JPH0791221B2 - ｐ−オキシ安息香酸誘導体 - Google Patents

ｐ−オキシ安息香酸誘導体

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JPH0791221B2 JP3260387A JP26038791A JPH0791221B2 JP H0791221 B2 JPH0791221 B2 JP H0791221B2 JP 3260387 A JP3260387 A JP 3260387A JP 26038791 A JP26038791 A JP 26038791A JP H0791221 B2 JPH0791221 B2 JP H0791221B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なｐ−オキシ安息香
酸誘導体その製造およびそれらの医薬としての使用に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】西ド
イツ公開公報３，３２６，１６４およびヨーロッパ特許
０１３３９３５は、次式
【０００３】
【化９】
【０００４】（式中、Ｒ1 は
【０００５】
【化１０】
【０００６】であり、ｎ＝１又は２であり、Ｘは
【０００７】
【化１１】
【０００８】であり、更にＲ2 は−ＯＨ又は−ＮＨＣＨ
2 ＣＯＯＨである）で表わされる医薬的に価値あるｐ−
オキシ安息香酸誘導体およびその生理学的に許容しうる
塩を開示する。西ドイツ公開公報３，３２６，１６４お
よびヨーロッパ特許０１３３９３５より、前記化合物の
製法並びに脂血症低下作用を有する医薬を製造するため
のそれらの使用は公知である。
【０００９】また、Ｐ位でエーテル化された一定の安息
香酸、すなわちグリセロールのエーテルから誘導された
安息香誘導体（西ドイツ特許２，４６０，６８９）又は
１，３−ジヒドロアセトンのエーテルから誘導された安
息香酸誘導体（西ドイツ公開公報２，７３５，８５６）
が脂血症低下作用を有することは公知である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】今や驚くべきことに、以
下の内容が見出された。すなわち、もしも西ドイツ公開
公報３，３２６，１６４の公知化合物の変形においてＲ
1 およびＲ2 に対して他の置換基を用いる場合、有利な
薬力学的および薬物動態学的性質がより著るしく発現し
得ることが見出された。
【００１１】本発明の主題は次式１：
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中，Ｒ1 は
【００１４】
【化１３】
【００１５】であり、Ｒ2 は
【００１６】
【化１４】
【００１７】である。但し、Ｒ1 が
【００１８】
【化１５】
【００１９】である場合、Ｒ2 は
【００２０】
【化１６】
【００２１】であり更にＲ1 が
【００２２】
【化１７】
【００２３】である場合、Ｒ2 は−ＯＨである）で表わ
されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、それらの生理学的に
許容し得る塩およびそれらのエナンチオマーおよびジア
ステレオマーである。更に、本発明の主題は本発明に係
る化合物の製造方法であって、この方法は次式２：
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ1 は
【００２６】
【化１９】
【００２７】であり、更にＸおよびＹは適当な保護基で
ある）で表わされるエポキシドを、アルカリの存在下、
対応するｐ−オキシ安息香酸エステルと反応させ次いで
存在する保護基を脱離することを含んでなる。ここで使
用可能な方法は、西ドイツ公開公報３，３２６，１６４
から公知である。
【００２８】以下の実施例は本発明を更に詳しく説明す
るためのものである。表１に掲げた化合物を調べた。表１
【００２９】
【表１】
【００３０】
【実施例】例１ ４−〔４−（４′−第三ブチルフェニル）−２−ヒドロ
キシブトキシ〕安息香酸２，３−ジヒドロキシプロピル
エステル ａ）４−〔４−（４′−第三ブチルフェニル）−２ヒド
ロキシブトキシ〕安息香酸−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル ２００mlの無水ジメチルホルムアシドに溶解した２７．
７ｇ（０．１１０モル）の４−ヒドロキシ安息香酸
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルエステルの溶液に、攪拌しながら０．３００
ｇ（０．０１０モル）の８０％水素化ナトリウムを添加
し次いでガス発生終了後、２０．４ｇ（０．１００モ
ル）の４（４′−第三ブチルフェニル）−１，２−エポ
キシブタンを添加する。混合物を１００〜１１０℃で２
０時間加熱する。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、溶
液を酸性化し、生成物を酢酸エチルに吸収させ次いで有
機相を水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を
真空下で除去する。４７．２ｇの黄褐色粘性粗生成物を
得、これは更に精製することなく次の反応に用いられ
る。
【００３１】
【表２】
【００３２】ＮＭＲスペクトルは、１００MHz で測定す
る。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０）に対しppm で示
され更に相対的強度がカッコ内に示される。Ｓ＝一重
項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｍ＝多重
項。 ｂ）４−〔４−（４′第三ブチルフェニル）−２−ヒド
ロキシブトキシ〕安息香酸−２，３−ジヒドロキシプロ
ピルエーテルの調製 ２００mlのテトラヒドロフランに溶解した４７．２ｇの
粗製４−〔４−４′−第三ブチルフェニル）−２−ヒド
ロキシブトキシ〕安息香酸−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメチルエステルの溶液を、
３５mlの５Ｍ塩酸と混合し次いで室温で２時間攪拌す
る。これを氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに吸収させ
次いで水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を真空
中で除去する。油状の徐々に結晶化する残留物を酢酸エ
チルから数回再結晶する。融点１０１〜１０３℃を有す
る無色の結晶を収率１８．１ｇ（４３％）で得る。
【００３３】Ｃ21Ｈ32Ｏ6 （４１６．５） モル質量４１６（イオン化電子衝撃（７０eV）を用い質
計分析により測定）
【００３４】
【表３】
【００３５】例２ ４−｛４−〔４′−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）フェニル〕−２ヒドロキシブトキシ｝安息香
酸 ａ）４−〔４−｛４′−（２−ヒドロキシ−〔１，１−
ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シエチル〕フェニル｝−２−ヒドロキシブトキシ−安息
香酸メチルエステル ３０．４ｇ（０．１００モル）の４−｛４′−〔１，１
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシエチル〕フェニル｝−１，２−エポキシブタン，１
５．２ｇ（０．１００モル）の４−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステルおよび１．７４ｇ（０．０１０モル）の
４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルナトリウム塩を
１００mlのジメチルホルムアミド中で攪拌しながら１０
０〜１１０℃に加熱する。冷却した反応混合物を水に注
ぎ、沈殿生成物を酢酸エチルに吸収させ次いで有機相を
水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を真空下で除
去し、残留物をジクロロメタン／メタノール９９／１を
用いシリカでクロマトグロフィー処理する。高粘度の粘
性油を得る； 収率：３２．５ｇ（７１％）
【００３６】
【表４】
【００３７】ｂ）４−〔４−｛４′−〔１，１−ジメチ
ル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチ
ル〕フェニル｝−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸エ
ステル １３０mlのメタノールに溶解した３２．５ｇ（０．０７
１モル）の４−４−４′−１，１−ジメチル−２−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシエチルフェニル−
２−ヒドロキシブトキシ安息香酸メチルエステルを５５
mlの水に溶解した１６．０ｇ（０．２３０モル）の水酸
化カリウム溶液と混合し次いで３時間加熱還流する。溶
剤を真空下で除去後、残留物を水に吸収させ、エーテル
で抽出し次いで水相を濃塩酸で酸性化する。沈殿物を酢
酸エチルに吸収させ、有機層を水で洗う。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶剤を真空下で除去する。３２．１ｇの黄
色樹脂を残留物として得る（粗収率９９％）。 ｃ）４−｛４−〔４′−（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチルフェニル〕−２−ヒドロキシブトキシ｝−
安息香酸の製造 ３１．２ｇ（０．０７０モル）の４−〔４−｛４′−
１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシエチル〕フェニル｝−２−ヒドロキシブトキ
シ安息香酸を１００mlのメタノールに溶解し次いで１０
mlの濃塩酸と共に４０〜５０℃で１時間攪拌する。水で
希釈後、沈殿物を酢酸エチルに吸収させ次いで有機相を
水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を真空下で除
去し、残留物をアセトニトリル／トリクロロメタン（９
／１）から３回再結晶する。融点１１８〜１１９℃を有
する無色の結晶を得る：収率１３．０ｇ（５２％）。
【００３８】
【表５】
【００３９】例３ ４−｛４−〔４′−（１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル）フェニル〕−２−ヒドロキシブトキシ｝安息香酸 ａ）４−｛４−〔４′−（メトキシカルボニル−１−メ
チルエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシブトキシ｝−
安息香酸メチルエステル ２４．８ｇ（０．１００モル）の４−〔４′−（１−メ
トキシカルボニル−１−メチルエーテル）−フェニル〕
−１，２−エポキシブタン、１５．２ｇ（０．１００モ
ル）の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび
１．７４ｇ（０．０１０モル）の４−ヒドロキシ安息香
酸メチルエステルナトリウム塩を１００mlのジメチルホ
ルムアミド中、１００〜１１０℃で１２時間攪拌する。
冷却反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を酢酸エチルに吸収
させ次いで有機相を水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶剤を真空中で除去し、残留物（３．９１ｇ、粗収
率９８％）を更に精製することなく反応させる。
【００４０】
【表６】
【００４１】ｂ）４−｛４−〔４′−（１−カルボキシ
−１−メチルエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシブト
キシ｝−安息香酸の製造 １５０mlのメタノールに溶解した３９．１ｇ（０．０９
８モル）の粗４−｛４−〔４′−（１−メトキシカルボ
ニル−１−メチルエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ
ブトキシ｝安息香酸メチルエステルを、４０mlの水に溶
解した３０ｇ（０．４４０モル）のＫＯＨ溶液と混合
し、室温で一夜攪拌する。これを水中に注ぎ、溶液を第
三ブチルメチルエーテルで抽出し、水性溶液を濃塩酸で
酸性化する。沈殿物を酢酸エチルに吸収させ、有機相を
水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を真空
下で除去する。メタノール（５容量％）を添加し残留物
をアセトニトリルから２回再結晶し、次いでアセトニト
リル／トリクロロメタン（２：１）から２回再結晶す
る。融点１５２〜１５５℃の無色結晶を得る：収率１
３．７（３７％）。
【００４２】
【表７】
【００４３】脂血症低下薬としての医薬的用途に対し、
一般式（１）の新規化合物およびそれらの塩は、好しく
経口投与される。一般に成人に対する日用量は０．１〜
５ｇ、好ましくは０．３〜２ｇである。有効物質は、通
常のガレヌース法で経口投与用に調製できる。医薬基材
として、通常の補助物質が適当であり、例えばラクトー
ス、サッカロース、マンニット、ポテトデンプン、もし
くはトウモロコシデンプン、セルロース誘導体もしくは
ゼラチンであり、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウムおよびポリエチレングリコール
を添加することもできる。 例 ２５０ｇの例１の化合物を２５０ｇのポリエチレングリ
コールと混合し、シェルマー法を用い、各々２５０mgの
有効物質を含む１０００個の軟カプセルに導入する。好
ましい投与形態は、硬ゼラチンの硬カプセル剤および封
止軟カプセル剤である。硬カプセル中には、純粋な有効
物質を少量の潤滑剤を添加して含有することができる。
有効物質の物理化学的特性に対応して顆粒に対する加工
が好ましく、更に補助物質としてポテトデンプン又はト
ウモロコシデンプン、微晶質セルロース、セルロース誘
導体、ゼラチンもしくは高分散ケイ酸を用いることがで
きる。
【００４４】軟ゼラチンカプセルの製造において、純粋
な有効物質を適当な液体、例えば液体ポリエチレングリ
コール又は植物油に溶解又は懸濁させる。長期間すでに
治療薬として確立しているクロフィブラット（ＣＬＯＦ
ＩＢＲＡＴ）よりも本願化合物のより優れた作用が、脂
質低下作用によって明らかに実証できる。
【００４５】１）ラットにおける脂質低下作用の測定 被験物質の脂質低下作用を、各群１０匹のノルモリペミ
ック（ｎｏｒｍｏｌｉｐｅｍｉｃ）の体重２００〜２２
０ｇのウィスター系雄ラットについて調べる。実験は、
３週間飲食習慣の訓練適用後に行った。食事の制御は、
午前８時から午前１０時まで毎日行った。被験物質は午
前１１時に投与した。
【００４６】被験化合物を０．２５％の寒天および０．
８４％のＮａＣｌ水性溶液に吸収させ次いで経口投与し
た。３日間３回投与後、動物から採血した。血清中のコ
レステロールおよびトリグリセリドの測定は、ホフマン
−ラロッシュのコバス−バイオ「Ｃｏｂａｓ−Ｂｉｏ」
遠心分離分析法を用いて行った。方法： ａ）コレステロール測定 ＣＨＯＳ−ＰＡＰ法、Ｊ．シーデル等（J. Clin. Chem.
Clin. Biochem. 19,838 (1981)による酵素的カラー試
験 ｂ）トリグリセリド測定 特定の酵素を用いてトリグリセリドを酵素的に分解し次
いでT. O. チファニー（Tiffany)等（Clin. Chem. 20,
476 (1974)) に従い、遊離したグリセロールを測定表２ 被験物質の経口投与後の血清中における総コレステロー
ル（ＴＣ）−およびトリグリセリド（ＴＧ）−レベルの
変化（％）
【００４７】
【表８】
【００４８】２）コレステロール生合成の抑制測定 ３ｇの新たな準備したラットの肝臓を、６mlの水冷パッ
ファー（ｐｕｆｆｅｒ）中で均質化し次いで２００００
×ｇで２０分間遠心分離した。上澄みを分別し次いで次
の測定を用いた。１１０μｌの上澄みと３００μｌのイ
ンキュベーション溶液の混合物に、被験物質溶液１０μ
ｌをピペットで分注し次いで３７℃で２０分間インキュ
ベートした。しかる後、１０μｌの14Ｃ−アセテート溶
液をピペットで添加し次いで更に３０分間インキュベー
トした。しかる後、混合物に５００μｌのエタノール性
ＫＯＨ溶液を添加し、更に７５℃で６０分間インキュベ
ートしその後反応を氷浴中で停止した。
【００４９】形成した14Ｃ−コレステロールのその後の
抽出に対する収率較正のため、3 Ｈ−コレステロール
（約１０3 μＣｉ）をピペットを用いて添加した。加え
て、末マークコレステロールのエタノール性溶液５００
μｌを加えた。混合物のコレステロールを各々の場合、
１mlの石油エーテル１mlで２回抽出し、抽出液を乾燥し
次いで０．６mlのエタノール／アセトン（１／１）混合
液で吸収した。溶解したコレステロールを、１．４mlの
ジギトニン溶液（７mg）により沈殿せしめた。０℃で１
５時間後、沈殿物を遠心分離し、０．５mlのメタノール
／氷酢酸（３３／５）で溶解し次いで２mlのメタノール
で希釈した。生合成で形成したコレステロールの放射能
を、シンチレーション計数計を用い１２mlのシンチレー
ション液（ＤＩＭＩＬＵＭＥ）中で測定した。
【００５０】使用溶液 緩衝液：６．８ｇのＫＨ2 ｐＯ4 ，０．６ｇのＭｇＣｌ
2 ，０．３７ｇのＥＤＴＡ，１．８３ｇのニコチン酸ア
ミドおよび５１．３５ｇのサッカロースおよび０．４４
ｇのメルカプトエタノールを蒸留水に溶解し次いで５０
０mlに希釈する（pH＝７．２）。
【００５１】インキュベーション溶液：次の成分を各々
個々に溶解した。 ８．６mgのＮＡＤを１．３mlの緩衝液で １０．２mgのＮＡＤＰを１．３mlの緩衝液で ３９．６mgのグルコース−６−ホスフェートを０．６５
mlの緩衝液で ３１．６mgのグルコース−６−ホスフェート−デヒドロ
ゲナーゼ（１０００Ｕ／０．９１ml）を０．２８５mlの
緩衝液で これらの溶液は、使用直前までに混合しなった。
【００５２】14Ｃ−アセテート： 溶液１：１mlの蒸留水中の２５０μｌの14Ｃ−アセテー
ト 溶液２：１０mlの蒸留水中の５１２．５mgの酢酸ナトリ
ウム 試験前に、０．１mlの溶液１および０．４mlの溶液２を
混合し、２mlの蒸留水に加える。
【００５３】エタノール性ＫＯＨ：１０ｇのＫＯＨを１
００mlのエタノールに溶解した。 方法：Ｒ．Ｅ．ジュガン等（Archives Biochem. Biophy
s. 152, 21(1972))表３ 被験物質によるラットの肝臓ホモジネート中でのコレス
テロール生合成の抑制（％）
【００５４】
【表９】
【００５５】Ｘ）ブランク値と比較したコレステロール
生合成の抑制（％）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミカエル シュリアック ドイツ連邦共和国，8000 ミュンヘン 80，ノイマルクター シュトラーセ 82 (72)発明者 カイスリ カイパイネン−ライター ドイツ連邦共和国，8011 プッツブルン, ツークシュピッツシュトラーセ 36 (72)発明者 ゲルハルト ランク ドイツ連邦共和国，8050 フライジング, ラントシュター シュトラーセ 114 (72)発明者 アンケ シンク ドイツ連邦共和国，8011 グラスブルン, ビンターシュトラーセ ３

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式１： 【化１】 （式中，Ｒ1 は 【化２】 であり、Ｒ2 は 【化３】 である。但し、Ｒ1 が 【化４】 である場合、Ｒ2 は 【化５】 であり更にＲ1 が 【化６】 である場合、Ｒ2 は−ＯＨである）で表わされるｐ−オ
    キシ安息香酸誘導体、それらの生理学的に許容し得る塩
    およびそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマ
    ー。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のｐ−オキシ安息香酸誘導
    体の製造方法であって、次式２： 【化７】 （式中、Ｒ1 は 【化８】 であり、更にＸは適当な保護基である）で表わされるエ
    ポキシドを、ｐ−オキシ安息香酸エステルと反応させ次
    いで存在する保護基を脱離することを含んでなる、前記
    製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１のｐ−オキシ安息香酸誘導体を
    含んでなる抗脂血症剤。
JP3260387A 1990-10-09 1991-10-08 ｐ−オキシ安息香酸誘導体 Expired - Lifetime JPH0791221B2 (ja)

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