CN104395314A - 端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮 - Google Patents

端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮 Download PDF

Info

Publication number
CN104395314A
CN104395314A CN201380032932.8A CN201380032932A CN104395314A CN 104395314 A CN104395314 A CN 104395314A CN 201380032932 A CN201380032932 A CN 201380032932A CN 104395314 A CN104395314 A CN 104395314A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
pyrazine
compound
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380032932.8A
Other languages
English (en)
Inventor
J·C·赫尔曼
A·C·彼得森
J·万纳
L·伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN104395314A publication Critical patent/CN104395314A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请提供了式(I)的化合物，其中R1和R2如本申请所述。所述化合物用作端锚聚合酶用于治疗癌症。

Description

端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮
在先申请的交叉引用
本申请要求2012年6月20日提交的美国专利申请61/661,913的优先权，将其内容全部引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及用作端锚聚合酶(tankyrase)抑制剂的吡咯并吡嗪酮(pyrrolopyrazones)，其用于癌症的缓解或治疗。
背景技术
癌症是一种疾病，其特征在于对细胞生长丧失适当控制。美国癌症学会估计2010年在美国有超过150万新的癌症病例且每年大约570,000死亡病例据估计归因于癌症。世界卫生组织估计癌症是2010年全球死亡的首要原因，到2030年由癌症引起的死亡人数将增长至1200万/年。
已经表明的是，为了导致癌性病变(cancerous lesions)的形成，需要由细胞发展6种能力。这些特征是生长信号中的自足性(self-sufficiency)、对抗生长信号不敏感、组织侵袭和转移、无限制的复制潜能、持续的血管生成和细胞凋亡的规避(evasion of apoptosis)。细胞从休眠(quiescent)状态过渡到活跃的增殖状态，需要生长信号。这些信号通常从跨膜受体传输，经过涉及多种细胞内激酶的信号转导级联，最终导致细胞内核水平的基因表达的改变。近年来，人们对信号转导抑制剂，特别是激酶抑制剂，以及它们用于治疗癌症的用途有着浓厚的兴趣。该类化合物的若干个实例已成功地在临床环境(clinical settings)中进行评价，现为可商购的并已上市用于治疗具体形式的癌症，例如甲磺酸伊马替尼(imatinib tosylate)(由Novartis上市销售，用于治疗费城染色体阳性慢性髓细胞样白血病)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(由GlaxoSmithKline上市销售，与其它化学治疗剂组合用于治疗HER2阳性乳腺癌)、马来酸舒尼替尼(sunitinibmalate)(由Pfizer上市销售并批准用于治疗肾癌)和索拉非尼(sorafenib)(Nexavar，由Bayer上市销售，用于治疗肾癌)。
除了生长因子相关的信号转导途径(其主要利用作为信号转导途径关键组分的磷酸基团的激酶催化转移)之外，多种其它信号转导途径还存在于细胞内并且它们的适当调节对于维持正确水平的细胞生长和复制是至关重要的。在癌症干细胞抑制的新兴领域，作为避免肿瘤复发和转移的潜在方式，Wnt、Notch和Hedgehog途径已得到极大的关注。Wnt途径在胚胎发育和成人的组织维持中利用紧调节下该途径中单个组分的活性是起作用的。在癌症和其它疾病细胞转导途径中不再展现适当水平的控制。就Wnt途径而言，信号转导受2种蛋白轴蛋白(axin)和β-链蛋白(catenin)的相对稳定性的控制。过多的β-链蛋白会导致增强的Wnt信号转导和相关核转录因子的活化，而过多的轴蛋白会引起细胞内β-链蛋白的降解和降低的信号转导。典型的(canonical)Wnt信号转导途径的失调与一系列人类癌症有关，所述癌症例如结肠癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、毛母质瘤、皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤和肾母细胞瘤(Wilms tumor)。
在典型的Wnt信号转导途径中，信号转导是由Wnt配体与含卷曲蛋白(Frizzled)家族成员和低密度脂蛋白受体相关蛋白的受体复合物发生相互作用而启动的。这导致蓬乱蛋白-卷曲蛋白复合物(disheveled-frizzled complex)的形成以及轴蛋白从破坏复合物向细胞膜的重新定位。轴蛋白是破坏复合物的浓度限制性组分，并且该复合物由腺瘤性结肠息肉病蛋白、酪蛋白-激酶1α和糖原合成酶激酶3β形成，其负责控制β-链蛋白的细胞内水平。在功能性破坏复合物存在下，β-链蛋白由酪蛋白-激酶1α和糖原合成酶激酶3β在氨基末端丝氨酸和苏氨酸残基的保守集合上按顺序进行磷酸化。磷酸化促进β-链蛋白与β-转导蛋白重复相容蛋白结合，然后其介导泛素化和β-链蛋白的后续蛋白酶体降解。在缺乏足够高浓度的破坏复合物情况下，未磷酸化的β-链蛋白能够迁移至细胞核中，与T细胞因子蛋白发生相互作用，并经过共激活蛋白的募集将其转化成有效的转录活化剂。
最近报道称，细胞内轴蛋白水平受聚(ADP-核酶)聚合酶家族成员端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也称作PARP5a和PARP5b)的影响(Nature ChemicalBiology 2009,5,100and Nature 2009,461,614)。端锚聚合酶能够将聚-ADP核酶化(PAR酶化)轴蛋白，这为后续的泛素化和蛋白酶体降解标记了该蛋白。因此，期望的是，在端锚聚合酶催化活性抑制剂存在下，轴蛋白浓度会增加，导致更高浓度的破坏复合物、降低浓度的未磷酸化的细胞内β-链蛋白和降低的Wnt信号转导。还期望端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2的抑制剂具有对端锚聚合酶蛋白的其它生物学功能具有作用，所述其它生物学功能例如染色体末端保护(端粒)、胰岛素响应性和有机分裂期间的纺锤体装配(Biochimie2009,5,100)。
所针对的并能够纠正Wnt信号转导途径失调的治疗学涉及以下疾病：例如骨密度缺陷、冠心病、迟发型阿尔茨海默病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成(retinal angiogenesis)、四肢-无肢畸形(tetra-amelia)、穆勒管(Mullerian-duct)退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、Fuhrmann综合征、骨骼发育不良、灶性皮肤发育不全和神经管缺陷。虽然上述介绍专注于Wnt信号转导在癌症中的关联，但是Wnt信号转导途径是最重要的且与宽范围的人类疾病潜在相关，而不必限于用于说明的上述实例。
发明内容
本发明的一个方面为式I化合物或其可药用盐，其中式I为
R1选自C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6羟基烷基、
R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，(iii)哌嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被上述任选取代的芳基取代且所述杂芳基为吡啶基。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或可药用盐和可药用载体或赋形剂。
本发明还涉及在哺乳动物优选在人类中治疗、缓解或预防癌症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
具体实施方式
本申请所用的短语“一个”或“一种”实体是指一种或多种所述实体；例如，一个化合物是指一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一种或多种”和“至少一种”可在本申请中互换使用。
短语“如本申请上文所定义”是指发明内容中所述每个基团的最宽定义或最宽权利要求。在下文所述所有其他实施方案中，可存在于各实施方案中且未明确定义的取代基保留发明内容中所述的最宽定义。
如本说明书中所用，无论是在连接词或是在权利要求的正文中，术语“包含”和“包括”应当被理解为具有开放式的含义。也就是说，该术语应当与“至少具有”或“至少包括”被同义地理解。当用在方法的语境时，术语“包括”意思是所述方法至少包括所叙述的步骤，但还可包括其它步骤。当用在化合物或组合物的语境时，术语“包含”意思是所述化合物或组合物至少包含所叙述的特征或组分，但还可包含其它特征或组分。
本申请中使用术语“独立地”表明可在任意一个实例中应用变量而无需考虑同一化合物中存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R"都可为碳，两个R"都可为氮，或者一个R"可为碳且另一个为氮。
当任意变量(例如，R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明所用或要求保护的化合物的任意部分或式中出现超过一次时，其每次出现时的定义独立于所有其它出现时的定义。此外，只要这样的化合物导致形成稳定的化合物，取代基和/或变量的组合是容许的。
键末端的符号“*”或穿过键所划的“------”各自是指作为一个部分的官能团或其它化学部分与分子的剩余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4，其中或
画至环系统中的键(与在一个独特的顶点连接相对)表示所述键可与任意合适的环原子连接。
本申请所用的术语“任选的”或“任选地”意思是顺序记载的事件或情况可能，但不必须发生，且描述包括其中发生所述事件或情况的实例和其中不发生所述事件或情况的实例。例如，“任选取代的”意思是任选取代的部分可包括氢原子或取代基。
术语“约”在本申请中用于表示大约(approximately)、在…区域内(in theregion of)、大致(roughly)或在…附近(around)。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过在所示数值以上或以下扩展界限(boundaries)来修正所述范围。通常，术语“约”在本申请中用于在确定值以上或以下以20％的方差来修正数值。
如本申请所用，变量数值范围的叙述意在表达可用等于该范围内任意值的变量来实践本发明。因此，对于本身为离散的变量而言，所述变量可等于数值范围的任意整数值，其包括范围的端点。类似地，对于本身为连续的变量而言，所述变量可等于数值范围的任意真实值，其包括范围的端点。作为实例，被描述为具有0至2的值的变量，对于本身为离散的变量而言，其可为0、1或2，而对于本身为连续的变量而言，其可为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它真实值。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，所述式I为
R1选自C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6羟基烷基、
R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，(iii)哌嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被上述任选取代的芳基取代且所述杂芳基为吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中
R1选自烷基、卤素、氰基、羟基烷基、氨甲酰基(carboxamide)、
R2芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中
R1选自C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6羟基烷基、
R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，(iii)哌嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被卤素-芳基取代。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R2为
A为CH或N；
R3为任选取代的芳基；且
R4为三氟甲基或甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R2为
A为C或N，
R3为芳基或取代的芳基，且
R4为三氟甲基或甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1选自Br、氨甲酰基、CN、羟基甲基、甲基、
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1选自Br、氨甲酰基、CN、羟基甲基、甲基、和R2为4-(三氟甲基)苯基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1为Br且R2为4-(三氟甲基)苯基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1为氨甲酰基且R2为4-(三氟甲基)苯基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1为羟基甲基且R2为4-(三氟甲基)苯基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1为甲基且R2为4-(三氟甲基)苯基。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1选自和R2为4-(三氟甲基)苯基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1选自烷基、卤素、氰基、羟基烷基、氨甲酰基、
R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1选自烷基、卤素、氰基、羟基烷基、氨甲酰基、
R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中：
R2为
A为CH或N；
R3为任选取代的芳基；且
R4为三氟甲基或甲氧基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中：
R2为
A为C或N；
R3为芳基或任选取代的芳基；且
R4为三氟甲基或甲氧基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其选自：
6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈、
N-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒、
6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
6-羟基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，和
6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物用于治疗癌症，其中R1和R2如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物用于制备用于治疗癌症的药物，其中R1和R2如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂，其中R1和R2如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的用途，其中R1和R2如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了本申请所述的式I化合物用作治疗活性物质。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了本申请所述的式I化合物用作治疗活性物质用于治疗性和/或预防性处置癌症。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了本申请的药物组合物，其包含本申请所述的式I化合物和治疗惰性载体。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了本申请所述的式I化合物治疗癌症的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了本申请所述的式I化合物用于制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本申请所述的式I化合物。
如本申请所用，下列术语应具有下列定义。
术语“烷基”是指具有1至约12个碳原子的直链或支链的饱和烃基，其包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，优选具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
本申请所用的术语“烯基”意思是含至少一个双键且具有2至6个碳原子，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链的脂族烃基。所述“烯基”的实例为乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
“烷氧基(Alkoxy,alkoxyl)或低级烷氧基”是指通过氧原子与分子的其它部分连接的任意上述低级烷基(RO-)。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基，丁基氧基等。还包括在烷氧基含义内的是多重烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
本申请所用的术语“炔基”意思是含一个三键且具有2至6个碳原子，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。所述“炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
氨基表示基团-NH2。
“芳基”意思是单价的、单环或二环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环系统。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
羧基(Carboxyl或carboxy)意思是单价基团-COOH。羧基低级烷基意思是-COOR，其中R为低级烷基。羧基低级烷氧基意思是-COOROH，其中R为低级烷基。
羰基意思是基团RC(＝O)R’，其中R’和R”可独立地为任何包括烷基的多种化学基团。
本申请所用的术语“环烷基”意思是仅由碳原子组成的、任意环均为饱和的任意稳定的单环或多环系统，而术语“环烯基”意在指仅由碳原子组成的、其中至少一个环为部分不饱和的任意稳定的单环或多环系统。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、二环烷基，所述二环烷基包括二环辛烷例如[2.2.2]二环辛烷或[3.3.0]二环辛烷，二环壬烷例如[4.3.0]二环壬烷，以及二环癸烷例如[4.4.0]二环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基或环己烯基。
本申请所用的术语“卤素”意思是氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“杂芳基”意思是含至多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基(thiaxolyl)、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、取代的或未取代的三唑基和取代的或未取代的四唑基。
在芳基或杂芳基为二环的情况下，应当理解的是一个环可为芳基而另一个为杂芳基且两者均为取代的或未取代的。
“杂原子”意思是选自N、O和S的原子。
“杂环(Heterocycle)”或“杂环(heterocyclic ring)”意思是取代的或未取代的5至8元单环或二环的非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子所替代。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等，其又是可被取代的。
羟基(Hydroxy或hydroxyl)为词头(prefix)，表明单价-O-H基团存在。
“低级烯基”中的“低级”意思是具有1至6个碳原子的基团。
“硝基”意思是-NO2。
“氧代”意思是基团＝O。
“可药用的”，例如可药用载体、赋形剂等，意思是药理学可接受的且对给予具体化合物的受试者基本上无毒。
“可药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了本发明化合物的生物学效能和性质并且是由合适的无毒有机酸或无机酸或者有机碱或无机碱形成的。样品酸加成盐包括衍生自无机酸的酸加成盐和衍生自有机酸的酸加成盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸是例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。样品碱加成盐包括衍生自以下的碱加成盐：铵、钾、钠和氢氧化季铵，例如四甲基氢氧化铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物化学家公知的获得化合物的缓解的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度的技术。参见例如Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)第456-457页。
取代的烷基中“取代的”意思是取代可出现在一个或多个位置，除非另有说明，否则每个取代位点的取代基独立地选自特定的选项。术语“任选取代的”是指以下的事实：(具有一个或多个氢原子)的化学基团的一个或多个氢原子可被，但不一定必须被另一个取代基所取代。在所标示的说明书中，各种基团可优选地被1-3个独立地选自以下的取代基所取代：H、羧基、酰胺基(amido)、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、硫基(sulfide)、砜、磺胺、亚砜、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环。
通常，本申请所用的命名法是基于用于产生IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute计算机化系统AUTONOMTM v.4.0。如果所述结构和对所述结构所给出的名称存在矛盾，需要更多地考虑所述结构。
一般反应方案
方案1
其中R1为卤素(halide)、低级烷基或腈(nitrile)的式I化合物为可商购的或能够通过已知的合成方法制备。
其中R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式II化合物为可商购的或能够通过已知的合成方法制备。
在碱性条件下，通过对式XI化合物的吡咯氮进行经式II化合物的离去基团(LG)的亲核取代，可由其中R1为卤素、低级烷基或腈的式I化合物和其中R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式II化合物制备其中R1为卤素、低级烷基或腈且R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式III化合物(参见例如，Wang,F.,Wang,J.,Zhang,S.,Molecules 20049:574-582；Temple,D.L.,Yevich,J.P.,Covington,R.R.,Hanning,C.A.,Seidehamel,R.J.,Mackey,H.K.,Bartek,M.J.,J.Med.Chem.197922(5):505-510)。
经环化然后通过用氨当量(ammonium equivalent)处理，可由其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式III化合物制备其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式IV化合物(参见例如，Temple,D.L.,Yevich,J.P.,Covington,R.R.,Hanning,C.A.,Seidehamel,R.J.,Mackey,H.K.,Bartek,M.J.,J.Med.Chem.197922(5):505-510；Butler,R.N.,Gavin,H.A.,Cunningham,D.,McArdle,P.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1993883-884).
可由其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式IV化合物制备其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式V化合物，其中R1和/或R2具体体现了还可通过标准化学操作修饰R1和/或R2为R1’和/或R2’的式V化合物的官能团(参见例如，Lange,U.E.W.,Baucke,D.,Hornberger,W.,Mack,H.,Seitz,W.,Hoffken,H.W.,Bioorg.Med.Chem.Lett.200313(12):2029-2033；Chapleo,C.B.,Fagen,G.P.,WO1992006972A1；Beigelman,L.,Buckman,B.,Wang,G.,Matulic-Adamic,J.,Stoycheva,A.D.,Andrews,S.W.,Misialek,S.M.,Rajagopalin,P.T.,Fryer,A.M.,Gunawardana,I.,Haas,J.,Huang,L.,Madduru,M.R.,Zhang,G.,Kossen,K.,Serebryany,V.,WO 2008/100867A2).
方案2
其中R1为卤素、低级烷基或腈的式I化合物为可商购的或能够通过已知的合成方法制备。
在碱性条件下，可通过用溴乙腈处理其中R1为卤素、低级烷基、腈的式I化合物制备其中R1为卤素、低级烷基或腈的式VI化合物(参见例如，Roy,S.,Eastment,A.,Gribble,G.W.,Tetrahedron 2006 62:7838-7845)。
在酸性条件下，在醇的存在下，通过处理其中R1为卤素、低级烷基或腈的式VI化合物形成适合的酰亚胺酯(imidate ester)，制备其中R1为卤素、低级烷基或腈的式VII化合物(参见例如，McElvain,S.M.,Stevens,C.L.,J.Amer.Chem.Soc.1946,68:1917-1921)。
其中R3为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基且A为氮、碳或取代的碳(C-R4；其中R4为低级烷基、羟基或腈)的式VIII化合物为可商购的或能够通过标准合成方法制备。
通过将由其中R1为卤素、低级烷基或腈的式VII化合物和其中R3为氮、碳或取代的碳(C-R4；其中R4为低级烷基、羟基或腈)的式VIII化合物一起加热，制备其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R3为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基且A为氮、碳或取代的碳(C-R4；其中R4为低级烷基、羟基或腈)的式IX化合物(参见例如，McCarthy,J.R.,Wright,D.L.,Schuster,A.J.,Abdallah,A.H.,Shea,P.J.,Eyster,R.,J.Med.Chem.198528:1721-1727)。
在碱性条件下，通过加热进行环的环化(加热(thermally)或在微波中)，可由其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R3为氮、碳或取代的碳(C-R4；其中R4为低级烷基、羟基或腈)的式IX化合物，制备其中R1为卤素、低级烷基或腈且其中R3为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基且A为氮、碳或取代的碳(C-R4；其中R4为低级烷基、羟基或腈)的式X化合物(参见例如，Sakamoto,T.,Kondo,Y.,Yamanaka,H.,Chem.Pharm.Bull.198533(11):4764-4768)。
给出下列制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应被视作限制本发明的范围，而仅仅是示例性的和代表性的。
缩写
Ac2O      乙酸酐
AcOH      乙酸
DBU       1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE       1,2-二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基乙基胺
DMF       N,N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
EDCI      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O       乙醚
EtOH      乙醇
EtOAc     乙酸乙酯
IWR2      4-((1S,2R,6S,7R)-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*2,6*]癸-8-烯-4-基)-N-(4-甲基-喹啉-8-基)-苯甲酰胺
HOBt      1-羟基苯并三唑
LDA        二异丙基氨基锂
LiHMDS    双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
m-CPBA    3-氯过氧苯甲酸
MeOH      甲醇
MW        微波
NMP       1-甲基-2-吡咯烷酮
PMB       4-甲氧基苄基
RT        室温
TBME      叔丁基甲基醚
TFA       三氟乙酸
Tf2O      三氟甲磺酸酐
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱(法)
TNKS      端锚聚合酶
Tris      2-氨基-2-羟基甲基-丙-1,3-二醇
XAV939    2-(4-三氟甲基-苯基)-3,5,7,8-四氢-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮
通用条件
可通过下文实施例部分所述示例性合成反应中所述的多种方法制备本发明化合物。
用于制备所述化合物的起始原料和试剂通常可来自供应商，例如Aldrich Chemical Co.，或者遵循文献中所述下列操作通过本领域技术人员已知的方法制备， 所述文献例如Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons:New York,1991,Volumes 1-15；Rodd's Chemistry ofCarbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,Volumes 1-5andSupplementals；and Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,Volumes1-40.应当理解的是实施例部分中所示合成反应方案仅仅用于说明经其可合成本发明化合物的某些方法，并且对于已参考包含在本申请内的公开内容的本领域技术人员而言，可对这些合成反应方案进行各种修饰且建议进行修饰。
如果需要，可使用常规技术分离并纯化合成反应方案的起始原料和中间体，所述常规技术包括但不限于：过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可使用常规手段表征所述物质，所述常规手段包括物理常数和波谱数据。
除非有相反的说明，本申请所述的反应通常在惰性气氛中、在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围下进行，常见温度范围为约0℃至约125℃，更常见和更方便的是在约室温(或环境温度)例如约20℃。
使用下列系统中的一种进行制备型反相高压液相色谱(RP HPLC)：(A).Waters Delta prep 4000泵/控制器，设置在215nm的486检测器和LKBUltrorac馏分收集器；或(B).具有150EX单四极杆(quad)质谱的Sciex LC/MS系统，Shimadzu LC系统，LEAP自动注射器和Gilson馏分收集器。将样品溶于乙腈/20mM乙酸铵水溶液或乙腈/水/TFA中，施加至Pursuit C-1820x100mm柱上并用线性梯度的10％-90％B以20mL/min进行洗脱，其中(A)：20mM乙酸铵水溶液(pH 7.0)和(B)：乙腈或(A)：含0.05％TFA的水和(B)：含0.05％TFA的乙腈。
使用具有Analogix BSR泵系统或AnaLogix IntelliFlash自动化系统的标准硅胶色谱、预填装硅胶柱(Analogix)进行快速色谱。使用Biotage Initiator 60微波仪或CEM Explore微波仪实施在微波中加热的反应。
实施例1
6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮
将5-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.13g,0.64mmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(160mg,0.69mmol)和碳酸钾(132mg,0.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。此时，用水淬灭浅棕色反应混合物。经由过滤收集所得沉淀物并在真空中干燥。将所得固体溶于二氯甲烷，真空浓缩，然后用乙醚研碎。经由过滤收集所得固体并在真空中干燥，得到5-溴-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(155mg,69％)，为浅棕色固体。1H NMR(氯仿-d)δppm 8.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.96-7.07(m,3H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.71(s,2H),3.91(s,3H),3.75(s,3H).
将5-溴-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.15g,0.43mmol)和乙酸铵(170mg,2.21mmol)在冰乙酸(2mL)中的混合物在130℃加热过夜。停止反应并将起始原料混悬在1,4-二噁烷(2mL)中，用乙酸铵(170mg,2.21mmol)处理，然后在120℃在密封管中加热5h。此时，将反应混合物用另外的乙酸铵处理，并在120℃将混合物继续搅拌过夜。此时，将反应混合物用水处理。经由过滤收集所得沉淀物，用水洗涤(2x)并在真空下干燥，得到6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(78mg,55％)，为红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.54-7.63(m,4H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝1.3Hz,1H),3.80(s,3H).LC-MS C14H12BrN2O2[(M+H)+]计算值：319，实测值：319.0。
实施例2
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈
在氩气下，将6-溴-3-(4-(三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(0.105g,0.29mmol)、氰化锌(21.0mg,0.18mmol)和2-环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(14.0mg,29.4μmol)的混合物混悬在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。然后用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13.5mg,14.7μmol)处理反应混合物。经过反应混合物进行氩气鼓泡5min。然后将混合物在100℃在密封小管中加热24h。此时，将反应混合物转移至微波小管中(固体残余物留在后面)。然后用氰化锌(21.0mg,0.18mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(14.0mg,29.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13.5mg,14.7μmol)处理反应混合物。将反应混合物在微波仪中搅拌并在130℃加热1h。此时，经由过滤混合物。用水(5mL)稀释滤液。经由过滤收集所得沉淀物并在真空中干燥。快速色谱(12g硅胶柱，3-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(63mg,69％)，为黄色固体。1H NMR(甲醇-d4)δppm 8.02(d,J＝1.5Hz,9H),7.80-7.90(m,4H),7.74(s,1H),7.41(d,J＝0.8Hz,1H).LC-MS C15H7F3N3O[(M-H)-]计算值：302，实测值：302.0。
实施例3
N-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒
将1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(实施例2)(0.05g,0.16mmol)、盐酸羟胺(15mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基醚(86.4μL,0.49mmol)的混合物在二氯甲烷(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)在45℃搅拌2天。此时，经由过滤收集所得固体，得到N-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒(40mg,70％)，为灰白色固体。1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.83(q,J＝8.4Hz,4H),7.73(s,2H),7.37(s,1H).LC-MS C15H12F3N4O2[(M+H)+]计算值：337，实测值：337.0。
实施例4
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
将1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(实施例2)(0.03g,98.9μmol)混悬在四氢呋喃(1mL)中的混合物用氢氧化锂(7.11mg,0.29mmol)在水(500μL)中的溶液和30wt％过氧化钠水溶液(40.4μL,0.39mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时，将反应混合物真空浓缩。将所得残余物用水研碎。经由过滤收集所得固体，然后在真空下干燥，得到1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(20mg,61％)，为浅黄色固体。1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.85-7.90(m,2H),7.80-7.84(m,2H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝0.8Hz,1H).LC-MS C15H11F3N3O2[(M+H)+]计算值：322，实测值：322.0。
实施例5
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒
将N-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒(实施例3)(0.03g,89.2μmol)混悬在甲醇(1.5mL)和冰乙酸(0.15mL)中的混合物用10％钯/碳(5mg)处理。将反应混合物在室温在氢气(1atm)的气氛下搅拌2h。将反应混合物用甲酸铵(16.9mg,0.27mmol)处理，然后在回流下加热5h。用兰尼镍在水中的浆液(～0.2mL)处理反应混合物。将所得混合物在氢气(1atm)下在室温搅拌过夜。此时，经由过滤反应混合物。真空浓缩滤液，得到浅黄色半固体。将固体用乙醚研碎，经由过滤收集，然后在真空下干燥，得到浅绿色固体。再将该固体用饱和碳酸氢钠水溶液研碎，经由过滤收集并在真空下干燥，得到1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒(13mg,44％)，为浅棕色固体。1H NMR(甲醇-d4)δppm8.11(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.78-7.84(m,3H),7.50-7.56(m,1H).LC-MS C15H11F3N4O[(M+H)+]计算值：321，实测值：321.0。
实施例6
6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮
将1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(实施例2)(0.03g,98.9μmol)、五硫化二磷(8mg,36.0μmol)和1,2-乙二胺(0.5mL,7.48mmol)的混合物在密封小管中在120℃加热2h。此时，将黄/绿色反应混合物冷却至室温，然后倾入冰水中。经由过滤收集所得固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(28mg,81％)，为浅黄色固体。1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.86-7.91(m,3H),7.77-7.84(m,3H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),3.81(s,4H).LC-MSC17H14F3N4O[(M+H)+]计算值：347，实测值：347.0。
实施例7
6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮
在氩气下，将6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(0.1g,0.28mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(61.5mg,84.0μmol)和N,N-二甲基乙醇胺(14.1μL,140μmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物用1.2M二甲基锌在甲苯的溶液(280μL,0.33mmol)处理。将反应混合物在密封小管中在50℃搅拌过夜。此时，用另外的二甲基锌(0.14mL)处理反应混合物。在50℃搅拌反应混合物过周末。此时，将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。加入甲醇(0.5mL)，过滤混合物并将各层分开。将有机层吸收在硅胶上。经过快速色谱(12g硅胶柱，0-40％乙酸乙酯/己烷)，然后用二氯甲烷研碎，得到6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(14mg,17％)，为白色固体。1HNMR(甲醇-d4)δppm 7.76-7.86(m,4H),7.69(s,1H),7.28(s,1H),6.95(s,1H),2.28(s,3H).LC-MS C15H12F3N2O[(M+H)+]计算值：293，实测值：293.1。
实施例8
6-羟基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮
将1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(实施例2)(55mg,0.18mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冷却至-75℃的混合物用1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(275μL,0.27mmol)滴加处理。将反应混合物在-75℃搅拌1.5h。此时，将反应混合物用另外的1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(0.1mL,0.1mmol)处理，并在-75℃再搅拌1h。此时，用罗谢尔盐(Rochelle’s salt)处理反应混合物，并将混合物温热至室温，搅拌过夜。此时，将所得混悬液吸收在硅胶上。经过快速色谱(4g硅胶柱,0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲醛(22mg,40％)，为浅黄色固体。1H NMR(丙酮-d6)δppm 10.02(s,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.42(s,1H).LC-MS C15H10F3N2O2[(M+H)+]计算值：307，实测值：306.8。
将1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲醛(0.02g,65.3μmol)在乙醇(0.25mL)和四氢呋喃(0.25mL)中的冷却至0℃的混合物用硼氢化钠(3mg,79.3μmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在冰箱内储存过夜。此时，真空浓缩反应混合物。用水将剩余固体研碎，经由过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥，得到6-羟基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(10mg,50％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.87-7.96(m,3H),7.79-7.87(m,2H),7.40(s,1H),6.87(s,1H),5.03(t,J＝5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,2H).LC-MS C15H12F3N2O2[(M+H)+]计算值：309，实测值：309.0。
实施例9
3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮
在氮气下，在0℃，将5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1g,6.53mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氢化钠在矿物油中的60％分散物(392mg,9.79mmol)处理。停止冒泡后，用2-溴乙腈(1.17g,9.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液处理反应混合物。将所得混合物温热至室温并在室温搅拌30min。此时，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x100mL)和饱和氯化钠水溶液(2x 100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(80g硅胶柱，0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(氰基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5g,39.8％)。LC-MS C10H13N2O2[(M+H)+]计算值：193，实测值：193.1。
将填充有冷却至0℃的1-(氰基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(848mg,4.41mmol)高压反应器用2M盐酸在乙醚中的溶液(30mL,60mmol)和纯乙醇(406mg,8.82mmol)处理。将混合物在0℃搅拌10min，然后温热至室温，搅拌过周末。此时，用己烷稀释混合物。经由过滤收集所得沉淀物，得到1-(2-乙氧基-2-亚氨基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.16g,95.7％)，为白色固体。LC-MS C12H19N2O3[(M+H)+]计算值：239，实测值：239.0。
将1-(2-乙氧基-2-亚氨基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(950mg,3.46mmol)和1-(2-氟苯基)哌嗪(1.87g,10.4mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在55℃加热过夜。此时，真空浓缩反应混合物。经过反相柱色谱(0-100％乙腈/水)，得到1-(2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-亚氨基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.1g,85.4％)，为白色固体。LC-MS C20H26N4O2[(M+H)+]计算值：373，实测值：373.0。
将1-(2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-亚氨基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(150mg,0.4mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.41mL,8mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在150℃在微波反应器中加热3h。此时，将溶液冷却至室温。经由过滤收集所得沉淀物，用极少量的乙酸乙酯洗涤并风干，得到3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(115mg,87.5％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.55(s,1H),7.21-7.06(m,3H),7.05-6.96(m,1H),6.73(d,1H),6.53(s,1H),6.26(d,1H),3.15(s,8H),2.26(s,3H).LC-MS C18H20FN4O[(M+H)+]计算值：327，实测值：326.9。
实施例10
6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮
将2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(160mg,0.59mmol)、2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(160mg,0.59mmol)和碳酸钾(100mg,0.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用乙醚萃取。合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(12g柱，0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化剩余的棕色油状物，得到5-溴-1-[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(125mg,64％)，为浅黄色固体。1HNMR(氯仿-d)δppm 8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),5.73(s,2H),3.75(s,3H).
将5-溴-1-[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.09g,0.23mmol)和乙酸铵(90mg,1.17mmol)在冰乙酸(3mL)中的混合物加热至130℃过夜。此时，用水处理反应混合物。经由过滤收集索瑟沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，得到6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(80mg,97％)，为浅棕色固体。1H NMR(氯仿-d)δppm 7.75-7.83(m,7H),7.68-7.74(m,2H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.20(s,1H).LC-MSC14H7BrF3N2O[(M-H)-]计算值：356，实测值：354.9。
实施例11
μHTS-TNKS-IWR2TR-FRET结合测试
(在BD1536孔板中10μL/孔，单点)
试剂和储备溶液
端锚聚合酶1(TNKS1)：184.3μM＝5.2mg/mL His6-TNKS1,MW＝28.2KDa(构建物：1088-1327,I266M)在20mM Tris pH 8、150mM NaCl、10％甘油和0.5mM TCEP中的溶液
可替换地，代替His6-TNKS1可使用His6-端锚聚合酶2(构建物：934-1166)(His6-TNKS2)或His6-PARP1(全长)。
生物素-IWR2：10mM生物素-IWR2在DMSO中的储备液，储存在-20℃。
阳性对照：10mM XAV 939在DMSO中的溶液，储存在-20℃。
Eu-抗生蛋白链菌素：38.1μM(2.1mg/mL)Eu-SA(Bio#Eu-2212,Lot#N18001-BDHO2)
APC-抗-His Ab：8.50μM SL-APC、8.26μM抗-6His抗体-SureLight APC(Columia Bioscience,Cat#D3-1711,Lot#N01010-AAH04)
测定板：BD 1536孔，透明板/黑色板(Cat#353255)
NP-40：10％NP-40溶液(PIERCE,Cat#28324,Lot#97101671)
测试缓冲液制备
用于TNKS稀释的测试缓冲液1a(AB1a)：50mM Tris、pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，1mM DL-二硫苏糖醇溶液，0.2mg/mL牛血清白蛋白溶液，0.025％NP-40。
用于Biotin-IWR2稀释的测试缓冲液1b(AB1b)：50mM Tris、pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，1mM DL-二硫苏糖醇溶液，0.2mg/mL牛血清白蛋白溶液，0.05％NP-40
用于化合物稀释的测试缓冲液1c(AB1c)：50mM Tris、pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，1mM DL-二硫苏糖醇溶液，0.2mg/mL牛血清白蛋白溶液
用于Eu/APC的测试缓冲液2(AB2)：50mM Tris、pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，0.2mg/mL牛血清白蛋白溶液
制备用于TOTL和化合物(cpd)孔的生物素化的IWR2储备溶液(3.33x储备液)：200nM生物素-IWR2在5％DMSO/AB1b缓冲液中的溶液
制备空白孔储备溶液：5％DMSO/AB1b缓冲液
制备阳性对照孔储备溶液(3.33x储备液)：200nM XAV939在200nM生物素-IWR2/5％DMSO/AB1b缓冲液中的溶液
制备TNKS1储备溶液(5x储备液)：300nM TNKS在AB1a缓冲液中的溶液
(可替换地，使用TNKS2或PARP1储备溶液)
制备Eu/APC储备溶液(5x储备液)：3.5nM Eu-SA/50nM APC-His6Ab在AB2缓冲液
测试操作
化合物准备：
在化合物板的每个化合物孔或2μL DMSO对照孔(空白、TOTAL和阳性孔)中加入25μL/孔1.5％DMSO/AB1c缓冲液，使化合物在8.8％DMSO/AB1c缓冲液中的浓度为74μM。
如下所述，将3μL/孔上述溶液(溶液1、2、3)转移至空测定板(BD1536空板)中：
TOTAL和化合物孔：        溶液1(生物素-IWR2)：
空白孔：                 溶液2(无生物素-IWR2)：
阳性对照孔：             溶液3(生物素-IWR2+XAV939)
将3μL/孔上述稀释的化合物溶液或化合物稀释缓冲液转移至上述测定板中。
向上述测定板的每个孔中加入2μL/孔的300nM TNKS储备溶液(4)
将测定板在2100rpm下离心2分钟。
将测定板在26℃孵育30分钟。
向上述测定板的每个孔中加入2μL/孔3.5nMEu/50nM APC溶液(5)。
将测定板在2100rpm下离心2分钟。
将测定板在26℃孵育60分钟。
在时间分辨荧光模式下以330nm激发波长以及615和665nm发射波长立即对测定板进行读数。
最终的测定条件
XAV939(+ve对照)：～70％抑制时60nM
通用库化合物：在4％DMSO中22.23μM
用于测定的代表性化合物数据列在下表I中。
实施例12
可按本实施例中所述来制备经若干种途径对受试者给药的化合物的药物组合物。
用于口服给药的组合物(A)
将所述成分混合并分配至每个含约100mg的胶囊中；一颗胶囊接近于总的日剂量。
用于口服给药的组合物(B)
使用溶剂例如甲醇将所述成分组合并制粒。然后将调配物(formulation)干燥并用适合的压片机制成片剂(含约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物(C)
将所述成分混合以形成用于口服给药的混悬液。
肠胃外制剂(D)
成分 ％wt./wt.
活性成分 0.25g
氯化钠 适量至等渗
注射用水 至100ml
将所述活性成分溶于一部分注射用水中。然后伴随搅拌加入足量氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补到重量，经0.2微米膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂(E)
将所述成分一起熔化并在蒸气浴上混合物，然后倾入含2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
成分 克
活性化合物 0.2-2
(Span)60 2
吐温(Tween)60 2
矿物油 5
凡士林(Petrolatum) 10
尼泊金甲酯 0.15
尼泊金丙酯 0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01
水 适量至100
伴随搅拌，将除水之外的所有成分合并，加热至约60℃。然后伴随剧烈搅拌在60℃加入足量水使所述成分乳化，然后加入适量水至约100g。
适当时，以其具体形式或以用于实施所披露功能的方式的形式表达的前面叙述中披露的特征或下列权利要求，或实现所披露结果的方法或流程，可单独地或以所述特征的任意组合的形式被用于以它们的多种形式实现本发明。
为了清楚和理解，已经以图解和实施例的方式在某些细节上描述了上述发明。可在所附权利要求的范围内实践改变和修饰，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，应当理解的是上文叙述是用于说明而非限制。因此，不应参考上文叙述来确定本发明的范围，而应参考下列所附权利要求和所述权利要求有权要求的等价物的全部范围一起来确定本发明的范围。
本申请所参考的专利、公布的申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并将它们的全部内容引入本申请作为参考，就如同将这些文献特别和分别引入作为参考。本文引入的任何参考文献与与本说明书的具体教导之间的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同样，现有技术中认可的对措词或术语的定义与本说明书中教导的对措词或术语的定义之间的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。

Claims (11)

1.化合物或其可药用盐，其具有下式
其中
R1选自C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6羟基烷基、
R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，(iii)哌嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被上述任选取代的芳基取代且所述杂芳基为吡啶基。
2.权利要求1的化合物，其中
R2为
A为CH或N；
R3为任选取代的芳基；且
R4为三氟甲基或甲氧基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其选自
6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈、
N-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒、
6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
6-羟基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，和
6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其用作治疗性和/或预防性处置癌症的治疗活性物质。
7.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物和治疗惰性载体。
8.权利要求1-4中任一项的化合物用于处置癌症的用途。
9.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1-4中任一项的所定义的化合物。
11.以上各项所述的发明。
CN201380032932.8A 2012-06-20 2013-06-18 端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮 Pending CN104395314A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261661913P 2012-06-20 2012-06-20
US61/661,913 2012-06-20
PCT/EP2013/062564 WO2013189905A1 (en) 2012-06-20 2013-06-18 Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104395314A true CN104395314A (zh) 2015-03-04

Family

ID=48628701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380032932.8A Pending CN104395314A (zh) 2012-06-20 2013-06-18 端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8841299B2 (zh)
EP (1) EP2864330A1 (zh)
JP (1) JP2015520205A (zh)
KR (1) KR20150011838A (zh)
CN (1) CN104395314A (zh)
AR (1) AR091519A1 (zh)
BR (1) BR112014032053A2 (zh)
CA (1) CA2870062A1 (zh)
MX (1) MX2014012477A (zh)
RU (1) RU2014152790A (zh)
WO (1) WO2013189905A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014MN01875A (zh) 2012-03-07 2015-07-03 Cancer Res Inst Royal
MX351149B (es) * 2012-03-28 2017-10-04 Merck Patent Gmbh Derivados biciclicos de pirazinona.
EP3044221B1 (en) 2013-09-11 2018-02-21 Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
UY36060A (es) 2014-04-02 2015-10-30 Bayer Pharma AG Compuestos de azol sustituidos con amida
KR20160007347A (ko) 2014-07-11 2016-01-20 에스티팜 주식회사 신규한 이미다조트리아지논 또는 이미다조피라지논 유도체, 및 이들의 용도
WO2016006975A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 St Pharm Co., Ltd. Novel imidazotriazinone or imidazopyrazinone derivatives, and use thereof
WO2016064826A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Rowan University Asphalt concrete having a high recycled content and method of making the same
WO2017055313A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017055316A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018078005A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors
WO2018078009A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2018087126A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase
CN106619622A (zh) * 2016-12-14 2017-05-10 中国科学院昆明植物研究所 以丙酰胺类化合物为活性成分的药物组合物和其在制药中的应用
JP6984357B2 (ja) * 2017-11-30 2021-12-17 日本電産トーソク株式会社 バルブ装置
JP7039969B2 (ja) * 2017-11-30 2022-03-23 日本電産トーソク株式会社 バルブ装置
EP3967696A4 (en) * 2019-05-08 2023-08-09 TYK Medicines Inc. COMPOUND USED AS A KINASE INHIBITOR AND ITS APPLICATION

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090209523A1 (en) * 2006-05-31 2009-08-20 Philip Jones Pyrrolo[1,2-A] Pyrazin-1(2H)-One and Pyrrolo[1,2-D][1,2,4]Triazin-1(2H)-One Derivatives as Inhibitors of Poly(Adp-Ribose)Polymerase (Parp)
CN101616919A (zh) * 2006-12-28 2009-12-30 艾博特公司 聚（adp核糖）聚合酶抑制剂
US20100152180A1 (en) * 2006-08-09 2010-06-17 Philip Jones 4-oxo-4,5-dihydropyrrolo[1,2-A)quinoxaline derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
US20110257189A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022858D0 (en) 1990-10-20 1990-12-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of indoles
AU2008216382A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Array Biopharma, Inc. Novel inhibitors hepatitis C virus replication
WO2009130231A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
MX351149B (es) * 2012-03-28 2017-10-04 Merck Patent Gmbh Derivados biciclicos de pirazinona.
RU2014151009A (ru) * 2012-06-07 2016-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразолопиримидоновые и пиразолопиридоновые ингибиторы танкиразы
AR091271A1 (es) * 2012-06-07 2015-01-21 Hoffmann La Roche Pirrolopirimidona y pirrolopiridona, inhibidores de tanquirasa
RU2014152792A (ru) * 2012-06-20 2016-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиранопиридоновые ингибиторы танкиразы

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090209523A1 (en) * 2006-05-31 2009-08-20 Philip Jones Pyrrolo[1,2-A] Pyrazin-1(2H)-One and Pyrrolo[1,2-D][1,2,4]Triazin-1(2H)-One Derivatives as Inhibitors of Poly(Adp-Ribose)Polymerase (Parp)
US20100152180A1 (en) * 2006-08-09 2010-06-17 Philip Jones 4-oxo-4,5-dihydropyrrolo[1,2-A)quinoxaline derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
CN101616919A (zh) * 2006-12-28 2009-12-30 艾博特公司 聚（adp核糖）聚合酶抑制剂
US20110257189A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2870062A1 (en) 2013-12-27
US8841299B2 (en) 2014-09-23
JP2015520205A (ja) 2015-07-16
EP2864330A1 (en) 2015-04-29
KR20150011838A (ko) 2015-02-02
WO2013189905A1 (en) 2013-12-27
MX2014012477A (es) 2014-12-10
RU2014152790A (ru) 2016-08-10
US20130345226A1 (en) 2013-12-26
BR112014032053A2 (pt) 2017-06-27
US20150011556A1 (en) 2015-01-08
AR091519A1 (es) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104395314A (zh) 端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮
ES2415954T3 (es) Derivados de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de la aldosterona sintasa humana CYP11B2
CN104334544B (zh) 苯并咪唑脯氨酸衍生物
CN104203239B (zh) 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
CN100549014C (zh) 作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物
CN101484420B (zh) 作为5-ht6调节剂的吲哚
DE69008366T2 (de) 2-Aminopyrimidinon-Derivate.
JPH07502272A (ja) 新規な化合物
BRPI0712816B1 (pt) compostos de pirrolpirimidina e seu uso
IL173139A (en) Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
AU2004255924A1 (en) Thiazolo-, oxazalo and imidazolo-quinazoline compounds capable of inhibiting protein kinases
CA2690288A1 (en) Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases
CA2652852A1 (fr) Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN104350056A (zh) 端锚聚合酶的吡咯并嘧啶酮和吡咯并吡啶酮抑制剂
MXPA05005814A (es) Compuestos de pirazol e imidazol y usos de los mismos.
EA022075B1 (ru) Азотсодержащие гетероарильные соединения
FR2943673A1 (fr) Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione
WO2012085852A1 (en) 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-8-yl amides
CA2592457A1 (en) Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
CA3085562A1 (en) Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
JP2011515359A (ja) 治療用トリアゾールアミド誘導体
EP3307067B1 (en) Aminopyrazine compounds with a2a antagonist properties
CA2869127C (en) Triazinone compound and t-type calcium channel inhibitor
Desens et al. Synthesis and Solution Structure of 1H‐Benzo‐1, 5‐diazepine Derivatives with a Perfluoroalkyl Side Chain
KR20020053091A (ko) 인식 증강용 피라졸로[1,5-ｄ][1,2,4]트리아진

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150304