
’-CF3)、Phe(4’-NO2)、Phe(4’-t-Bu)、Phe(2’,4
’-ジF)、Phe(2’,4’-ジCl)、Phe(2’,4’-ジBr)、Phe(
2’,4’-ジI)、Phe(2’,4’-ジ-CN)、Phe(2’,4’-ジ-CH
3)、Phe(2’,4’-ジ-OCH3)、Phe(3’,4’-ジF)、Phe(3
’,4’-ジCl)、Phe(3’,4’-ジBr)、Phe(3’,4’-ジI)、P
he(3’,4’-ジ-CN)、Phe(3’,4’-ジ-CH3)、Phe(3’,4
’-ジ-OCH3)、Phe(3’,5’-ジF)、Phe(3’,5’-ジCl)、P
he(3’,5’-ジBr)、Phe(3’,5’-ジI)、Phe(3’,5’-ジ-
CN)、Phe(3’,5’-ジCH3)、Phe(3’,5’-ジ-OCH3)、また
はPhe(3’,4’,5’-トリF)から選択されるD-アミノ酸が挙げられる。変数
の残りの値および好ましい値は、式(I)について上および下に定義されるとおりである
。
2-Nalである。A5は、5個の芳香族炭素のいずれかで、F、CI、Br、I、-C
H3、-OH、-CN、アミン、-NO2、または-OCH3から選択される置換基で置
換されていてもよい。
、CI、Br、I、-CH3、-OH、-CN、アミン、-NO2、ベンジルまたは-O
CH3から選択される置換基で置換されていてもよいHisである。変数の残りの値およ
び好ましい値は、式(I)について上および下に定義されるとおりである。
C50(MC4R)の比率を有しつつ、MC4Rに対するEC50が約0.01nM~約
10nM、例えば、0.01~3nMである、式(I)のポリペプチドである。
プチドを含み、A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、
Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg
、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである。このようなペプチドの例
としては、以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2;(配列番号36)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2;(配列番号37)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号9)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号8)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号7)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号38)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号39)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Tr
p-Cys]-NH2;(配列番号40)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号2)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg
-Trp-Cys]-NH2;(配列番号4)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号41)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp
-Cys]-NH2;(配列番号42)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp
-Cys]-NH2;(配列番号43)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH2、(配列番号44)のいずれか1つによって表されるペプチド、またはその
医薬的に許容される塩を含む。
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号15)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2;(配列番号14)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen
]-NH2;(配列番号45)
Ac-Arg-シクロ[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]
-NH2;(配列番号26)
Ac-Arg-シクロ[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-N
H2;(配列番号27)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号46)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号47)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号48)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2;(配列番号49)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号50)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2;(配列番号51)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-
NH2;(配列番号52)
Ac-Arg-シクロ[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hC
ys]-NH2;(配列番号53)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
]-NH2;(配列番号17)
Ac-Arg-シクロ[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
]-NH2;(配列番号54)
Ac-Arg-シクロ[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH2;(配列番号55)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号20)、または
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2(配列番号56)のいずれか1つによって表されるポリペプチド、またはその
医薬的に許容される塩を含む。
を含み、A3は、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、
Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから
選択されるアミノ酸であり;A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Se
r、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、L
ys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである。このような
ポリペプチドの例は、以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH2;(配列番号57)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号11)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2(配列番号58)のいずれかによって表されるポリペプチ
ド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac-TzAla-シクロ[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号59)、または
Ac-Glu-シクロ[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH2(配列番号60)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医
薬的に許容される塩を含む。
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2;(配列番号37);
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号8)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号7)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはそ
の医薬的に許容される塩を含む。
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号61)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号62)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号63)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2(配列番号10)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはそ
の医薬的に許容される塩を含む。
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-
Arg-Trp-Cys]-NH2;(配列番号64)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Tr
p-Cys]-NH2;(配列番号65)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Tr
p-Cys]-NH2(配列番号66)のいずれかによって表されるポリペプチド、また
はその医薬的に許容される塩を含む。
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-OH;(配列番号67)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-OH;(配列番号68)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-OH(配列番号69)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許
容される塩である。
(ペプチド合成)
本発明のペプチドは、従来の固相ペプチド合成によって調製された。ペプチド鎖は、ペ
プチド合成に適していることが知られている適切に選択された固体支持体樹脂にカップリ
ングしたC末端のアミノ酸誘導体から開始し、段階的な様式で伸長した。C末端にアミド
官能基を有するペプチド合成のために、RinkアミドMBHA樹脂を固体支持体として
使用した。C末端に遊離カルボキシル官能基を有するペプチド合成のために、樹脂(例え
ば、2-クロロトリチルクロリド樹脂、Wang樹脂、またはMerrifield樹脂
)を利用し、Fmoc-アミノ酸とのエステル結合を作成してもよい。これらのほとんど
のエステルが連結したFmoc-アミノ酸-樹脂型は、種々の供給源から市販されており
、実行可能なとき、一般的に使用される。
ジスルフィド環状ペプチドアミドの直鎖誘導体を、固相ペプチド合成機で、Fmoc化
学を用いて構築した。Fmoc-Rinkアミド樹脂を反応容器に入れ、NMPで膨潤さ
せた。NMP中、20%のピペリジンで15分間処理し、その後、NMPで3回洗浄した
。ポジティブKaiser試験(Kaiser、E.、Colescot、R.L.、B
ossinge、C.D.& Cook、P.I、Anal.Biochem.、199
0、34:595-598)を用い、樹脂を試験した。NMPに再懸濁し、必要な第1の
C末端がFmoc-アミノ酸誘導体およびHOBtと混合した。HBTU試薬およびDI
PEAを加えることによってカップリング反応を開始した。2~3時間混合した後、反応
混合物から抜き取った少量の樹脂小分け分から、カップリングの終了をネガティブKai
ser試験で確認した。次いで、樹脂をNMPで3回洗浄した。その後、Fmoc基をす
でに記載したように除去し、全サイクルを第2のC末端Fmoc-アミノ酸誘導体を用い
て上述のように繰り返した。それぞれの入ってくるアミノ酸を用い、同じ反応サイクルを
逐次的に繰り返した。クロラニル色試験(Vojkovsky、T.Pept.Res.
、1995、8:236-237)を、ペプチド配列中のプロリン残基からのFmoc脱
保護のポジティブ試験のため、およびプロリンへのアミノ酸のカップリングの終了を試験
するために、Kaiser試験の代わりに使用した(ネガティブクロラニル試験)。N末
端にアセチル基を有するペプチドの場合、Fmoc脱保護されたペプチド樹脂を、無水酢
酸およびピリジンで10分間処理した。Kaiser試験のネガティブであった樹脂をN
MP、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。Fmoc-アミノ酸誘導体をこれ
らのペプチドの合成のために使用した。使用される三官能アミノ酸誘導体は、Fmoc-
Cys(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pb
f)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、
Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-hCys(Trt)-OH、Fmoc-
Pen(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(But)-OH、Fmoc-His(1-
Me)-OH、Fmoc-His(3-Me)-OHおよびFmoc-Glu(OBut
)-OHであった。
TIS/5%水/5%(w/v)DTT/88%TFAに採取した。この溶液を3.5時
間混合し、次いで濾過した。濾液を冷たい無水エチルエーテルと混合した。沈殿を遠心分
離によって集めた。溶媒をデカンテーションし、ペプチドペレットを新しいエーテルに再
懸濁させた。エーテルを用いた作業を2回以上繰り返した。ペプチドを減圧下で乾燥させ
た。未精製の直鎖ペプチド生成物を、5%酢酸中、2mg/mLの濃度になるまで希釈し
、溶液の永続的な淡黄色が達成されるまで、0.5Mヨウ素/メタノールを激しく攪拌し
ながら滴下した。この溶液をさらに10分間攪拌した。次いで、1Mチオ硫酸ナトリウム
を混合物が無色になるまで、混合しつつ加えることによって、過剰量のヨウ素をクエンチ
した。環化したペプチド溶液を凍結乾燥し、逆相C-18カラムを用い、未精製粉末を分
取HPLCによって精製した。精製した生成物のフラクションを集め、凍結乾燥させた。
エレクトロスプレーイオン化技術を用い、質量分光法によってペプチドを分析し、特定し
、質量を補正した。
環状ラクタムペプチドも、標準的な固相ペプチド合成方法によって合成した。C末端に
Dprを有するペプチドの場合、Fmoc-Dpr(Mtt)-BHA樹脂を固相ペプチ
ド合成反応器に移した。Fmoc基を上述のように除去し、次のFmoc保護されたアミ
ノ酸、例えば、Fmoc-Trp(Boc)-OHを、標準的なカップリング手順によっ
て樹脂にカップリングした。Fmoc保護基を除去し、アミノ酸配列が完結するまで、カ
ップリングおよび脱保護を繰り返すことによって、正しい配列に、残ったアミノ酸を個々
に加えた。グルタミン酸のために、Fmoc-Glu(OPip)カップリングを使用し
た。次いで、ペプチドのジスルフィドシリーズについてすでに記載された方法のように、
完全に整列したペプチドをN末端でアセチル化した。次いで、直交方向に保護された側鎖
を除去した。例えば、直交方向に保護されたGlu側鎖を2-フェニルイソプロピル(O
Pip)エステルとして有するか、またはDprを4-メチルトリチル(Mtt)として
有するペプチド樹脂を、ジクロロメタン中、1%TFAで処理することによって分裂させ
た。脱保護されたペプチド樹脂をNMPに懸濁させ、HBTU/DIPEAで処理した。
環化(ネガティブKaiser試験)の後、ペプチド-樹脂をDCMで洗浄し、乾燥させ
た。環状ペプチドを、水および1,2-エタンジチオール(EDT)存在下、トリフルオ
ロ酢酸(TFA)を用い、残りの保護基と共に樹脂から分裂させた。冷たい無水エーテル
を加え、沈殿によって生成物を集め、遠心分離によって集めた。最終的な精製は、逆相C
-18カラムを用い、逆相HPLCによるものであった。精製されたペプチドを凍結乾燥
によって集め、電子スプレー方法論を用い、質量分光法によって質量を分析した。
結合定数(Kd)を決定するための受容体結合アッセイ、または本発明の環状ペプチド
の受容体から放射性標識されたリガンドを置き換えるための阻害濃度(IC50)を、当
該技術分野で公知の任意の手段によって行ってもよい。
4または5を安定に発現するようにトランスフェクトされたCHO-K1細胞から調製す
る。[125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)-α-MSH([125I
]-NDP-a-MSH結合の競争阻害を、ポリプロピレン96ウェルプレート中で行う
。簡単にいうと、上述のように調製した細胞膜(1~10μgのタンパク質/ウェル)を
、試験化合物の濃度を0.1~0.3nMの[125I]-NDP-α-MSHまで上げ
つつ、0.2% BSA、5 mM MgCl2、1mM CaCl2および0.1mg
/mL バシトラシンを含有する50mM トリス-HCl中、pH7.4、37℃で約
120分間インキュベートした。結合した[125I]-NDP-α-MSHリガンドを
、0.1%(w/v)ポリエチレンイミン(PEI)にあらかじめ浸しておいたGF/C
ガラスファイバープレート(Unifilter(登録商標)、Meriden、CT、
USA)による濾過によって、遊離[125I]-NDP-α-MSHから分離した。フ
ィルタを、pH7.4の50mM トリス-HClを用い、約0~4℃の温度で3回洗浄
し、次いで、放射性活性についてアッセイした。コンピュータによって補助される非線形
回帰分析によって結合データを分析する。
本発明の環状ペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストの状態を決定するための機能
アッセイを、当該技術分野で公知の任意の手段によって行ってもよい。 (電気化学発光
(ECL)アッセイ)
ペプチドによる細胞内環状AMP(cAMP)レベルの刺激を、電気化学発光(ECL
)アッセイによって用量依存的な様式で決定する(Meso Scale Discov
ery、Gaithersburg、MD、USA;本明細書で以下「MSD」と呼ぶ)
。簡単にいうと、hMC受容体サブタイプを安定に発現するCHO-K1細胞を、RMP
I1640(登録商標)アッセイバッファー(0.5mM IBMXおよび0.2% タ
ンパク質カクテル(MSDブロッカーA))を含むRMPI1640バッファー)に懸濁
させる。hMC受容体サブタイプ1、3、4または5を安定に発現する約7,000細胞
/ウェルのトランスジェニックCHO-K1細胞を、一体化した炭素電極を含む384ウ
ェルMulti-Arrayプレート(MSD)に分注し、抗-cAMP抗体でコーティ
ングする。増加した濃度の試験化合物を加え、細胞を37℃で約40分間インキュベート
する。0.2%タンパク質カクテルおよび2.5nM TAGTM ルテニウム標識した
cAMP(MSD)を含有する細胞溶解バッファー(pH7.3でMgCl2およびTr
iton X-100(登録商標)を含むHEPES緩衝化生理食塩水溶液)を加え、細
胞を室温で約90分間インキュベートする。第2のインキュベーション時間終了時に、読
み取りバッファー(pH7.8でECL共反応剤およびTriton X-100を含有
するトリス緩衝化溶液)を加え、細胞溶解物中のcAMPレベルは、Sector Im
ager 6000リーダー(登録商標)(MSD)によるECL検出によってすぐに決
定される。コンピュータによって補助される非線形回帰分析によってデータを分析し(X
Lフィット;IDBS)、いずれかのEC50値として報告する。EC50は、最大反応
応答の50%(例えば、上述のアッセイを用いて決定されるようなcAMPの最大レベル
の50%)を得るのに必要なアゴニスト化合物の濃度を表す。
96ウェルプレート中、ヒトMC4-Rでトランスフェクトされた細胞をコンフルエン
ス状態になるまで成長させた(約250,000細胞/ウェルを接種)。この細胞を3個
ずつ、0.2mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)および段階的な濃度のペプチ
ドまたは20nM NDP-MSH存在下のペプチドで処理する。20nM NDP-M
SHのみで同様に処理される細胞は、200μLの容積で、ポジティブコントロールとし
て機能する。ネガティブコントロールとして機能するバッファーブランクも含まれる。3
7℃で1時間インキュベーションした後、50μLの細胞溶解バッファーを加えることに
よって、細胞を溶解する。250μLのこのインキュベーション媒体中に蓄積された全c
AMPを、市販の低pH cAMPアッセイキット(Amersham Bioscie
nces)を用い、キット供給業者によって明記される手順によって定量する。ポジティ
ブコントロールとしてのα-MSHと同じ範囲またはもっと多い範囲のcAMPの蓄積を
示すペプチドは、アゴニストであると考えられる。アゴニストのデータをプロットし、曲
線をフィッティングし、EC50値を決定する。ネガティブコントロール(α-MSH非
存在下のバッファーブランク)と同じ範囲の蓄積を示すペプチドは、試験濃度で有効では
ない。弱まった蓄積を示すペプチドは、α-MSHもアッセイ中に存在する場合、cAM
Pにおいて阻害が存在し、アンタゴニストであると考えられる。同様のアッセイを、hM
C-lR細胞、hMC-3R細胞およびhMC-5R細胞を用いて行ってもよい。
MP蓄積の測定)
β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)を機能的リポーター系として使用する、酵素フラ
グメント補完(EFC)系を用いた化学発光読み取りシステムを使用した。種々のメラノ
コルチン受容体系のためのこのアッセイシステムは、市販されている(cAMP Hun
ter GPCRアッセイシステム、Discoverx Corp、Fremont、
CA)。このアッセイは、酵素アクセプターのためのEAおよび酵素ドナーのためのED
の2つの相補的部分に分かれるβ-Gal酵素を利用する。このアッセイにおいて、cA
MPに融合するED部分は、細胞によって作られるcAMPと、cAMPに特異的な抗体
への結合について競合するようにつくられる。次いで、EAを加え、結合していないED
-cAMPを含む活性なβ-Galを作成する。次いで、この活性な酵素は、化学発光基
質を変換し、出力シグナルを生成し、このシグナルを標準的なマイクロプレートリーダー
で記録する。
ー(5μL)中、それぞれのウェル(10μlのアッセイバッファーと共に細胞をインキ
ュベートする)を4倍の段階的な濃度の試験化合物およびcAMP抗体試薬(5μL)と
共に37℃で30分間ンキュベートする。次いで、ED-cAMPがカップリングした酵
素フラグメントおよびリポーター物質(Emerald II-Galacton St
ar、5:1)を含む細胞溶解バッファー(20μL)を加え、室温で60分間インキュ
ベートする。次に、20μLのEA β-Galフラグメント試薬を加える。室温でさら
に120分間インキュベーションした後、プレートリーダー(Envision)によっ
て化学発光を測定し、データを使用して試験ペプチドのためのEC50値を計算する。
の種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱するこ
となくなされ得ることが当業者には理解されるだろう。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目1]
以下の構造式(I)の単離されたポリペプチド:
式中、
R 1 は、-H、またはC1-C6アシルであり;
R 2 は、-NR 3 R 4 または-OR 5 であり、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、HまたはC1-C6アルキルであり;
A 1 は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A 1 は、置換されていてもよいC1-C12アルキル、置換されていてもよいC6-C18アリール、置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいC6-C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C12アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか;または
A 1 が存在しないか;または
A 2 およびA 8 は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A 2 およびA 8 は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A 3 は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または
A 3 は、存在しないか、または
A 3 は、残基Yであり、Yは、以下の構造式
R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、H、-CH 3 、フェニルまたはベンジルであり;
R 21 、R 22 、R 23 およびR 24 は、それぞれ独立して、H、-CH 3 、-CF 3 、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH 3 、または-OHであり;
R 31 、R 32 、R 33 、R 34 、R 41 、R 42 およびR 43 は、それぞれ独立して、H、-CH 3 、-CF 3 、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH 3 、または-OHであり;
A 4 は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸、または残基Xであり、Xは、以下の構造式
式中、
R 51 およびR 52 は、それぞれ独立して、H、-CH 3 、フェニル、またはベンジルであり;
R 61 、R 62 、R 63 およびR 64 は、それぞれ独立して、H、-CH 3 、-CF 3 、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH 3 、または-OHであり;
R 71 、R 72 、R 73 、R 74 、R 81 、R 82 およびR 83 は、それぞれ独立して、H、-CH 3 、-CF 3 、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH 3 、または-OHであり;
A 5 は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換されていてもよい2-Nalであり;
A 6 は、Argであり;
A 7 は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L-配座またはD-配座のいずれかであり、但し、
(1)A 3 およびA 4 は、両方とも非存在ではなく;
(2)A 4 がアミノ酸である場合、A 3 は、AibでもGlyでもなく;
(3)A 4 がHisであり、A 5 がD-Pheまたは2-Nalである場合、A 3 は、D-アミノ酸でもL-Alaでもなく;
(4)A 2 およびA 8 が、それぞれ、Cys、hCysまたはPenから選択される場合、
(a)A 4 が存在しないとき、A 3 は、L-Hisではなく;
(b)A 3 が存在しないとき、A 4 は、L-Hisではなく;
(c)A 4 がHisであるとき、A 3 は、Glu、Leu、またはLysではない、ポリペプチド。
[項目2]
R 1 が、-H、またはC1-C6アシルであり;
R 2 が、-NR 3 R 4 、または-OR 5 であり、R 3 、R 4 およびR 5 が、それぞれ独立して、HまたはC1-C6アルキルであり;
A 1 は、存在しないか;または
A 1 は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A 1 は、置換されていてもよいC1-C12アルキル、置換されていてもよいC6-C18アリール、置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいC6-C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C12アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり;
A 2 およびA 8 は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A 2 およびA 8 は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A 3 は、存在しないか、または、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であり;
A 4 は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、XはXは、以下の構造式
A 5 は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換されていてもよい2-Nalであり;
A 6 は、Argであり;
A 7 は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L-配座またはD-配座のいずれかである、項目1に記載の単離されたポリペプチド。
[項目3]
A 3 がD-アミノ酸である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目4]
A 4 がL-アミノ酸である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目5]
A 4 が存在しない、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目6]
A 5 が、置換されていてもよいD-Pheである、項目1~5に記載のポリペプチド。
[項目7]
A 5 が、F、Cl、Br、I、-CH 3 、-OH、-CN、アミン、-NO 2 、または-OCH 3 から選択される置換基を有する5個の芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよい、項目1~6に記載のポリペプチド。
[項目8]
A 5 が、Phe、Phe(2’-F)、Phe(2’-Cl)、Phe(2’-Br)、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、Phe(2’-CH 3 )、Phe(2’-OCH 3 )、Phe(2’-CF 3 )、Phe(2’-NO 2 )、Phe(3’-F)、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、Phe(3’-I)、Phe(3’-CN)、Phe(3’-CH 3 )、Phe(3’-OCH 3 )、Phe(3’-CF 3 )、Phe(3’-NO 2 )、Phe(4’-F)、Phe(4’-Cl)、Phe(4’-Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-CN)、Phe(4’-CH 3 )、Phe(4’-OCH 3 )、Phe(4’-CF 3 )、Phe(4’-NO 2 )、Phe(4’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、Phe(2’,4’-ジCl)、Phe
(2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジI)、Phe(2’,4’-ジ-CN)、Phe(2’,4’-ジ-CH 3 )、Phe(2’,4’-ジ-OCH 3 )、Phe(3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジCl)、Phe(3’,4’-ジBr)、Phe(3’,4’-ジI)、Phe(3’,4’-ジ-CN)、Phe(3’,4’-ジ-CH 3 )、Phe(3’,4’-ジ-OCH 3 )、Phe(3’,5’-ジF)、Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5’-ジBr)、Phe(3’,5’-ジI)、Phe(3’、5’-ジ-CN)、Phe(3’,5’-ジCH 3 )、Phe(3’,5’-ジ-OCH 3 )、またはPhe(3’,4’,5’-トリF)から選択されるD-アミノ酸残基である、項目1~6に記載のポリペプチド。
[項目9]
A 4 が、F、Cl、Br、I、-CH 3 、-OH、-CN、アミン、-NO 2 、または-OCH 3 から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいHisである、項目1~4または6~8に記載のポリペプチド。
[項目10]
以下の構造式のいずれかによって表される、項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
以下の構造式のいずれかによって表される、項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
以下の構造式のいずれかによって表される、項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
A 4 は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目14]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号36)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号37)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号9)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号8)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号7)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号38)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号39)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号40)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号2)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号4)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号41)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号42)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号43)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号44)のいずれか1つによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目13に記載のポリペプチド。
[項目15]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号15)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号14)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH 2 ;(配列番号45)
Ac-Arg-シクロ[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH 2 ;(配列番号26)
Ac-Arg-シクロ[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH 2 ;(配列番号27)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号46)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号47)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号48)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号49)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号50)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号51)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH 2 ;(配列番号52)
Ac-Arg-シクロ[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH 2 ;(配列番号53)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH 2 ;(配列番号17)
Ac-Arg-シクロ[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH 2 ;(配列番号54)
Ac-Arg-シクロ[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号55)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号20)、または
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号56)のいずれか1つによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目16]
A 3 は、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基であり;
A 4 は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目17]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号57)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号11)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号58)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目16に記載のポリペプチド。
[項目18]
以下の構造式:
Ac-TzAla-シクロ[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号59)、または
Ac-Glu-シクロ[Cys-AIa-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号60)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目19]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号37)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号8)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号7)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目20]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号64)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号65)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号66)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目21]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH;(配列番号67)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH;(配列番号68)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH(配列番号69)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目22]
以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号61)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号62)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 ;(配列番号63)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2 (配列番号10)のいずれかの単離されたポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
[項目23]
MC4Rの調節に応答性の障害を処置することが必要な対象において、MC4Rの調節に応答性の障害を処置する方法であって、有効な量の項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目24]
MC4Rの調節に応答性の障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能障害、非アルコール性脂肪肝疾患、または非アルコール性脂肪性肝炎である、項目23に記載の方法。
[項目25]
医薬的に許容される担体中に項目1または2に記載のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
Claims (25)
- 以下の構造式(I)の単離されたポリペプチド:
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
R1は、-H、またはC1-C6アシルであり;
R2は、-NR3R4または-OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立
して、HまたはC1-C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp
、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAl
aから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1-C12アルキル、置換されていてもよいC6-C
18アリール、置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいC6-C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC
1-C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いC5-C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C1
2アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか;または
A1が存在しないか;または
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、
Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2および
A8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr
、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択
されるアミノ酸残基であるか、または
A3は、存在しないか、または
A3は、残基Yであり、Yは、以下の構造式
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、-CH3、フェニルまたはベンジルで
あり;
R21、R22、R23およびR24は、それぞれ独立して、H、-CH3、-CF3
、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、または-OHであり;
R31、R32、R33、R34、R41、R42およびR43は、それぞれ独立して
、H、-CH3、-CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、ま
たは-OHであり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser
、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、T
yr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸、または残基Xであり、Xは、
以下の構造式
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、-CH3、フェニル、またはベンジル
であり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、-CH3、-CF3
、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、または-OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して
、H、-CH3、-CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、-OCH3、ま
たは-OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換
されていてもよい2-Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L-配座またはD-配座のいずれかであり、但し、
(1)A3およびA4は、両方とも非存在ではなく;
(2)A4がアミノ酸である場合、A3は、AibでもGlyでもなく;
(3)A4がHisであり、A5がD-Pheまたは2-Nalである場合、A3は、
D-アミノ酸でもL-Alaでもなく;
(4)A2およびA8が、それぞれ、Cys、hCysまたはPenから選択される場
合、
(a)A4が存在しないとき、A3は、L-Hisではなく;
(b)A3が存在しないとき、A4は、L-Hisではなく;
(c)A4がHisであるとき、A3は、Glu、Leu、またはLysではない、
ポリペプチド。 - R1が、-H、またはC1-C6アシルであり;
R2が、-NR3R4、または-OR5であり、R3、R4およびR5が、それぞれ独
立して、HまたはC1-C6アルキルであり;
A1は、存在しないか;または
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp
、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAl
aから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1-C12アルキル、置換されていてもよいC6-C
18アリール、置換されていてもよいC5-C18ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいC6-C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC
1-C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いC5-C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1-C1
2アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり;
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、
Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2および
A8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、存在しないか、または、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、
Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、
Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser
、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、T
yr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、X
はXは、以下の構造式
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換
されていてもよい2-Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L-配座またはD-配座のいずれかである、請求項1に記載の
単離されたポリペプチド。 - A3がD-アミノ酸である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- A4がL-アミノ酸である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- A4が存在しない、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- A5が、置換されていてもよいD-Pheである、請求項1~5に記載のポリペプチド
。 - A5が、F、Cl、Br、I、-CH3、-OH、-CN、アミン、-NO2、または
-OCH3から選択される置換基を有する5個の芳香族炭素のいずれかで置換されていて
もよい、請求項1~6に記載のポリペプチド。 - A5が、Phe、Phe(2’-F)、Phe(2’-Cl)、Phe(2’-Br)
、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、Phe(2’-CH3)、Phe(2’
-OCH3)、Phe(2’-CF3)、Phe(2’-NO2)、Phe(3’-F)
、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、Phe(3’-I)、Phe(3’-
CN)、Phe(3’-CH3)、Phe(3’-OCH3)、Phe(3’-CF3)
、Phe(3’-NO2)、Phe(4’-F)、Phe(4’-Cl)、Phe(4’
-Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-CN)、Phe(4’-CH3)、Ph
e(4’-OCH3)、Phe(4’-CF3)、Phe(4’-NO2)、Phe(4
’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、Phe(2’,4’-ジCl)、Phe
(2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジI)、Phe(2’,4’-ジ-CN
)、Phe(2’,4’-ジ-CH3)、Phe(2’,4’-ジ-OCH3)、Phe
(3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジCl)、Phe(3’,4’-ジBr)
、Phe(3’,4’-ジI)、Phe(3’,4’-ジ-CN)、Phe(3’,4’
-ジ-CH3)、Phe(3’,4’-ジ-OCH3)、Phe(3’,5’-ジF)、
Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5’-ジBr)、Phe(3’,5’-
ジI)、Phe(3’、5’-ジ-CN)、Phe(3’,5’-ジCH3)、Phe(
3’,5’-ジ-OCH3)、またはPhe(3’,4’,5’-トリF)から選択され
るD-アミノ酸残基である、請求項1~6に記載のポリペプチド。 - A4が、F、Cl、Br、I、-CH3、-OH、-CN、アミン、-NO2、または
-OCH3から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいHisであ
る、請求項1~4または6~8に記載のポリペプチド。 - A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hy
p、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpか
ら選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、請求項1または2に記載のポリペプチ
ド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2;(配列番号36)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2;(配列番号37)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号9)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号8)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号7)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号38)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号39)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Tr
p-Cys]-NH2;(配列番号40)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号2)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg
-Trp-Cys]-NH2;(配列番号4)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号41)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp
-Cys]-NH2;(配列番号42)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp
-Cys]-NH2;(配列番号43)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH2(配列番号44)のいずれか1つによって表されるか、またはその医薬的に
許容される塩である、請求項13に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号15)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2;(配列番号14)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen
]-NH2;(配列番号45)
Ac-Arg-シクロ[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]
-NH2;(配列番号26)
Ac-Arg-シクロ[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-N
H2;(配列番号27)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号46)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号47)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号48)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2;(配列番号49)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号50)
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2;(配列番号51)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-
NH2;(配列番号52)
Ac-Arg-シクロ[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hC
ys]-NH2;(配列番号53)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
]-NH2;(配列番号17)
Ac-Arg-シクロ[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
]-NH2;(配列番号54)
Ac-Arg-シクロ[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH2;(配列番号55)
Ac-Arg-シクロ[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
NH2;(配列番号20)、または
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH2(配列番号56)のいずれか1つによって表されるか、またはその医薬的に許
容される塩である、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - A3は、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys
、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択さ
れるアミノ酸残基であり;
A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hy
p、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpか
ら選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、請求項1または2に記載のポリペプチ
ド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH2;(配列番号57)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号11)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2(配列番号58)のいずれかによって表されるか、または
その医薬的に許容される塩である、請求項16に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac-TzAla-シクロ[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号59)、または
Ac-Glu-シクロ[Cys-AIa-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH2(配列番号60)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容
される塩である、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-NH2;(配列番号37)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号8)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2 (配列番号7)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に
許容される塩である、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-
Arg-Trp-Cys]-NH2;(配列番号64)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Tr
p-Cys]-NH2;(配列番号65)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Tr
p-Cys]-NH2(配列番号66)のいずれかによって表されるか、またはその医薬
的に許容される塩である、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
g-Trp-Cys]-OH;(配列番号67)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-OH;(配列番号68)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-OH(配列番号69)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許
容される塩である、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号61)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号62)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2;(配列番号63)、または
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH2(配列番号10)のいずれかの単離されたポリペプチド、またはその医
薬的に許容される塩。 - MC4Rの調節に応答性の障害を処置することが必要な対象において、MC4Rの調節
に応答性の障害を処置する方法であって、有効な量の請求項1または2に記載のポリペプ
チド、またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。 - MC4Rの調節に応答性の障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン耐性、
代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能障害、非アルコール性脂肪肝疾患、または非アル
コール性脂肪性肝炎である、請求項23に記載の方法。 - 医薬的に許容される担体中に請求項1または2に記載のポリペプチドまたはその医薬的
に許容される塩を含む医薬組成物。
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