MXPA05005814A - Compuestos de pirazol e imidazol y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de pirazol e imidazol y usos de los mismos.

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Abstract

En este documento se describen compuestos de Formula (I) que actuan como ligandos del receptor cannabinoide y sus usos en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide. (ver Formula (I)).

Description

COMPUESTOS DE PIRAZOL E I IDAZOL Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere un compuestos de pirazol e imidazol, que son útiles como ligandos del receptor cannabinoide, en particular como antagonistas del receptor CB-1. En consecuencia, la presente invención se refiere también al uso de los compuestos para tratar enfermedades, afecciones y trastornos modulados por ligandos del receptor cannabinoide incluyendo composiciones farmacéuticas para dicho uso. ANTECEDENTES La obesidad es una de las mayores preocupaciones de la salud pública debido a su prevalencia en aumento y a los riesgos asociados para la salud. La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente mediante el índice de masa corporal (IMC), que está correlacionado con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso se define típicamente como un IMC de 25-29,9 kg/m2, y la obesidad se define típicamente como un IMC de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U. S. Department of Health and Human Services, Publicación NIH N° 98-4083 (1998). El aumento de obesidad es preocupante debido al exceso de riesgos para la salud asociados con la obesidad, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, apoplejías, hipertensión, diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia, apnea del sueño, osteoartritis, enfermedad de la vesícula biliar, depresión, y ciertas formas de cáncer (por ejemplo, endometrial, de mama, próstata, y colon). Las consecuencias negativas para la salud de la obesidad hacen de ella la segunda causa de muerte prevenible en Estados Unidos y genera un efecto económico y psicosociai significativo en la sociedad. Véase, McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death ¡n the United States," JAMA, 270, 2207-12 (1993). La obesidad se reconoce ahora como una enfermedad crónica que necesita tratamiento para reducir sus riesgos para la salud asociados. Aunque la pérdida de peso es un resultado importante del tratamiento, uno de los objetivos principales del tratamiento de la obesidad es mejorar los valores cardiovasculares y metabólicos para reducir la morbilidad y mortalidad relacionadas con la obesidad. Se ha demostrado que una pérdida de peso corporal del 5-10% puede mejorar sustancialmente valores metabólicos, tales como glucosa en sangre, presión sanguínea, y concentraciones de lípidos. Por lo tanto, se cree que una reducción intencionada del 5-10% del peso corporal puede reducir la morbilidad y mortalidad. Los fármacos en prescripción disponibles actualmente para tratar la obesidad generalmente reduce el peso induciendo saciedad o disminuyendo la absorción de grasas en la dieta. La saciedad se consigue aumentando los niveles sinápticos de norepinefrina, serotonina, o ambas. Por ejemplo, la estimulación de los subtipos del receptor de serotonina 1B, 1D, y 2C y de los receptores adrenérgicos 1 y 2 hace disminuir la ingesta de alimentos regulando la saciedad. Véase, Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overv'iew", Qbes Res.. 3 (supl 4), 415-7 (1995). Los agentes adrenérgicos (por ejemplo, dietilpropion, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol, y fentemnina) actúan modulando los receptores centrales de norepinefrina y dopamina promoviendo la liberación de catecolamina. Los fármacos adrenérgicos más antiguos para la pérdida de peso (por ejempio, anfetamina, metanfetamina, y fenmetrazina), que se involucran intensamente en las rutas de la dopamina, ya no están recomendados debido al riesgo en el abuso de ios mismos. Fenfluramina y dexfenfluramina, ambos agentes serotonérgicos usados para regular el apetito, ya no están disponibles para su uso. Más recientemente, se han sugerido los antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1 como supresores potenciales del apetito. Véase, por ejemplo, Amone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psvchopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G., ef al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., er a/., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol.. 9, 179-181 (1998); y Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psvchopharmacoloq , 135, 324-332 (1998). Para una revisión de moduladores del receptor cannabinoide CB1 y CB2, véase Pertwee, R. G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Druqs. 9 (7), 1553-1571 (2000). Aunque hay investigaciones en curso, aún hay una necesidad por un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para reducir o prevenir la ganancia de peso. Además de la obesidad, existe también una necesidad insatisfecha para tratar el abuso del alcohol. El alcoholismo afecta aproximadamente a 10,9 millones de hombres y 4,4 millones de mujeres en Estados Unidos. Se atribuyen aproximadamente 100.000 fallecimientos al año al abuso o dependencia del alcohol. Los riesgos para la saiud asociados con el alcoholismo incluyen deficiencia en el control motor y en la toma de decisiones, cáncer, enfermedad hepática, defectos de nacimiento, enfermedad cardiaca, interacciones fármaco/fármaco, pancreatitis y problemas interpersonales. Los estudios han sugerido que el tono cannabinoide endógeno juega un papel crítico en el control de la ingesta de etanol. Se ha demostrado que el antagonista del receptor CB1 endógeno SR-141716A bloquea la ingesta voluntaria de etanol en ratas y ratones. Véase, Amone, ML, et. al., "Selective Inhibición of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psvchopharmacol. 132, 104-106 (1997). Para una revisión, véase Hungund, B. L y B. S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35 (2) 126-133,2000. Los tratamientos actuales para el abuso o dependencia del alcohol generalmente sufren la no conformidad o hepatotoxicidad potencial; hay, por lo tanto, una gran necesidad no satisfecha por un tratamiento más eficaz del abuso/dependencia del alcohol. SUMARIO La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que actúan como ligandos del receptor cannabinoide (preferiblemente, antagonistas o agonistas inversos del receptor de CB1). en la que X es carbono e Y es nitrógeno o X es nitrógeno e Y es carbono; R es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), halógeno, o ciano; cada R2 y R3 es independientemente (CH2)n-arilo o (CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); L es -C(O)- o -C(R4)(OR5)-, donde R4 es hidrógeno o alquilo (C-i-C6) y R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-C-e), o tomado junto con R8 o R9 es -CH2CH2- o -CH2C(0)-; cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Ce), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C6), - C(0)(CH2)mR10, ~S02(CH2)nR10, o -(CH2)PR10, donde m y n son 0, 1, o 2, p es 0, 1 , 2 o 3, y R10 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C-i-Cs), un cicloalquilo parcial o completamente saturado, arilo, heteroarilo, y un heterociclo parcial o completamente saturado, donde el alquilo (Ci-C8), el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); o R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profármaco. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (IA), en la que R1 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cs); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes (preferiblemente, n es 0, R2 es p-clorofenilo o p-fluorofenilo, y R3 es 2,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo o 2-fluorofenilo); cada Rs y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profánnaco. Los compuestos de Fórmula IA preferidos incluyen: 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1 - -pirazol-3-il]-2-piperidin-1-iI-etanona; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona; 1-[5-(4-doro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metiI-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-etanona; N-(1 -{2-(5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-fluoro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1-il-etanona; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il)-etanona; 1-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-pirrolidin-1-il-etanona; 1-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-[1 ,4]oxazepan-4-il-etanona; y 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etanona; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profármaco. En otra realización preferida de la presente invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (IB). en la que R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroanlo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes (preferiblemente, n es 0, R2 es p-clorofenilo o p-fluorofenilo, y R3 es 2,4-diclorofenilo, 2-cIorofenilo o 2-flurorofenilo); R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R5 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (C-t-Ce), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo (C-i-Ce), -C(0)(CH2)mR1°, -S02(CH2)nR10, o -(CH2)PR10, donde rn y n son 0, 1, o 2, p es 0, 1 , 2 o 3, y R10 se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo (Cr Ca), un cicloalquilo parcial o completamente saturado, arilo, heteroarilo, y un heterociclo parcial o completamente saturado, donde el alquilo (C-i-Cs), el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación), o R° y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profármaco. Los compuestos de Fórmula IB preferidos incluyen: 2-(bencil-isopropil-am¡no)-1-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fen¡l)-4-metil-1H-p¡razol-3-il]-etanol; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(3,5-dimetil-piperidin-1 -il)-etanol; amida del ácido 1-{2-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-¡l]-2-hidroxi-etil}-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxíl¡co; 1-[5-(4-cloro-fen¡l)-1-(2-cloro-fen¡l)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etanol; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1-il-etanol; y 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-morfoiin-4-il-etanol; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profármaco. En otra realización preferida más de la presente invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (IC). en la que R es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroar¡lo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes (preferiblemente, n es 0, R2 es p-clorofenilo o p-fluorofenilo, y R3 es 2,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo o 2-flurorofenilo); cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (C -CB), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y R9 es hidrógeno, alquilo (C C6), -C(0)(CH2)mR10, -S02(CH2)nR10, o - (CH2)PR10, donde m y n son 0, 1 , o 2, p es 0, 1 , 2 o 3, y R10 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo un cicloalquilo parcial o completamente saturado, arilo, heteroarilo, y un heterociclo parcial o completamente saturado, donde el alquilo (Ci-C8), el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profármaco. Los compuestos de Fórmula (IC) preferidos incluyen: 2-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1 /- -pirazol-3-il]-4-ciclohexil-morfolina; 2-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-4-(propano-2-sulfonil)-morfolina; 2-[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 tf-pirazol-3-il]-4-(tolueno-4-sulfonil)-morfolina; 1-{2-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-metil-propan-1 -ona; y 2-[1 -(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metiM H-pirazol-3-il]-4-(4-trifluorometil-bencil)-morfolina; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. En otra realización más de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (ID). (a?) en la que R1 es hidrógeno o alquilo (?-?-?ß); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarüo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes (preferiblemente, n es 0, R2 es p-clorofenilo o p-fluorofenilo, y R3 es 2,4-diclorofenilo, 2 clorofenilo o 2-fluorofenilo); cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (véase la lista de sustituyentes en la sección de definiciones a continuación); una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, de la sal o del profármaco. Los compuestos de fórmula (ID) preferidos incluyen: 1-[1-(4-cIoro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-meti!-1H-imidazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanona y 1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-feni1)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-2-morfolin-4-il-etanona; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o hidrato del compuesto, o de la sal. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen al menos un centro quiral; en consecuencia, los especialistas en la técnica entenderán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisómeros) de los compuestos ilustrados y analizados en este documento están dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautoméricas de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por un antagonista del receptor cannabinoide (preferiblemente, un receptor de CB1) en animales que incluye la etapa de administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Las enfermedades, afecciones, y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide incluyen la pérdida de peso (por ejemplo, reducción de calorías en la ingesta de alimentos, y/o supresión del apetito), obesidad, bulimia, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones conductuales (por ejemplo, el juego), supresión de comportamientos relacionados con gratificaciones (por ejemplo, evitar lugares condicionados, tales como supresión de preferencia por lugares condicionados inducidos por cocaína y morfina), alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo abstinencia, reducción del anhelo y evitar la recaída en la ingesta de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción cese y/o dependencia al tabaco, incluyendo reducción del anhelo y evitar la recaída de fumar tabaco), pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con la edad, trastornos de ataques, epilepsia, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o de la propulsión intestinal), y diabetes de tipo II. En una realización preferida, el procedimiento se usa en el tratamiento de la obesidad, alcoholismo y/o abuso del tabaco. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional. Los agentes preferidos incluyen agonistas parciales de nicotina, antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, apomorfina), y agentes anti-obesidad, tales como inhibidores de apo-B/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas del receptor 5-HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido-Y , agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor orexina, agonistas . del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de la proteína relacionada con agouti humana, antagonistas del receptor de ghrelin, antagonistas o agonistas inversos del receptor histamina 3, y agonistas del receptor de neuromedina U, y similares. La terapia combinada puede administrarse como (a) una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito anteriormente y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas diferentes que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito anteriormente y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un kit farmacéutico para uso por el consumidor para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide en un animal. El kit comprende a) una forma de dosificación adecuada que comprende un compuesto de la presente invención; y b) instrucciones que describen un procedimiento de uso de la forma de dosificación para tratar enfermedades relacionadas con la modulación del receptor cannabinoide (preferiblemente, el receptor de CB1). En otra realización más de la presente invención se proporciona un kit farmacéutico que comprende: a) una primera forma de dosificación que comprende (i) un compuesto de la presente invención y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de dosificación que comprende (i) un agente farmacéutico adicional descrito anteriormente, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente. Definiciones Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (?-?-?ß)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-but¡lo, /-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo, y similares). El radical alcano puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (generalmente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido". Por ejemplo 'alquilo sustituido con halo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo, y similares). De manera similar, la parte alquilo de un grupo alcoxi, alquilamino, dialquilamino, y alquiltio tiene la misma definición que la dada anteriormente. Los términos "anillo carbocíclico parcial o completamente saturado " (denominado también "cicloalquilo parcial o completamente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o completamente hidrogenados y que pueden existir como anillo sencillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro-condensado. Por ejemplo, los anillos carbocíclicos parcial o completamente saturados (o cicloalquilos) incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclpentenilo, ciclopentadieniio, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbomilo (biciclo [2.2.1]heptilo), norbornenilo, biciclo[2.2.2]octilo, y similares. Generalmente, el anillo carbocíclico es un anillo de 3 a 8 miembros. Además, el cicloalquilo parcial o completamente saturado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado a un anillo de fenilo (por ejemplo, indanilo, etc. ) o un anillo de heteroarilo. El grupo carbocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono del sistema de anillo carbocíclico. El término "anillo heterocíclico parcial o completamente saturado" (denominado también "heterociclo") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o completamente hidrogenados y que pueden existir como un anillo sencillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro-condensado. Los anillos heterocíclicos parcial o completamente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, yV-metilpirrolidinilo, ¡midazolidinilo, ¡midazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2f -cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1 ,1 -dióxido de tetrahidrotienilo, y similares. Generalmente, el heterociclo es un anillo de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Además, los grupos heterocíclicos parcial o completamente saturados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido"; Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado a un anillo de fenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuraniio, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc. ) o un anillo de heteroarilo. El grupo heterocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos del sistema de anillo heterocíclico. El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Como se ha descrito anteriormente para alquilo, el radical alqueno puede ser lineal o ramificado y el radical alqueno puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes excepto para sustituciones perhalo) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido". El término "alqueno" incluye también todos los diastereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans). El término "arilo" o "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un sistema de anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o condensado (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). A menos que se indique otra cosa, los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). El grupo arilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono del sistema de anillo aromático. Los sustituyentes de arilo preferidos son halógenos (F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl), alcoxi (CrC ), alquilo (Ci-C4), alquilo (C C4) sustituido con halo (por ejemplo, CH2F, CHF2 y CF3) y ciano. De manera similar, la parte arilo (es decir, el resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que la dada anteriormente. El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) en el sistema de anillo aromático (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazGÜIo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirjmidiio, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede estar compuesto por un sistema de anillo sencillo o condensado. Un anillo de heteroarilo sencillo típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo de heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. A menos que se especifique otra cosa, los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido". El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos del sistema de anillo aromático (por ejemplo, ¡midazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazoI-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo, o pirid-6-ilo). De manera similar, la parte heteroarilo (es decir, el resto heteroaromático) de un heteroaroílo (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que la dada anteriormente. El término "acilo" se refiere a grupos carbonilo sustituidos con alquilo, cicloalquilo parcial o completamente saturado, heterociclo parcial o completamente saturado, arilo, y heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (??-?ß) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, f-butilacetilo, etc.), cicloalquilcarbon'ilo (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3- carbonilo, 1H-pirroil-2-carbonilo, 1H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la parte alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas anteriores. A menos que se indique otra cosa, el grupo acilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados entre el grupo de sustituyentes mostrados a continuación en la definición de "sustituido". El término "sustituido" prevé y permite específicamente sustituciones que son habituales en la técnica. Sin embargo, los especialistas en la técnica generalmente entienden que los sustituyentes deberían seleccionarse de manera que no afecten negativamente a las características farmacológicas del compuesto o que no interfieran negativamente con el uso del medicamento. Los especialistas en la técnica apreciarán también que algunas sustituciones pueden ser inherentemente inestables y, por lo tanto, no forman parte de esta invención. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C7) parcial o completamente saturado, alquenilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o completamente saturado, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquil ( i-C6) tio, ariltio, amino, mono- o di-alquil (Ci-C6) amino, sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi (Ci-C6), aminocarboxilato (es decir, -NH-C(0)-0- alquilo (Ci-C6)), A/-alquiI (Ci-C6) aminocarboxilato, hidroxialquil (C-i-C6) amino, aminoalquil (CrC6) tio, cianoamino, formamido, acilamino (por ejemplo, acetamido y benzamido), W-alquil (por ejemplo, N-metilacetamido), nitro, carbamilo (C-|-C6), ceto(oxi), acilo, alcoxicarbonilo (C C6), ariloxicarbonilo, carboxi (CrC6), glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo (C Ce), tiocarboxi (Ci-C6), y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "arilalquilo (Ci-C6) sustituido", el grupo arilo o el grupo alquilo pueden estar sustituidos, o ambos grupos arilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo, indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con cicloalquilo puede ser un anillo espiro-condensado. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención con uno o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son aquellas que se usan habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua. El término "grupo protector" o "Gp" se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto.
Por ejemplo, un "grupo amino-protector" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos amino-protectores adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenümetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo hidroxi-protector" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un " grupo carboxi-protector" se refiere a un sustituyente del grupo carboxí que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos carboxi-protectores comunes incluyen -CHaChfeSOaPh, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difen¡lfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general sobre grupos protectores y su uso, véase T. W. Green, Protective Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección, o trastorno particular, (¡i) atenúa, mejora, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular descrito en este documento. El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres y mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales que son fuentes alimentarias, animales del zoo, animales marinos, aves y otras especies de animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales que son fuentes alimentarias tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o el mamífero que se está tratando con la misma. La expresión "modulado por un receptor cannabinoide" o "modulación de un receptor cannabinoide" se refiere a la activación o desactivación de receptores cannabinoides. Por ejemplo, el ligando (es decir, el compuesto de la presente invención) puede actuar como agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista, antagonista parcial, y similares. El término "antagonista" se refiere tanto a antagonistas totales y parciales como a agonistas inversos. Los términos "tratando", "tratar", o "tratamiento" incluyen tratamiento tanto preventivo, es decir, profiláctico, como tratamiento paliativo. El término "compuestos de la presente invención" (a menos que específicamente se identifique de otra manera) se refiere a compuestos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y/o profármacos, e hidratos o solvatos de los compuestos, sales, y/o profármacos, así como a todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas de síntesis que incluyen procedimientos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, en particular a la luz de la descripción contenida en este documento. Los materiales de partida generalmente están disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, preparados por los procedimientos descritos de manera general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagentes for Organic Svnthesis. v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (disponible también mediante la base de datos en línea Beilstein)). Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción descritos a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los especialistas en la técnica entenderán que pueden usarse otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en los esquemas se describen materiales de partida y reactivos específicos y se analizan a continuación, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales de partida y reactivos proporcionando diversos derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción usando química convencional bien conocida por los especialistas en la técnica. Durante la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos amino-protectores adecuados (NH-Gp) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, í-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenooxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección la puede determinar fácilmente un especialista en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York: 1991. El Esquema I ilustra un procedimiento eficaz para preparar compuestos de Fórmula (I) donde L es un grupo carbonilo o compuestos de Fórmula (IA).
Esquema I El éster l(a) en el que R2 y R3 son grupos arilo puede prepararse usando procedimientos análogos a los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 4.944.790, 5.051.518, 5.134.142, y 5.624.941, todas las cuales se incorporan a este documento como referencia, o esterificación del ácido carboxílico correspondiente preparado mediante procedimientos análogos descritos en Bischler, Chemische Berichte. 26, 1881-1890 (1893). Pueden prepararse otros derivados éster de aril y heteroaril pirazol 1,5-disustituidos usando procedimientos análogos.
Después se prepara la amida 1(b) a partir del éster 1(a) haciendo reaccionar el éster con clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina y cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente aprótico (por ejemplo, THF). The N-metoxiamida 1(b) se convierte en la cetona 1(c) haciéndola reaccionar con R6R7CH-metal (preferiblemente, magnesio o litio). La a-halocetona 1(d) se prepara usando procedimientos estándar de halogenación bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, CuBr2 en acetato de etilo a reflujo/cloroformo). El grupo a-halo se desplaza después con el grupo amino deseado proporcionando el compuesto a-aminoceto IA. Por ejemplo, se hace reaccionar el intermedio a-halo 1(d) con R8R9NH en presencia de una base orgánica o inorgánica y un disolvente aprótico (por ejemplo, dietilisopropilamina y D SO). (1B«) Esquema II Como se ilustra en el Esquema II anterior, el compuesto de Fórmula (I) L es un grupo carbonilo puede convertirse en un compuesto de Fórmula (I) donde L es un hidroximetileno (o un compuesto de Fórmula (IB) donde ambos R4 y R5 son hidrógeno) reduciendo el grupo carboniio a su alcohol correspondiente. Los procedimientos para reducir cetonas a sus alcoholes correspondientes los conocen bien los especialistas en la técnica. Un procedimiento conveniente es la reducción con borohidruro sódico en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol) produciendo un compuesto de Fórmula (I) donde L es -CH(OH)-. Como alternativa, el compuesto IA puede reducirse con un reactivo organometálico (por ejemplo, litio o magnesio organometálico, tal como R4Li o R4MgBr, disuelto en un disolvente no reactivo, típicamente éter etílico seco) produciendo el Compuesto (IB1) (es decir, un compuesto de Fórmula (I) donde L es -CR4(OH)- o un compuesto de Fórmula (IB) donde R5 es hidrógeno y R4 es alquilo (Ci-C6)). El compuesto JBJ puede convertirse fácilmente en su éter IB^ correspondiente (es decir, compuestos de Fórmula (!) donde L es -CR4(OR5)-o compuestos de Fórmula (IB) donde R4 es hidrógeno o alquilo (C-i-C6) y R5 es alquilo (Ci-C6)) usando procedimientos estándar de formación de éter bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, ei tratamiento del alcohol ]& con un haluro de alquilo (por ejemplo, R5X) en presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) en un disolvente aprótico (por ejemplo, dimetilformamida). El Esquema III a continuación ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde R5 se toma conjuntamente con R8 o R9 para formar una unión -CH2CH2-.
(ICB) (iC) Esquema III El compuesto de amino W-protegido l(3a) se cicla al derivado de morfolinilo l(3b) calentándolo en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo bromuro de hidrógeno al 48%). El grupo W-protector se retira después calentando en presencia de 1-cloroetilcloroformiato y 1 ,8-bis (dimetiIamino)naftaleno en 1 ,2-dicloroetano produciendo un compuesto ] _ (es decir, un compuesto de Fórmula (I) en la que L es -CH(OR5)- o un compuesto de Fórmula (IC), donde R5 y R8 forman un enlace de etileno y R9 es hidrógeno). El nitrógeno del morfolinilo puede alquilarse después tratando el compuesto \C con el aldehído/cetona apropiado en presencia de triacetoxiborohidruro sódico y ácido acético. Como alternativa, el nitrógeno del morfolinilo puede adiarse o sulfonarse usando procedimientos estándar bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto \C puede hacerse reaccionar con R10(CH2)mC(O)CI o R10(CH2)nSO2C! (donde m, n y R10 son como se han definido anteriormente) en presencia de trietilamina y un disolvente aprótico (por ejemplo, diclorometano). Aquellos compuestos en los que R9 o R8 es -(CH2)PR10 (donde p es 1 , 2 o 3 y R10 es como se ha definido anteriormente) pueden producirse reduciendo el carbonilo del compuesto acilado correspondiente mediante procedimientos de reducción estándar bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema IV a continuación ¡lustra la preparación de derivados de imidazol.
I(4d) La benzamidina l(4a) se prepara condensando la amina deseada con el nitrilo deseado. La amina y el nitrilo están disponibles en diversas fuentes comerciales o haciendo modificaciones sencillas de los materiales disponibles en el mercado usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Un medio conveniente para conseguir la condensación es pre-tratando la amina con trimetilaluminio antes de añadir el nitrilo y calentando después la mezcla para completar la reacción. La benzamidina l(4a) se condensa después con un éster etílico del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico apropiadamente sustituido en presencia de una base débil (por ejemplo, bicarbonato sódico) para formar the hidroxiéster l(4b). El hidroxiéster l(4b) se deshidrata después para formar el imidazol l(4c). El grupo éster del imidazol l(4c) se convierte en la a-bromocetona l(4d) por saponificación del éster usando condiciones básicas tales como hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua, haciendo reaccionar el ácido intermedio con clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina y un agente de acoplamiento adecuado, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o anhídrido cíclico del ácido 1-propano fosfónico en un disolvente aprótico (por ejemplo, THF). El intermedio N-metoxiamida se convierte en la cetona haciéndolo reaccionar con R6R7CH-metal (preferiblemente, haluro de magnesio (reactivo de Grignard) o litio). La a-halocetona l(4d) se prepara usando procedimientos estándar de halogenación bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Br2 en ácido acético). El grupo a-bromo puede desplazarse después con la amina deseada para formar la a-amina cetona (ID) deseada. Para una descripción más detallada de la etapas descritas en el Esquema IV anterior, véase el Ejemplo 7 a continuación. El compuesto (ID) puede convertirse en derivados de imidazol en los que L es -C(R4)(OR5)-, donde R4 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) y R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), o tomado conjuntamente con R8 o R9 es -CH2CH2-o -CH2C(0)- usando los mismos procedimientos generales descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos de Fórmula (IB) y Fórmula (IC).
Pueden usarse procedimientos y/o técnicas de separación y purificación convencionales conocidas por un especialista en la técnica para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Dichas técnicas las conocerá bien un especialista en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida a alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía en capa fina), recristalización, y técnicas de extracción diferencial (en concreto, líquido-líquido). Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse como tales o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a las sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto, /V-óxido, o profármaco con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina incluyendo, aunque sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. ScL, 66,1-19 (1977). El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se transforma in vivo produciendo un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos, tales como mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis sobre el uso de profármacos en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems;" Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (Ci-C8), alcanoiloximetilo (C2-C 2), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(W-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton- -ilo, di-/V,/V-alquil (C1-C2) aminoalquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C|-C2), /V,A-dialquil (C1-C2) carbamoil-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3). De manera similar, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-C6), 1-(alcanoiloxi (C C6))etiIo, 1-met¡I-1-(alcanoiIoxi (C-i-C^etilo, a!coxicarboniloximetilo (C-i-C6), /V-alcoxicarbonilaminometilo (?-?-?ß), succinoilo, alcanoi!o (C<i-C6), a-aminoalcanoílo (C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, P(0)(0 alquilo (C1-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde cada uno de R y R' es independientemente alquilo (Ci-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY' donde Y' es H, alquilo (C C6) o bencilo, -C(OY0)Yi donde Y0 es alquilo (C^C4) e Y es alquilo (Ci-C6), carboxialquilo (Ci-C6), aminoalquilo (CrC4) o mono-A/- o di-? ,/V-alquil aminoalquilo, -C(Y2)Y3 donde Y2 es H o metilo e Y3 es mono-/V- o di-/V,/V-alquilamino (C1-C6), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales o asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención así como las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, dentro del alcance de la invención se abarcan tanto la forma cis- y trans-, así como mezclas de las mismas.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los isómeros de posición individuales y la mezcla de isómeros de posición resultante de la V-oxidación de los anillos de pirimidina y pirazina. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un agente quiral auxiliar tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros pueden separarse también usando una columna de HPLC quiral. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque las formas solvatadas y las formas no solvatadas. Es posible también que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas estas formas se abarcan en el alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas de los restos imidazol y pirazol se incluyen en la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
La presente invención abarca también compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los citados en este documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 80, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F, 1231, y 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de las necesidades de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo que está marcado isotópicamente. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide; por lo tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo. Los excipientes, diluyentes y vehículos adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables con agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua, y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá del medio y del propósito para el que se está aplicando el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente basándose en disolventes reconocidos por personas especialistas en la técnica como seguros (G AS) para administrarlos a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir también uno o más tampones, agentes estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, adyuvantes de procesado, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos proporcionando una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento). Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, el grueso de la sustancia fármaco (es decir, el compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclode)rtr¡na u otro agente de complejación conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas proporcionando una dosificación fácilmente controlable del fármaco y dando al paciente un producto elegante y fácil de manejar. La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede envasarse de diversas maneras dependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de vidrio), sellos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal, y similares. El recipiente puede incluir también un ensamblaje anti-manipulación para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Además, se ha depositado sobre el recipiente una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta puede incluir también las advertencias apropiadas. La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide en un animal que incluye administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El procedimiento es útil en particular para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide (en particular, del receptor de CB1). Investigaciones previas han indicado que las siguientes enfermedades, trastornos y/o afecciones están moduladas por antagonistas del receptor cannabinoide: la pérdida de peso (por ejemplo, reducción de calorías en la ingesta de alimentos y/o supresión del apetito), obesidad, bulimia, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones conductuales, supresión de comportamientos relacionados con gratificaciones (por ejemplo, evitar lugares condicionados, tales como supresión de preferencia por lugares condicionados inducidos por cocaína y morfina), alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo abstinencia, reducción del anhelo y evitar la recaída en la ingesta de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción, cese y/o dependencia al tabaco incluyendo reducción del anhelo y evitar la recaída de fumar tabaco), pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con la edad, trastornos de ataques, epilepsia, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), y diabetes de tipo II. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención descritos en este documento son útiles para tratar enfermedades, afecciones, o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide. En consecuencia, pueden usarse los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos usados para los mismos) en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Otras enfermedades, afecciones y/o trastornos para las que los antagonistas del receptor cannabinoide pueden ser eficaces incluyen: síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal tardía, migrañas, trastorno del pánico, ansiedad, síndrome post-traumático, fobia social, trastorno de hiperacíividad con déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos de control de los impulsos, trastorno de personalidad límite, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga crónica, disfunción sexual en hombres (por ejemplo, eyaculación prematura y dificultad eréctil), disfunción sexual en mujeres, anorexia nerviosa, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño), autismo, mutismo, trastornos de movimiento neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), lesión de la médula espinal, lesión del sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo), apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC (por ejemplo, encefalitis o meningitis), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, trombosis), y diabetes insipidus. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7.000 mg al día. Para un humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, típicamente es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, puede ser necesaria alguna variabilidad en el intervalo general de dosificación dependiendo de la edad y del peso del sujeto tratado, la vía de administración pretendida, el compuesto particular que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y de las dosificaciones óptimas para un paciente particular es una de las habilidades del especialista en la técnica que tiene el beneficio dé la presente descripción. Se observa también que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada, y liberación retrasada, siendo dichas formas bien conocidas también para un especialista en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden usarse también junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en este documento. Por lo tanto, se proporcionan también procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokina™ disponible en Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agouti humanas (AGRP), antagonistas del receptor de ghrelin, antagonistas o agonistas inversos del receptor histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. Otros agentes anti-obesidad, incluyendo los agentes preferidos mostrados en este documento a continuación, son bien conocidos, o resultan claramente evidentes a la luz de la presente descripción, para un especialista en la técnica. Son especialmente preferidos los agentes seleccionados entre el grupo constituido por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, y pseudoefedrina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y las terapias combinadas se administran junto con ejercicio y una dieta sensata. Los agentes anti-obesidad representativos para usar en las combinaciones, composiciones farmacéuticas, y procedimientos de la invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos por un especialista en la técnica, por ejemplo, puede prepararse sibutramina como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.929.629; puede prepararse bromocriptina como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 3.752.814 y 3.752.888; y puede prepararse orlistat como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y 5.643.874. Todas las Patentes de Estados Unidos citadas anteriormente se incorporan a este documento como referencia. Otros agentes farmacéuticos adecuados que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar abuso del tabaco (por ejemplo, agonistas parciales de nicotina), agentes para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, agentes dopaminérgicos, tales como apomorfina), y agentes para tratar alcoholismo, tales como antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona (conocida también con el nombre comercial ReVia™) y nalmefeno) y acamprosato (conocido también con el nombre comercial Campral™)). Además, pueden coadministrarse también agentes para reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, tales como benzodiazepinas, bloqueadores beta, clonidina y carbamazepina. El tratamiento para el alcoholismo se administra preferiblemente en combinación con la terapia conductual incluyendo componentes tales como terapia de potenciación de la motivación, terapia conductual cognitiva, y remisión a grupos de auto-ayuda, incluyendo Alcohólicos Anónimos (AA). Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes antihipertensores; antidepresivos; insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y análogos de las mismas: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformin, fenformin, buformin; antagonistas a2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácido graso: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, erhiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; ß-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386,398; agentes de disminución de lípidos: benfluorex: fenfluramina; complejos de vanadio o vanadato (por ejemplo, Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin™), AC 2993, nateglinida, inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, zopolrestat), inhibidores de glucogenofosforilasa, inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1) y/o inhibidores de la biosínteiss de colesterol o inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa, o un inhibidor de HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA reductasa o sintasa, un inhibidor de CETP, un agente secuestrante de ácido biliar, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un antioxidante o niacina. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con un compuesto de origen natural que actúa para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Dichos compuestos de origen natural se denominan habitualmente nutraceúticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos vegetales de Hoodia, y niacina. La dosificación del agente farmacéutico adicional generalmente dependerá también de numerosos factores incluyendo la salud del sujeto que se está tratando, el alcance del tratamiento deseado, la naturaleza y clase de terapia concurrente, si la hubiera, y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación de un agente anti-obesidad está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día. Sin embargo, puede ser necesaria también alguna variabilidad en el intervalo general de dosificación dependiendo de la edad y peso del sujeto que se está tratando, la vía de administración pretendida, el agente anti-obesidad particular que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular es una de las capacidades de un especialista en la técnica que tiene el beneficio de la presente descripción. De acuerdo con los procedimientos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional se administra a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico distinto pueden administrarse por separado o en la composición farmacéutica que comprende ambos. Generalmente se prefiere que dicha administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto que se está tratando no es capaz de tragar, o la administración oral está desaconsejada o no se desea por otros motivos, puede ser apropiada la administración parenteral o transdérmica. De acuerdo con los procedimientos de la invención, cuando una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico distinto se administran juntos, dicha administración puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, siendo generalmente preferido el procedimiento simultáneo. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional pueden administrarse en cualquier orden. Generalmente se prefiere que dicha administración sea oral. Se prefiere especialmente que dicha administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional se administran secuencialmente, la administración de cada uno de ellos puede ser por el mismo procedimiento o por procedimientos diferentes. De acuerdo con los procedimientos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional (que en este documento se denomina "combinación") se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En consecuencia, un compuesto de la presente invención o una combinación puede administrarse a un paciente por separado o juntos en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral, (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea) intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, en polvo, pomada o gotas), o bucal, o nasal. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral generalmente incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y usando tensioactivos. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Puede conseguirse la prevención de la contaminación por microorganismos de las composiciones con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede ser deseable también incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares. Puede provocarse la absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables usando agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación, se mezcla un compuesto de la presente invención o una combinación con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico inerte habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o prolongadores (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) humectantes (por ejemplo, glicerol y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato sódico y similares); (e) retardadores de disolución (por ejemplo, parafina y similares); (f) aceleradores de absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Pueden usarse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina duras o blandas rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto molecular peso, y similares. Las formas sólidas de dosificación tales como comprimidos, grageas, cápsulas, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en ia técnica. Pueden contener también agentes opacificantes, y pueden tener también una composición tal que liberan el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. El fármaco puede estar también en forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto o la combinación de la presente invención, la forma de dosificación líquida puede contener los diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ásteres de s rbitán de ácido graso, o mezclas de estas sustancias, y similares. Aparte de dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto o la combinación de la presente invención, pueden comprender adicionalmente agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículo adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositorio que son sólidos a la temperatura ambiente ordinaria pero líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal liberando de esta manera el o los componentes activos. Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-obesidad pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e inhaladores. Los fármacos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y cualquier conservante, tampón, o propulsor que sea necesario. También se pretende incluir formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos, y soluciones para los ojos dentro del alcance de la presente invención. Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones ejemplares, etc. útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-obesidad puede realizarse por vía oral o no oral (por ejemplo, por inyección). Se administra una cantidad de un compuesto de la presente invención o combinación de un compuesto de la presente invención con un agente antiobesidad de manera que se recibe una dosis eficaz. Generalmente, una dosis diaria que se administra por vía oral a un animal está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede incluirse en agua de bebida de manera que se ingiere una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro diario de agua. El compuesto puede introducirse directamente en el agua de bebida, preferiblemente en forma de un concentrado líquido, soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede añadirse también directamente al alimento, tal cual, o en forma de un suplemento alimentario para animales, denominado también premezcla o concentrado. Más habitualmente se emplea una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo para incluir el agente en el pienso. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversos piensos tales como pienso de alfalfa, pienso de soja, pienso de aceite de semilla de algodón, pienso de aceite de semilla de lino, pienso de mazorca de maíz y pienso de maíz, melaza, urea, pienso de huesos, y mezclas minerales tales como las que se emplean habitualmente en los piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio pienso para animales; es decir, una pequeña porción de dicho pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso acabado con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, con el pienso. Con respecto a esto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, y similares, o en un disolvente orgánico volátil y mezclarse después con el vehículo. Se entenderá que las proporciones del compuesto en el concentrado pueden variar en gran medida ya que la cantidad de compuesto en el pienso acabado puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener un nivel deseado del compuesto. Los concentrados de alta potencia los puede mezclar el fabricante del pienso con vehículos proteicos tales como pienso de aceite de soja y otros piensos, como se ha descrito anteriormente, produciendo suplementos concentrados, que son adecuados para alimentar directamente a los animales. En dichos casos, se permite a los animales consumir la dieta habitual. Como alternativa, dichos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso produciendo un pienso acabado nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente mediante procedimientos estándar, tales como en una mezcladora de doble husillo, para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento se usa como aderezo superior para el pienso, ayuda igualmente a asegurar la uniformidad de distribución del compuesto a través de la parte superior del pienso con aderezo. El agua de bebida y el pienso eficaz para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la proporción de carne magra a grasa generalmente se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de pienso para animales proporcionando de aproximadamente 10"3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el pienso o agua. El pienso medicado preferido para cerdos, vacas, ovejas y cabras generalmente contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto (o combinación) de la presente invención por tonelada de pienso, siendo normalmente la cantidad óptima para estos animales de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de pienso. Los piensos preferidos para aves de corral y animales domésticos normalmente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto (o combinación) de la presente invención por tonelada de pienso. Para la administración parenteral en animales, los compuestos (o combinación) de la presente invención pueden prepararse en forma de una pasta o un gránulo y administrarse como implante, normalmente bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal en el que se busca una deposición de carne magra y una mejora en la proporción de carne magra a grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto (o combinación) de la presente invención proporcionando al animal de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal del fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y mascotas domésticas está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0 mg/kg/día de peso corporal de fármaco. Pueden prepararse formulaciones de pasta dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Pueden añadirse gránulos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto, composición farmacéutica, o combinación de la presente invención, preparados mezclando un compuesto de la presente invención o combinación con un diluyente tal como carbowax, cera de carnuba, y simiíares, y un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el procedimiento de granulación. Se reconoce, por supuesto, que puede administrarse más de un gránulo a un animal para conseguir el nivel de dosis deseado que proporcionará el aumento deseado en la deposición de carne magra y la mejora en la proporción de carne magra a grasa. Además, pueden prepararse implantes periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal para mantener el nivel de fármaco apropiado en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el dueño de la mascota o veterinario que desea aumentar lo magro y/o recortar la grasa no deseada en animales de compañía, la presente invención proporciona el medio por el que esto puede conseguirse. Para los criadores de aves de corral y cerdos, la utilización del procedimiento de la presente invención produce animales más flacos que se venden a un mayor precio de mercado en la industria cárnica. Las realizaciones de la presente invención están ilustradas por los siguientes Ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que pueden conocerse otras variaciones de los mismos, o pueden resultar evidentes a la luz de la presente descripción, para un especialista habitual en la técnica. EJEMPLOS A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida generalmente están disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), y Astra Zeneca Pharmaceutical (London, Inglaterra). Procedimientos Experimentales Generales Los espectros de RMN se registraron en un Varían Unity™ 400 (disponible en Varían Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz para protones. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (5) con respeto al disolvente residual como referencia interna. Las formas de los picos se denominan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; sa, singlete ancho; 2s, dos singletes. Los espectros de masas por ionización química a presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un Espectrómetro Fisons™ Platform II (gas portador, acetonitrilo: disponible en Micromass Ltd, Manchester, U ). Los espectros de masas por ionización química (Cl) se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard™ 5989 (ionización de amoniaco, PBMS: disponible en Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Los espectros de masas por ionización por electronebulización (ES) se obtuvieron en un instrumento de Waters™ ZMD (gas portador: acetonitrilo: disponible en Waters Corp., Milford, MA). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la proporción de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1:1 para iones que contienen 79Br/81Br) y sólo se da la intensidad del ión de masa inferior. En algunos casos sólo se dan los picos de 1H RMN representativos. Los picos de EM se muestran para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro Perkin Elmer™ 241 (disponible en Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D del sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se muestran de la siguiente manera [a]Díemp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente.
La cromatografía en columna se reaiizó con gel de sílice Baker (40 µp?; J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) o gel de sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) a una baja presión de nitrógeno. El ejemplo 1 proporciona procedimientos generales para la preparación de compuestos de Fórmula (I) donde L es carbonilo. Ejemplo 1 N-Metoxi-N-metil-5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-me carboxamida (1-1 a): Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (15 mi, 30 mmol) durante un periodo de 10 a 15 minutos a una solución agitada de 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (8,15 g, 21 ,7 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilam¡na (1 ,51 g, 15,5 mmol) en THF a -25°C. Después de agitar durante 15 minutos adicionales a -25°C, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y después se extrajo con metil-ferc-butil éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío dando el compuesto del título 1-1 a en forma de un aceite dorado (8,76 g). 1 5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-Dirazo Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (10 mi, 30,4 mmol) a una solución agitada de /V-metoxi-/V-metil-5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida -1 a (8,48 g, 21 ,7 mmol) en THF (100 mi) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más a -10°C produciendo una solución amarilla que se convierte en una suspensión a los 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 0°C durante un periodo de 30 minutos, se inactivo con NH4CI y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío dando el compuesto del título 1-1 b en fonna de un sólido de color amarillo claro (7,52 g). 2-Bromo-1-f5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-Dira^ (I- l Se añadió bromuro de cobre (II) (12,9 g, 58,0 mmol) a una solución de 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 - -pirazol-3-il]-etanona 1-1 b en acetato de etilo/cloruro de metileno 1:1 (400 mi). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se controló mediante H RMN/CLEM. La mezcla de reacción se retiró del baño de aceite y se filtró a través de un lecho de Celite® y después se lavó con acetato de etilo (1 I). El filtrado se repartió entre 200 mi de H20. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se purificaron por cromatografía (25%-35% cloruro de metileno/hexanos, sílice) dando el compuesto del título 1-1 c (8,91 g). Procedimiento general para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) donde L es -C(O)-. Se trató una solución de 2-bromo-1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-cIorofenil)-4-metil-1 f -pirazol-3-il]-etanona Me (130 mg, 0,307 mmol) en diclorometano (1 mi) con la amina apropiada (0,398 mmol) y diisopropiletilamina (70 pl, 0,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato sódico semi-saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice dando la aminocetona apropiada. La Tabla l muestra compuestos que se prepararon usando los procedimientos generales descritos anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Tabla I Ejemplo CLE m/z Nombre del Compuesto N° ( + 1) sal clorhidrato de 2-(Bencil-isopropil-amino)-1-[1-(2- 1A-1 clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]- 492,2 etanona sal formiato de 1-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-2 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2- il)- 574,1 piperazin-1 -il]-etanona sal formiato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-3 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(2, 6-dimetil-morfolin-4-il)- 457,9 etanona sal formiato de 1-{2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 1A-4 metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-4-fenil-piper¡dina-4- 529,1 carbonitrilo sal formiato de 2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)-1-[1- 1A-5 (2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 546,1 etanona sal formiato de 1-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-6 metil-1H-pirazol-3-¡l]-2-(3,3-dimetilp¡peridin-1-il)- 456,0 etanona sal formiato de 1-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 1A-7 metil-1H-pirazol-3-il]-2-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)- 456,1 etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (NI + 1) sal formiato de 1-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofeni¡)-4- 1A-8 metiI-1H-pirazoI-3-il]-2-[4-(3-tr¡fluorometiIpiridin-2-il)- 574,1 piperazin-1 -il]-etanona sal formiato de 2-(4-Bencil-[1 ,4]diazepan-1-¡l)-1-[1-(2~ 1A-9 clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 532,9 etanona sal formiato de 1-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 1A-10 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(2-metoximetil-pirrolidin-1- il)- 458,1 etanona sal formiato de 1-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 1A-11 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(2-oxa-5-aza-biciclo 442,1 [2.2.1]hept- 5-¡l)-etanona sal formiato de 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 1A-12 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(etil-[1 , 3,4] tiadiazol-2-il- 458,5 amino)-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-13 534,1 il]-2-[3-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-14 520,1 il]-(3-hidroxi-3-o-tolil-pirrolidin-1-il)-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-15 il]-2-[4-(4-metil-4H-[1 ,2,4] triazol-3-il)-piperidin-1-il]- 509,1 etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-16 il]-2-[4-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-piperidin-1-il]- 559,2 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-17 574,1 il]-2-(4-hidroxi-4-fenil-octahidro-quinolin-1-il)-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-18 il]- -(4-trifluorometil-10-aza- triciclo [6.3.1.0] dodeca- 570,0 2,4, 6-trien-10-il)-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-19 il]-2-[metil-(5-fenil-1 H-pirazol-3-¡l-met¡I)-amino]- 529,1 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-20 479,6 il]-2-[metil-(1 -piridin-4-il-etil)-amino]-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-21 479,1 il]-2-[metil-(1-piridin-3-il-etil)-amino]-etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-22 504,2 il]-2-(3-fenil-piperidin-1-il)-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-23 521,1 il]-2-(4-p¡r¡midin-2-il-[1 ,4] diazepan-1-il)-etanona N-(1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-24 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-pirrol¡din-3-¡l)-N-metil- 485,7 acetamida Ejemplo CLEWI m/z Nombre del Compuesto N° ( + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-c-!orofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-25 il]-2-(2,3-dihidro-5H-benzo [f] [1 ,4]oxazepin-4-¡l)- 492,7 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-26 il]-2-[metil-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmet¡l)-amino]- 468,7 etanona 1 -[5-(4-clorofen¡l)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-27 464,1 il]-2-(1 , 1-dioxo-tiazolidin-3-il)-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-28 il]-2-espiro[isobenzofuran-1 (3/-/), 4'-piperidin-1'-il- 532,1 etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-29 465,7 il]-2-(met¡l-pirid¡n-2-ilmetil-amino)-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-30 il]-2-({4-[etil-(2-hidrox¡-etil)-amino]-but¡l}-metil-amino)- 518,0 etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazoI-3- 1A-31 562,2 il]-2-[3-(3-metoxi-fenil)-3-prop¡l-pirrolidin-1-il]-etanona sal clorhidrato de 1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)- 1A-32 4-metil-1H-p¡razol-3-il]-2-oxo-etil}-4-fenil-piperidina-4- 528,9 carbonitrilo sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-33 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)- 456,0 etanona Ejemplo CLEIW m/z Nombre del Compuesto N° ( + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofen¡l)-4-metil-1 H- 1A-34 489,9 pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetiIpiper¡din-1-il)-etanona 1-{2-[5-(4-clorofen¡l)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H- 1A-35 562,8 pirazo!-3-il]-2-oxo-etil}-4-fenil-p¡peridina-4-carbonitrilo 1 -{2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-fluoro-fenil)-4-metil-1 H- 1A-36 512,9 pirazol-3-iI]-2-oxo-etil}-4-feniI-piperidina-4-carbonitriIo 1 -[5-(4-cIorofenil)-1-(2-fluoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol- 1A-37 440,0 3-¡l]-2-(3,3-dímetil-piper¡din-1-il)-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3- 1A-38 484,4 il]-2-(3,3-dimetilpiperídin-1-iI)-2-metil-propan-1-ona 1 -[1-(2-clorofenil)-5-(4-cIorofeniI)-4-met¡I-1 H-pirazoI-3- 1A-39 430,2 il]-2-isopropilamino-2-metil-propan-1 -ona 2-[(1 -Bencil-cicIopentil)-metil-amino]-1 -[5-(4- 1A-40 clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 532,8 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-41 ¡^-(S-metil-I .S^.S-tetrahidro-pirido^.S-bJindol^-il)- 528,8 etanona -(2-clorofenil)-5-(4-cIorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-42 522,8 il]-2-[isoprop¡I-(2-fenoxi-etil)-amino]-etanona 1-[5-(4-c[orofeni!)-1-(2-cIorofeníI)-4-meti[-1H-p¡razo[-3- 1A-43 529,8 il]-2-[2-(1 H-indol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-etanona 2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-1-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-44 535,5 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-45 525,5 il]-2-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 1-[1-(2-cIorofenil)-5-(4-clorofen¡l)-4-met¡l-1 H-pirazoI-3- 1A-46 il]-2-[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-nafta!en-1-il)-am¡no]- 504,8 etanona 2-(Benci!-biciclo [2.2.1] hept-2-il-amino)-1-[1-(2- 1A-47 cIorofenil)-5-(4-cIorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3-iI]- 544,8 etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-48 456,8 il]-2-(3,5-dimetil-piperidin-1-¡l)-etanona 2-(1-Aza-espiro[4.5] dec-1-il)-1-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-49 482,8 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-50 504,8 il]-2-(4-fenil-piper¡din-1-il)-etanona 2- idroxi-2-metil-propil éster del ácido 4-{2-[5-(4- 1A-51 clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2- 545,9 oxo-etil}-piperazina-1- carboxílico 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-cIorofenil)-4-metiI-1 H-pirazol-3- 1A-52 il]-2-[4-(tetrahidro-furan-2-ilmet¡l)- piperaz¡n-1-il]- 515,5 etanona 3-{2-[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-53 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-2,3,4,4a- tetrahidro-1 H-3,9a- 533,5 diaza-fluoren-9-ona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 2-(4-Benzo [d] isotiazol-3-il-piperazin-1-iI)-1-[5-(4- 1A-54 dorofenil)-1 -(2-ciorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-iI]- 562,8 etanona 2-[(1-BenciI-pirrolidin-3-iImetil)-metil-amino]-1-[5-(4- 1A-55 clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3-il]- 549,5 etanona 2-(3-Bencilamino-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il)-1-[1-(2- 1A-56 clorofenil)-5-(4-cIorofenil)-4-metil-1 H-p¡razol-3-il]- 561 ,5 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3- 1A-57 516,8 il]-2-(1-p-tolil-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-3-il)-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-58 506,8 il]-2-(8-metoxi-3, 4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona 2-[Bencil-(2-hidroximetil-ciclohex¡I)-amino]-1-[5-(4- 1A-59 clorofeniI)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazoI-3-iI]- 562,8 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-c!orofen¡I)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-60 il]-2-(3-hidroximetil-3, 4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)- 506,8 etanona 2-({2-[5-(4-clorofeniI)-1 -(2-clorofenil)-4-metiI-1 H- 1A-61 490,7 pirazol-3-ii]-2-oxo-etil}-etil-am¡no)-isonicotinon¡trilo 1 -[5-(4-clorofen¡l)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-62 il]-2-[(2,6-dicloro-bencil)-(3-hidroxipropil)-amino]- 576,8 etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (WI + 1) 2-[Bencil-(2- idroxi-ciclobutil)-amino]-1-[5-(4- 1A-63 clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3-iI]- 520,8 etanona 2-(4-Benzo [d] isoxazol~3-il-piperazin-1-il)-1-[5-(4- 1A-64 clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 546,8 etanona 1-[1-(2-clorofeni!)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-65 il]-2-(3,4-dihidro-6-metoxiespiro[naftalen-1 (2H), 4'- 574,9 piperidin-1 '-¡l-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3- 1A-66 525,8 il]-2-[3-(pirrolidina-1-carbonil)-p¡per¡din-1-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-67 536,5 il]-2-(3-metil-3-fen¡l-piperidin-1-il)-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-68 536,5 ¡l]-2-[4-(pir¡din-4-carbonil)-p¡perazin-1-il]-etanona 6-(4-{2-[5-(4-c!orofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-69 531 ,8 pirazol-3-¡I]-2-oxo-etil}-piperazin-1-il)-nicotinonitr¡Io éster íerc-butílico del ácido 5-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-70 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-2,5-diaza- 542,1 biciclo [2.2.1] heptane-2-carboxílico amida del ácido 1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)- 1A-71 4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-4-ciclohexilamino- 569,2 piperidina-4-carboxílico Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) amida del ácido 1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)- 1A-72 4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-4-¡sopropilam¡no- 530,6 piperidina-4-carboxílico 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-73 507,8 il]-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-etanona 1 -[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-74 465,7 il]-2-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-75 557,8 il]-2-(4-quinoxal¡n-2-il-piperaz¡n-1-il)-etanona 1-[5-(4-cIorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-76 540,8 il]-2-[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-iI]-etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-77 482,8 il]-2-(10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0] dec-4-il)-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-78 ??]-2-[(1 , 1 -dioxo-tetrahidro-1 &-tiofen-3-il)-metil-amino]- 492,7 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-79 i l]-2-[(2-h id roxi- 1 -metil-2-fenil-etil)-metil-amino]- 508,8 etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-80 444,7 il]-2-(3-hidroxi-piperidin-1 -il)-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-81 428,7 il]-2-piperidin-1-il-etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -{2-[1-(2-clorofen¡l)-5-(4-clorofenil)-4-met¡l-1 H- 1A-82 pirazol-3-il]-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil}-4-fenil-p¡peridina-4- 557,3 carbonitrilo 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-83 442,3 il]-2-cic!ohexilamino-etanona sal clorhidrato de 2-Bencilamino-1-[5-(4-clorofenil)-1- 1A-84 450,2 (2-clorofenil)-4-met¡l-1H-pirazol-3-il]-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-85 metil-1H-pirazol-3-¡l]-2-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin- 523,2 1-il]-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-86 metil-1H-pirazol-3-¡l]-2-[4-(4-metil-4H-[1 , 2,4] triazol-3- 509,2 il)-piperidin-1-il]-etanona sal clorhidrato de la amida del ácido 1-{2-[1-(2- 1A-87 clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2- 528,3 oxo-etil}-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-88 504,9 il]-2-(2-fenilpiperidin-1-il)-etanona éster isobutílico del ácido 4-{2-[5-(4-Clorofenil)-1-(2- 1A-89 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}- 530,1 piperazina-1 -carboxílico 2-[4-(Benzofuran-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1-[5-(4- 1A-90 clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]- 573,9 etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) amida del ácido 1'-{2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)- 1A-91 4-met¡l-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-et¡l}-[1.4'] bipiperidinil-4'- 555,2 carboxílico 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-92 il]-2-[metil-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)- 518,9 aminoj-etanona 3-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofeniI)-4-metil-1 H- 1A-93 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-1 ,2,3,4,5, 6-hexahidro-1 ,5- 533,9 metano-pirido [1 ,2-a] [1,5] diazocin-8-ona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-94 il]-2-[4-(2-fenil-[1 ,3] dioxolan-2-il)-piper¡din-1-il]- 576,9 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-95 519,9 il]-2-(ciclohexil-piridin-4-il-amino)-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-96 iI]-2-[(4-h id roxi- 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-1 -tiofen-3-il)- 538,6 isopropil-amino]-etanona éster metílico del ácido (3-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-97 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-3-aza- 499,8 biciclo [3.1.0] hex-6-il)-carbámico 1 -[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-98 538,9 il]-2-[4-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etanona 1 -[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-99 490,8 il]-2-(3-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) éster ferc-butílico del ácido (1-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-110 cIorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin- 543,9 4-il)-carbámico éster ferc-butílico del ácido (1-{2-[5-(4-clorofeniI)-i-(2- 1A-111 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil -piperidin- 557,9 4-il)-metil-carbámico 2-(2-Bencil-piper¡din-1-il)-1-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-112 518,9 clorofenil)-4-metil-1 H-p¡razol-3-il]-etanona 2-[Bencil-(2- idroximetil-ciclohexil)-amino]-1-[5-(4- 1A-113 clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 563,0 etanona éster ferc-butílico del ácido 4-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-114 clorofenil)-4-met¡l-1H-p¡razol-3-il]-2-oxo-etil}- 543,9 [1 ,4]diazepan-1-carboxílico 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-115 462,8 il]-2-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etanona 2-(4-Bencil-piperidin-1-il)-1-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-116 518,9 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-117 il]-2-[3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-4-hidroxi-pirrolidin-1-¡l]- 525,1 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-118 487,0 il]-2-(1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5] dec-8-il)-etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-119 486,9 il]-2-[ciclopentil-(2-metoxi-etil)-amino]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-120 il]-2-(1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo [5.2.1.0] dec-4-il)- 496,8 etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-121 442,8 il]-2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etanona dimetilamida del ácido 4-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-122 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-3,5- 564,9 dimetil-piperazina-1 -sulfónico 2-(4-Bencil-[1 ,4] diazepan-1-il)-1-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-123 535,6 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanona 1 -[5-(4-cIorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-124 ¡l]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-p¡perazin-1-¡l]- 574,9 etanona N-(1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H- 1A-125 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-il)-N-met¡I- 486,1 acetamida dimetilamida del ácido 4-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-126 clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-¡l]-2-oxo-etil}- 537,1 piperazina-1 -sulfónico 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-127 ¡l]-2-(1-etil-3,4-dihidro-1H-pirrolo [1 ,2-a] pirazin-2-il)- 494,1 etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-137 iI]-2-(1-metil-3,4-dihidro-1 H-p¡rrolo [1,2-a] pirazin-2-il)- 480,0 etanona 1 -[5-(4-c!orofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-138 534,9 il]-2-(4-m-tol¡loxi-piperidin-1-il)-etanona 2-[4-(1 -{2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-139 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piper¡din-4-iIoxi)-fenil]- 577,9 acetamida sal clorhidrato de la amida del ácido 1-{2-[5-(4- 1A-140 clorofenil)-1 -(2-f luoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3-il]-2- 512,3 oxo-et¡l}-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-141 472,8 il]-2-(4-etoxi-piperidin-1-il)-etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-142 519,9 ii]-2-(ciclohexil-piridin-2-il-amino)-etanona éster ferc-butílico del ácido 4-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-143 clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}- 529,2 piperazina-1-carboxílico sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-144 429,2 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperazin-1-il-etanona éster metílico del ácido 1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-145 clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-azetidina- 490,3 3-carboxílico Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-fluoro-fenil)- 1A-146 4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(furan-2-carbonil)- 507,2 piperazin-1-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-cíorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-147 525,3 il]-2-(4-ciclopentanocarbonil-piperazin-1-il)-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofeniI)-4- 1A-148 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-1 H-pirazol-3- 537,2 carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-149 534,3 il]-2-[4-(piridin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 1 ~[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-150 535,2 il]-2-[4-(pirazina-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-151 428,1 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1 -il-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-152 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)- 507,1 etanona sal clorhidrato de 2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-1-[5-(4- 1A-153 clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 533,1 etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-154 507,1 il]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etanona 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-155 535,2 il]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-etanona Ejemplo CLE m/z Nombre del Compuesto N° ( + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-met¡l-1 H-pirazol-3- 1A-156 525,2 il]-2-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il)-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-157 444,6 il]-2-(4-hidroxí-piper¡d¡n-1-il)-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-158 430,2 il]-2-morfolin-4-il-etanona dimetilamida del ácido 1-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-159 clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-iI]-2-oxo-etil}- 499,3 piperidina-4-carboxíl¡co etilamida del ácido 1-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2- 1A-160 clorofenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin- 499,3 4-carboxílico ciclopentilamida del ácido 1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4- 1A-161 clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}- 539,8 piperidina-4-carboxílico 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-162 il]-2-[4-(3-hidroximetil-piperidina-1-carbonil)-piperidin- 569,8 1-il]-etanona amida del ácido 1-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)- 1A-163 4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidina-4- 471 ,7 carboxílico 1-(1-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofeni!)-4-metil-1H- 1A-164 511,8 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° ( + 1) 8-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofen¡l)-4-metil-1H- 1A-165 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-1 -isopropil-1 ,3,8-triaza- 540,8 espiro[4.5]decan-4-ona 3-(Bencil-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenilH-metil- 1A-166 503,8 1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-amino)-propionitrilo (1-{2-[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-167 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-amida del ácido 539,8 ciclopentanocarboxílico 2-(4-Acetil-[1 ,4] diazepan-1 -il)-1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4- 1A-168 485,8 clorofenil)-4-metil-1 H-p¡razoI-3-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-169 510,2 il]-2-[3-(4-f luoro-fenoxi)-azetidin-1 -il]-etanona 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-170 il]-2-[4-(4-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2-il)-piperazin-1-iI]- 575,8 etanona sal clorhidrato de dimetilamida del ácido 4-{2-[1-(2- 1A-171 clorofen¡l)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2- 536,2 oxo-etil}-piperazina-1-sulfónico sal clorhidrato de 2-(4-Amino-piperidin-1-il)-1-[5-(4- 1A-172 clorofen¡l)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 443,3 etanona sal clorhidrato del éster ¡sobutílico del ácido 4-{2-[5- 1A-173 (4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazoI-3-il]-2- 529,3 oxo-etil}-piperazina-1-carboxílico Ejemplo CLEWl miz Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metii-1 H-pirazol-3- 1A-174 539,1 iI]-2-[4-(tiofen-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 2-(4-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofen¡l)-4-metil-1H- 1A-175 pirazol-3-il]-2-oxo-etii}-piperazina-1-1A-carbonil)- 554,1 pirroIidina-1 -carbaldehído 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-176 il]-2-[4-(5-met¡l-isoxazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]- 538,0 etanona 1 -[1 -(2-clorofen¡l)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-177 515,1 ¡I]-2-(4-etoxiacetil-piperazin-1-il)-etanona 1 -[5-(4-clorofen¡l)-1 -(2-clorofenil)-4-meti!-1 H-pirazol-3- 1A-178 il]-2-[4-(1,5-dimetil-1H-p¡razol-3-carbonil)-piperaz¡n-1- 551 ,1 ¡l]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-179 il]-2-[4-([1 ,2,3] tiadiazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]- 541 ,0 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metiI-1 H-pirazol-3- 1A-180 il]-2-[4-(5-met¡l-isoxazol-4-carbonil)-p¡perazin-1-il]- 538,1 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-181 540,0 il]-2-[4-(tiazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 4-(4-{2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-c!orofenil)-4-metil-1 H- 1A-182 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperazina-1-carbonil)-1-metil- 554,1 pirrolidin-2-ona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 4-(4-{2-[5-(4-clorofeníl)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H- 1A-183 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-p¡perazina-1-carbon¡l)- 558,1 benzonitrilo 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofeniI)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-184 523,2 il]-2-[4-(furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- 1A-185 ¡I]-2-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbon¡l)-piperazin-1 -il]- 536,1 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-186 524,1 il]-2-[4-(isoxazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-187 il]-2-[4-(2-met¡l-2H-pirazoI-3-carbonil)-piperazin-1-il]- 537,1 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-188 il]-2-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-p¡perazin-1-il]- 537,1 etanona 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil- H-pirazol-3- 1A-189 il]-2-[4-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]- 527,2 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-190 501 ,1 il]-2-(4-metox¡acetil-piperazin-1 -il)-etanona 2-[4-(5-Cloro-furan-2-carbonil)-piperaz¡n-1-¡l]-1-[5-(4- 1A-191 clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-met¡l-1 H-p¡razol-3-il]- 559,0 etanona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-192 540,1 il]-2-[4-(isotiazol-4-carboniI)-piperazin-1-il]-etanona N-[2-(4-{2-[5-(4-clorofenil)-1 -{2-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-193 pirazol-3-il]-2-oxo-et¡l}-p¡perazin-1-il)-2-oxo-etil]- 528,1 acetamida 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3- 1A-194 il]-2-[4-(tetra idro-piran-4-carbon¡I)-piperazin-1 -il]- 541,2 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-195 il]-2-{4-[(5-metilpirazol-1-il)-acetil]-p¡perazin-1-il}- 551,1 etanona 1 -[5-(4-clorofen¡l)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-196 497,1 il]-2-(4-c¡clopropanocarbonil-piperazin-1-il)-etanona 1 -[5-(4-cIorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-197 il]-2-[4-(1 -metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1 -il]- 511,1 etanona 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3- 1A-198 il]-2-[4-(5-metil-[1 ,3,4] oxad¡azol-2-carboniI)-piperazin- 539,1 1-il]-etanona 5-(4-{2-[5-(4-c[orofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-199 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperazina-1-carbon¡l)- 540,1 pirrolidin-2-ona Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° ( + 1) N-(1 -{2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-200 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-2,2,2-trifIuoro- 539,1 acetamida N-(1-{2-í5-(4-clorofenil)-1-(2-c!orofenil)-4-metil-1 H- 1A-201 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)- 521 ,2 meíanosulfonamida N-(1-{2-[1-(2-c!orofenil)-5-(4-clorofen¡l)-4-metil-1 H- 1A-202 529,3 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-p¡peridin-4-il)-2-etox¡-acetam¡da (1 -{2-[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-203 pirazool-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-amida del ácido 568,3 1-metil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (1-{2-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-met¡I-1 H- 1A-204 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-am¡da del ácido 552,3 5-metil-isoxazol-4-carboxílico sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-cIorofenil)-4- 1A-205 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(4-trifIuoroacet¡l-piperazin-1 -il)- 525,2 etanona pirazol-1-ilmetil éster del ácido 4-{2-[5-(4-clorofenil)-1- 1A-206 (2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}- 553,3 piperazina-1 -carboxílico (1 -{2-[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H- 1A-207 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-¡l)-amida del ácido 555,1 tetrahid ro-piran-4-carboxílico Ejemplo CLEM miz Nombre del Compuesto N° (WI + 1) N-(1 -{2-[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofen¡l)-4-metil-Í H- 1A-208 pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-¡l)-2-(5-metil-pirazol- 565,2 1-¡l)-acetamida sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenii)-4- 1A-209 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperazin- 552,1 1-il]-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-210 430,2 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-fluoro-fenil)- 1A-211 414,3 4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona sal clorhidrato de 2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-1-[5-(4- 1A-212 clorofenil)-1 -(2-fIuoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 517,3 etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-fluoro-fenil)- 1A-213 4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(4-fluoro-benzoil)- 535,3 piperazin-1-il]-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-fluoro-fenil)- 1A-214 486,3 4-metil- H-p¡razol-3-il]-2-piperidin-1-il-etanona sal clorhidrato de 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 1A-215 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5] 487,0 dec-8-il)-etanona sal clorhidrato de N-(1 -{2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2- 1A-216 clorofenil)-4-metiH H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin- 539,1 4-¡l)-2,212-trifluoro-acetamida El Ejemplo 2 ¡lustra la preparación de compuestos de Fórmula (I) donde L es -CR4(OR5)-, donde ambos R4 y R5 son hidrógeno. Ejemplo 2 2-(Bencil-isopropi¡-amino)- 1 f 1-(2-clorofenil) -5-(4-clorofeniQ -4-metil- 1 H-pirazol-3-ill-etanol (2A-1): A la solución de clorhidrato de 2-(bencil-isopropil-amino)-1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1f/-pirazol-3-il]-etanona 1A-1 (250 mg, 0,47 mmol) en 2 mi de etanol se le añadió borohidruro sódico (32 mg, 0,71 mmol). La reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 30%/hexanos). Una vez completada, la reacción se interrumpió con agua y se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexanos) dando el compuesto del título 2A-1 (187 mg). H RMN en CD2CI2 (ppm): d 7,4-7,1 (m, 13 H), 4,71 (d, 1 H), 3,9 - 3,57 (cuadruplete AB, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 2,90 - 2,77 (cuadruplete AB, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 1 ,15 (d, 3 H), 1,05 (d, 3 H). EM (CLEM) miz = 494,2 (M+1) Los compuestos mostrados en la Tabla 2 a continuación se prepararon usando los procedimientos generales descritos anteriormente y el compuesto de a-aminocetona apropiado del Ejemplo 1. Tabla 2 Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) sal clorhidrato de 2-(Bencil-isopropil-amino)-1-[1-(2- 2A-2 494,2 clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-etanol Ejemplo CLE m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 2-[Bencil-(2-hidroxi-etil)-amino]-1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2- 2A-3 496,1 clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanol sal clorhidrato de 1-Bencilamino-1-[5-(4-clorofen¡l)-1-(2- 2A-4 452,1 clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-¡l]-etano! 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-ii]- 2A-5 460,2 2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etanol 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-6 576,1 2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-iI)-piperazin-1-il]-etanol 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-7 576,0 2-[4-(5-trifluorometil-p¡r¡din-2-il)-piperazin-1-il]-etanol 1-{2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol- 2A-8 531,1 3-¡l]-2-h¡droxi-et¡l}-4-fenil-piperid¡na-4-carbonitrilo 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-met¡l-1 H-pirazol-3-il]- 2A-9 550,1 2-[4-(1-hidroxi-etil)-4-fenil-p¡per¡din-1-il]-etanol 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-10 458,1 2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etanol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-11 460,1 2-(2-metoximet¡l-pirrolid¡n-1-¡I)-etanol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-12 444,1 2-(2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il)-etanol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-13 474,0 2-(etil-[1,3,4] tiadiazol-2-il-amino)-etanol 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-14 536,8 2-[3-(3-metoxi-fenil)-piper¡din-1-il]-etanol Ejemplo CLE m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -{2-[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-met¡I-1 H-pirazol- 2A-14 522,8 3-il]-2-hidroxi-etil}-3-o-tolil-pirrolidin-3-o] 1- [5-(4-CIorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-i!]- 2A-15 511,8 2- [4-(4-metil-4H-[1 , 2,4] triazol-3-il)-piperidin-1~il]-etanol 1- [5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)^-metil-1H-p¡razol-3-il]- 2A-16 561,1 2- [4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piperidin-1-il]-etanol 1 -{2-[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-met¡l-1 H-pirazol- 2A-17 576,9 3-il]-2-hidroxi-etil}-4-fenil-decahidroqu¡nolin-4-ol 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-18 2-(4-trifluorometil-10-aza-triciclo [6.3.1.0] dodeca-2,4,6- 572,8 trien-10-il)-etanol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-i!]- 2A-19 506,8 2-(3-fenil-piperidin-1-il)-8tanol N-(1-{2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H- 2A-20 pirazol-3-il]-2-hidroxi-etil}-pirrolidin-3-¡l)-N-met¡l- 486,9 acetamida 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-21 494,8 2-(2,3-dih¡dro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-etanol 1- [5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]- 2A-22 470,1 2- [metil-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-am¡no]-etanol a-[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-23 534,8 espiro[¡sobenzofuran-1 (3H),4'piperidina3-1'-etanol 1- [1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]- 2A-24 467,7 2- (metil-piridin-2-ilmetil-amino)-etanol Ejemplo CLEM m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazo!-3-iI]- 2A-24 564,9 2-[3-(3-metoxi-fenil)-3-prop¡l-pirrolidin-1 -il]-etanol sal clorhidrato de 1-{2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-cIorofenil)-4- 2A-25 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-hidroxi-et¡í}^-fenil-piperidina-4- 530,9 carbonitrilo sal clorhidrato de 1-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 2A-26 458,1 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-p¡peridin-1-il)-etanol 1-[5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-p¡razol- 2A-27 492,1 3-il]-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etanol 1 -{2-[5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H- 2A-28 565,1 pirazol-3-il]-2-hidroxi-etil}-4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo 1- [5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-il]- 2A-29 486,3 2- (3,3-dimet¡l-p¡peridin-1-il)-2-metil-propan-1-ol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-30 432,3 2-¡sopropilamino-2-metil-propan-1-ol 1-{2-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-fluoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol- 2A-31 515,2 3-il]-2-h¡drox¡-etil}-4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-fluoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- 2A-32 442,3 il]-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etanol 1-{2-[1-(2-Clorofen¡l)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol- 2A-33 3-il]-2-hidrox¡-1 , 1 -dimetil-etil}-4-fenil-piperidina-4- 559,3 carbonitrilo (4-{2-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol- 2A-34 535,9 3-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-1-il)-fenil-metanona Ejemplo CLEWI m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) amida del ácido 1-{2-[1-(2-C!orofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 2A-56 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-hidroxi-etil}-4-isopropilamino- 531 ,2 piperidina-4-carboxílico 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-57 507,9 2-(4-pirimidin-2-il-p¡perazin-1-il)-etanol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-58 468,0 2-(metil-piridin-4-ilmetil-amino-etanol 1 -[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-59 543,1 2-[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanol 1 -[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 2A-60 2-[(1 ,1-dioxo-tetrahidro-1&-tiofen-3-iI)-metil-amino]- 494,8 etanol 2- ({2-[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol- 2A-61 510,9 3- il]-2-hidroxi-etil}-metil-amino)-1-fenil-propan-1-ol 1 -{2-[5-(4-C rofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol- 2A-62 446,8 3-il]-2-hidroxi-etil}-piperidin-3-ol sal clorhidrato de 1-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4- 2A-63 430,3 metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1 -il-etanol El Ejemplo 3 ilustra la preparación de derivados de éter (es decir, L = CR4(OR5)-) a partir del alcohol correspondiente (L= -CR (OH)-) del Ejemplo 2. Ejemplo 3 Becil-{2 1-(2-cIorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H^ A la solución de 2-(benciI-isopropil-amino)-1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-etanol 2A-1 (50 mg, 0,1 mmol) en 0,2 mi de D F se le añadió hidruro sódico (5 mg, 0,125 mmol, 60% p/p). Después de agitarla durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió yoduro de metilo (15 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó después hasta temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 2 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexanos) dando el compuesto del título 3A-1 en forma de un sólido ceroso blanco (27 mg). 1H RMN en CD2CI2 (ppm): d 7,4 - 7,05 (m, 13 H); 4,42 (t, 1 H); 3,40 -3,56 (cuadruplete AB, 2 H); 3,26 (s, 3 H); 3,01 - 2,87 (m, 3 H); 1 ,99 (s, 3 H); 1 ,00 (d, 3 H); 0,96 (d, 3 H); EM (CLEM) m/z = 508,2 (M+1) El Ejemplo 4 ilustra la conversión de una a-aminocetona de la presente invención (L = -C(O)-) a su alcohol correspondiente que tiene un grupo R4 distinto de hidrógeno (es decir, L = -CR4(OH)-). Ejemplo 4 1-(Bencil-isopropil-amino)-2-[ 1 -(2-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -4-metil- 1 H-pirazol-3-il}-propan-2-ol (4A-1): Se añadió gota a gota bromuro de metil magnesio (0,1 mi, 0,144 mmol) a la solución de 2-(bencil-isopropil-amino)-1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofen¡l)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-etanona (61 mg, 0,12 mmol) en 0,5 mi de THF a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se repartió después con acetato de etilo y NH4CI saturado. La fase orgánica se lavó coir salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (ge! de sílice, acetato de etilo l 30%/hexanos) dando el compuesto del título 4A-1 en forma de un sólido ceroso blanco (24 mg). 1H RMN en CD2CI2 (ppm): d 7,4 - 6,95 (m, 13 H), 3,75 - 3,55 (cuadruplete AB, 2 H); 3,23 - 2,65 (cuadruplete AB, 2 H); 2,90 (m, 1 H); 2,16 (s, 3 H); 1 ,50 (s, 3 H); 1 ,05 (d, 3 H); 0,98 (d, 3 H); EM (CLEM) m/z = 508,2 (M+1) El Ejemplo 5 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde L es -CR (OR5)-, donde R5 y R8 o R9 forman un enlace de etileno. Ejemplo 5 4-Bencil-2^5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil -4-met¡l-1H-pira (5A-1): La suspensión de 2-[bencil-(2-hidroxi-etil)-amino]-1-[5-(4-clorofen¡l)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-etanol 2A-3 (150 mg, 0,3 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (0,3 mi) se calentó a 100°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y NaHCC^ saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a/ vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexanos) dando el compuesto del título 5A-1 (77 mg). 1H RMN en CD2CI2 (ppm): d 7,42 - 7,13 (m, 3 H); 4,76 (d, 1 H); 3,98 (d, 1 H); 3,82 (t, 1 H); 3,60 (s, 2 H); 2,97 (d, 1 H); 2,80 (d, 1 H); 2,54 (t, 1 H); 2,32 (t, 1 H); 2,10 (s, 3 H); EM (CLEM) m/z = 478,1 (M+1) Clorhidrato de 2-f 1-(2-Clorofenil) -5-(4-cbrofeniD -4-met¡l-1H-Dirazol-3-iU-morfolina (5A-2): La solución de 4-bencil-2-[5-(4-clorofeniI)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-morfolina 5A-1 (840 mg, 1 ,7 mmol), cloroformiato de 1-cloroetiIo (0,2 mi, 1 ,87 mmol), y ,8-bis (dimetiiamino) naftaleno (72 mg, 0,34 mmol) en 5 mi de ,2-dicloroetano se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a! vacío. El residuo se disolvió en 5 mi de MeOH y se calentó a reflujo durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se agitó en 5 mi de éter dietílico y el producto se precipitó y recogió por filtración dando el compuesto del título 5A-2 en forma de un sólido blanco (525 mg). 1H RMN en CD3OD (ppm): d 7,45 - 7,36 (m, 4 H); 7,30 (d, 2 H); 7,15 (d, 2 H); 4,71 (d, 1 H); 3,95 (d, 1 H); 3,78 (t, 1 H); 3,20 - 2,82 (m, 4 H); E (CLEM) m/z = 388,1 (M+1) 2-[5-(4-Clorofen¡l) -1-(2-c¡orofenil) -4-metil- 1 H-pirazol-3-HJ-4-ciclohexH-morfolina (5A-3): Se añadió trietil amina (37 µ?, 0,27 mmol) a la solución de clorhidrato de 2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-morfolina 5A-2 (75 mg, 0,18 mmol) y ciclohexanona (18 µ?, 0,18 mmol) en 0,5 mi de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se trató después con triacetoxiborohidruro sódico (52 mg, 0,25 mmol) seguido de ácido acético a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 60%/hexanos) dando el compuesto del título 5A-3 en forma de un sólido blanco (40 mg). 1H RMN en CD3OD (ppm): d 7,43 - 7,38 (m, 4 H); 7,30 (d, 2 H); 7,17 (d, 2 H); 4,00 (d, 1 H); 3,80 (t, 1 H); 3,05 (d, 1 H); 2,84 (d, 1 H); 2,72 (t, 1 H); 2,54 (t, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 2,13 (s, 3 H); 2,00 - 1 ,25 (m, 10 H); EM (CLEM) m/z = 470,1 (M+1) Los compuestos mostrados en la Tabla 3 a continuación se prepararon usando los procedimientos generales descritos anteriormente para la preparación de los compuestos 5A-1, 5A-2 y 5A-3. Tabla 3 Ejemplo CLEWI m/z Nombre del Compuesto N° (M + 1) 2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 5A-4 430,1 4-isopropil-morfolina 2-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 5A-5 471 ,9 4-(tetrahidro-piran-4-il)-morfolina 2-[1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 5A-6 493,3 4-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-morfolina 2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-ciorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 5A-7 546,3 4-(4-trifluorometil-bencil)-morfolina . 4-{2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol- 5A-8 529,2 3-il]-morfolin-4-ilmetil}-quinolina 5-Cloro-2- {2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H- 5A-9 553,2 pirazol-3-il]-morfolin-4-ilmetil}- H-¡ndol sal clorhidrato de 2-[1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4- 5A-10 metil-1H-pirazol-3-il]-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)- 559,5 morfolina El Ejemplo 6 ilustra compuestos de la presente invención donde cualquiera de R8 o R9 es un grupo acilo o un grupo sulfonato. Ejemplo 6 2-r5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofen¡l)-4-metil-1H-Dirazol^ sulfoniD-moríolina (6A-1): A una suspensión agitada de clorhidrato de 2-[1-(2-clorofenil)-5-(4- clorofenil)-4-metil-1H-pírazol-3-il]-morfolina 5A-2 (75 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (49 µ?, 0,36 mmol) en diclorometano (0,5 mi) se le añadió cloruro de isopropilsulfonilo (0,22 µ?, 0,2 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 18 h, la reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 40-50%/hexanos) dando el compuesto del título 6A-1 en forma de una espuma incolora (49 mg). 1H R N en CD3OD (ppm): d 7,43 - 7,38 (m, 4 H); 7,30 (d, 2 H); 7,15 (d, 2 H); 4,70 (d, 1 H); 4,05 (d, 1 H); 3,84 - 3,17 (m, 6 H); 2,15 (s, 3 H); 1 ,36 (d, 6 H). EM (CLE ) m/z = 494,1 (M+1). Los compuestos mostrados a continuación en Tabla 4 se prepararon usando los procedimientos generales descritos anteriormente con el haluro de ácido o haluro de sulfonilo apropiado. Tabla 4 {2-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol- 6A-3 492,1 3-¡l]-morfoIin-4-il}-fenil-metanona 1 -{2-[1 -(2-C!orofenii)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H- 6A-4 458,1 pirazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-metil-propan-1-ona El Ejemplo 7 ilustra la preparación de los derivados de ¡midazol como se describe en el Esquema IV anterior. Ejemplo 7 Preparación de 2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamidina (1-7 a) Se añadió gota a gota trimetilaluminio (2 M en tolueno, 111,3 mi, 222,6 mmol) a una solución de 4-cloro-fenilamina (20 g, 156,8 mmol) en tolueno (700 mi) a 0°C durante un periodo de 70 minutos en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas. Se añadió una solución de benzonitrilo (32,4 g, 188,1 mmol) en tolueno (100 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante una noche, y durante este tiempo se hizo homogénea. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo/metanol (2:1). Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2:1). Los filtrados combinados se concentraron a/ vacío, y el sólido amarillo resultante se trituró con hexanos/éter (2: 1). El sólido amarillento 2,4-dicloro-/V-(4-cloro-fenil)-benzamidina l-7a (34,15 g, 73%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Preparación del éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-4, 5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico (l-7b): Se trató una mezcla de 2,4-dicloro-/V-(4-cloro-fenil)-benzamidina I 7a (34 g, 113,5 mmol) y bicarbonato sódico (19,1 g, 227 mmol) en 2-propanol (600 mi) con éster etílico del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (20 mi, 158,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante una noche, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se trituró con éter/hexanos (1 : 3), y el sólido amarillo, éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-4, 5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico JJa (45 g, 96%), se recogió por filtración. Preparación del éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenií)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (l-7c): Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de éster etílico del ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 -/-imidazol-4-carboxílico l-7b (45 g, 108,8 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,1 g, 10,8 mmol) en tolueno (540 mi). La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo bruto se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso, y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrar, el residuo se purificó por filtración en lecho corto sobre 600 g de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (20:80) dando éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico l-7c puro (30 g, 69,7%). Preparación de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-¡midazol-4-carboxílico (l-7d): Se añadió una solución de LiOH (6,36 g, 152 mmol) a una suspensión de éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico \Jc (30 g, 75,8 mmol) en metanol (380 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se retiró al vacío, y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCI 3 N. El precipitado rojo-amarronado se recogió por filtración y se trituró con 100 ml de acetato de etilo/hexanos (20:80) dando ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1A/-imidazol-4-carboxílico l-7d (26,3 g, 94%) en forma de un sólido amarillo pálido. Preparación de metoxi-metil-amida del ácido 1-(4-cloro-feniD-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-im¡dazol-4-carboxílico (í-7e): A una solución de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico l-7d (1 ,31 g, 3,57 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (0,42 g, 1,2 equiv.) en THF (14 ml) se le añadieron TEA (4,97 ml, 10 equiv.) y anhídrido cíclico del ácido 1-propano fosfónico (3,21 ml, 1 ,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta una espuma que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, 70: 30 acetato de etilo/hexano cambiando gradualmente hasta acetato de etilo) dando metoxi-metil-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico l-7e (485 mg, 33%). Preparación de 1-? -(4~Cloro-fenil)-2-(2.4-dic¡oro-fenil)-1 H-imidazol-4-??-etanona (l-7fl: Una solución de metoxi-metil-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H- ¡midazol-4-carboxílico Y 7e (1 ,64 g, 3,99 mmol) en THF (16 ml) se enfrió a 0°C, y se añadió gota a gota mediante una jeringa yoduro de metilmagnesio (4,4 ml de una solución 3,0 en Et^O, 9,9 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C durante 1 h, y después la mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N frío (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 porciones de 85 ml), y los extractos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (100 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron dando 1-[1-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-etanona l-7f (1 ,41 g, 97%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional., Preparación de 2-Bromo-1-[1 -(4-cloro-fenil) -2-(2, 4-dic!oro-feniI)-1H-imidazol-4-W-etanona ü-7g): Se añadió HBr acuoso (0,98 mi de una solución al 48%) a una solución de 1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanona Jf (1,60 g, 4,38 mmol) en ácido acético (20 mi). A continuación se añadió bromo (0,226 mi, 4,38 mmol) a la mezcla de reacción gota a gota. La solución naranja resultante se agitó a 23°C durante 1 h antes de calentarla a 40°C durante 40 minutos y de enfriarla después a 23°C durante 60 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 porciones de 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 mi) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron dando 2-bromo-1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenilV1H-imidazol-4-in-etanona l-7g (1.03 g, 53%). Preparación de 1-G 1-(4-Cloro-fenil) -2-(2.4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-if]-2-moríolin-4-il-etanona (7A-1): Se añadió morfolina (0,04 mi, 0,426 mmol) a una solución de 2-bromo-1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanona ¿ g (63 mg, 0,142 mmol) en THF (3 mi). La solución resultante se agitó a 23°C durante 12 horas, se diluyó con 50 mi de metil íerc-butil éter, y se lavó con 25 mi de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se co-evaporó una vez con hexanos dando 1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicIoro-fenil)-1H- imidazol-4-il]-2-morfolin-4-il-etanona 7A-1 (52 mg, 81%) en forma de un sólido. E (CLE ) m/z = 450,2 (M+1). H RMN en CD3OD (ppm): d 8,3 (s, 1 H); 7,56 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 4,72 (m, 3 H); 7,24 (d, 1 H); 3,89 (s, 2 H); 3,74 (t, 4 H); 2,64 (m, 4 H). Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 5 se prepararon usando los procedimientos generales descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 7A-1. Tabla 5 ENSAYOS FARMACOLÓGICOS La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención puede evidenciarse por la actividad en al menos uno de los protocolos descritos en este documento a continuación. Se usan los siguientes acrónimos en los protocolos descritos a continuación. BSA - albúmina de suero bovina DMSO - dimetilsulfóxido EDTA - ácido etilendiaminatetracético PBS - solución salina tamponada con fosfato EGTA - ácido etilenglicol-bis( -aminoetil éter) ?,?,?',?'-tetraacético GDP - difosfato de guanosina se - subcutáneo po - por vía oral ¡p - intraperitoneal icv - intra cerebroventricular iv - intravenosa [3H]SR141716A - radiomarcado clorhidrato de /V-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida disponible en Amersham Biosciences, Piscataway, NJ. [3H] 5-(1 , 1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol disponible en NEN Life Science Products, Boston, MA. AM251 - /V-(Piperidin-1-il)-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida disponible en Tocris™, Ellisville, MO. Todos los compuestos mostrados en la sección de Ejemplos anterior se ensayaron en el ensayo de unión al receptor CB-1 , a continuación. Aquellos compuestos que tenían una actividad < 20 nM se ensayaron después en el Ensayo de unión GTPy[35S] CB-1 y el ensayo de unión a CB-2 descrito a continuación en la sección de Ensayos de Unión Biológicos. Los compuestos seleccionados se ensayaron después ¡n vivo usando uno o más de los ensayos funcionales descritos en la sección de Ensayos Funcionales Biológicos a continuación. Ensayos Biológicos In Vitro Los sistemas de bioensayo para determinar las propiedades de unión a CB-1 y CB-2 y la actividad farmacológica de los ligandos del receptor cannabinoide se describen en Roger G. Pertwee en "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Liqands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999) y en el documento WO 92/02640 (Solicitud de Estados Unidos N° 07/564.075 presentada el 8 de agosto de 1990, que se incorpora a este documento como referencia). Se diseñaron los siguientes ensayos para detectar compuestos que inhiben la unión de [3H] SR141716A (ligando de CB-1 selectivo radiomarcado) y Í3H] 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-cicIohexil]-fenol; ligando de CB-1/CB-2 radiomarcado) a sus receptores respectivos. Protocolo de Unión al Receptor CB-1 de Rata Se trocearon cerebros PelFreeze (disponibles en Peí Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) y se pusieron en tampón de preparación de tejidos (TrisHCI 5 mM, pH = 7,4 y EDTA 2 mM), se homogeneizaron en un homogeneizador Politron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogenato se centrifugó a 1.000 X g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 X G durante 1 hora a 4°C. El sedimento se re-suspendió después en 25 mi de TME (Tris 25 nM, pH = 7,4, gCl2 5 mM, y EDTA 1 mM) por cerebro usado. Se realizó un ensayo de proteína y se añadieron al ensayo 200 pl de tejido formando un total de 20 pg. Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (BSA al 0,5%, DMSO al 10% y TME) y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H] SR141716A en un tampón de ligando (BSA al 0,5% más TME) y se añadieron 25 pl a la placa. Se usó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y después se añadieron 200 pl de tejido de cerebro de rata a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se pusieron en una incubadora a 20°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añadieron 250 µ? de tampón de parada (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas se recogieron después mediante un Skatron en placas de filtro GF/B preempapadas en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Por la mañana los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™ (disponible en PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA). Protocolo de Unión al Receptor CB-1 Humano Las células de riñon embrionarias humanas 293 (HEK 293) transfectadas con el ADNc del receptor CB-1 (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) se recogieron en tampón de homogenización (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, Bicarbonato sódico 10 mM, inhibidores de proteasa; pH = 7,4), y se homogeneizaron con un Homogeneizador Dounce. El homogenato se centrifugó a 1.000 X g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 25.000 X G durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se re-suspendió después en 10 mi de tampón de homogenización y se volvió a centrifugar a 25.000 X G durante 20 minutos a 4°C. El sedimento final se re-suspendió en 1 mi de TME (tampón Tris 25 mM (pH = 7,4) que contenía MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM). Se realizó un ensayo de proteína y se añadieron al ensayo 200 µ? de tejido haciendo un total de 20 µg.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (BSA al 0,5%, DMSO al 10% y TME) y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H] SR141716A en un tampón de ligando (BSA al 0,5% más TME) y se añadieron 25 µ? a la placa. Las placas se cubrieron y se pusieron en una incubadora a 30°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añadieron 250 µ? de tampón de parada (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas se recogieron después mediante un Skatron en placas de filtro GF/B preempapadas en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Por la mañana los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™ (disponible en PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA). Se observó un intervalo de actividad de 0,1 a 100 nanomoiar para los compuestos mostrados en los Ejemplos 1 a 7. Como ejemplo específico, se observó una afinidad de unión de 79 nanomoiar para el compuesto de Ejemplo 5A-6. El Ejemplo 5A-6 se eligió sólo para propósitos ilustrativos y no implica que el compuesto del Ejemplo 5A-6 sea un compuesto preferido. Protocolo de Unión al Receptor CB-2 Las células de ovario-K1 de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con ADNc de CB-2 (obtenidas de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) se recogieron en tampón de preparación de tejidos (tampón Tris-HCI 5 mM (pH = 7,4) que contenía EDTA 2 mM), se homogeneizaron en un homogeneizador Politron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogenato se centrifugó a 1.000 X g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 X G durante 1 hora a 4°C. El sedimento se re-suspendió después en 25 mi de TME (tampón Tris 25 mM (pH = 7.4) que contenía MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro usado. Se realizó un ensayo de proteína y se añadieron al ensayo 200 µ? de tejido haciendo un total de 10 µg. Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (BSA al 0,5%, DMSO al 10%, y TME al 80,5%) y después se añadieron 25 µ? a la placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H] 5-(1,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-c¡clohexil]-fenol en tampón de ligando (BSA al 0,5% y TME al 99,5%) y después se añadieron 25 µ? a cada pocilio a una concentración de 1 nM. Se usó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración apropiada de tejido y se añadieron 200 µ? del tejido a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se pusieron en una incubadora a 30°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añadieron 250 µ? de tampón de parada (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas se recogieron después mediante un Skatron en placas de filtro GF/B preempapadas en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada Filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Después los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™. Ensayo de Unión GTPy f35S1 CB-1 Se prepararon membranas de células CHO-K1 transfectadas de manera estable con el ADNc del receptor CB-1 humano. Se prepararon membranas a partir de las células como se describe en Bass et al, en "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists,"Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996). Los ensayos de unión GTPy [35S] se realizaron en un formato FlashPlate™ de 96 pocilios por duplicado usando 100 pM de GTPy [35S] y 10 pg de membrana por pocilio en tampón de ensayo compuesto por Tris HCI 50 mM, pH 7,4, MgCb 3 mM, pH 7,4, MgCI2 10 mM, EGTA 20 mM, NaCI 100 mM, GDP 30 µ?, albúmina de suero bovino al 0,1% y los siguientes inhibidores de proteasa.iOO pg/ml de bacitracina, 100 pg/ml de benzamidina, 5 pg/ml de aprotinina, 5 µg/ml de leupeptina. La mezcla de ensayo se incubó después con concentraciones en aumento de antagonista (10"1° M a 10"5 M) durante 10 minutos y se estimuló con el agonista cannabinoide 5-(1,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidraxi-propil)-ciclohexil]-fenol (10 µ?). Se realizaron ensayos a 30°C durante una hora. Las FlashPlates™ se centrifugaron después a 2000 X g durante 10 minutos. La estimulación de la unión de GTPy [35S] se cuantificó después usando un Wallac Microbeta. Los cálculos de CE50 se realizaron usando Prism™ de Graphpad. El agonismo inverso se midió en ausencia de agonista. Protocolo de Ensayo Funcional basado en FLIPR de CB-1 Para este ensayo se usaron células CHO-K1 co-transfectadas con el ADNc del receptor CB-1 humano (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) y la proteína-G promiscua G16. Las células se pusieron en placas 48 horas antes a 12500 células por pocilio en placas de ensayo transparentes negras de 384 pocilios recubiertas con colágeno. Las células se incubaron durante una hora con Fluo-4 AM 4 µ? (Molecular Probes) en DMEM (Gibco) que contenía probenicid 2,5 mM y ácido plurónico (al 0,04%). Las placas se lavaron después 3 veces con solución salina tamponada con HEPES (que contenía probenicid; 2,5 mM) para retirar el exceso de colorante. Después de 20 min las placas se añadieron al FLIPR individualmente y se controlaron continuamente los niveles de fluorescencia durante un periodo de 80 s. Las adiciones de los compuestos se realizaron simultáneamente a todos los 384 pocilios después de 20 s de la medida inicial. Los ensayos se realizaron por triplicado y se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos. Los compuestos antagonistas se estimularon posteriormente con WIN 55,212-2 3 µ? (agonista). Los datos se analizaron usando Graph Pad Prism. Detección de Agonistas Inversos Se usó el siguiente protocolo de ensayo de AMP cíclico usando células intactas para determinar la actividad de agonista inverso. Las células se colocaron en placas en una placa de 96 pocilios a una densidad de placa de 10.000 - 14.000 células por pocilio a una concentración de 100 µ? por pocilio. Las placas se incubaron durante 24 horas en una incubadora a 37°C. Se retiró el medio y se añadió suero carente de medio (100 µ?). Las placas se incubaron después durante 18 horas a 37°C. Se añadió medio sin suero que contenía IBMX 1 mM a cada pocilio seguido de 10 µ? de compuesto de ensayo (solución madre 1 :10 (compuesto 25 mM en DMSO) en DMSO al 50%/PBS) se diluyó 10X en PBS con BSA al 0,1%. Después de incubar durante 20 minutos a 37°C, se añadió Forskolin 2 µ? y después se incubó durante 20 minutos más a 37°C. Se retiró el medio, se añadieron 100 µ? de HCl 0,01 N y después se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron Iisato celular (75 µ?) junto con 25 µ? de tampón de ensayo (suministrado en el kit de ensayo de AMPc FlashPlate™ disponible en NEN Life Science Products Boston, MA) en una placa Flashplate. Se añadieron patrones de AMPc y trazador de AMPc siguiendo el protocolo del kit. La placa Flashplate se incubó después durante 18 horas a 4°C. El contenido de los pocilios se aspiró y se contó en un contador de centelleo. Ensayos Biológicos In Vivo Se ha demostrado que los agonistas cannabinoides tales como ?9-tetrahidrocannabinol (A9-THC) y 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol afectan a cuatro comportamientos característicos en ratones, conocidos en su conjunto como la Tétrada. Para una descripción de estos comportamientos véase: Smith, P. B., et al. en 'The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice". J. Pharmacol. Exp. Ther., 270 (1), 219-227 (1994) y Wiley, J., et al. en "Discriminative stimulus effects of anandamide in ratas", Eur. J. Pharmacol., 276 (1-2), 49-54 (1995). La inversión de estas actividades en los ensayos de Actividad Locomotora, Catalepsia, Hipotermia, y Placa Calefactora descritos a continuación proporciona una detección de actividad in vivo de los antagonistas de CB-1. Todos los datos se presentan como % de inversión del agonista solo usando la siguiente fórmula: (compuesto de ensayo/agonista-vehículo/agonista) / (vehículo/vehículo-vehículo/agonista). Los números negativos indican una potenciación de la actividad agonista o actividad no antagonista. Los números positivos indican una inversión de la actividad para ese ensayo particular. Actividad Locomotora Se pre-trataron ratones ICR macho (n = 6) (17-19 g, Charles iver Laboratories, Inc., Wilmington, A) con compuesto de ensayo (se, po, ip, o icv). Quince minutos más tarde, los ratones se estimularon con 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Veinticinco minutos después de la inyección de agonista, los ratones se pusieron en jaulas acrílicas transparentes (431 ,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm) que contenían virutas de madera limpias. Se permitió a los sujetos explorar los alrededores durante un total de aproximadamente 5 minutos y se registró la actividad mediante detectores de movimiento por infrarrojos (disponibles en Coulboum Instruments™, Allentown, PA) que se pusieron en la parte superior de las jaulas. Los datos se recogieron por ordenador y se expresaron como "unidades de movimiento". Catalepsia Se pre-trataron ratones ICR macho (n = 6) (17-19 g tras la llegada) con compuesto de ensayo (se, po, ip o icv). Quince minutos más tarde, los ratones se estimularon con 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexilj-fenol (se). Noventa minutos después de la inyección, los ratones se pusieron en un anillo de acero de 6,5 cm unido a un soporte de anillo a una altura de aproximadamente 12 pulgadas (30,48 cm). El anillo se montó en una orientación horizontal y el ratón se suspendió en el hueco del anillo con las patas delanteras y traseras asiendo el perímetro. Se registró la duración en que el ratón permaneció completamente inmóvil (excepto los movimientos respiratorios) durante un periodo de 3 minutos. Los datos se presentaron como porcentaje de tasa de inmovilidad. La tasa se calculó dividiendo el número de segundos que el ratón permanece inmóvil entre el tiempo total del periodo de observación y multiplicando el resultado por 100. Después se calculó el porcentaje de inversión del agonista. Hipotermia Se pre-trataron ratones ICR macho (n = 5) (17-19 g tras la llegada) con compuestos de ensayo (se, po, ip o icv). Quince minutos más tarde, los ratones se estimularon con el agonista cannabinoide 5-(1 ,1-dimetil-heptiI)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Sesenta y cinco minutos después de la inyección del agonista, se tomaron temperaturas corporales en el recto. Esto se hizo insertando una pequeña sonda termostática de aproximadamente 2-2,5 cm en el recto. Las temperaturas se registraron con una aproximación de una décima de grado. Placa Calefactora Se pre-trataron ratones ICR macho (n = 7) (17-19 g tras la llegada) con compuestos de ensayo (se, po, ip o iv). Quince minutos más tarde, los ratones se estimularon con un agonista cannabinoide 5-(1 ,1-dimetiI-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3- hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Cuarenta y cinco minutos más tarde, se ensayó en cada ratón la inversión de la analgesia usando un medidor de placa calefactora estándar (Columbus Instruments). La placa calefactora era de 10" x 10" x 0,75" (25,4 cm x 25,4 cm x 1 ,91 cm) con una pared circundante acrílica transparente. Se registró la latencia dando patadas, dar lengüetazos, o dar coletazos con las patas traseras o saltar desde la plataforma con una aproximación de una décima de segundo. Quien realizó el experimento activaba el temporizador y cada ensayo tuvo una duración de 40 segundos. Los datos se presentaron como porcentaje de inversión de la analgesia inducida por el agonista. Ingesta de Alimentos Se usó la siguiente detección para evaluar la eficacia de los compuestos de ensayo para inhibir la ingesta de alimentos en ratas Sprague-Dawley después de una noche en ayunas. Las ratas Sprague-Dawley macho se obtuvieron de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Las ratas se alojaron individualmente y se les dio pienso para rata en polvo. Se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y recibieron alimento y agua ad libitum. Los animales se aclimataron al vivario durante un periodo de una semana antes de realizar el ensayo. El ensayo se completó durante la parte luminosa del ciclo. Para realizar la detección de la eficacia de la ingesta de alimentos, las ratas se transfirieron a jaulas de ensayo individuales sin alimentos la tarde antes del ensayo, y se hizo ayunar a las ratas durante una noche. Después del ayuno durante una noche, a las ratas se les dosificó la siguiente mañana con vehículo o con compuestos de ensayo. Se dosificó un antagonista conocido (3 mg/kg) como control positivo, y un grupo de control recibió el vehículo solo (sin compuesto). Los compuestos de ensayo se dosificaron a intervalos entre 0,1 y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículo estándar era metilcelulosa al 0,5% (p/v) en agua y la vía de administración estándar fue la oral. Sin embargo, se usaron diferentes vehículos y vías de administración para adaptarse a los diversos compuestos cuando fuera necesario. Se proporcionó alimento a las ratas 30 minutos después de la dosificación y se conectó el sistema automatizado de ingesta de alimentos Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Se registró la ingesta de alimentos individual de la rata de manera continua a intervalos de 10 minutos durante un periodo de dos horas. Cuando fue necesario, la ingesta de alimentos se registró manualmente usando una balanza electrónica; el alimento se pesó cada 30 minutos desde que se proporcionó el alimento hasta cuatro horas después de proporcionarlo. Se determinó la eficacia del compuesto comparando el patrón de ingesta de alimentos de las ratas tratadas con el compuesto con el vehículo y el control positivo estándar. Ingesta de Alcohol El siguiente protocolo evalúa los efectos de la ingesta de alcohol en ratas hembra que prefieren alcohol (P) (criadas en la Universidad de Indiana) con un amplio historial de bebida. Las siguientes referencias proporcionan descripciones detalladas de ratas P: Lí, T. -K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" en Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds McCIearn C. E., Deitrich R. A. y Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L, et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems. 3, Academic Press, Nueva York, 537-544 (1977); y Lumeng, L, et al., "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats", Pharmacol, Biochem Behav.. 16, 125-130 (1982). A las ratas hembra se les dio 2 horas de acceso a alcohol (10% v/v y agua, elección de 2 botellas) diariamente al comienzo del ciclo de oscuridad. Las ratas se mantuvieron en un ciclo inverso para facilitar las interacciones de quien realizó los experimentos. Los animales se asignaron inicialmente a cuatro grupos equiparados respecto a la ingesta de alcohol: Grupo 1 - vehículo (n = 8); Grupo 2 - control positivo (por ejemplo 5,6 mg/kg de AM251;n = 8); Grupo 3 - baja dosis del compuesto de ensayo (n = 8); y Grupo 4 - alta dosis del compuesto de ensayo (n = 8). Los compuestos de ensayo generalmente se mezclaron en un vehículo de 30% (p/v) de ß-ciclodextrina en agua destilada a un volumen de 1-2 ml/kg. Las inyecciones de vehículo se dieron a todos los grupos durante los primeros dos días del experimento. A esto le siguieron 2 días de inyecciones del fármaco (a los grupos apropiados) y un día final de inyecciones de vehículo. En los días de inyección del fármaco, los fármacos se dieron por vía se 30 minutos antes de un periodo de acceso a alcohol de 2 horas. Se midió la ingesta de alcohol para todos los animales durante el periodo de ensayo y se realizó una comparación entre los animales tratados con fármaco y con vehículo para determinar los efectos de los compuestos sobre el comportamiento de beber alcohol. Se realizaron estudios adicionales de bebida utilizando ratones C57BI/6 hembra (Charles River). Diversos estudios han demostrado que esta cepa de ratones consumirá fácilmente alcohol requiriéndose una manipulación pequeña o nula (Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17 (3), 175-183,1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA 2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemisrty and Behavior. 47, 375-378, 1994). Para los propósitos de los inventores, tras la llegada (17-19 g) los ratones se alojaron individualmente y se les dio acceso ilimitado a pienso para rata en polvo, agua y una solución alcohólica al 10% (p/v). Después de 2-3 semanas de acceso ilimitado, se restringió el agua durante 20 horas y el alcohol. se restringió a sólo 2 horas de acceso diario. Esto se hizo de una manera tal que el periodo de acceso fue las 2 últimas horas de la parte de oscuridad del ciclo de luz. Una vez estabilizado el comportamiento de bebida, comenzó el ensayo. Los ratones se consideraron estables cuando el consumo medio de alcohol durante 3 días fue ±20% de la media para los 3 días. El día 1 del ensayo consistió en que todos los ratones recibieron la inyección de vehículo (se o ip). De treinta a 120 minutos después de la inyección se les dio acceso al alcohol y al agua. Se calculó el consumo de alcohol para este día (g/kg) y los grupos se asignaron (n = 7-10) de manera que todos los grupos tenían una ingesta de alcohol equívoca. En el día 2 y 3, los ratones se inyectaron con vehículo o fármaco y se siguió el mismo protocolo que el día anterior. El día 4 fue de lavado y no se les dieron inyecciones. Los datos se analizaron usando medidas ANOVA repetidas. Se comparó el cambio en el consumo de agua o alcohol con el de vehículo para cada día del ensayo. Los resultados positivos se interpretarán como que un compuesto podría reducir significativamente el consumo de alcohol mientras que no tenía efecto sobre el agua Consumo de Oxígeno Procedimientos: Se mide el consumo de oxígeno corporal total usando un calorímetro indirecto (Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas Sprague Dawley macho (si se usa otra cepa de ratas, o ratas hembra, se especificará). Las ratas (300-380 g de peso corporal) se ponen en cámaras calorimétricas y las cámaras se ponen en controladores de actividad. Estos estudios se realizan durante el ciclo de luz. Antes de medir el consumo de oxígeno, las ratas se alimentan con pienso estándar ad libitum. Durante la medida del consumo de oxígeno, el alimento no está disponible. Se miden el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria iniciales antes de la dosificación cada 10 minutos durante de 2,5 a 3 horas. Al final del periodo de pre-dosificación inicial, las cámaras se abren y a los animales se les administra una dosis única de compuesto (el intervalo de dosis habitual es de 0,001 a 10 mg/kg) mediante sonda oral (u otra vía de administración especificada, es decir s.c, i.p., i.v.). Los fármacos se preparan en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (los ejemplos incluyen PEG400, beta-ciclodextrano al 30% y propilenglicol). Se miden el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 1-6 horas más después de la dosificación. El programa calorimétrico Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) basado en el caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los puertos de entrada y de salida. Los controles de actividad tienen 15 rayos de luz infrarroja espaciados una pulgada (2,54 cm) entre sí en cada eje, se registra la actividad ambulatoria cuando se rompen dos rayos consecutivos y los resultados se registran como conteos. El consumo de oxígeno en reposo, durante la pre- y la postdosificación, se calcula haciendo la media de los valores de consumo de O2 cada 0 min, excluyendo los periodos de alta actividad ambulatoria (conteo de actividad ambulatoria > 100) y excluyendo los primeros 5 valores del periodo de pre-dosificación y el primer valor del periodo de post-dosificación. El cambio en el consumo de oxígeno se presenta como porcentaje y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno en reposo post-dosificación entre el consumo de oxígeno pre-dosificación * 100. Los experimentos se realizarán típicamente con n = 4-6 ratas y los resultados se presentan como media+/-ETM. Interpretación: Un aumento del consumo de oxígeno mayor del 10% se considera un resultado positivo. Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no cambiaron su consumo de oxígeno con respecto al valor pre-dosificación basal.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) en la que X es carbono e Y es nitrógeno o X es nitrógeno e Y es carbono; R1 es hidrógeno, alquilo (C Ce), halógeno, o ciano; cada R2 y R3 es independientemente (Cl-feVarilo o (CH2)n-heteroar¡lo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; L es -C(O)- o -C(R4)(OR5)-, donde R4 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) y R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), o tomado junto con R3 o R9 es -CH2CH2- o -CH2C(0)-; cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (d-Ce), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo -C(0)(CH2)mR1°, -S02(CH2)nR1°, o -(CH2)PR10, donde m y n son 0, 1 , o 2, p es 0, 1 , 2 o 3, y R10 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (CrC8), un cicloalquilo parcial o completamente saturado, arilo, heteroarilo, y un heterociclo parcial o completamente saturado, donde el alquiio (C-i-Cs), el ciclóalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; o R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IA), en la que R1 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes; y cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IB). en la que R es hidrógeno o alquilo (C^Cs); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos cada uno con uno a tres sustituyentes; R4 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); R5 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C3), -C(0)(CH2)mR1°, -S02(CH2)nR10, o -(CH2)PR10, donde m y n son 0, 1, o 2, p es O, 1 , 2 o 3, y R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (Ci-C8), un cicloalquilo parcial o completamente saturado, arilo, heteroarilo, y un heterociclo parcial o completamente saturado, donde el alquilo (Ci-C8), el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, o R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IC). en la que R1 es hidrógeno o alquilo (?-?-?ß); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos cada uno con uno a tres sustituyentes; cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (C-i-Cs), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y R9 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), -C(0)(CH2)mR1°, -S02(CH2)nR10, o -(CH2)PR10, donde m y n son 0, 1, o 2, p es 0, 1, 2 o 3, y R10 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (CrCs), un cicloalquilo parcial o completamente saturado, arilo, heteroarilo, y un heterociclo parcial o completamente saturado, donde el alquilo (C-i-Cs), el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (ID). (ÍD) en la que R es hidrógeno o alquilo (Ci-CB); cada R2 y R3 es independientemente -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo] donde n es 0, 1 o 2, y donde los restos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos cada uno con uno a tres sustituyentes; cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (d-C-6), o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico parcial o completamente saturado; y R8 y R9 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un soivato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R2 es p-clorofenilo o p-fluorofenilo, y R3 es 2,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo o 2-fluorofenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por 1-[5-(4-cloro-fen¡l)-1-(2-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-piper¡din-1-il-etanona; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 --pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metiI-1 H-pirazoI-3-iI]-2-[4-(1 -metil-1H-pirrol-2-carboniI)-piperazin-1-il]-etanona; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(1 -metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-etanona; /V-(1 -{2-[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metiI-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-iI)-2,2,2-trifluoro-acetamida; 1-[5-(4-claro-fenil)-1-(2-fluoro-feni ^ il-etanona; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1-il-etanona; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-fIuoro-fenii)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il)-etanona; 1-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metiI-1H-pirazol-3-il]-2-pirrolidin-1-il-etanona; 1-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-feniI)-4-metii-1H-pirazol-3-il]-2-[1 ,4] oxazepan-4-H-etanona; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-feniI)-4-metil-1H-pirazoI-3-il]-2-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etanona; 2-(bencil-isopropil-amino)-1 -[1 -(2-cloro-fenil)-5-(4-cIoro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanol; 1 -[5-(4-cioro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etanol; amida del ácido 1-{2-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cIoro-feniI)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-hidroxi-etil}-4-isopropiIamino-piperidina-4-carboxílico; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cIoro-feniI)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-piperidin-1 -il)-etanol; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1 -il-etanol; 1 -[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-metiI-1 H-pirazoI-3-iI]-2-morfolin-4-il-etanol; 2-[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-feniI)-4-metil-1 H-pirazoI-3-il]-4-cíclohexíl-morfolina; 2^5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cIoro-fenil)-4-metiI-1H-pirazol-3-ii]-4-(propano-2-sulfonil)-morfolina; 2-[5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cIoro-fenii)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-4-(to!ueno-4-suifonil)-morfolina; 1- {2-[1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-metil-propan-1 -ona; 2- [1-(2-cloro-feniI)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazo[-3-i[]-4-(4-trifluorometil-bencil)-morfolina; 1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanona; y 1-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-feniI)-5-metil-1H-imidazoI-4-il]-2-morfolin-4-il-etanona; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
8. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco; y (b) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8 que comprende adicionalmente un agonista parcial de nicotina, un antagonista opioide, un agente dopaminérgico, o un agente anti-obesidad.
10. Un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por un antagonista del receptor cannabinoide en animales que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
11. El procedimiento de la reivindicación 10 donde dicha enfermedad, afección o trastorno modulado por un antagonista del receptor cannabinoide es obesidad, alcoholismo, o abuso del tabaco.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por un antagonista del receptor cannabinoide.
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