PT98614B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido p-oxibenzoico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do acido p-oxibenzoico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Gerhard Lang
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DO ACICO P-OXIBENZOICO « *
E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
As DE-OS 3.326.164 ε patente Europeia ϋ 133 935 revelam derivados do ácido ρ-οκibenzoico terapeuticamente valiosos de fórmula geral
em gue
CH
I 3
R1 = -C-CH3
CH ou
r 3 = -oh
NHCH COOH seus sais fisiologicamente compatíveis.
A partir das DE-OS 3.326.164 e patente
Europeia 0 133 935 são, ainda, conhecidos processos para a oreparação dos compostos acima mencionados e o seu uso para orodusir um medicamento com efeito hipoiϊpémico.
-3— i 1 ε? ι
15Α-67 079 έ também conhecido que certos ácidos benzóico», etirizados na posição para, têm propriedades hipolipémicas, isto é derivados do ácido benzóico a partir dos éteres do glicerol (DE-PS 2.460.6S9) ou da 1,3-di~ hi droxiacetona (DE-OS 2.735.S563.
su r ρ r e e nde nt eme nt e, e farroacoci nét i cas pronunciadas se, na
Ve r i ficou-se ago ra que as propriedades farmacodinámicas convenientes podem mesmo tornar-se mai modificação dos compostos conhecidos de DE-OS 2.326.164, forem usados outros substituintes para Fp e R3.
assunto do presente invento é derivado do ácido p-oxibenzóico de fórmula geral(1>
(1)
-CH CH -CH-CH -0e e i e
3H o
-C0-R3 os seus sais fisiologicamente compatíveis, enantiómeros ou diastereómeros, onde os seus
CH l 3 -C-CH 3
Ah3
CH3
C-CH OH ou
H3
CH3
..L·,
Ah3
-OH
-O-CH -CH-CH OH s i 2
Ah e no caso onde
C Η 3 -C-CH,
CH· ou -O-CH
CH OH 1/
CH OH
File; 15A-67 079
R3 a -O-CH CHCH OH ou BJ 3
3H
CH OH i 5?
-O-Íh Ah oh e na caso de
CH3
R 1 -·- -Α-CH OH ou
Ah3
RB = -CH
CH.
.u
ÍH.
COOH
Mod. 71 - 20.000 ex. - 5Ό/Ο8 r passível.
Além disso, o assunta da inventa é um processo para a preparação de compostos, de acordo com o invento, caracterizado por se fazer reagir epóxidos de Fórmula geral(2)
Í2> R1- (f ') -CH -CH -CH-CH
Β 3 \/ 3
CH onde R1
-CH· ch3
-Α-CH OX ou 3 CHo
CHq
C-COOY
Ah3 ambos X e Y representam grupos protectores adequados, por jxemplo acetil, com os correspondentes ésteres do ãcido p-hiiroxibenzói co na presença de .base e por os grupos protectores, possivelmente presentes, serem separados. Podem ber aqui usados métodos como os conhecidos a partir de DE-OS 3.326« 1 64
Os exemplos seguintes têm como objectivo sxplicar o invento em detalhe.
£}££/'Zj.
Files 15A-67 079
Foram detectados os compostos listados na tabela 1 seguintes
Tabela 1 •1
CH -CH -CH-CH -C~ 3 3 1 3
OH □CH CHCH OH
HOCH C(CH3>
OH
HOOCC(CH3)
OH
Exemplo 1
Éster S,3-dihidroxipropí1ico do ácido 4-C4-(4'-terc.buti1fenil)-g-hidroxibutoxiObenzóico
a) Estér(2,2-dimeti1-1,3-dioxolano-4-i1)mstí1ico do ácido 4C4-(4'-terc.butilfeni1)-2-hidroxibutoxiUbenzdico
Adiciona-se 0,300 g (0,010 Mol) de
4-hidroxibenzóico em 20® ml de dimetil-formamida absoluta,à temperatura ambiente e com agitação, e após conclusão da expansão de 2®,4 g (0,100 Mol) de gãs 4-(4'-terc.butilfeni 1 ?---1,2-epoxibutano« Aquece-se a mistura durante 2® horas a 100-110 °C. Após arrefecimento da mistura reaccional ela é vertida para gelo-ãgua, a solução é acidificada, o produto é absorvido em acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 47,2 g de um produto bruto castanho amarelado gue é usado sem purificação na reacção seguinte.
Espectro de
RMN- 4KCDC13) 3
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
1 » f ; 1 45 2 3
1 tt / ^,0- a 2 „ 05 m
2 .35 d
2 „57 a 3.00 rn
„7® a 4.23 m
A „27 a 4 „ 53 m
6 „80 a 8« 15 m
(9) ÍCH3>3 C
(6) íCH3) c e
(2) ArCH CH £ tf
(1) OH
(2) ArCH CH S 5
(5) CH CHO,CH 0 S 8
C 3) COOCH CH 5
(8) Aromático
Espectro de RMN tomado a 100 MHz
Os desvios químicos são indicados am ppm relativamente ao TMS (5=0,0) e as intensidades relativas são acrescentadas entre parênteses.
s=s i ngu1e t o;d=dub1eto ? t=tr i ρ1e to;q=guar tet o ?m=mu11 i ρ1e t o. b)Prsparação do éster 2,3—di-hidroxipropí1ico do ácido 4—C4-(4 -ter c. buti lf eni 1 )-2-hidroxibutoxiZíbenzói co.
63749
Files 15A-67 079
Mistura-se a solução de 47,2 do dster (2,2-dimet i 1-1, S-dioxolano-4-i 1 )met ί 1 i co do ácido 4-C4-(4'~ ~terc.buti1feni1)-2-hidroxibutoxilifoenzdico em 200 ml de tetra-hidrofurano com 35 ml de ácido clorídrico 5M e agita~se durante duas horas, à temperatura ambiente. Verte-se esta mistura reaccional para gelo-água, o produto d absorvido em acetato de etilo e lavado com água. Apds secagem sobre sulfato de sódio, o solvente d removido em vácuo. 0 resíduo oleaginoso, em cristalização gradual, d recristalizado quatro vezes em acetato de etilo. Obtêm-se cristais incolores com ponto de fusão 101-103eC ? o rendimento é de 18,1 g (437.)»
C 21Ε 32θ6 í 416,5)
Massa molar 416 (determinada por espectrometria de massa usando ionização de impacto electrdnico C70eV))
Espectro
IV(KBr) v(0H) 3640-3120 crrr1 v(C=D) 1710 cm-i
Es pe c t r o de RMN-1H(CDC13)s
1.30 s (9) ÍCH3 >3 C
1» 7*5 a 2.04 m (2) ArCH CH 3 — 5
2. ·*? -1 i—i V.í Ο.Λ 3.10 m C 4) ArCH CH , 20H S 3
3. 50 d í1 ) OH
Vuí w 57 a 4.20 m (6) 2CH CHO
4 > 35 d í 2) COOCH 3
O u 70 a 8 „ 30 m CS) Aromát ico
15A-67 079 &37^ν
Pile
Exempla S
Ãcido 4-Ϊ4-Ε4 '-(E-hidroxi-l, 1-dimetiletil) fenil3-2-hidroxi~ .but,ox i 3· benzá i co
a)Estér metílico do ácido 4“í4“C4'-1,1“dimetil-2“ítetra-~ h x dro pi rano-2- x 13· o x ietilTfeni 1 -2-h i dr o x i but o x i 3· be nzó i c o
Aquecem-se 3©,4 g (0,100 Mol) de 4-C4'”C1,1-dimet i1-2-(tetra-hidropi rano-2-x 1) oxiet i 13f eni 13—-1 f2-epoxibuta.no, 15,2 g (0,100 Mol) do éster metílico do ácido 4-hidroxi,benzói co e 1,74 g (0,010 Mol) do sal de sódio do éster metílico do ácido 4-hidroxibenzóico em 100 ml de d i met i1f o rmami da d ur an te 23 horas c o m ag i t açâ o, a 100-110 *C, A mistura reaccional arrefecida é vertida em água, o produto de precipitação é retomado em acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água» Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é removido em vácuo e o resíduo cromatografado sobre sílica com dic1 orometano/etanõl 99/1» Obtém-se um óleo altamente viscoso; o rendimento é de 32,5 g (717.).
Es pe ctro de RMN-1H(CDC13),í 60 MHz)5
1.13 a 2.27 m (14) CCH3) C, δ (CH ) , ArCH CH —e 3 δ
2.50 a 3.03 m (3) . ArCH CH ,0H
δ δ
3 „77 a 4 „ 33 m ( 10) CH CHO, δ 2CH O,CH 0
4«50 ( 1) OCHO
6 „67 a 8» 10 m (8) Ar oiti át x CO
b)Éster do ácido 4-Í4-C4'-Ε1,1-dimeti1-2-(tet r a-h i dro pi ran-2-i 1) oxi et i 1 LI feni 1 >“2~hidroxibutoxi3--ben2óx co
63749 ;~ile 5 15A-Ó7 079
1,
Mod. 71 20.000 ex. - 90/08
Mistura-se 32,5 g (0,071 Mol) de éster Tietxlico do ácido 4-Í4-C4'-1,1-dimeti1~2™(tetra-hidropirani 1) oxiet χ 1 Z3f eni 13-2-hidroxibutoxibenzói co em 130 ml de netanol com uma solução de 16,0 g (0,230 Mol) de hidróxido de potássio em 55 ml de água e aquece-se sob refluxo durante * horas. A seguir remove-se o solvente em vácuo, o resíduo é retomado em água e extractado com éter e a fase aquosa é acidificado com ácido clorídrico concentrado, 0 produto de precipitação é retomado em acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 31,2 g de resina amarela como resíduo (rendimento bruto 99%). c) Produção de ácido 4-<4-C4'-(Ξ-hidroxi-l,1-dimetiletiI) e n i 13 -2- h i d r o x i b u. t o x i 3·-benzóico
Dissolve-se 31,2 g (0,070 Mol) de ácido I4-C4-C 4 '-1,1-dimet i 1-2- (tet ra-h idropi ran-2-i 1) oxietilZi feni13-2-hidroxibutoxibenztíico em 100 ml de metanol e agitase com 10 ml de ácido clorídrico concentrado durante 1 hora a 40-50 ° C. Realiza-se então diluição com ãgua, o produto de precipitação é retomado em acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água. Após secagem sobre sulfato de é removido em vácuo e o resíduo vezes em aeetonitrilo/triclorometano (9/1). Obtém-se cristais incolores com ponto de fusão 11Q119’Cy o rendimento é de 13,0 g (52%).
C21 H26O 5(358,4)
Espectro de massas m/e = 327Í100%)<M+~CH OH)(sem M+) ódio, o solvente recristalizado três hspectro de IV(KBr)s v(OH) v(O-O)
3600-2400 cm-1
1675 cm
1C_
-ib
15Α-67 079
%
spectro de RMN- 1H (CDC13 ) s
» á 1 5 (6) CCH3) C — e
.75 a 2.10 m (2) ArCH CH z? s
.58 a 2.97 m (2) ArCH CH e s
.58 s (2) CH OH z?
.82 a 4.30 m (ó) CH CHO, 30H s
.77 a 8.10 m (8) Aromático
Ácido 4-Ϊ4-Ε4'--(l-carboxi-l-meti leti1) f eni U-2-hidroxi-butoxi l-benzói co
a) éster metílico do' ácido 4-Í4-C4'-Í1-metoxicarboni1-1-meti letiI) f eni 10“*2-hxdroxibutoxi>benzóico
Agitam-se 24,8 g (0,100 Mol) de 4-E4'-(1-metoxi carboni 1-1-meti leti 1) f eni 13-1,2-epoxibutano, 15,2 g (0,100 Mol) de éster metílico do ácido 4~hxdroxibenztíxco e 1,74 g (0,010 Mol) do sal de sódio do éster metílico do ácido 4-hidroxibenzoico em 100 ml de dimetilformamida, durante 12 horas a 100-110 ‘C, A mistura reaccional arrefecida é vertida em água, o produto de precipitação é retomado em acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é removido em vácuo e o resíduo (3,91 g, rendimento bruto 987«) é adicionalmente, feito reagir sem purificação»
Es pe c t r o de RMN- Vl (CDC13) , (Ó0 MHZ ) s
1.57 s (6) CCH3) C (cont.)
11_
File; 45A-67 079
í cont.)
1 * z o λ P Vto R tu' iTi (2) ArCH CH 3 3
2 »5® a 3.20 m (3) ArCH CH , OH — 3 3 —
3,63 s (3) OCH -3
3 «70 a 4.20 m (6) CH CHO,CH 0 “3 - -3
Z. a Q. 4 0 m CS) Aromático
b)Produção do ácido 4-Í4-C4'-Í4-carboxi-4~metiletil)feni13h i d r o x i b u t o x ilbenzóico
Mistura-se 39,4 g (0,098 Mol) do éster metílico do ácido 4-Ϊ4-Ε4'-(4-metoxicarbonii-1-metileti 1) feni 13-2-hidroxibutoxi Jbenzõi co em 450 ml de metanol com uma solução de 30 g (0,440 Mol) de hidróxido de potássio em 40 ml de água e agita-se durante a noite, à temperatura ambiente. Esta mistura reaccional é então vertida em água, a solução é extractada com éter terc.butilmeti1ico e a solução aquosa é acidificada com ácido clorídrico comcentrado» 0 produto de precipitação é retomado em acetato de etilo e a !ase orgânica lavada com água. Apó é removido secagem sobre sulfato de em vácuo. 0 resíduo sódio, solvente recristalizado duas vezes em acetonitrilo com adição de metanol (5% em volume) a ce to ni t r i1o/1 r i c1 o rome tano incolores com ponto de fusão 452-45 43,7 g ( 377.) e depois duas í 2;4). Obtêm-se vezes em cristais o rendimento é de
C2lH 2406 (372,4) +
Espectro de massa: m/e = 32S (457), (M -CO ) (sem M ) 5
Espectro IV(KBr); vCOH) 3600 - 2300 cm-i v(C=O) 4690 cari
63749
Files 15A-67 079
Espectro de RMN- ÍCDC13 /CDgOD)s
‘1 a 57 5 (6) ( cm3 > c
i?
•1.73 a 2.10 m (2) ArCH CH
e s
2.50 s 3.08 m C 2 5 ArCH CH •fè &
3.34 a 4.06 rn <3> CH CHO
H
4.85 s (3) 3 OH
6.30 a 8.10 m (8) Aromáti co
Para uso os novos compostos ds fórmula adm i n i s t rado s, preferívelmente como medicamento hipolipémico geral (1) e os seus sais são , oralmente. Geralmente a dose oral diária para adultos é de 0,1 a 5 g, preferivelmente, de 0,3 a 2 g.
As substâncias activas podem ser preparadas para administração oral do modo galénico habitual. Como substratos farmacêuticos são adequadas substâncias auxiliares comuns, tais como lactose, sacarose,
manite, amido de batata e amido de m i 1 h o, derivados da
celulose ou gelatinas, pos sivelmente com adição de
lubrificantes, por exemplo estearato de cálcio ou de
magnésio e po1ieti1enog1icóis.
Exemplo
Mistura-se 250 g do composto de exemplo 1 com 250 g de polietilenoglicol e introdus-se, pelo método de -Scherer, num milhar de cápsulas de gelatina macia cada uma contendo 250 mg de substância activa.
As formas de administração preferidas são cápsulas duras de gelatinas duras e cápsulas macias seladas. Nas cápsulas duras, a substância activa, pura, pode possivelmente conter uma pequena adição de 1ubrificantes.
_13
63749
Fils: 15A-67 079
Frefere-se o processamento para granulados com propriedades fisico-quimicas das substâncias activas correspondentes e podem usar-se como substâncias auxiliares amido de batata ou de milho, celulose microcristalina, derivados da celulose, gelatina e ainda ácidos silícos.
Na produção de cápsulas de gelatina macia dissolve-se ou suspende-se a substância activa, pura, em líquidos adequados, por exemplo em polietilenoglicóis líquidos ou óleos vegetais»
Efeitos farmacodin&micos dos compostos reivindicados
Λ superior idade dos compostos reinvidicados sobre o CLOFISRATO, que Foi já há muito tempo estabelecida em terapia, pode ser provada claramente pelo ©Feito de diminuição de lipidos»
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
1?Determinação do efeito hipolipémico em ratazanas
Examinou-se o efeito de diminuição de lipidos das substâncias de teste em grupos, cada um de 10 ratazanas Wistar, macho , normolipémicas, de 200 g a 220 g de peso.
Executaram-se as investigações após 3 semanas de treino de adaptação dos hábitos alimentares dos animais» Efectuou-se a alimentação controlada diariamente das 9 a.m» às 10 a.m». Administraram-se as substâncias de teste às 11
a.m. «
Os compostos de teste foram absorvidos numa solução aquosa de 0,25% de ágar e 0,94% de NaCl e admi ni st rados oralmente» Após três administrações ao longo de um período de três dias extraiu-se sangue dos animais.
Fez-se a determinação de colestrol e triglicéridos no soro com a ajuda do analisador centrífugo Cobas-Bio de Hoffmann-La Roche.
63749
Files 15A-67 079
Métodos:
a) Determinação de colestrol
Métodos CHOS-PAP, teste enzimãtico de cor de acordo com J.Siedel et al. (J .Clin.Chem.Clin. Bi achem;19, 838 (1981))
b) Determinação de triglicéridos
Clivagem enzimática de triglicéridos, com a ajuda de lipases específicas, com subsquente determinação do glicerol libertado ds acordo com T.O.Tiffany et al, (Clin.Chem.20,476(1974))
Tabela £
Percentagem de variação do nivel de colestrol total (TC)— e triglicérido (TG)- no soro de ratazana após administração oral de substâncias de teste.
Número do Composto Dose _ TC X de variação TG
Ímg/Kg) X ± SD X ± SD
Substância de
comparação CLOFIBRÃTO 100 -1.45±12.0 - 29..2+19.4
1 10 + 3»SiΊ6.4 - 26.2+15.1
•1 30 -17.1+13.9 - 28.5± 9.0
•1 100 -44.1±10.8 - 34.7± 8.6
2 100 -39.7+12.4 - 1.6+21.4
100 -17.5+ 6.2 - 19.4± 9.7
2)Determinação da inibição da biossíntese de colestrol
Homegeneizou-se 3 g de fígado de ratazana, recente(cont.)
- 15 62749 F i 1 e s
15Α-67 079
% (cont.) mente preparado, em 6 ml de tampão arrefecido em gelo e centrifugou-se durante 20 minutos a 20000 x g. Retirou-se o sobrenadante e utilizou—se para as determinações seguintes.
Pipetaram-si substância se teste •10 jul da para uma solução metalónica da mistura de sobrenadante e 300 /il de solução de incubação
110 pi de e incubaramdurante 20 minutos. A seguir, através de uma pipeta 10 ,ul de solução de acetato- C e incubou-se durante 30 minutos adicionais. Depois de se adicionar à mistura 500 /il de solução etanólica de KOH, realiza-se incubação adicional durante 60 minutos, a a 37 adi cionou-se 14 e a seguir pára-se a reacção num banho de gelo. Para permitir -fazer uma correcção do rendimento para a subsguente extracção do colestrol- C formado, adicionou-se-lhe
-3 colestrol- H (cerca de 10 juCi) por pipetagem.
Adicionalmente, adicionou-se 500 /íl de uma solução etanólica de colestrol não marcado. Extractou-se duas vezes o colestrol da mistura com 1 ml de éter de petróleo em cada caso secou-se o extracto e retomou-se com 0,6 ml de uma mistura etanol/acetona (1/15. Precipitou-se, então 1.4 ml colestrol dissolvido por meio de uma solução de digitonina (-7 mg). Após 15 h a 0 '5C retirou-se o precipitado por centrifugação,dissolveu.....se com 0,5 ml de metanol/ácido acético glacial (33/5) e dilui-se- com 2 ml de metanol. Determinou-se a radioactividade do colestrol formado b i o s s i nt et i came nte (DIMILUME) por meio em 12 ml de de um contador líquido de cintilação de cintilação
Soluções usadas
Tampão: dissolveram-se em água destilada 6,8 g de KM jPty 0,6 g de MgCI_2,0,37 g de EDTA, 1,S3 g de amido de nicotina, 51,35 g de sacarose e 0,44 g de mercapto-etanol e diluiu-se para 500 ml (Pg=7,2).
Solução de incubação: Cada .um dos seguintes compostos foi dissolvido individualmentes
S,6 mg de NAD com 1,3 ml de tampão
63749 ile;
15Α-67 079
10,2 mg de NADP com 1,3 ml de tampão
39.6 mg de fosfato de 6-glucose com 0,65 ml de tampão
31.6 mg de fosfato de 6-glucose-desidrogenase (100
J/0,91 ml) com 0,285 ml de tampão.
Não se misturam estas soluçães senão imediatamente antes do uso.
Acetato- C;
Solução 1;250 uCi de acetato- C de sódio em 1 ml de agua dest.
Solução 2:512,5 mg de acetato de sódio em 10 ml de agua dest.
Mistura-se antes do teste 0,1 ml de solução 1 e 0,4 ml de solução 2 e adiciona-se a 2 ml de agua dest.
KOH etanólico; dissolve-se 10 g de KOH em 100 ml de etanol.
Mótodo: R.E. Dugan et al. (Archives Biochem.
Biophys»152,21 <1972))
Tabela 3
Percentagem de inibição da biossintese do colestrol em fígado de ratazana homogeneizado pelas substâncias de teste.
ómero do composto Concentração Inibição
C Mo 1/1) 7.
1 3 '.r n 10 •6 0
1 1 \r u 10 -5 34
1 3 vr .·% 10 -5 57
1 1 10 •4 68
3 #*\ 10 -6 16
o ih 1 V 10 -5 41
3 >.· •10 ••5 65
(cont.)
- U {Cont.J
63.749
File: 15A-67 079
n R. 1 X 10 -6 75
3 3 X 10 14
3 1 X 10 -5 29
3 3 , X 10 -5 56
3 1 X 10 -4 70
x) Percentagem de inibição da biossintese do colestrol comparada ccm o valor do bamco
Lisboa,
Por KLINGE PHARÍ4A GmbH
ENG.’ MANUEL MONIZ PEREIRA Adjunto co AC?t Eaç.'* Vasco Leite Arco da Conceiçã;, 3-1.” - 1 ICO LISBOA
-188. XlW
63749
File; 15 A-67 079

Claims (2)

1 a - Processo para a preparação de derivados do p^oxibenzoico de fórmula geral (1) :
:n
CH~CHn-CH-CH ,,-0-2 \\ n '' CO-R·6
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 em que
CHRCHCH.
ÇH3
-è-CHy
CH,
CH,
OH ou
-COOH
CH,
CHnOH
Rz 0 -OH, -0-CH2 _-CH-CH2oh ΐ
OH
A.
ou -0-CH
CHo0H
-1935
63749 ~ ί 1 S !
15Α-67 079 onde no caso de R1 cn
-Lh k '
CA OH
B e no caso de R
Rs
RS
-O”CH CHCH OH ou k
0~Ah
Ah oh
CH· kc
Ah 3
-OH
CH OH 3
OU
CH 3
-A-CooH
Ah 3 dos seus sais fisiologicamente compatíveis e das suas formas enautiomóricas e diastereomóricas caracterizado por se fazer reagir epóxidos de fórmula geral 2;
(2)
-CH CH -Cl· e e
CH
CH
X l em que R = -C-CH3
Ah,
CH
-C-CH OX l s
CH, ou
CH ι
-C-COOX
Ah , ?c
63749
Files 15A-67 079 e x é um grupo protector apropriado com os correspondentes ésteres do ácido p-oxibenzoico e em que os grupos protectores presentes se separam.
2.3 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com efeito hipoiipémico caracterizado por o composto activo ser um derivado do ácido p-oxibenzéico preparado de acordo com a reivindicação 1» _isboa, -Ρί:11ο9ΐ
Por KL.INGE PH AR MA GmbH
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