HU198476B - Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU198476B
HU198476B HU883882A HU388288A HU198476B HU 198476 B HU198476 B HU 198476B HU 883882 A HU883882 A HU 883882A HU 388288 A HU388288 A HU 388288A HU 198476 B HU198476 B HU 198476B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
HU883882A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47269A (en
Inventor
Philippe Manoury
Jean Binet
Elisabeth Dewitte
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT47269A publication Critical patent/HUT47269A/hu
Publication of HU198476B publication Critical patent/HU198476B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piperidin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben n értéke 2 vagy 3, vagy 4 R jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R’ jelentése hidrogén- vagy 4-halogénatom,
Rí és Rj együtt közvetlen kötést jelent, vagy Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal képzett gyógyászatban alkalmazható sóinak, valamint R4 hidroxilcsoport jelentése esetén a vegyület tautomer alakjainak előállítása is a találmány tárgyát képezik (1. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő:
valamely (Π) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy X- (CHzjn’-Rs (V) általános képletű vegyülettel, a képletben
X jelentése egy kilépő csoport,
R5 jelentése cianocsoport (n’ értéke 1, 2 vagy 3) vagy ftálimidocsoport vagy (NRsTrit) általános képletű csoport,ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Trit jelentése trifenil-metil-csoport (rí értéke 2, 3 vagy 4), majd egy kapott (ΓΠ) általános képletű vegyületet, abban az esetben, ha R5 jelentése cianocsoport, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, vagy ha
R5 jelentése ftálimidocsoport, hidrazin jelenlétében hidrolizálunk, vagy abban az esetben, ha R5 jelentése (NR3Trit) általános képletű csoport, hidrogén-klorid jelenlétében hidrolizálunk, és egy kapott (IV) általános képletű vegyületet 2klór-pirimidinnel vagy 2-metiltio-pirimidin-4-onnal reagáltatunk protonos vagy protonmentes oldószerben.
A (H) általános képletű kiindulási vegyületek piridinszármazékok, amely vegyületeket a 2 804 422 sz. egyesült államokbeli, és a 836 394 sz. belga szabadalmi leírás ismertet.
Az (V) általános képletű vegyületeket Billimoria, J.D. és Lewis, K.O. a J.Chem.Soc-ben [1404, (1968)] írták le.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletben
Rt és R2 együtt közvetlen kötést jelent, az olyan (I) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, ahol a képletben
R16 jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, erősen savas közegben végzett dehidratálással.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be.
Az analízisek, valamint az IR és NMR spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét.
A kitermelési értékek 50 és 70 % között helyez2 kednek el.
/. példa a,a-Difenil-l-(2-(pirimidin-2-il-amino)-etil]-piperidin-4-metanol
1.1. 2-{2-[4-(a-hidroxi-difenil-metil)-piperidino]-etil}-lH,2H- izoindol-l,3-dion g (0,056 mól) a,a-difenil-piperidin-4-metanol,
14,5 g (0,056 mól) 2-(2-bróm-etil)-lH,2H-izoindol1,3-dión és 6,7 g (0,063 mól) nátrium-karbonát 150 ml metil-izobutil-ketonnal készített elegyét 5 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk.
Az oldószer bepárlása után a maradékot vízzel és kloroformmal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, a szűrletet bepároljuk. Olajat kapunk, amely szilikagél-oszlopon való tisztítás után kikristályosodik. A kapott termék olvadáspontja: 166— 169 ’C.
1.2. l-(2-Amino-etil)-ct,a-difenil-piperidin-4-metanol
Az 1.1. alatt előállított tennék 11,7 g-jának (0,026 mól) 200 ml metanollal - amely 1,3 ml hidrazint tartalmaz - készített oldatát szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és hidrogén-kloriddal savassá tesszük. A nem oldódó részt szűrjük, és ezt követően diklór-metánnal extraháljuk.
A vizes fázist lúgossá tesszük, diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Fehérszínű terméket kapunk, amely 164—166 C-on olvad.
1.3. a,a-Difenil-l-[2-(pirimidin-2-il-amino)-etil]piperidin-4- metanol g (6,4 χ 10'3 mól) l-(2-amino-etil)-a,a-difenilpiperidin-4- metanol és 0,75 g (6,5 χ 10'3 mól)
2-klór-pirimidin és 0,56 g nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml etanollal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 20 órán keresztül.
Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot diklór- metánnal és vízzel felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 76°C.
2. példa
2-[2-{4-[bisz (4-Fluor-fenil)-metil]-piperidino}-etil-amino]- (JH)-pirimidin-4-on
2.1 2-{4-[bisz(4-Fluor-fenil )-metil] -piperidino} acetonitril
28,7 g (0,1 mól) 4-[bisz(4-Fluor-fenil)-metil]-piperidin, 11,7 g (0,11 mól) nátrium-karbonát, 6,3 ml (0,1 mól) 2-klór- acetonitril, néhány kristály nátrium-jodid 150 ml metil-izobutil- ketonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül.
A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot dik’ór-metánnal és vízzel felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A kapott olaj izopropil-éterben kikristályosodik. Op.:114—116’C.
2.2. 2-{4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperidino} etil-amin
A 2.1. szerint előállított termék 11,0 g-jának (3,4
HU 198476 Β x 10'2 mól) ammóniával telített 150 ml etanollal készített oldatát 80’C-on, Raney-nikkel jelenlétében, 60 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük.
A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, a szürletet szárazra bepároljuk.
A kapott olajat ledesztilláljuk, forráspontja: 180’C
66,5 Pa nyomáson.
2.3. 2-[2-{4-[Bisz(4-fliior-feni[)-metil-piperidino}-etil-amino]- (1 H)-pirimidin-4-on
2,0 g (1,4 x 10‘2 mól) S-metil-tiouracil, 4,6 g (1,4 x 10'- mól) 2-{4-Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperídino)-etil-amin 75 ml toluollal készített elegyét argonatmoszférában, visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül.
Az oldószert bepároljuk, a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
A vegyület hidrokloridsóját izopropanolban állítjuk eló. Op.: 234 - 237’C.
3. példa
2-[2-{4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metiléti]-piperidino}-et il-N-metíl-ainino]-(lH)-pirimidin-4-on
3.1. 4-{Bisz(4-fluor-fenilfmetiÍén]-N-metil-piperidino-etil-amin
14,3 g (0,05 mól) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metílén]piperidin, 9,5 g (0,025 mól) 2-bróm-N-metil-N-(trifenil-metil)-etíl-amin 75 ml toluollal készített oldatát visszafolyaró alkalmazásával forraljuk.
A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a csapadékot szűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a kapott olajat 250 ml n- hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. Az elegyet 50C-on tartjuk 1 órán keresztül, egy éjszakán át állni hagyjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A szürletet először éterrel extraháljuk, a vizes fázist lúgossá tesszük nátrium-hidroxid-oldattal, és diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A terméket olaj alakjában kapjuk, amelyet a következő szintézis során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
3.2. 2-[2-{4-Bisz(4-fluor-fenil)-meti!én]-piperidino}-etil-N- metil-amino]-(IH)-pirimidin-4on
A 3.1. szerinti eljárással előállított amin 1 g-jának (2,9 x 10'3 mól) 50 ml toluollal készített oldatát, amely 0,5 g (2,9 x 10’3 mól) S-metil-tiouracilt tartalmaz, visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül, argonatmoszférában. Ezt követően az oldatot szárazra bepároljuk, a kapott olajat szilikagéloszlopon, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott termék 164 - 165 ’C-on olvad.
4. példa l-{2-[Metil-(pirimídin.-2~il)-atnino]-etil}-O.,a·•difemlpiperidin-4-metanol
4,1. l-[2-(Metií-antino)-etil]-a.lct.-difenil-piperidin-4metanol
26,7 g (0,1 mól) a,a-difenil-piperidin-4-metanol, 38 g (0,1 mól) N-metiÍ-N-tritil-2-bróm-etiI-amin, 8,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml metil-izobutil-ketonnal készített elegyét vísszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül. A forrásban levő elegyet szűrjük, a szűrletet állni hagyjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és szárítjuk.
Op.: 202 - 205’C.
A csapadékot 300 ml n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Szűrjük, és a csapadékot vízzel mossuk.
A szűrletet tömény nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott tennék 168 - 170 ’C-on olvad.
4.2. l-{2-[etil-(pirimidin-2-il)-antino]-etil]-a,a-difeníl-piperidin-4-metano!
4,9 g (0,015 mól) l-[2-(metil-amino)etil]-a,a-difenil-piperidin-4-metanol, 1,7 g (0,015 mól) 2-klórpirimidin, 1,3 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml etanollal készített elegyét argonatmoszférában, 24 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük az elegyet és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A hidrogén-klorid-sóját etanolban állítjuk elő.
Op.: 211 - 212*C,
5. példa
4-{Difeiiil-mctilén)-N-mctil-N-(pirimidiii-2-il)-piperidino-etil-armn
A 4. példa szerint előállított hidroklöridsót 100 ml 6n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, és az elegyet vísszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül. Az oldatot lehűtjük, és jégre öntjük.
Nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék 98 - 100’C-on olvad.
ópélda
2-]2-{4-]Bisz(4-fliior-feml)-hidroxi-metil]-piper:dino}-etil-N~metil-amino]-(lH)-pirimidin-4-on
6.1. v.,ü.-Bisz(4-fluor-feml)-l-{2-[metil-(trifenil-metiI)-amino]-eiíl}-piperídin-4-metanol
A 4.1. szerinti eljárással állítjuk elő a terméket, azonban 22,0 g (0,072 mól) a,a-bisz(4-fluor-fenil)piperidin-4-metanolból, 27,6 g (0,072 mól) 2-brómN-metil-N-(trifenil-metil)-etil-aminból, 6,7 g nátriumhidrogén-karbonátból és 200 ml metil-izobutil-ketonból indulunk ki.
Op.: 100’C.
6.2. a,u.-Bisz(4-fiiíO!'-fenil)-l-[2-(mct)!-amino)-etil]piperidin-4 -metanol
A 6.1. szerint előállított termék 41 g-ját (0,068 mól) hidrolizáljuk a 4.1. szerinti eljárással. A kapott termék olvadáspontja 146 - 148’C.
6.3. 2-[2- 4-[Bisz(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-piperidino}-etil-N-metil-amino]-(IH)-pirimidin-4-on
A 6.2. szerinti termék 7 g-jából (0,02 mól) és
2,8 g (0,02 mól) S-metil-tiouracil 100 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki, és a 3.2 szerinti eljárással állítjuk elő a terméket.
Op: 166 - 167’C.
A következő táblázat az előállított és további vegyületek szubsztituenseinek a jelentését és olvadáspontját mutatja be.
HU 198476 Β
A vegyület száma n R R’ Rt Táblázat Ra Op.: (’C) Só
R2 R3
1. 2 H H OH H H H 76 -
2. 2 H H OH H H OH 240-243 fumarát
3. 2 H H OH H -CH3 OH 163-165 -
4. 2 H H OH H -CH3 H 211-212 HCl
5. 2 H H kötés -ch3 OH 177-180 -
6. 2 H H kötés -ch3 H 98-100 -
7. 2 F 4-F OH H -ch3 OH 166-167 -
8. 2 F 4-F OH H -CH3 H 170-173 -
9. 2 F 4-F kötés -ch3 H 187-189 fumarát
10. 2 F 4-F kötés -ch3 OH 164-165 -
11. 2 F 4-F H H -CH3 OH 190-192 oxalát
12. 2 F 4-F H H -ch3 H 222-225 HCl
13. 2 F 4-F H H H H 161-163 fumarát
14. 2 F 4-F H H Η OH 234-235 HCl
15. 2 F 3-F OH H -CH3 OH 123-125 -
16. 2 F 3-F kötés -CH3 OH 114-116 -
17. 3 F 4-F OH H -ch3 H 206-207 oxalát
18. 3 F 4-F kötés -ch3 H 171-172 fumarát
19. 3 F 4-F kötés -ch3 OH 211-213 fumarát
20. 3 F 4-F OH H -ch3 OH 144-146 -
21. 4 F 4-F kötés -ch3 OH 124-126 -
A találmány szerinti vegyületek antiszerotonin hatásúak, (az 5-HT2 receptorok szintjén).
Ezt a hatást specifikusan a szterotoninerg receptorokhoz kötődő ligandumok kiszorítási vizsgálatával mutattuk ki „in vitro,, (SBS) és „in vivő,, pedig perifériás szinten a szerotoninnal előidézett ödémára (OES) és centrális hatását pedig az L-5-hidroxi-triptofánnal előidézett fejrángásra (head-twitches) gya- 35 korolt antagonista effektussal (AHT) határoztuk meg.
SBS teszt
A találmány szerinti vegyületekkel patkányagykéreg szerotoninert receptoraihoz (5-HT2) kötődő (binding) spiroperidolnak a kiszorítását vizsgáltuk.
A patkányagyat kivettük, az agykérget lefejtettük és O’C-on literenként 7,4 pH-ju 5 mmól trisz-HClpuffert, 120 mmól nátrium-kloridot és 5 mmól kálium-kloridot tartalmazó elegyben homogenizáltuk. A homogén elegyet 10 percen át centrifugáltuk (40000 45 x g) és ezt kétszer ismételtük meg, az üledéket ismét a fenti pufferelegybe helyeztük, homogenizáltuk és centrifugáltuk. Az utoljára nyert üledéket a puffereleggyel hígítottuk úgy, hogy 1 ml pufferelegy 100 mg szövetet tartalmazott.
A szövetet ezt követően 10 percen át, 37 ’C-on literenként 10 μηιόΐ pargylin (N-metil-N-propin-2-ilbenzil-amin) jelenlétében inkubáltuk, majd 20 percen át, 37 ‘C-on literenként 0,3 mmól 3H-val jelzett spiroperidol (specifikus aktivitása: 25,6 Ci/mmól), valamint literenként, kiindulva 0,0001 μπιόΐ és 100 pmól-ig terjedő koncentrációjú vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk.
Ebből azonos térfogatú, 1 ml-es mennyiséget vákuumban szűrtünk, a szűrletet kétszer 5-5 ml hideg 60 pufferoldattal mostuk és szárítottuk. A radioaktivitást toluolban mértük, literenként 5 g 2,5-difenil-oxazol (PPO) és 0,1 g l,4-bisz(5-fenil-2-oxazolil)-benzol (POPOP) jelenlétében. A vegyület aktivitását úgy értékeltük ki, hogy a 3H-val jelzett spiroperidol specifikus kötődése gátlásának százalékát görbével ábrázoltuk a kiszorító (vizsgált) vegyület koncentrációjának függ30 vényében. Grafikusan határoztuk meg az IC50 értékét, vagyis azt a koncentrációt, amely a specifikus kötődés 50 %-át gátolja.
A specifikus kötődést úgy határoztuk meg, mint az 5-MT-n 100 μιηόΐ/ΐ által kiszorított kötődés.
A találmány szerinti vegyületek nagyobb részének IC50 koncentrációja literenként 1 és 50 nmól közötti.
OES teszt
A találmány szerinti vegyületek antiszerotoninerg hatását a patkányokon szerotoninnal előidézett ödé40 mára gyakorolt hatásával mutattuk ki, Maiing és munkatársai által a J.Pharmacol. Exp.Ther.-ban [191 (2), 300-310 (1974)] ismertetett módszere szerint.
120 és 150 g súly közötti, CD (Ch.River, Franciaország) törzshöz tartozó, 18 órán át éheztetett hímpatkányokat szétosztottunk randomizált csoportokba.
A vizsgálandó vegyületek 1 %-os oldatát vagy Tween 80^-rel készített 1 %-os szuszpenzíóját orálisan adagoltuk 0,5 ml-t 100 testsúly g-ra, 1 órával a 50 patkányok hátsó lábának talperébe fecskendezett 1 pg szerotonininjekciója előtt, (sterilezett, fiziológiás oldatban, 0,1 ml-nél kisebb térfogat). Az ödéma térfogatát a szerotonin beadása után 1 órával Ugo Basile-féle higanyos pletizmométerrel mértük. A ED40 55 értékét (azt az adagot, amely az ödéma volumenét 40 %-kal csökkentette, a nem kezelt, kontrollállatokkal összehasonlítva) grafikusan határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek ED40 értéke orálisan meghatározva 0,1 mg/kg és 2 mg/kg közötti.
AHT teszt
A vegyületek antiszerotoniner aktivitását egerek L-5-hidroxi-triptofánnal (L-5-HTP) előidézett fejrángására (head-twitches) gyakorolt antagonista hatásával vizsgáltuk, amely módszert Come és munkatársai a 65 Br. J. Pharmacol-ban [20, 106-120 (1962)] írtak be.
HU 198476 Β g és 22 g közötti CDI törzshöz tartozó (Charles River, Franciaország) hímegereknek növekvő adagokban adagoltuk a vizsgálandó vegyületet vagy az oldószert, intraperitoneálisan vagy orálisan és 250 mg/kg L-5-HTP-t adtunk szubkután az állatoknak, a vizsgálandó vegyület intraperitoneális adagolása esetén egyidejűleg és orális alkalmazás esetén 60 perccel előtte. Az 5-HTP injekció beadása után 45 perccel minden egyes állat fejrángását egy percig számoltuk.
A fejrángások átlagát minden kezelésnél, valamint a változások százalékát — összehasonlítva a nem kezelt állatokkal - kiszámítottuk.
A hatásos adat görbéjének alapján meghatároztuk az EDíO-et (azt az adagot, amely 50 %-kal csökkenti az átlagos fejrángások számát, a nem kezelt állatokhoz viszonyítva) Miller és Tainter a Proc.Soc.Exp. Bioi. Med-ben [(1944) 57, 261] leírt grafikai módszere szerint.
A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke intraperitoneális alkalmazás esetén 0,05 és 2 mg/testsúlykg közötti, és orálisan adagolva 0,1 és 4 mg/testtömegkg között van.
A találmány szerinti vegyületek migrén.félelmi állapot, depresszió, kóros elhízás, gyulladás, asztma, allergia, vaszkuláris vagy gasztrointesztinális görcsök, magas vérnyomás, a vérlemezkék aggregációjának kezelésére, valamint antiemetikumként alkalmazhatók.
Néhány vegyület antihisztamin hatással is rendelkezik.
A találmány szerinti vegyületek orálisan és parenterálisan alkalmazhatók, minden megfelelő segédanyaggal együtt. A napi adag 5 és 200 mg közötti.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására: e képletben n értéke 2 vagy 3, vagy 4,
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R’ jelentése hidrogén- vagy 4-halogénatom,
    Rl és R2 együtt közvetlen kötést jelent, vagy Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és
    R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    Egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben X jelentése kilépő csoport, és R5 jelentése cianocsoport, és ez esetben n’ értéke 1, 2 vagy 3, vagy
    R5 jelentése ftálimidocsoport vagy (NR3Trit) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Trit jelentése trifenil-metil-csoport és ez esetben rí értéke 2, 3 vagy 4, majd egy kapott (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott és
    Rs jelentése cianocsoport,
    Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, vagy.ha
    Rs jelentése ftálimidocsoport, hidrazin jelenlétében hidrolizálunk, vagy ha
    R5 jelentése (NR3Trit) általános képletű csoport, hidrogén-klorid jelenlétében hidrolizálunk, és egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - amelyben R, R’, n, Rí, R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és
    R3 jelentése R5 helyén cianocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület alkalmazása esetén hidrogénatom, egyébként pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet -,
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, 2-klór-pirimidinnel, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése hidroxil-csoport, 2-metil-tio-pÍrimidin-4-ollal reagáltatunk protonos oldószerben, és kívánt esetben egy Rí helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 közvetlen kötést jelent, dehidratálunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás antiszerotonin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, tautomerjét vagy a gyógyászatban alkalmazható sóját - e képletben n, R, R’, Rí, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU883882A 1987-07-23 1988-07-22 Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU198476B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8710408A FR2618436B1 (fr) 1987-07-23 1987-07-23 Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47269A HUT47269A (en) 1989-02-28
HU198476B true HU198476B (en) 1989-10-30

Family

ID=9353448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883882A HU198476B (en) 1987-07-23 1988-07-22 Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4853387A (hu)
EP (1) EP0301936B1 (hu)
JP (1) JPS6440479A (hu)
KR (1) KR890002103A (hu)
AT (1) ATE83482T1 (hu)
AU (1) AU600378B2 (hu)
CA (1) CA1305482C (hu)
DE (1) DE3876711T2 (hu)
DK (1) DK412888A (hu)
FI (1) FI883483A (hu)
FR (1) FR2618436B1 (hu)
HU (1) HU198476B (hu)
IL (1) IL87175A (hu)
NO (1) NO170580C (hu)
NZ (1) NZ225525A (hu)
PT (1) PT88088B (hu)
ZA (1) ZA885369B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
DK0520882T3 (da) * 1991-06-27 1995-12-11 Synthelabo Derivater af 2-aminopyrimidin-4-carboxamid, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678268B1 (fr) * 1991-06-27 1993-09-03 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2073951T3 (es) * 1992-07-03 1995-08-16 Synthelabo Derivados de 2-amino-n-(((4-(aminocarbonil)pirimidin-2-il)amino)alquil)pirimidina-4-carboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
EP2563127A4 (en) * 2010-04-27 2013-11-06 Merck Sharp & Dohme PROLYLCARBOXYPEPTIDASE INHIBITORS
WO2019005883A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 University Of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND USES THEREOF

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617393A (en) * 1985-07-19 1986-10-14 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
FR2620121B1 (fr) * 1987-09-09 1990-01-05 Synthelabo ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NO170580B (no) 1992-07-27
NO170580C (no) 1992-11-04
IL87175A0 (en) 1988-12-30
AU1971788A (en) 1989-01-27
FR2618436A1 (fr) 1989-01-27
IL87175A (en) 1993-04-04
EP0301936A1 (fr) 1989-02-01
EP0301936B1 (fr) 1992-12-16
JPS6440479A (en) 1989-02-10
DK412888A (da) 1989-01-24
PT88088B (pt) 1995-03-01
PT88088A (pt) 1989-06-30
FR2618436B1 (fr) 1989-10-27
FI883483A (fi) 1989-01-24
DE3876711T2 (de) 1993-07-01
US4853387A (en) 1989-08-01
NO883262D0 (no) 1988-07-22
ZA885369B (en) 1989-03-29
FI883483A0 (fi) 1988-07-22
DK412888D0 (da) 1988-07-22
NO883262L (no) 1989-01-24
AU600378B2 (en) 1990-08-09
CA1305482C (en) 1992-07-21
NZ225525A (en) 1990-05-28
KR890002103A (ko) 1989-04-08
ATE83482T1 (de) 1993-01-15
HUT47269A (en) 1989-02-28
DE3876711D1 (de) 1993-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
US7214679B2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
KR100605140B1 (ko) 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
KR100885104B1 (ko) 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
HU196058B (en) Process for producing new piperidine-methanol derivatives
US5077293A (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
SK16482001A3 (sk) Indolové deriváty ako inhibítory p38 kinázy
US20050171183A1 (en) Indole-type inhibitors of p38 kinase
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
JPH07501075A (ja) 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン
JPS63146874A (ja) インドール誘導体
HU198476B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH09500124A (ja) ５‐ｈｔ１ａ受容体拮抗物質としてのｎ‐（ピペリジニル‐１‐アルキル）‐置換シクロヘキサンカルボン酸アミド
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
HU208422B (en) Process for producing 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-pyrrolidine- and 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-piperidine derivatives
FI71936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat.
EP0470686B1 (en) (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
HUT71899A (en) Amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
FR2862967A1 (fr) Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0597801A (ja) インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
HU211588A9 (en) Piperazine derivatives
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee