KR20110069779A - 신경펩티드-2 수용체(y-2r) 작용제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신경펩티드-2 수용체 작용제, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체 및 단편에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물은, 예를 들어, 비만 및 당뇨병과 같은 질병의 치료에 유용하다:
화학식 I
Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2
상기 식에서,
치환기는 명세서에 개시된 바와 같다.
화학식 I
Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2
상기 식에서,
치환기는 명세서에 개시된 바와 같다.
Description
본 발명은 PYY3-36의 절단된 유사체에 관한 것이다. 상기 유사체는 신경펩티드-2 수용체의 작용제이고, 대사 질환 및 장애, 예를 들어 비만, 제 2 형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 내성 및 이상지질혈증의 치료에 유용하다.
대사 질환 및 장애는 선진국에서 심각한 건강 문제로 널리 인식되고 있으며 미국에서는 유행병 수준에까지 이르렀다. 비만에 대한 최근의 연구에 따르면, 예를 들어 미국 인구의 50%를 초과하는 사람들이 과체중으로 간주되며, 25%를 초과하는 사람들이 임상적으로 비만이고, 심장병, 제 2 형 당뇨병 및 특정 암의 위험이 상당한 것으로 진단되었다. 이러한 유행병은 미국에서만 연간 700억 달러가 넘는 비만 치료 프로젝트 비용이 예상되므로 헬스 케어 시스템에 중대한 부담을 준다. 비만 치료 전략으로는 음식물 섭취의 감소 및 에너지 소비의 증대가 있다.
36 아미노산 펩티드 신경전달물질인 신경펩티드 Y(NPY)는 말초 및 중추 신경계 모두에 존재하는 것으로 나타난 신경전달물질/신경호르몬의 췌장 폴리펩티드 부류의 일원이다. NPY는 공지된 가장 효능 있는 식욕유발제중 하나로, 인간을 포함한 동물에서 음식물 섭취의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
6개의 신경펩티드 Y 수용체(NPY), Y1-, Y2-, Y3-, Y4-, Y5- 및 Y6-아형이 클로닝되었으며, 이들은 로돕신-형 G-단백질-커플링된 7-막 통과 수용체(GPCR)에 속한다. 상기 NPY Y2 수용체(Y2R)는 381 아미노산 수용체로서, 다른 공지된 NPY 수용체와는 낮은 상동성을 나타내면서 Gi를 통해 아데닐 사이클라제의 활성화를 억제한다. 래트와 인간 Y2 수용체 사이에는 98% 아미노산 동일성의 고도의 보존이 존재한다.
상기 Y2R 수용체는 설치류와 인간 모두에서 중추 신경계내에 광범위하게 분포한다. 시상하부에서, Y2 mRNA는 활꼴핵, 시각로앞핵, 및 등쪽내측시상하부핵에 위치한다. 인간 뇌에서, Y2R은 우세한 Y 수용체 아형이다. 상기 활꼴핵에서, 상기 NPY 뉴런의 80% 초과가 Y2R mRNA를 함께 발현한다. Y2-선택성 작용제의 적용은 시험관내에서 시상하부 절편으로부터 NPY의 방출을 감소시키는 반면, 상기 Y2 비-펩티드 길항제 BIIE0246은 NPY 방출을 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 발견은 상기 NPY 방출을 조절하고 따라서 섭식 조절에 연루될 수 있는 시냅스전 자가수용체로서 Y2R의 역할을 지지한다(문헌[Kaga T. et al., Peptides 22:501-506 (2001)] 및 문헌[King PJ et al., Eur J Pharmacol 396:R1-3 (2000)]).
펩티드 YY3-36(PYY3-36)은 신경펩티드 Y2(NPY2R) 작용제 활성을 갖는 34 아미노산 선형 펩티드이다. PYY3-36의 활꼴내(IC) 또는 복강내(IP) 주사는 래트에서 급식을 감소시키며 만성 치료로서 체중 증가를 감소시킨 것으로 나타났다. 90분 동안의 PYY3-36의 정맥내(IV) 주입(0.8 pmol/㎏/분)은 24시간에 걸쳐 비만 및 정상 인간 대상자에서 음식물 섭취를 감소시켰다. 이러한 발견은 상기 PYY 시스템이 비만의 치료를 위한 치료 표적일 수 있음을 시사한다(문헌[Batterham RL et al., Nature 418:650-654 (2002)]; 및 문헌[Batterham RL et al., New Engl J Med 349:941-948 (2003)]). 또한, PYY의 Cys2-(D)Cys27-환화된 버전(이때, 잔기 5-24는 탄소수 5 내지 8의 메틸렌-쇄에 의해 대체되었다)은 래트 공장(jejunum)의 전압-클램핑된 점막 표본을 통해 감소된 전류에 의해 입증된 바와 같이, 장 PYY 수용체의 활성화를 나타냈다(문헌[Krstenansky, et al. Peptides, Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium. J. Smith and J. Rivier Editors, ESCOM. Leiden Page 136-137]).
또한, 최근 데이터는 룩스-엔Y(Roux-enY) 위장 접합술 환자가 또한 조기 혈당 조절 및 장기 체중 유지에 부분적으로 기여할 수 있는 PYY 수준의 조기 및 과도한 증가를 가짐을 입증하였으며, 이는 대사 질환의 병인에서 상기 펩티드의 중요성을 설명한다. PYY의 다른 공지된 작용으로는 감소된 위 배출, 및 개선된 식후 혈당 조절을 초래하는 지연된 위장관 통과가 있다. 고혈당 지수, 예를 들어 HbA1c 및 프룩토스아민은 제 2 형 당뇨병의 동물 모델에서 PYY3-36의 말초 투여 후 투여량-의존적인 감소를 보인다. 따라서, 이러한 결과는 PYY3-36 또는 약학적으로 관련된 작용제가 혈당 및 체중 조절에 대한 장기적인 치료학적 접근법을 제공할 수 있음을 나타낸다(문헌[Korner et al., J Clin Endocrinol Metabol 90:359-365 (2005)]; 문헌[Chan JL et al., Obesity 14: 194-198 (2006)]; 문헌[Stratis C et al., Obes Surg 16:752-758 (2006)]; 문헌[Borg CM et al., Br J Surg 93:210-215 (2006)]; 및 문헌[Pittner RA et al., Int J Obes 28: 963-971 (2004)]).
그러나, 같거나 보다 양호한 효능 및 Y1, Y4 및 Y5 수용체에 대한 선택성, 약동학적 특성 및 약리학적 특성을 가지면서, 보다 작은 분자량을 갖는 PYY의 신규의 가공된 유사체에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 구체적으로 하기 화학식 I의 신경펩티드-2 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2
상기 식에서,
X는 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산(Cba), (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산(Cip), 3-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(HomPqa), (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산(Dqa), (6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산(Pdp), (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산(Ppa), (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산(Appa), ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산(Bqa) 또는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산(Pipa)이고;
Y는 H 또는 아실 잔기이고;
R1은 Ile, Ala, (D)Ile, N-메틸 Ile, Aib, 1-1Aic, 2-2Aic, Ach 또는 Acp이고;
R2는 Lys, Ala, (D)Lys, N-메틸 lys, Nle 또는 (Lys-Gly)이고;
R3은 Arg, Ala, (D)Arg, N-메틸 Arg, Phe, 3,4,5-트라이플루오로 Phe 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로 Phe이고;
R4는 His, Ala, (D)His, N-메틸 His, 4-MeOApc, 3-Pal 또는 4-Pal이고;
R5는 Tyr, Ala, (D)Tyr, N-메틸 Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1)Nal, (2)Nal, 3,4,5-트라이플루오로 Phe 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로 Phe이고;
R6은 Leu, Ala, (D)Leu 또는 N-메틸 Leu이고;
R7은 Asn, Ala 또는 (D)Asn이고;
R8은 Leu 또는 Trp이고;
R9는 Val, Ala, (D)Val 또는 N-메틸 Val이고;
R10은 Thr, Ala 또는 N-메틸 Thr이고;
R11은 Arg, (D)Arg 또는 N-메틸 Arg이고;
R12는 Gln 또는 Ala이고;
R13은 Arg, (D)Arg 또는 N-메틸 Arg이고;
R14는 Tyr, (D)Tyr 또는 N-메틸 Tyr, 개질-Tyr, Phe, 개질-Phe, (1)Nal, (2)Nal, Cha, C-알파-메틸 Tyr 또는 Trp이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 대사 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 상기 대사 질환 및 장애는, 예를 들어, 비만, 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 대사 증후군(또는 증후군 X로서 공지됨), 인슐린 내성, 이상지질혈증, 손상된 공복 혈당 및 손상된 혈당 내성을 포함한다.
X가 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산(Cba), (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산(Cip), 3-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(HomPqa), (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산(Dqa), (6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산(Pdp), (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산(Ppa), (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산(Appa), ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산(Bqa) 또는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산(Pipa)이고; Y가 아실 잔기인 화학식 I의 신경펩티드-2 수용체 작용제가 바람직하다.
하기 화학식 II의 신경펩티드-2 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하다:
[화학식 II]
Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2
상기 식에서,
X는 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산(Cba), (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산(Cip), 3-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(HomPqa), (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산(Dqa), (6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산(Pdp), (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산(Ppa), (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산(Appa), ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산(Bqa) 또는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산(Pipa)이고;
Y는 아실 잔기이다.
Ac-Ile-Lys-Cba-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Cip-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-HomPqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Dqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Pdp-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Ppa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Appa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Bqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2; 및
Ac-Ile-Lys-Pipa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2
로부터 선택된 특허청구범위 제 1 항에 따른 신경펩티드-2 수용체 작용제가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 상기 정의된 신경펩티드-2 수용체 작용제 또는 이의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이들이 PYY3-36의 절단된 변형이므로 유리하다. 따라서, 보다 짧은 펩티드는, 예를 들어 화합물의 보다 용이한 합성 및 정제를 촉진할 뿐 아니라 제조 과정 및 비용을 개선하고 감소시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 Y-2 수용체와 바람직하게 상호작용하지만, NPY Y1, Y4 및 Y5와 같은 동종 수용체와는 상호작용하지 않는다. 이에 의해, 원치 않는 작용제 또는 길항제 부반응이 최소화된다.
특정 양태가 변형되고, 여전히 첨부된 특허청구범위의 범위에 속할 수 있으므로, 본 발명은 본원에 기술된 발명의 특정 양태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 사용된 용어가 특정 양태를 기술할 목적이고, 제한하려는 것이 아님이 또한 이해되어야 한다. 대신에, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 확립되어야 한다.
본 발명에 개시된 바와 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질을 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 이제 바람직한 방법, 장치 및 물질을 기술한다.
본원에 언급한 모든 펩티드 서열은 통상적인 규약에 따라 작성되며, 이에 의해 달리 나타내지 않는 한 N-말단 아미노산은 좌측에, C-말단 아미노산은 우측에 있다. 두 아미노산 잔기 사이의 짧은 선은 펩티드 결합을 가리킨다. 상기 아미노산이 이성질체 형태를 갖는 경우, 달리 나타내지 않는 한 상기 아미노산의 L 형을 나타낸다. 편의상 본 발명을 기술함에 있어서 다양한 아미노산에 대한 통상적 및 비-통상적 약어를 사용한다. 이러한 약어는 당업자에게 친숙하지만, 명확성을 위해 하기에 열거한다: Asp=D=아스파트산; Ala=A=알라닌; Arg=R=아르기닌; Asn=N=아스파라긴; Gly=G=글리신; Glu=E=글루탐산; Gln=Q=글루타민; His=H=히스티딘; Ile=I=이소류신; Leu=L=류신; Lys=K=리신; Met=M=메티오닌; Phe=F=페닐알라닌; Pro=P=프롤린; Ser=S=세린; Thr=T=트레오닌; Trp=W=트립토판; Tyr=Y=티로신; Cys=C=시스테인; 및 Val=V=발린.
개질-Tyr은 티로신에 대한 임의의 개질물, 예를 들어, 메틸-티로신, 3-요오도-티로신, 3,5-다이플루오로-티로신, 2,6-다이-플루오로-티로신 및 2,6-다이메틸-티로신이다.
개질-Phe는 페닐알라닌에 대한 임의의 개질물, 예를 들어, 4-메톡시-페닐알라닌, 4-아미노-페닐알라닌, 4-플루오로-페닐알라닌, 4-하이드록시메틸-페닐알라닌, 4-트라이플루오로메틸-페닐알라닌, 3-플루오로-페닐알라닌, 2,3,4,5-펜타플루오로-페닐알라닌 및 3,4-다이클로로 페닐알라닌이다.
또한 편의상, 하기의 약어 또는 기호를 사용하여 본 발명에 사용된 잔기, 시약 등을 나타낸다:
Pqa는 (4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산이고;
Cba는 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산이고;
Cip는 (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산이고;
HomPqa는 3-하이드록시-2-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산이고;
Dqa는 (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산이고;
Pdp는(6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산이고;
Ppa는 (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산이고;
Appa는 (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산이고;
Bqa는 ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산이고;
Pipa는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산이고;
Fmoc는 9-플루오렌일메틸옥시카본일이고;
Mtt는 4- 메틸트라이틸이고;
2Pip는 2-페닐이소프로필 에스터이고;
Pmc는 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰일이고;
CH2Cl2는 메틸렌 클로라이드이고;
Ac2O는 아세트산 무수물이고;
CH3CN은 아세토나이트릴이고;
DMAc는 다이메틸아세트아미드이고;
DMF는 다이메틸폼아미드이고;
DIPEA는 N,N-다이이소프로필에틸아민이고;
TFA는 트라이플루오로아세트산이고;
iPr3SiH는 트라이이소프로필실란이고;
HOBT는 N-하이드록시벤조트라이아졸이고;
DIC는 N,N'-다이이소프로필카보다이이미드이고;
BOP는 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트이고;
HBTU는 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트이고;
NMP는 1-메틸 2-피롤리덴온이고;
Tmob는 2,4,6-트라이메톡시벤질이고;
Dod는 4,4-다이메톡시다이틸, (비스-(4-메톡시페닐)-메틸)이고;
Trt는 트라이틸이고;
Mts는 메시틸렌-2-설폰일이고;
FAB-MS는 고속 원자 충격 이온화 질량 분석법이고;
ES-MS는 전기 분무 이온화 질량 분석법이다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카본일 기를 통해 결합된 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미하고, 아세틸, 프로피온일, 벤조일, 3-피리딘일카본일, 2-모폴리노카본일, 4-하이드록시부탄오일, 4-플루오로벤조일, 2-나프토일, 2-페닐아세틸, 2-메톡시아세틸 등과 같은 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 일가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 보른일, 아다만틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 바람직한 양태에서, "사이클로알킬" 잔기는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 달리 지시되지 않는 한, 상기 치환기가 추가로 다시 치환되지는 않는 것으로 이해된다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜텐일, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 사이클로헥실렌, 선택적으로 치환된 사이클로헵틸 등 및 본원에 구체적으로 예시되는 잔기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 고리 원자중 1, 2 또는 3개가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S로 대체된 모노- 또는 폴리사이클릭 알킬 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 1,3-다이옥산일 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 적절하게 이의 탄소 골격을 통해 또는 이의 헤테로원자를 통해 부착될 수 있고, 상기 치환기가 추가로 다시 치환되지는 않는 것으로 이해된다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, 1 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 또는 직쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 6 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 방향족 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 인단일, 1H-인덴일 등을 포함한다.
알킬, 저급 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 예를 들어, 일반적으로 1 내지 4개의 치환기가 존재하고, 달리 지시되지 않는 한, 상기 치환기가 추가로 다시 치환되지 않는 것으로 이해된다. 이러한 치환기는 이들이 연결된 알킬, 저급 알킬 또는 아릴 기와 함께 선택적으로 고리를 형성할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자, 및 C인 나머지 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 원자로 이루어진 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카본일 기로 대체될 수 있다.
상기 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고, 달리 지시되지 않는 한, 상기 치환기는 추가로 다시 치환되지 않는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포괄한다.
본 발명의 대표적인 화합물을 아미노산 사이에 펩티드 결합을 형성하는 것에 대한 임의의 공지된 통상적인 과정에 의해 쉽게 합성할 수 있다. 상기와 같은 통상적인 과정은 예를 들어 카복실 기 및 보호된 다른 반응성 기를 갖는 아미노산 또는 이의 잔기의 유리 알파 아미노 기와, 아미노 기 또는 보호된 다른 반응성 기를 갖는 다른 아미노산 또는 이의 잔기의 유리 1차 카복실 기 사이의 축합을 허용하는 임의의 용액 상 과정을 포함한다.
본 발명의 신규 화합물의 합성을 위한 상기와 같은 통상적인 과정은 예를 들어 임의의 고체 상 펩티드 합성 방법을 포함한다. 상기와 같은 방법에서, 목적하는 아미노산 잔기를 고체 상 방법의 일반적인 원리에 따라 성장하는 펩티드 쇄에 한번에 하나씩 연속적으로 혼입함으로써 상기 신규 화합물의 합성을 수행할 수 있다. 상기 방법은 예를 들어 문헌[Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963)], 문헌[Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980)]에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로서 혼입되어 있다.
펩티드의 화학 합성에 통상적인 것은 다양한 아미노산 잔기의 반응성 측쇄 기를 적합한 보호기로 보호하는 것으로서, 이는 상기 보호기가 최종적으로 제거될 때까지 상기 부위에서 발생하는 화학 반응을 방지할 것이다. 대개는 또한 아미노산 또는 단편상의 알파 아미노 기를 상기 존재가 카복실 기에서 반응하는 동안 보호하고, 이어서 상기 알파 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 상기 부위에서 후속 반응이 일어나게 하는 것이 통상적이다. 특정한 보호기를 상기 고체 상 합성 방법에 관하여 개시하였지만, 각각의 아미노산이 용액 상 합성에서 각각의 아미노산에 통상적으로 사용되는 보호기에 의해 보호될 수 있음을 유의하여야 한다.
알파 아미노 기를 방향족 우레탄-형 보호기, 예를 들어 알릴옥시카본일, 벤질옥시카본일(Z) 및 치환된 벤질옥시카본일, 예를 들어 p-클로로벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, p-브로모벤질옥시카본일, p-바이페닐-이소프로필옥시카본일, 9-플루오레닐메틸옥시카본일(Fmoc) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz); 지방족 우레탄-형 보호기, 예를 들어 t-부틸옥시카본일(Boc), 다이이소프로필메틸옥시카본일 및 이소프로필옥시카본일로부터 선택된 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. 본원에서, Fmoc가 알파 아미노 보호에 가장 바람직하다.
구아니디노 기를 나이트로, p-톨루엔설폰일(Tos), 벤질옥시카본일(Z), 펜타메틸크로만설폰일(Pmc), 4-메톡시-2,3,6-트라이메틸벤젠설폰일(Mtr)과 같은 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있으며, (Pmc) 및 (Mtr)이 아르기닌(Arg)에 대해 가장 바람직하다.
상기 입실론-아미노 기를 2-클로로 벤질옥시카본일(2-Cl-Z), 2-브로모 벤질옥시카본일(2-Br-Z) 및 t-부틸옥시카본일(Boc)과 같은 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. Boc가 (Lys)에 대해 가장 바람직하다.
하이드록실 기(OH)를 벤질(Bzl), 2,6-다이클로로벤질(2,6-다이Cl-Bzl) 및 3차 부틸(t-Bu)과 같은 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. (tBu)가 (Tyr), (Ser) 및 (Thr)에 대해 가장 바람직하다.
Asn 및 Gln의 베타- 및 감마-아미드 기를 4-메틸트라이틸(Mtt), 2,4,6-트라이메톡시벤질(Tmob), 4,4-다이메톡시다이틸 비스-(4-메톡시페닐)-메틸(Dod) 및 트라이틸(Trt)과 같은 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. Trt가 (Asn) 및 (Gln)에 대해 가장 바람직하다.
상기 인돌 기를 폼일(For), 메시틸-2-설폰일(Mts) 및 t-부틸옥시카본일(Boc)로부터 선택된 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. Boc가 (Trp)에 대해 가장 바람직하다.
상기 이미다졸 기를 벤질(Bzl), t-부틸옥시카본일(Boc) 및 트라이틸(Trt)로부터 선택된 적합한 보호기에 의해 보호할 수 있다. Trt가 (His)에 대해 가장 바람직하다.
상기 아미노산 Pqa의 합성은 문헌[J. Hutchinson et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 4583-4591]에 개시되어 있다. 상기 Fmoc-Pqa 유도체를 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재 NeoMPS 인코포레이티드(NeoMPS, Inc.)로부터 구입하였다.
{4'-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-메틸]-바이페닐-3-일}-아세트산(Fmoc-Cba-OH)을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 4-브로모페닐아세트산 메틸 에스터 및 4-폼일페닐 보론산 사이의 스즈끼(Suzuki) 커플링, 및 이어서 아미노메틸바이페닐아세트산 유도체를 제공하기 위한, 생성된 4'-폼일바이페닐아세트산 메틸 에스터의 환원적 아민화에 의해 제조할 수 있다. 전형적인 스즈끼 커플링의 예는 문헌[H. Heitsch, et al, Synthesis 1996, 1325]에 제공된다. 환원적 아민화는 문헌[E. Baxter, et al. Organic Reactions 2002, 59, 1-714]에서 검토된 표준 방법을 통해 수행될 수 있다. 에스터 가수분해 및 9H-플루오렌-9-일메톡시카본일 유도체로서 아미노 기의 보호는 표준 변형이다. 전형적인 과정은 중간체의 제조의 기재내용에 기술되어 있다.
모든 용매, 이소프로판올(iPrOH), 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2), 다이메틸폼아미드(DMF) 및 N-메틸피롤린온(NMP)을 피셔(Fisher) 또는 버딕 앤드 잭슨(Burdick & Jackson)으로부터 구입하였으며 추가적인 처리 없이 사용하였다. 트라이플루오로아세트산을 할로카본(Halocarbon) 또는 플루카(Fluka)로부터 구입하였으며 추가의 정제 없이 사용하였다.
다이이소프로필카보다이이미드(DIC) 및 다이이소프로필에틸아민(DIPEA)을 플루카 또는 알드리치(Aldrich)로부터 구입하였으며 추가의 정제 없이 사용하였다. 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 다이메틸설파이드(DMS) 및 1,2-에탄다이티올(EDT)을 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)로부터 구입하였으며 추가의 정제 없이 사용하였다. 보호된 아미노산은 일반적으로 L 배열을 가졌으며 바켐(Bachem) 또는 네오시스템(Neosystem)으로부터 상업적으로 수득하였다. 상기 시약의 순도를 사용 전에 박층 크로마토그래피, NMR 및 융점으로 확인하였다. 벤즈하이드릴아민 수지(BHA)는 바켐 또는 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech)로부터 수득한 스타이렌-1% 다이비닐벤젠(100 내지 200 또는 200 내지 400메쉬)의 공중합체였다. 상기 수지의 전체 질소 함량은 일반적으로 0.3 내지 1.2 meq/g이었다.
바람직한 실시태양에서, 펩티드를 문헌[Merrifield, J. Amer. Chem. Soc., 85, 2149 (1963)]에 일반적으로 개시된 방법에 의해 고체 상 합성을 사용하여 제조하였지만, 당해 분야에 공지된 다른 등가의 화학 합성을 앞서 언급한 바와 같이 사용할 수 있었다. 고체 상 합성은 보호된 알파-아미노산을 적합한 수지에 커플링시킴으로써 상기 펩티드의 C-말단 단부로부터 개시된다. 상기와 같은 출발 물질은 알파-아미노-보호된 아미노산을 에스터 결합에 의해 p-벤질옥시벤질 알콜(왕(Wang)) 수지에, 또는 Fmoc-링커, 예를 들어 p-((R,S)-α-(1-(9H-플루오렌-9-일)-메톡시폼아미도)-2,4-다이메틸옥시벤질)-펜옥시아세트산(링크(Rink) 연결기) 사이의 아미드 결합에 의해 벤즈하이드릴아민(BHA) 수지에 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 하이드록시메틸 수지의 제조는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. Fmoc-링커-BHA 수지 지지체는 시판중이고, 일반적으로는 합성하려는 목적 펩티드가 C-말단에 치환되지 않은 아미드를 가질 때 사용된다.
전형적으로, 아미노산 또는 유사물질의 Fmoc-보호된 형태를 2 내지 5당량의 아미노산 및 적합한 커플링제와 함께 사용하여 상기 아미노산 또는 유사물질을 상기 Fmoc-링커-BHA 수지상에 커플링시킨다. 커플링 후, 상기 수지를 세척하고 진공하에 건조할 수 있다. 상기 아미노산의 상기 수지에의 적재는 Fmoc-아미노산 수지 분취액의 아미노산 분석 또는 자외선(UV) 분석에 의한 Fmoc 기의 측정에 의해 측정될 수 있다. 상기 수지를 메틸렌 클로라이드중에서 아세트산 무수물 및 다이이소프로필에틸아민과 반응시킴으로써 캡핑할 수 있다.
상기 알파 아미노 Fmoc 보호기를 염기성 조건하에서 제거한다. DMF중 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린(20 내지 40% v/v)을 이러한 목적에 사용할 수 있다. 바람직하게는, DMF중 40% 피페리딘을 사용한다.
알파 아미노 보호기의 제거에 이어서, 후속의 보호된 아미노산을 목적하는 순서로 단계적으로 커플링시켜 중간체인 보호된 펩티드-수지를 수득한다. 상기 펩티드의 고체 상 합성에서 아미노산의 커플링에 사용된 활성화제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 상기 합성에 적합한 시약은 벤조트라이아졸-1-일옥시-트라이-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 다이이소프로필카보다이이미드(DIC)이다. 이때, HBTU 및 DIC가 바람직하다. 다른 활성화제가 문헌[Barany and Merrifield, The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284]에 개시되어 있으며 이들을 사용할 수 있다. 다양한 시약, 예를 들어 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), N-하이드록시숙신이미드(HOSu) 및 3,4-다이하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트라이아진(HOOBT)을 상기 합성 사이클의 최적화를 위해 상기 커플링 혼합물에 첨가할 수 있다. 이때, HOBT가 바람직하다.
N-말단 아세틸 유도체의 제조를 위해서, 상기 수지-결합된 펩티드를 5% DIEA와 함께 DMF중 20% 아세트산 무수물로 처리하여 아세틸화를 수행하였다. 다른 N-말단 아실화의 경우, 아실화를 30분 동안 DIC/HOBT로 동일 반응계에서 활성화시킨 상응하는 카복실산을 사용하여 수행하였다.
전형적인 합성 사이클에 대한 프로토콜은 다음과 같다:
프로토콜 1
모든 세척 및 커플링을 위한 용매를 10 내지 20 ㎖/g 수지의 부피로 측정하였다. 상기 합성 전체를 통한 커플링 반응을 카이저 닌하이드린(Kaiser Ninhydrin) 시험에 의해 모니터링하여 완료 정도를 측정하였다(문헌[Kaiser et al. Anal. Biochem. 34, 595-598 (1970)]). 느린 반응 동역학이 Fmoc-Arg(Pmc), 및 입체장애 산에 의한 2차 아민에의 커플링에 대해 관찰되었다. 임의의 불완전 커플링 반응을 새로 제조한 활성화된 아미노산과 다시 커플링시키거나 또는 상기 펩티드 수지를 상기한 바와 같이 아세트산 무수물로 처리하여 캡핑하였다. 상기 완전히 조립된 펩티드-수지를 진공하에서 수 시간 동안 건조하였다.
대부분의 화합물의 경우, 차단기를 제거하고, 펩티드를 상기 수지로부터 절단하였다. 예를 들어, 상기 펩티드-수지를 실온에서 180분 동안 수지 1g 당 100㎕ 에탄다이티올, 100㎕ 다이메틸설파이드, 300㎕ 아니솔 및 9.5㎖ 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 또는 다르게는, 상기 펩티드-수지를 실온에서 180분 동안 수지 1g 당 1.0㎖ 트라이이소프로필 실란 및 9.5㎖ 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 상기 수지를 여과하고, 여액을 냉각된 에틸 에터에 침전시켰다. 상기 침전물을 원심분리하고, 에터 층을 경사분리하였다. 상기 잔사를 2 또는 3부피의 Et2O로 세척하고, 원심분리하였다. 상기 조질 생성물을 진공하에 건조하였다.
상기 조질 펩티드의 정제를 바람직하게는 역상 C-18 컬럼(50 x 250㎜. 300Å, 10 내지 15㎛)상에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 시마츠(Shimadzu) LC-8A 시스템상에서 수행하였다. 상기 펩티드를 최소 부피의 0.1 AcOH/H2O 또는 CH3CH/H2O중에서 컬럼에 주입하였다. 구배 용리는 일반적으로 50 ㎖/분의 유속에서 70분에 걸쳐 2% B 완충액, 2 내지 70% B(완충액 A: 0.1% TFA/H2O, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)에서 출발하였다. UV 검출을 220/280㎚에서 수행하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 분리시키고, 이의 순도를 2 ㎖/분의 유속에서 10분에 걸쳐 구배(2 내지 70%)(완충액 A: 0.1% TFA/H2O, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)로 역상 에이스(Ace) C18 컬럼(4.6 x 50㎜)을 사용하여 시마츠 LC-10AT 분석 시스템상에서 판단하였다. 고 순도인 것으로 판단된 분획을 모으고 동결 건조하였다.
최종 생성물의 순도를 상기 나타낸 바와 같이 역상 컬럼상에서 분석 HPLC에 의해 조사하였다. 모든 생성물의 순도는 약 95 내지 99%인 것으로 판단되었다. 모든 최종 생성물에 대해서 또한 고속 원자 충격 질량 분석법(FAB-MS) 또는 전기 분무 질량 분석법(ES-MS)을 수행하였다. 모든 생성물들은 허용가능한 한계내에서 예상된 모 M+H 이온을 제공하였다.
본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제공할 수 있다. 바람직한 염의 예는 약학적으로 허용되는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 락트산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코브산, 숙신산, 벤조산, 살리실산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 또는 파모산뿐만 아니라 중합체 산, 예를 들어 탄산 또는 카복시메틸 셀룰로스에 의해 형성된 염, 및 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산(예를 들어, 염산), 황산 또는 인산 등에 의한 염이다. 당업자에게 공지된 약학적으로 허용되는 염을 수득하기 위한 임의의 과정을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법의 실시에서, 효과량의 본 발명의 펩티드중 어느 하나 또는 본 발명의 펩티드중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합을 당해 분야에 공지된 통상적이고 허용되는 방법중 어느 하나를 통해 단독으로 또는 조합으로 투여한다. 투여는 예를 들어 하루에 한 번, 매 3일마다 한 번, 또는 1주에 한 번일 수 있다. 따라서 상기 화합물 또는 조성물을 경구(예를 들어, 구강), 설하, 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어, 좌제 또는 세척액에 의해), 경피(예를 들어, 피부 전기천공법), 또는 흡입(예를 들어, 에어로졸)에 의해, 및 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기상 투여의 형태로 투여할 수 있다. 상기 투여를 단일 단위 투여 형태로 연속적인 요법에 의해 또는 단일 투여 요법으로 임의로 수행할 수 있다. 상기 치료 조성물은 또한 친지성 염, 예를 들어 파모산과 함께 오일 현탁액 또는 분산액의 형태, 또는 피하 또는 근육내 투여를 위한 생체분해성 서방성 조성물의 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법을 증상의 경감이 특별히 요구되거나 추정상 긴급한 경우 수행한다. 다르게는, 본 발명의 방법을 연속적인 치료 또는 예방적 치료로서 효과적으로 실시한다.
본 발명 조성물의 제조에 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있으며; 따라서 상기 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌제, 분말, 장 코팅 또는 다른 보호된 제형(예를 들어, 이온 교환 수지상에의 결합 또는 지질-단백질 소낭중의 패키징), 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 담체를 다양한 오일, 예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참기름 등으로부터 선택할 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 특히(혈액과 등장성인 경우) 주사 용액의 경우에 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제형은 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수용액을 제조하고, 상기 용액을 멸균성으로 만들어 제조한 활성 성분의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 나트륨 클로라이드, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 조성물에 통상적인 약학 첨가제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 또는 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등을 첨가할 수 있다. 적합한 약학 담체 및 이의 제형은 문헌[E.W. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 어쨌든 수용자에게 적합한 투여를 위해 적합한 투여 형태를 제조하기 위해서 적합한 담체와 함께 효과량의 활성 화합물을 함유할 것이다.
본 발명 화합물의 투여량은 다수의 인자, 예를 들어 투여 방식, 대상의 연령 및 체중, 및 치료하려는 환자의 병태에 따라 변하며, 최종적으로는 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정되는 상기와 같은 활성 화합물의 양을 본원 및 특허청구범위에서 "효과량"이라 지칭한다. 예를 들어 비강내 투여를 위한 투여량은 전형적으로 약 0.001 내지 약 0.1 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 인간에서, 펩티드 함량을 기준으로 바람직한 피하 투여량은 약 0.001 내지 약 100㎎; 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15㎎이다.
이제 본 발명을 어떠한 제한적인 특징도 갖는 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
중간체의 제조
중간체 1의 제조
실시예 6에 이용되는 중간체 (4-(1-카복시메틸-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(Fmoc-Cip-OH)를 하기한 바와 같이 제조하였다.
단계 1: 1-(3-메틸-4-나이트로-페닐)-피페라진의 제조
피페라진(86.14g) 및 다이메틸폼아미드(150㎖)를 110℃에서 교반하여 용액을 수득하였다. 이때, 10㎖의 다이메틸폼아미드에 용해된 4-플루오로-2-메틸-1-나이트로-벤젠(100㎖)을 3분에 걸쳐 첨가한 후, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 얼음을 분쇄하고, 물(700㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 황색 고체를 여과 제거하였다. 여액을 300㎖의 물로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조하였다. 이런 식으로, 19.40g의 고체를 수득하였다. H1-NMR 분광법은 1-(3-메틸-4-나이트로-페닐)-피페라진과 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 2: 4-(3-메틸-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
1-(3-메틸-4-나이트로-페닐)-피페라진(19.40g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.20g)을 교반하여 실온의 200㎖의 테트라하이드로푸란중의 용액을 수득하였다. 이어서, 96.45g의 탄산 다이-tert-부틸 에스터(Boc)2O를 하나의 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하고, 15분 동안 400㎖의 물에 현탁하고, 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 여과 후 잔류하는 고체를 진공중에 건조하여 27.9g을 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-(3-메틸-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 3: 4-[4-나이트로-3-((E)-2-피롤리딘-1-일-비닐)-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-(3-메틸-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(27.9g)를 50㎖의 DMF에 용해시키고, N,N-다이메틸폼아미드 다이메틸아세탈(DMF-DMA)을 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 이때, 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 적색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 다이에틸 에터 및 헥산의 혼합물로 마쇄하여 31.31g의 예상 생성물을 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-[4-나이트로-3-((E)-2-피롤리딘-1-일-비닐)-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 4: 4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-[4-나이트로-3-((E)-2-피롤리딘-1-일-비닐)-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 실온에서 질소 대기하에 50㎖의 메탄올중에서 교반하였다. 1.5㎖의 라니(Raney) 니켈 및 이어서 2.35g의 하이드라진을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이때, 추가의 1.17g의 하이드라진을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터 및 물의 혼합물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 같은 부피의 헥산으로 희석하고, 1:1(부피/부피) 다이에틸 에터/헥산으로 용리하는 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여 고체를 수득하고, 다이에틸 에터/헥산의 혼합물로 마쇄하였다. 3.33g의 회백색 고체를 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 5: 4-(1-tert-부톡시카본일메틸-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(8.50g)를 70㎖의 DMF에서 교반하고, 얼음/물 욕으로 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(1.35g의 광유중 60% 분산액)를 상기 혼합물에 분할식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 7.15g의 브로모-아세트산 tert-부틸 에스터를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온에 도달하도록 하였다. 이때, 염수를 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 유기 가용성 성분을 추출하였다. 유기 층을 물로 4회 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 적색을 띤 오일을 수득하고, 70㎖의 헥산에 용해시켰다. 3일 동안 방치하면, 침전물이 형성되었다. 여과하고, 침전물을 펜탄으로 세척한 후, 고체를 건조하였다. 이러한 방식으로, 8.85g의 목적 생성물을 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-(1-tert-부톡시카본일메틸-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 6: (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산의 제조
4-(1-tert-부톡시카본일메틸-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(8.80g)를 실온에서 밤새 120㎖의 메틸렌 클로라이드중 60㎖의 TFA의 혼합물로 처리하였다. 이때, 용매를 진공에서 제거하였다. 11.26g의 연황색 잔기를 수득하였다. 상기 잔사를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 4-(1-카복시메틸-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 제조
지난 단계에서 수득한 잔사의 분획에 6.65g의 칼륨 카본에이트 및 각각 20㎖의 다이옥산 및 물을 첨가하였다. 상기 혼합물에 클로로폼산 9-플루오렌일메틸 에스터(2.49g)를 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 아세트산을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 진공중에 농축하였다. 에틸 아세테이트를 제거한 후 잔류하는 잔사를 에틸 아세테이트, 및 이어서 메틸렌 클로라이드중 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 여과하였다. 이어서, 합한 분획을 5g의 칼륨 카본에이트를 함유하는 300㎖의 물로 처리하고, 상기 혼합물을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 에터 층을 버리고, 수성 층을 아세트산으로 산성화시켰다. 여과에 의해 수집되는 백색 고체가 형성되었다. 고체를 물로 세척하고, 인 오산화물상에서 진공 오븐에서 건조하였다. 이러한 방식으로, 1.71g의 생성물을 수득하였다. H1-NMR 질량 스펙트럼 기술은 4-(1-카복시메틸-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
중간체 2의 제조
실시예 7에 이용되는 중간체 4-[3-(1-카복시-2-하이드록시-에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(Fmoc-HmoPqa-OH)를 다음과 같이 제조하였다.
단계 1: 2-나이트로-5-피페라진-1-일-벤조산
5-클로로-2-나이트로-벤조산(44g) 및 피페리진(90g, 4.8당량)을 용매 없이 혼합하고, 110℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이때, 혼합물을 고체화시켰다. 상기 고체에 10% KHSO4(wt/vol, pH 4-5) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하였다. 상청액을 경사분리하고, 신선한 10% KHSO4(wt/vol) 수용액을 첨가하였다. 총 1.8ℓ의 10% KHSO4(wt/vol) 수용액을 첨가하고, 이러한 방식으로 경사분리하였다. 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하고, 물로 세정하였다. 잔류하는 고체를 진공 오븐에서 건조하여 황색-주황색 고체(53.1g)를 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 후속 단계로 이송하였다.
단계 2: 4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 제조
종전 반응으로부터의 고체(15g)를 10% NaHCO3(wt/vol) 수용액 (150㎖) 및 다이옥산(120㎖)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 상기 현탁액에 40분 동안 다이옥산(70㎖)중 클로로폼산 9-플루오렌일메틸 에스터(14.74g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고, 밤새 교반하였다. 이때, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 분리한 후, 농축 염산으로 pH 3-4까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 이러한 방식으로, 17.86g의 고체를 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 3: 4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-4-나이트로-페닐]-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 제조
메틸렌 클로라이드중 4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(16.8g) 및 O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드(9.0g)의 현탁액에 35.5mmol의 N-하이드록시벤조트라이아졸을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 상기 현탁액에 트라이에틸아민(10.4㎖)을 첨가하였다. 현탁액이 용액이 되었다. 이때, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(7.5g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이때, 메틸렌 클로라이드를 진공중에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 형성시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 상기 유기 층을 10% KHSO4(wt/vol) 수용액 및 염수로 세척한 후, 5% NaHCO3(wt/vol) 수용액 및 최종적으로 다시 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 고온 에틸 아세테이트(약 2ℓ)로 마쇄하였다. 이에 의해 대부분의 고체를 용해하였다. 생성된 용액을 다시 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜, 실온으로 냉각 시 고체화되는 주황색 오일을 수득하였다. 고체를 실온에서 교반하면서 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 여과하고 펜탄으로 세척하여, 20g의 고체를 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일-메틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 4: 3-tert-부톡시-2-(2-나이트로-5-피페라진-1-일-벤조일아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스터의 제조
다이메틸폼아미드(180㎖)를 사용하여 4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(17g)를 용해시키고, 상기 용액에 다이에틸아민(18㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이때, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실온에서 다이에틸 에터로 마쇄하고, 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 7.29g의 고체를 수득하였다. H1-NMR 분광법은 3-tert-부톡시-2-(2-나이트로-5-피페라진-1-일-벤조일아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 5: 4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-4-나이트로-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
3-tert-부톡시-2-(2-나이트로-5-피페라진-1-일-벤조일아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스터(8.59g)를 테트라하이드로푸란(150㎖)에 용해시키고, 다이-tert-부틸-다이카본에이트(4.56g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(230mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 합한 유기 상을 10% KHSO4(wt/vol) 수용액, 물, 이어서 5% NaHCO3(wt/vol) 수용액 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 작은 부피까지 증발시켰다. 펜탄을 첨가하면, 고체 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 이러한 방식으로, 9.6g의 고체를 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-4-나이트로-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 6: 4-[4-아미노-3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-4-나이트로-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(10g)를 250㎖의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액을 질소 대기하에 1.2g의 탄소상 10%(wt/wt) 팔라듐 촉매로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 탈기시키고, 실온에서 약 2.5시간 동안 1기압의 수소 기체하에 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 풍부한 부피의 메탄올로 처리하였다. 어두운 여액을 진공중에 농축하고, 잔사를 인 오산화물상에서 더욱 건조하였다. 이러한 방식으로, 9.49g의 예상 생성물을 회색-보라색 고체로서 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-[4-아미노-3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 7: 4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-[4-아미노-3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸카밤오일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(8.7g)를 4.63g의 폼아미딘 아세테이트에 용해시키고, 이러한 혼합물을 40분 동안 100 내지 115℃까지 가열하였다. 이때, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 혼합물을 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여과하고, 진공중에 여액을 농축하여 보라색 잔사를 수득하였다. 이러한 잔사를 에틸 아세테이트:헥산의 단계 구배(20%, 30%, 35%)에 의해 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피(200g의 실리카)로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공중에 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 펜탄으로 처리하고, 다시 증발시켰다. 진공 오븐에서 잔기를 건조한 후, 5.7g의 밝은 포말을 수득하였다. H1-NMR 분광법은 4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 8: 3-하이드록시-2-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산의 제조
4-[3-(2-tert-부톡시-1-tert-부톡시카본일에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4.7g)를 아니솔(8㎖)에 용해시키고, 얼음-물 욕에서 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(80㎖)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 얼음-물 욕을 사용하여 냉각하면서 5분 동안 교반한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였고, 이때 반응 혼합물의 색은 시간에 따라 주황색에서 적색으로 보라색으로 암청색으로 변하였다. 이때, 반응 용매를 진공중에 제거하여 청색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 무수 다이에틸 에터로 마쇄하고, 다시 증발 건조시켰다. 잔사를 다시 무수 다이에틸 에터로 마쇄하고, 상기 용매와 함께 밤새 교반하였다. 이때, 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 다이에틸 에터로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 4.4g의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. H1-NMR 분광법은 3-하이드록시-2-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산과 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
단계 9: 4-[3-(1-카복시-2-하이드록시-에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 제조
3-하이드록시-2-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(8.85mmol)을 10%(wt/vol) 수성 나트륨 바이카본에이트에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각하였다. 30㎖의 다이옥산에 용해된 2.96g의 탄산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 용액을 0.5시간 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 4시간에 완료되었음을 나타냈지만, 밤새 계속 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 상을 0℃까지 냉각하고, 2N 수성 HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 산성화된 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 고체가 침전될 때까지 진공에서 농축하였다. 이러한 방식으로, 2.4g의 고체를 수득하였다. 여액을 농축하여 제 2 침전물(0.96g)을 수득하였다. 여액에 다이에틸 에터를 첨가하여, 제 3 분획을 수득하였다(1.15g). 합한 물질은 4.53g이었다. H1-NMR 분광법은 4-[3-(1-카복시-2-하이드록시-에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터와 일치하는 스펙트럼을 나타냈다.
중간체 3의 제조
실시예 8에 이용되는 중간체 4-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(Fmoc-Dqa-OH)를 다음과 같이 제조하였다.
단계 1: 5-[1,4]다이아제판-1-일-2-나이트로-벤조산의 제조
5-클로로-2-나이트로-벤조산(42.3g) 및 호모피페리진(100g, 4.8당량)을 용매 없이 혼합하고, 110℃에서 가열하였다. 10분 후, 혼합물을 주황색의 짙은 용액에 용융시켰다. 45분의 전체 반응 시간 후, 혼합물은 어두운 흑색-갈색으로 변하고, 매우 진하게 되었다. 이때, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% KHSO4(wt/vol) 수용액(pH 4)으로 희석하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 헥산 및 다이에틸 에터의 혼합물, 다이에틸 에터, 및 이어서 헥산으로 세정하였다. 이어서, 고체를 진공하에 건조하였다. 40.8g(73%)의 암갈색 고체를 수득하였다. 추가 분석 또는 정제 없이 화합물을 후속 단계로 이송하였다.
단계 2: 4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-[1,4]-다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
5-[1,4]다이아제판-1-일-2-나이트로-벤조산(40.8g)을 693㎖ 1N NaOH 용액에 용해시켜 암갈색 용액을 수득하였다. 상기 용액에 1,000㎖의 다이옥산을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 1시간 동안 0℃까지 냉각하고, (Boc)2O(53.8g, 1.6당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 밤새 실온이 되도록 하였다. 이때, 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 잔기를 2ℓ의 물에 용해시켰다. 용해되지 않은 고체를 여과 제거하였다. 수성 여액을 10% 수성 KHSO4 용액으로 pH 3까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 물로 세정하였다. 여전히 축축하지만, 고체를 에틸 아세테이트(약 3ℓ)로 마쇄하였다. 상기 에틸 아세테이트 여액을 10% KHSO4 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 여과하고 농축하면, 침전물이 형성되기 시작하였다. 상기 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터 및 펜탄으로 세정하였다. 이러한 방식으로, 246g(46%)의 연갈색 고체를 수득하였다.
단계 3: 4-[3-(메톡시카본일메틸-아미노카본일)-4-나이트로-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-(3-카복시-4-나이트로-페닐)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터
(37.27g, 102mmol) 및 107.1mmol의 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염을 메틸렌 클로라이드에 현탁하였다. 상기 현탁액에 102mmol의 N-하이드록시벤조트라이아졸을 첨가하고, 혼합물을 얼음-물 욕으로 냉각하였다. 트라이에틸아민(214mmol)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 이때, 1.1당량의 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이때, 박층 크로마토그래피는 4-[3-(카복시메틸-아미노카본일)-4-나이트로-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 존재를 나타냈다. 추가로 각각 5.1mmol의 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염 및 N-하이드록시벤조트라이아졸, 및 10.3mmol의 트라이에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 10%(wt/vol) KHSO4 용액, 다시 물, 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액, 다시 물, 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 진공중에 농축 건조하여 암갈색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(컬럼에 메틸렌 클로라이드 용액을 적재한 후, 에틸 아세테이트:헥산(7:3), 및 이어서 최종적으로 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 42.05g(94.4%)의 4-[3-(메톡시카본일메틸-아미노카본일)-4-나이트로-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 4: 4-[4-아미노-3-(메톡시카본일메틸-아미노카본일)-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-[3-(메톡시카본일메틸-아미노카본일)-4-나이트로-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터(38.4g)를 메탄올에 용해시키고, 4g의 탄소상 10%(wt/wt) 팔라듐 촉매를 질소 대기하에 물(1,000㎖)과 함께 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탈기한 후, 약 8시간 동안 실온에서 1기압의 수소 기체하에 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 풍부한 부피의 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하였다. 상기 잔사에 아세토나이트릴을 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 암록색 오일로서 4-[4-아미노-3-(메톡시카본일메틸-아미노카본일)-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터(34.05g(95%))를 수득하였다.
단계 5: 4-(3-메톡시카본일메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-[4-아미노-3-(메톡시카본일메틸-카밤오일)-페닐]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터(30.6g)를 18시간 동안 교반하면서 125℃에서 375㎖의 트라이에틸오르토폼에이트로 처리하였다. 이때, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 10% KHSO4 수용액으로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하였다. 생성물을 헥산중 60% 내지 70% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(500g의 실리카)로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔사를 다이에틸 에터에 용해시키고, 다시 증발시키고, 이러한 용해 및 재-증발을 펜탄을 사용하여 반복하였다. 포말로서 수득된 모든 고체를 수집하여 15.56g의 4-(3-메톡시카본일메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 총 수율을 얻었다.
단계 6: 4-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
4-(3-메톡시카본일메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터(11.4g)를 140㎖의 테트라하이드로푸란 및 50㎖의 물에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 90㎖의 물에 용해된 2.3g의 리튬 하이드록사이드 일수화물을 적가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 진공중에 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 빙 욕으로 냉각하였다. 10% KHSO4(wt/vol) 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 4까지 산성화시켜 침전물을 수득하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조한 후, 7.5g의 고체를 수득하였다. 잔류하는 여액을 진공에서 농축하고, 펜탄으로 마쇄하였다. 2.5g의 고체를 수득하였다. 고체를 합하여 10g의 4-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 7: (4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산 하이드로클로라이드 염의 제조
4-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스터(9.8g)를 20㎖의 다이옥산에 현탁하였다. 상기 현탁액에 4N HCl/다이옥산 용액(100㎖) 및 20㎖의 다이옥산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 테트라하이드로푸란을 상기 잔사에 첨가하였다. 혼합물을 다시 진공중에 농축하였다. 잔사를 무수 다이에틸 에터로 마쇄하고, 여과하고, 무수 다이에틸 에터로 세척하였다. 이러한 방식으로, 14.74g의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8: 4-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 제조
이전 단계에서 수득한 조질 물질 (4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산 하이드로클로라이드 염을 10%(wt/vol) 수성 나트륨 바이카본에이트(pH 9.5)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각하였다. 60㎖의 다이옥산에 용해된 8.16g의 탄산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 1시간 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물은 진한 현탁액이 되었다. 이러한 혼합물을 물(1,500㎖)로 희석하여 겔을 수득하였다. 혼합물을 얼음 욕으로 냉각하고, 기계적으로 교반하면서 농축 염산으로 pH 3까지 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 12.5g의 고체를 수득하였다. 고체를 고온 에틸 아세테이트로 마쇄하였다. 실온까지 냉각하면, 11.65g의 4-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 여과에 의해 수집하는 것이 가능하다.
중간체 4의 제조
실시예 9에 이용된 중간체 4-(7-카복시메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(Fmoc-Pdp-OH)를 다음과 같이 제조하였다.
합성 반응식
단계 1: 6-클로로-3,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 2의 제조
수성 NaOH 용액(2당량)을 물중 4,6-다이클로로-3,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(TLC에 의해 모니터링함) 반응 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하여 연황색 잔사를 수득하였다. 잔사를 물에 용해시키고, pH 3-4까지 산성화시키고, 여과하여 2를 수득하였다.
단계 2: 4-(4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3의 제조
에틸렌 글라이콜 모노메틸 에터중 6-클로로-3,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 2의 용액에 Boc-피페라진(1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반한 후, 여과하여 고체를 수득하였다. 고체를 물로 세척하여 3을 수득하였다.
단계 3: 4-(3-에톡시카본일메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 4의 제조
다이메틸폼아미드중 ClCH2COOEt(1당량)를 다이메틸폼아미드중 4-(4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3 및 칼륨 카본에이트(0.8당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제하여 고체로서 4를 수득하였다.
단계 4: (4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터 5의 제조
4-(3-에톡시카본일메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 4를 N2하에 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. CF3COOH(5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드를 진공중에 제거하고, 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 5: 4-(3-에톡시카본일메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 6의 제조
메틸렌 클로라이드중 (4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터, 5의 용액에 칼륨 카본에이트(2당량) 및 적은 테트라하이드로푸란/물(1:1)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드중에 용해된 탄산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 9H-플루오렌-9-일메틸을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6을 수득하였다.
단계 6: 4-(3-카복시메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 7의 제조
수성 1N LiOH(5당량)를 실온에서 테트라하이드로푸란/물(7:1)에 용해된 4-(3-에톡시카본일메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 6의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 산성화시켰다(pH=3 내지 4). 이어서, 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7을 수득하였다.
중간체 5의 제조
실시예 10에 이용되는 중간체 4-(7-카복시메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(Fmoc-Ppa-OH)를 다음과 같이 제조하였다.
합성 반응식
단계 1: 2-클로로-1,7-다이하이드로-푸린-6-온 2의 합성
물중 화합물 2,6-다이클로로-7H-푸린 1(60g, 300㎖) 및 NaOH(30g)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 후, 물에 용해시키고, pH가 4로 조정될 때까지 HCl 수용액으로 처리하였다. 침전물이 밤새 형성되고, 고체를 여과하고, 적은 물로 세척하고, 건조하여 2를 수득하였다.
단계 2: 4-(6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3의 합성
2-클로로-1,7-다이하이드로-푸린-6-온 2(5g), 피페라진(5.5g) 및 30㎖ 에틸렌 글라이콜 모노메틸 에터의 혼합물을 밤새 환류한 후, 실온까지 냉각하였다. 여과하여 용매를 제거하고, 고체를 물로 세척하여 3을 수득하였다.
단계 3: 4-(7-에톡시카본일메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 4의 합성
4-(6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3(1g), 칼륨 카본에이트 및 다이메틸폼아미드의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, ClCH2COOEt(0.38g/5㎖ 다이메틸폼아미드)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔사를 정제하여 4를 수득하였다.
단계 4: (6-클로로-2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산 에틸 에스터 5의 합성
20㎖의 POCl3중 0.6g의 4-(7-에톡시카본일메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 4의 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하였다. 진공에서 농축함으로써 과량의 POCl3을 제거하였다. 잔사를 얼음 물에 부었다. 5N NaOH로 pH를 조정하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축하여 5를 수득하였다.
단계 5: (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산 에틸 에스터 6의 합성
100㎖의 메탄올중 1.47g의 (6-클로로-2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산 에틸 에스터 5의 용액에 N2하에 400mg의 10% Pt/C 및 1.1g MgO를 첨가한 후, 반응물을 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매 및 MgO를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 진공에서 메탄올을 증발시켜 6을 수득하였다.
단계 6: 4-(7-에톡시카본일메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일 에스터 7의 합성
18mg의 (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산 에틸 에스터 6 및 20mg의 Fmoc-OSu를 20㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 메틸렌 클로라이드를 진공중에 제거하고, 생성된 고체를 진공중에 제거하고, 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7을 수득하였다.
단계 7: 4-(7-카복시메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 8의 합성
실온의 2.1㎖의 테트라하이드로푸란/물(7/1)중 0.1㎖의 1N LiOH 및 10mg의 4-(7-에톡시카본일메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일 에스터의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3N HCl을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 혼합물을 진공중에 증발시켜 8을 수득하였다.
중간체 6의 제조
실시예 11에 이용되는 중합체 4-(6-아미노-7-카복시메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일 에스터(Fmoc-Appa-OH)를 다음과 같이 제조하였다.
합성 반응식
단계 1: 6-아미노-2-클로로푸린 2의 제조
2,6-다이클로로-푸린 1(30g, 0.159mol)을 NH3/MeOH 용액(300㎖, MeOH중 30wt% NH3)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 교반하고, 48시간 동안 100℃까지 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 이어서, 진공중에 건조하여 연황색 분말로서 2를 수득하였다(16g, 수율 60%).
단계 2: (6-아미노-2-클로로-푸린-7-일)-아세트산 1,1-다이메틸에틸 에스터 3의 제조
DMSO(600㎖)중 화합물 6-아미노-2-클로로푸린(55g, 0.324mol), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(8.6g, 32.4mmol) 및 K2CO3(53.7g, 0.389mol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. tert-부틸 2-브로모아세테이트를 적가하였다. 반응이 완료된 경우, 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트(300㎖ x 5회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 4 또는 5회 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. CH2Cl2:CH3OH(8:1)로 용리하는 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 6-아미노-2-클로로-푸린-7-일)-아세트산 1,1-다이메틸에틸 에스터 3을 수득하였다(5g, 수율 6%).
단계 3: 4-(6-아미노-7-tert-부톡시카본일메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 4
다이메틸설폭사이드(50㎖)중 (6-아미노-2-클로로-푸린-7-일)-아세트산 1,1-다이메틸에틸 에스터 3(5g, 17.6mmol)의 교반된 혼합물에 120℃의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(10g, 53.8mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 14시간 동안 교반하였다. 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 H2O로 수회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질 생성물 4-(6-아미노-7-tert-부톡시카본일메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 4(7g)를 수득하고, 정제 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 4: 4-(6-아미노-7-카복시메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 6의 제조
CH2Cl2(200㎖)중 조질 4(7g)의 교반된 혼합물에 CF3CO2H(200㎖)를 점진적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 칼륨 카본에이트를 첨가하여 pH를 7.5까지 조정하였다. 이어서, 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액을 첨가하여 pH 8-9를 유지하였다. pH를 조정한 후, THF중 Fmoc-OSuc(10g)를 혼합물에 첨가하고, 추가로 5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖ x 2회)로 세척하였다. 2N HCl을 사용하여 물 층의 pH를 3까지 조정한 후, 다이클로로메탄(150㎖ x 7회)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 조질 생성물(0.5g)을 수득하였다. 제조용 HPLC로 추가로 정제하여 4-(6-아미노-7-카복시메틸-7H-푸린-2-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 6(50mg)을 수득하였다.
중간체 7의 제조
실시예 12에 이용되는 중간체 5-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(Fmoc-Bqa-OH )를 다음과 같이 제조하였다.
합성 반응식
단계 1: 사이클로펜타다이엔 2의 합성
다이사이클로펜타다이엔(200g, 1.513mol)을 180℃에서 증류시켜 150g의 2를 수득하였다(수율: 75%).
단계 2: 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 3 및 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산 페닐메틸 에스터 4의 제조
물(1ℓ)중 사이클로펜타다이엔 2(120g, 1.82mol), 암모늄 클로라이드(291.8g, 5.46mol) 및 40% 폼알데하이드(221㎖, 2.73mol)를 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이러한 혼합물에 NaOH(220g, 5.5mol) 및 CbzCl(310.5g, 1.82mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 (석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)로 용리하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 생성물 4를 수득하였다(192g, 수율: 46%).
단계 3: 엔도-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 페닐메틸 에스터 5의 합성
테트라하이드로푸란(500㎖)중 4(50g, 0.218mol)의 용액에 BH3·테트라하이드로푸란(1M, 218㎖)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(130㎖), 이어서 NaOH(6M, 130㎖) 및 물(30%, 130㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 층을 분리하고, 물 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 2/1로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 21.6g의 생성물 5를 수득하였다(수율: 40%).
단계 4: 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 페닐메틸 에스터 6
크로뮴 산화물(23.5g)을 냉각하면서 농축 황산(21㎖)에 용해시킴으로써 존스(jones) 시약을 제조한 후, 증류수로 희석하여 175㎖의 전체 부피를 수득하였다. 용액의 색이 녹색으로부터 주황색-황색으로 변할 때까지 존스 시약을 실온에서 5(20g, 0.08mol)에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜 6을 수득하였다(17g, 수율: 85%).
단계 5: N-아세틸안트라닐산 8의 합성
아세트산 무수물(60g, 0.60mol)중 안트라닐산(60g, 0.44mol)의 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 5분 후, 혼합물을 120℃에서 약 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 500㎖ 물에 부었다. 고체를 여과하고, 건조하여 생성물 8을 수득하였다(68g, 수율: 87%).
단계 6: N-아세틸-5-브로모-안트라닐산 9의 합성
아세트산(500㎖)중 8(68g, 0.38mol)의 혼합물에 브롬(70g, 0.44mol)을 조심스럽게 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, 여과하였다. 침전물을 물로 수회 세척하였다. 고체를 건조하여 생성물 9를 수득하였다(71g, 72.4%).
단계 7: 5-브로모-안트라닐산 10의 합성
1,4-다이옥산(400㎖)중 9(71g, 0.275mol)의 혼합물에 HCl(400㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 300㎖ 물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 2N NaOH를 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체로서 10을 수득하였다(54.5g, 수율: 91.7%).
단계 8: 6-브로모퀴나졸린 11의 합성
500㎖의 2-메톡시에탄올중 10(54.5g, 0.252mol)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(34.1g, 0.328mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 실온까지 냉각하고, 500㎖의 물을 첨가하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하여 11을 수득하였다(44.1g, 수율: 79%).
단계 9: 5-하이드록시-5-(4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스터 12의 합성
-78℃에서 교반된 테트라하이드로푸란(500㎖)중 11(20g, 88.8mmol)의 용액에 MeLi(40㎖, 120.4mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 n-BuLi(46㎖, 2.5M)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 6(21.8g, 88.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 급랭시켰다. 혼합물의 pH를 2N HCl에 의해 3으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1 내지 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/MeOH 1/1/0.1로 용리하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 20.8g의 12(59% 수율)를 수득하였다.
단계 10: 5-(3-에톡시카본일메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-5-하이드록시-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스터 13의 합성
다이메틸폼아미드(100㎖)중 12(10g, 25.6mmol)의 혼합물에 BrCH2CO2CH2CH3(5.55g, 33.21mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 5회 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조한 후, 진공중에 농축하여 생성물 13(9.7g, 80%)을 수득하였다.
단계 11: 5-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터의 합성
HOAc(448㎖)중 13(22.4g, 47mmol)의 혼합물에 HI(268㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 칼륨 카본에이트 및 NaHCO3을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 이어서, 50㎖의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. FmocCl(15.68g, 61mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드/MeOH/HAc 8/1/0.1)로 정제하여 10.3g의 조질 5-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 수득하고, 제조용 HPLC로 더욱 정제하여 2.7g의 순수한 5-(3-카복시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(2단계에서 11% 수율)를 수득하였다.
중간체 8의 제조
실시예 13에 이용된 중간체 4-(2-카복시메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로-이소퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 10(Fmoc-Pipa-OH)을 다음과 같이 제조하였다.
합성 반응식
단계 1: 4-브로모신남산 2의 제조
피리딘(350㎖)중 4-브로모벤즈알데하이드 1(110g, 0.59mol), 말론산(112.5g, 1.189mol) 및 피페리딘(11㎖)의 용액을 1시간 동안 80℃까지 가열한 후, 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 차가운 물로 채워진 큰 비이커에 부은 후, 25㎖의 농축 염산을 천천히 첨가함으로써 산성화시켰다(pH<3). 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하였다. 조질 생성물을 수성 나트륨 하이드록사이드에 용해시키고, 산성화시키고(pH<3)(1:1 염산/물), 여과하고, 세척하였다(차가운 물). 고체를 진공중에 건조하여(60 내지 70℃) 2(118.8g, 88%)를 수득하였다.
단계 2: 4-브로모신남오일 클로라이드 3의 제조
티온일 클로라이드중 화합물 2(113.8g, 0.5mol)의 용액을 1.5시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 조질 생성물 3을 수득하였다(126.9g, 93%).
단계 3: 4-브로모신남오일 아자이드 4의 제조
나트륨 아자이드(67g, 1mol)를 물 및 아세톤의 혼합물(300㎖, 1:1)에 현탁하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 무수 아세톤(400㎖)중 화합물 3(126.9g, 0.52mol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물(1.5ℓ)에 부었다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. P2O5상에서 진공중에 더욱 건조하여 4(130.3g, 100%)를 수득하였다.
단계 4: 7-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 5의 제조
다이페닐에터(1.2ℓ)중 화합물 4(121.6g, 0.48mol) 및 트라이부틸아민(177.9g, 0.96mol)의 용액을 N2하에 2시간 동안 210℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조하여 5(32g, 30%)를 수득하였다.
단계 5: 7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)-이소퀴놀린-1-온 6의 제조
다이메틸폼아미드(200㎖)중 화합물 5(19.8g, 88.4mmol), 칼륨 카본에이트(18.3g, 133mmol) 및 2-브로모에탄올(13.3g, 106mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3회 500㎖)로 추출하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 6(16.2g, 68%)을 수득하였다.
단계 6: 4-[2-(2-하이드록시-에틸)-1-옥소-1,2-다이하이드로-이소퀴놀린-7-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 7의 합성
톨루엔(100㎖)중 화합물 6(6.8g, 25.4mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(5.68g, 30.5mmol), Pd2(dba)3(775mg, 0.85mmol), S-Phos(1.16g) 및 t-BuOK (5.7g, 50.8mmol)의 용액을 질소하에 밤새 90℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 7(6.1g, 64%)을 수득하였다.
단계 7: 화합물 2-(2-하이드록시-에틸)-7-피페라진-1-일-이소퀴놀린-1-온 8의 합성
메틸렌 클로라이드(20㎖) 및 트라이플루오로아세트산(20㎖)중 화합물 7(6g, 16.1mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에 농축하여 화합물 8(4.3g, 98%)을 수득하였다.
단계 8: 4-[2-(2-하이드록시-에틸)-1-옥소-1,2-다이하이드로-이소퀴놀린-7-일]-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 9의 합성
테트라하이드로푸란중 포화 수성 NaHCO3(80㎖) 및 화합물 8(4.3g, 15.7mmol)의 용액에 클로로폼산 9-플루오렌일메틸 에스터(1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하여 9(4.6g, 수율 59%)를 수득하였다.
단계 9: 표적 화합물 4-(2-카복시메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로-이소퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 10의 합성
다이메틸 설폭사이드(1.42g, 18.2mmol)를 10㎖의 메틸렌 클로라이드중 옥살릴 클로라이드(1.73g, 13.6mmol)의 용액에 -70℃에서 25분에 걸쳐 적가한 후, 메틸렌 클로라이드(20㎖)중 화합물 9(2.25g, 4.54mmol)의 용액을 -70℃에서 50분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -55℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, N,N-다이이소프로필에틸아민(3.52g, 27.2mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1M 염산(50㎖)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100㎖로 3회)로 세척하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하여 알데하이드를 수득하였다.
DMSO(50㎖)중 상기 알데하이드(2.2g, 4.46mmol), m-C6H4(OH)2(0.98g, 8.92mmol), 수성 NaH2PO4(10㎖) 및 t-BuOH(5㎖)의 용액을 0℃까지 냉각한 후, 수성 NaClO2(5㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 100㎖의 물을 첨가하고, pH를 5 미만으로 조정하고, 에틸 아세테이트(100㎖로 3회)로 추출하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표적 화합물 4-(2-카복시메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로-이소퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 10(1.35g, 수율 58.7%)을 수득하였다.
본 발명은 이제 단지 예시의 목적이고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 더욱 기술된다.
실시예 1
Fmoc-링커-BHA 수지의 제조
벤즈하이드릴아민 코폴리스타이렌-1% 다이비닐벤젠 가교결합된 수지(10.0g, 9.3mequiv, 100 내지 200 ASTM 메쉬, 어드밴스드 켐테크)를 CH2Cl2 100㎖중에서 팽윤시키고, 여과하고, CH2Cl2, 6% DIPEA/CH2Cl2(2회), CH2Cl2(2회) 각각 100㎖로 연속적으로 세척하였다. 상기 수지를 실온에서 24시간 동안 25% DMF/CH2Cl2 100㎖중 p-((R,S)-α-(1-(9H-플루오렌-9-일)-메톡시폼아미도)-2,4-다이메톡시벤질)-페녹시아세트산(Fmoc-링커)(7.01g, 13.0mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(2.16g, 16.0mmol) 및 다이이소프로필-카보다이이미드(2.04㎖, 13.0mmol)로 처리하였다. 상기 수지를 여과하고, CH2Cl2(2회), 이소프로판올(2회), DMF 및 CH2Cl2(3회) 각각 100㎖로 연속적으로 세척하였다. 카이저 닌하이드린 분석은 음성이었다. 상기 수지를 진공하에 건조하여 Fmoc-링커-BHA 수지 16.12g을 수득하였다. 상기 수지의 일부(3.5㎎)에 Fmoc 탈보호 및 정량적인 UV 분석을 수행하였으며, 이는 0.56 mmol/g의 적재를 나타냈다.
실시예 2
플루오레닐메틸옥시카본일(Fmoc) 화학을 사용하는 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem) 433A 합성기에 의한 펩티드의 합성을 위한 프로토콜
어플라이드 바이오시스템 433A 합성기(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)에 의한 0.25mmol 규모 펩티드 합성을 위해서, FastMoc 0.25mmol 사이클을 수지 샘플링 또는 수지 샘플링 없이 41㎖ 반응 용기에서 사용하였다. 상기 Fmoc-아미노산 수지를 2.1g의 NMP, 2g의 DMF중 0.45M HOBT/HBTU 및 2M DIEA로 용해시키고, 이어서 반응 용기로 이송하였다. 상기 기본적인 FastMoc 커플링 사이클을 "BADEIFD"로 나타내며, 이때 각각의 문자는 모듈(어플라이드 바이오시스템에 의해 정의된 바와 같다)을 나타낸다. 예를 들어:
B는 20% 피페리딘/NMP를 사용한 Fmoc 탈보호 및 관련된 세척 및 30분 동안의 판독(UV 모니터링 또는 전도도)에 관한 모듈을 나타내고; A는 0.45M HBTU/HOBt 및 2.0M DIEA에 의한 카트리지중의 아미노산 활성화 및 N2 발포와 혼합에 관한 모듈을 나타내고; D는 반응 용기에서 수지의 NMP 세척에 관한 모듈을 나타내고; E는 커플링을 위한 반응 용기로의 상기 활성화된 아미노산의 전달에 관한 모듈을 나타내고; I는 반응 용기의 와동 온 및 오프에 따른 10분 기다림 주기에 관한 모듈을 나타내고; F는 카트리지 세척, 약 10분 동안의 커플링 및 반응 용기의 배수에 관한 모듈을 나타낸다. 커플링을 전형적으로는 1회 또는 수회 모듈 "I"의 첨가에 의해 연장시켰다. 예를 들어, 이중 커플링을 상기 과정 "BADEIIADEIFD"를 수행함으로써 실행하였다.
다른 모듈, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 세척의 경우 c, 및 아세트산 무수물에 의한 캡핑의 경우 "C"를 이용할 수 있다. 개별적인 모듈을 또한 예를 들어 전달되는 용매 또는 시약의 양을 변경시키기 위해서 다양한 작용 타이밍, 예를 들어 전달 시간의 변화에 의해 개질할 수 있었다. 상기 사이클은 전형적으로는 하나의 아미노산 커플링에 사용되었다. 그러나, 테트라펩티드의 합성을 위해서 상기 사이클을 반복하고, 함께 연결시켰다. 예를 들어 BADEIIADEIFD를 사용하여 제 1 아미노산을 커플링한 후, BADEIIADEIFD를 사용하여 제 2 아미노산을 커플링하고, 이어서 BADEIIADEIFD를 사용하여 제 3 아미노산을 커플링한 다음, BADEIIADEIFD를 사용하여 제 4 아미노산을 커플링하고, 이어서 최종 탈보호 및 세척을 위해 BIDDcc를 사용하였다.
실시예 3
H-Ile-Lys-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-The-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH
2
(PYY
3-36
)의 제조
상기 펩티드를 어플라이드 바이오시스템 433A 합성기상에서 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다. 상기 합성기는 실시예 2에 개시된 모듈을 사용하여 이중 커플링에 대해 프로그램밍되어 있다. 상기 합성을 실시예 1로부터의 Fmoc-링커-BHA 수지(450㎎, 0.25mmol)를 사용하여 0.25mmol 규모로 수행하였다. 상기 합성의 끝에서, 상기 수지를 절단용 진탕기상의 반응 용기로 이송했다. 상기 펩티드를 97% TFA/3% H2O 13.5㎖ 및 트라이이소프로필실란 1.5㎖를 사용하여 실온에서 180분 동안 상기 수지로부터 절단하였다. 탈보호 용액을 저온 ET2O 100㎖에 첨가하고, TFA 1㎖ 및 저온 ET2O 30㎖로 세척하여 상기 펩티드를 침전시켰다. 상기 펩티드를 2 x 50㎖ 폴리프로필렌 관에서 원심분리시켰다. 상기 개별적인 관으로부터의 침전물을 단일 관에 합하고, 저온 ET2O로 3회 세척하고, 하우스 진공하에 데시케이터에서 건조하였다.
상기 조질 물질을 퍼수트(Pursuit) C18-컬럼(250 x 50㎜, 10㎛ 입자 크기)상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하고, 90분 동안, 60 ㎖/분의 유속 및 220/280㎚에서의 검출로, 2 내지 70% B의 선형 구배(완충액 A: 0.1% TFA/H2O; 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)로 용리하였다. 상기 분획을 수집하고, 분석용 HPLC에 의해 검사하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 151㎎의 백색 비결정질 분말(15%)을 수득하였다. C180H279N53O54에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 4049.55, 실측치 4050.40.
실시예 4
Ac-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
실시예 1로부터의 Fmoc-링커-BHA 수지(450㎎, 0.25mmol)에 실시예 3에 기술된 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제를 수행하여 53㎎(9%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C106H156N34O22에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2257.21, 측정치 2257.19.
실시예 5
Ac-Ile-Lys-Cba-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 11에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Cba를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 18mg(3.2%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C107H155N31O21에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2210.20, 측정치 2210.19.
실시예 6
Ac-Ile-Lys-Cip-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Cip를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 16mg(3%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C106H157N33O21에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2228.22, 측정치 2228.21.
실시예 7
Ac-Ile-Lys-HomPqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-HomPQA를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 11mg(2%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C107H158N34O23에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2287.22, 측정치 2287.24.
실시예 8
Ac-Ile-Lys-Dqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Dqa를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 22mg(4%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C107H158N34O22에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2271.23, 측정치 2271.24.
실시예 9
Ac-Ile-Lys-Pdp-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Pdp를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 17mg(3%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C103H154N36O22에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2247.21, 측정치 2247.19.
실시예 10
Ac-Ile-Lys-Ppa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Ppa를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 117mg(21%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C103H156N36O21에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2233.22, 측정치 2233.20.
실시예 11
Ac-Ile-Lys-Appa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Appa를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 98mg(17%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C103H155N37O21에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2246.22, 측정치 2246.20.
실시예 12
Ac-Ile-Lys-Bqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc-링커-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Bqa를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 79mg(4%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C108H157N33O22에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2268.22, 측정치 2268.24.
실시예 13
Ac-Ile-Lys-Pipa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH
2
의 제조
Fmoc- Linker-BHA 수지(450mg, 0.25mmol)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, Fmoc-Pipa를 사용하면서 실시예 3의 일반적인 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제하여 118mg(21%)의 백색 비결정질 분말을 수득하였다. C107H157N33O22에 대한 (ES)+-LCMS m/e 계산치 2256.22, 측정치 2256.21.
실시예 14
cAMP 작용제 분석
환형 AMP 분석
본 실시예에서, 하기 물질을 사용하였다: 384-웰 플레이트; 트로픽스(Tropix) cAMP-스크린 키트; cAMP ELISA 시스템(어플라이드 바이오시스템, 카탈로그 번호 T1505; CS 20000); 포스콜린(Forskolin)(칼바이오켐(Calbiochem) 카탈로그 번호 344270); 세포: 인간 NPY2-수용체를 발현하는 HEK293 세포; 성장 배지: DMEM(깁코(Gibco) 카탈로그 번호 11995065); 10% 열-불활성화 FBS(깁코 카탈로그 번호 10082-147); 1% 페니실린/스트렙토마이신(깁코 카탈로그 번호 15140-122); 500 mg/㎖ G418(제네티신(Geneticin), 깁코 카탈로그 번호 11811-031); 및 평판 배지: DMEM/F12 w/o 페놀 레드(깁코 카탈로그 번호 1133032); 10% 열-불활성화 FBS(깁코 카탈로그 번호 10082-147); 1% 페니실린/스트렙토마이신(깁코 카탈로그 번호 15140-122); 500 mg/㎖ G418(제네티신, 깁코 카탈로그 번호 11811-031); 베르센(Versene)(깁코 카탈로그 번호 15040066).
인간 NPY2-수용체를 발현하는 HEK293 세포를 다중-점적 분배기를 사용하여 384-웰 플레이트에서 9,000 세포/웰의 밀도로 평판 배양하고, 플레이트를 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 75 내지 85% 합류점에 도달한 세포를 실험에 사용하였다.
상기 배지 및 시약을 실온으로 가온하였다. 희석액을 제조하기 전에, 다이메틸 설폭사이드(DMSO, 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 D2650)중의 NPY2-수용체 리간드의 저장 용액 및 대조군을 32℃까지 5 내지 10분 동안 가온하였다. 상기 희석을 배양 배지[0.5mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX, 칼바이오켐(Calbiochem) 카탈로그 번호 410957) 및 0.5 ㎎/㎖ BSA(시그마 카탈로그 번호 A8806)를 함유하는 DMEM/F12 배지]를 사용하여 수행하였다. 상기 배양 배지중의 DMSO 및 포스콜린의 최종 농도는 각각 1.1% 및 5μM이었다.
상기 평판 배양 배지를, 종이 타월상에서 상기 384-웰 플레이트를 서서히 뒤집어 제거하고, 다양한 농도의 NPY2-수용체 리간드(4회 복제물/농도)를 함유하는 배양 배지(50 ㎕/웰)로 대체하였다. 상기 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양하였다. 30분 처리 기간에 이어서, 상기 배양 배지를 버리고, 50 ㎕/웰의 분석 용해 완충액(트로픽스 키트에서 제공됨)으로 대체하였다. 상기 세포를 37℃에서 플레이트를 45분 동안 배양하여 용해시켰다. 상기 용해물(20㎕)을 트로픽스 키트에서 공급된 예비-코팅된 항체 플레이트(384-웰)로 이송하였다. AP 접합물(10㎕) 및 항-cAMP 항체(20㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕기상에서 배양하였다. 상기 플레이트를 세척 완충액(70 ㎕/웰/세척)으로 5회 세척하고, 상기 플레이트를 가볍게 두드려 건조하였다. CSPD/사파이어-II RTU 기질/보강제 용액(30 ㎕/웰)을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 배양하였다. 각각의 웰에서의 신호를 루미노미터(VICTOR-V)를 사용하여 측정하였다(1 초/웰).
실시예 15
Ca 플럭스 분석
Hek-293 세포를 G 단백질 키메라 Gaqi9로 안정적으로 형질감염시키고, 하이그로마이신-B 내성 유전자를 인간 NPY2 수용체 및 G418 항생제 선택물로 추가로 형질감염시켰다. 하이그로마이신-B 및 G418 둘다에서 선택 후, 개별적인 클론을 PYY에 대한 반응에 대해 분석하였다. 형질감염된 세포를 10% 소 태아 혈청, 50 μg/㎖ 하이그로마이신-B 2mM 글루타민, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 250 ㎍/㎖ G418로 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 수확하고, 비아카운트(ViaCount) 시약을 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액 부피를 완전 성장 배지로 4.8 x 105 세포/㎖로 조정하였다. 25㎕의 분취액을 384-웰 폴리-D 라이신 코팅된 블랙/투명 마이크로플레이트(팔콘(Falcon))에 분배하고 마이크로플레이트를 37℃ CO2 배양기에 밤새 넣어두었다. 하나의 바이알(익스프레스 키트(Express Kit))의 내용물을 20mM HEPES 및 5mM 프로베네시드를 함유하는 1,000㎖의 행크 균형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)에 용해시켜 적재 완충액(칼슘-3 분석 키트, 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))을 제조하였다. 25㎕의 분취액의 희석된 염료를 세포 플레이트에 분배한 후, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 배양하는 동안, 시험 화합물을 HBSS(20mM HEPES)/0.05% BSA/1% DMSO의 목적하는 농도의 3.5배로 제조하고, FLIPR상에서 사용하기 위해 384-웰로 이송하였다. 배양 후, 세포 및 화합물 플레이트를 둘다 FLIPR로 가져오고, 20㎕의 희석된 화합물을 FLIPR에 의해 세포 플레이트로 이송하였다. 분석하는 동안, 형광 판독치를 1.5초마다 세포 플레이트의 384-웰 모두로부터 동시에 취하였다. 5개의 판독치를 취하여 안정한 기준선을 설정한 후, 20㎕의 샘플을 신속하게(30 ㎕/초) 동시에 세포 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 100초의 총 경과 시간 동안 샘플 첨가 전, 첨가 중 및 첨가 후에 연속적으로 형광을 모니터링하였다. 첨가 후 각각의 웰로부터의 반응(피크 형광의 증가)을 측정하였다. 리간드 자극 전에 각각의 웰로부터의 초기 형광 판독치를 웰로부터의 데이터에 대한 제로 기준선 값으로 이용하였다. 반응은 양성 대조군의 최대 반응의 %로서 나타냈다. 본 발명의 화합물은 cAMP 분석 및 Ca 플럭스 분석(FLIPR)에서 나타난 바와 같이, 시험관내에서 선택적인 신경펩티드-2 수용체 활성을 나타냈다. 실시예 3 내지 13에 대한 시험관내 결과의 요약을 하기 표 1에 나타냈다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석(Y2R EC50)중 하나에서 0.001 내지 10nM의 활성을 갖는다. 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 분석(Y2R EC50)중 하나에서 0.001 내지 5nM, 바람직하게는 0.001 내지 1nM의 활성을 갖는다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.
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<120> Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
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Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 2
Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn
1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 신경펩티드-2 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2
상기 식에서,
X는 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산(Cba), (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산(Cip), 3-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(HomPqa), (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산(Dqa), (6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산(Pdp), (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산(Ppa), (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산(Appa), ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산(Bqa) 또는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산(Pipa)이고;
Y는 H 또는 아실 잔기이고;
R1은 Ile, Ala, (D)Ile, N-메틸 Ile, Aib, 1-1Aic, 2-2Aic, Ach 또는 Acp이고;
R2는 Lys, Ala, (D)Lys, N-메틸 lys, Nle 또는 (Lys-Gly)이고;
R3은 Arg, Ala, (D)Arg, N-메틸 Arg, Phe, 3,4,5-트라이플루오로 Phe 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로 Phe이고;
R4는 His, Ala, (D)His, N-메틸 His, 4-MeOApc, 3-Pal 또는 4-Pal이고;
R5는 Tyr, Ala, (D)Tyr, N-메틸 Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1)Nal, (2)Nal, 3,4,5-트라이플루오로 Phe 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로 Phe이고;
R6은 Leu, Ala, (D)Leu 또는 N-메틸 Leu이고;
R7은 Asn, Ala 또는 (D)Asn이고;
R8은 Leu 또는 Trp이고;
R9는 Val, Ala, (D)Val 또는 N-메틸 Val이고;
R10은 Thr, Ala 또는 N-메틸 Thr이고;
R11은 Arg, (D)Arg 또는 N-메틸 Arg이고;
R12는 Gln 또는 Ala이고;
R13은 Arg, (D)Arg 또는 N-메틸 Arg이고;
R14는 Tyr, (D)Tyr 또는 N-메틸 Tyr, 개질-Tyr, Phe, 개질-Phe, (1)Nal, (2)Nal, Cha, C-알파-메틸 Tyr 또는 Trp이다. - 제 1 항에 있어서,
X가 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산(Cba), (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산(Cip), 3-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(HomPqa), (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산(Dqa), (6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산(Pdp), (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산(Ppa), (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산(Appa), ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산(Bqa) 또는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산(Pipa)이고;
Y가 아실 잔기인
신경펩티드-2 수용체 작용제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
하기 화학식 II의 신경펩티드-2 수용체 작용제:
화학식 II
Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2
상기 식에서,
X는 (4-아미노메틸-바이페닐-3-일)-아세트산(Cba), (5-피페라진-1-일-인돌-1-일)-아세트산(Cip), 3-(4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산(HomPqa), (6-[1,4]다이아제판-1-일-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-아세트산(Dqa), (6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-다이하이드로푸린-7-일)-아세트산(Pdp), (2-피페라진-1-일-푸린-7-일)-아세트산(Ppa), (6-아미노-2-피페라진-1-일-9H-푸린-8-일)-아세트산(Appa), ((1R,4S)-6-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-4-옥소-4H-퀴나졸린)-아세트산(Bqa) 또는 (1-옥소-7-피페라진-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산(Pipa)이고;
Y는 아실 잔기이다. - 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
Ac-Ile-Lys-Cba-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Cip-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-HomPqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Dqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Pdp-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Ppa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Appa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2;
Ac-Ile-Lys-Bqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2; 및
Ac-Ile-Lys-Pipa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2
로부터 선택되는 신경펩티드-2 수용체 작용제. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 신경펩티드-2 수용체 작용제. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
신경펩티드-2 수용체 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 신경펩티드-2 수용체 작용제. - 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 신경펩티드-2 수용체 작용제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 신경펩티드-2 수용체 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 신경펩티드-2 수용체 작용제의 용도.
- 비만, 제 2 형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 내성 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 신경펩티드-2 수용체 작용제의 용도.
- 비만, 제 2 형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 내성 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 신경펩티드-2 수용체 작용제의 용도.
- 효과량의 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 신경펩티드-2 수용체 작용제를 투여함을 포함하는, 비만, 제 2 형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 내성 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법.
- 상기한 바와 같은 발명.
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