JPH05194316A - ｐ−オキシ安息香酸誘導体、およびその製造方法ならびにｐ−オキシ安息香酸誘導体を有効成分とする低脂肪血剤 - Google Patents
ｐ−オキシ安息香酸誘導体、およびその製造方法ならびにｐ−オキシ安息香酸誘導体を有効成分とする低脂肪血剤Info
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- JPH05194316A JPH05194316A JP4221496A JP22149692A JPH05194316A JP H05194316 A JPH05194316 A JP H05194316A JP 4221496 A JP4221496 A JP 4221496A JP 22149692 A JP22149692 A JP 22149692A JP H05194316 A JPH05194316 A JP H05194316A
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- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 低脂肪血効果に関して特に有効なｐ−オキシ
安息香酸誘導体を提供すること。 【構成】 一般式 【化１】 （式中Ｒ1 は次式 【化２】 Ｒ2 は次式 【化３】 で示す）で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、その純
粋な形態のジアステレオマおよびエナンチオマまたは立
体異性体の混合物ならびに生理学的に適合するその塩、
ならびにこれらの製造方法および低脂肪血効果を有す低
脂肪血剤に関する。
安息香酸誘導体を提供すること。 【構成】 一般式 【化１】 （式中Ｒ1 は次式 【化２】 Ｒ2 は次式 【化３】 で示す）で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、その純
粋な形態のジアステレオマおよびエナンチオマまたは立
体異性体の混合物ならびに生理学的に適合するその塩、
ならびにこれらの製造方法および低脂肪血効果を有す低
脂肪血剤に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はｐ−オキシ安息香酸誘導
体、その製造方法、およびｐ−オキシ安息香酸誘導体を
主成分とする低脂肪血(hypolipemic) 効果を有する低脂
肪血剤(hypolipemic drug)に関する。
体、その製造方法、およびｐ−オキシ安息香酸誘導体を
主成分とする低脂肪血(hypolipemic) 効果を有する低脂
肪血剤(hypolipemic drug)に関する。
【０００２】
【従来の技術】独国特許出願公開第３，３２６，１６４
号明細書および欧州特許出願公開第０−１３３ ９３５
号明細書から、次の一般式
号明細書および欧州特許出願公開第０−１３３ ９３５
号明細書から、次の一般式
【化６】 （式中Ｒ1 は次式
【化７】 ｎは１または２ Ｘは次式
【化８】 Ｒ2 は水酸基または−ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＨ基を示す）で
表される治療上有用なｐ−オキシ安息香酸誘導体、生理
学的に適合するその塩、それらの製造方法および低脂肪
血(hypolipemic) 効果を有する医薬品の製造にそれらを
使用することが知られている。
表される治療上有用なｐ−オキシ安息香酸誘導体、生理
学的に適合するその塩、それらの製造方法および低脂肪
血(hypolipemic) 効果を有する医薬品の製造にそれらを
使用することが知られている。
【０００３】更に、独国特許出願第Ｐ４０ ３２ ０３
７．５号明細書には、低脂肪血特性を有す次式
７．５号明細書には、低脂肪血特性を有す次式
【化９】 （式中Ｒ1 は次式
【化１０】 式中Ｒ2 は次式
【化１１】 Ｒ1 が次式
【化１２】 の場合Ｒ2 は次式
【化１３】 更にＲ1 が次式
【化１４】 の場合Ｒ2 は水酸基を示す）で表されるｐ−オキシ安息
香酸誘導体、生理学的に適合するその塩、その調製方法
および医薬品の製造に使用することが記載されている。
香酸誘導体、生理学的に適合するその塩、その調製方法
および医薬品の製造に使用することが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、その
低脂肪血効果に関して特に有効なｐ−オキシ安息香酸誘
導体が、独国特許出願公開第３，３２６，１６４号明細
書および欧州特許出願公開第０−１３３ ９３５号明細
書で知られており、独国特許出願第Ｐ４０ ３２０３
７．５号明細書に開示されているｐ−オキシ安息香酸誘
導体とは、２個のアリル遊離基を結合する脂肪鎖が次の
式
低脂肪血効果に関して特に有効なｐ−オキシ安息香酸誘
導体が、独国特許出願公開第３，３２６，１６４号明細
書および欧州特許出願公開第０−１３３ ９３５号明細
書で知られており、独国特許出願第Ｐ４０ ３２０３
７．５号明細書に開示されているｐ−オキシ安息香酸誘
導体とは、２個のアリル遊離基を結合する脂肪鎖が次の
式
【化１５】 に示すように２つの水酸基を有する点で本質的に異なる
ものであることを見出した。
ものであることを見出した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の目的物
は一般式〔化１５〕で示され、式中Ｒ1 は次式
は一般式〔化１５〕で示され、式中Ｒ1 は次式
【化１６】 Ｒ2 は次式
【化１７】 を示すｐ−オキシ安息香酸誘導体、その純粋な形態のジ
アステレオマおよびエナンチオマまたは立体異性体の混
合物ならびに生理学的に適合するその塩である。
アステレオマおよびエナンチオマまたは立体異性体の混
合物ならびに生理学的に適合するその塩である。
【０００６】例えば、特に有効な低脂肪血効果を有する
次のｐ−オキシ安息香酸誘導体は一般式〔化１５〕の部
類に入る： １） １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−
（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３； ２） １−（４′−イソプロピルフェニル）−４−
（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３； ３） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフェ
ノキシ）−ブタンジオール−１，３； ４） １−〔４′−（１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフェノキ
シ）−ブタンジオール−１，３； ５） １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−
〔４′−（２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニ
ル）−フェノキシ〕−ブタンジオール−１，３； ６） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル）−フェニル〕−４−〔４′−（２，３−ジヒ
ドロキシプロポキシカルボニル）−フェノキシ〕−ブタ
ンジオール−１，３。
次のｐ−オキシ安息香酸誘導体は一般式〔化１５〕の部
類に入る： １） １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−
（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３； ２） １−（４′−イソプロピルフェニル）−４−
（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３； ３） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフェ
ノキシ）−ブタンジオール−１，３； ４） １−〔４′−（１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフェノキ
シ）−ブタンジオール−１，３； ５） １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−
〔４′−（２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニ
ル）−フェノキシ〕−ブタンジオール−１，３； ６） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル）−フェニル〕−４−〔４′−（２，３−ジヒ
ドロキシプロポキシカルボニル）−フェノキシ〕−ブタ
ンジオール−１，３。
【０００７】本発明のｐ−オキシ安息香酸誘導体はそれ
自体既知の方法で次の一般式
自体既知の方法で次の一般式
【化１８】 （式中Ｒ1 は次式
【化１９】 を示し、ＸとＹとは適当な保護基を示す）で表されるエ
ポキシドを対応するｐ−オキシ安息香酸エステルと反応
させ、生成したエステルを可能な限り鹸化し、存在する
すべての保護基を解離し、生成したジアステレオマ混合
物を可能な限り分離し、分離は保護基を解離する前また
は後に行う。
ポキシドを対応するｐ−オキシ安息香酸エステルと反応
させ、生成したエステルを可能な限り鹸化し、存在する
すべての保護基を解離し、生成したジアステレオマ混合
物を可能な限り分離し、分離は保護基を解離する前また
は後に行う。
【０００８】ジアステレオマの分離は通常の方法によ
り、分別晶出またはクロマトグラフィーにより実施する
のが有利である。
り、分別晶出またはクロマトグラフィーにより実施する
のが有利である。
【０００９】例えばＸはテトラヒドロピラニル基で、Ｙ
はテトラヒドロピラニルオキシ基またはアルコキシ基、
特に短鎖アルコキシ基、例えばメトキシ基であるのがよ
い。
はテトラヒドロピラニルオキシ基またはアルコキシ基、
特に短鎖アルコキシ基、例えばメトキシ基であるのがよ
い。
【００１０】エポキシドとｐ−オキシ安息香酸エステル
との反応は溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、ア
ルカリ、例えば使用するｐ−オキシ安息香酸エステルの
アルキル塩の形態で、高温、例えば８０〜１３０℃にお
いて実施することができる。
との反応は溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、ア
ルカリ、例えば使用するｐ−オキシ安息香酸エステルの
アルキル塩の形態で、高温、例えば８０〜１３０℃にお
いて実施することができる。
【００１１】本発明の方法を実施するのに必要な一般式
〔化１８〕のエポキシドは次の一般式
〔化１８〕のエポキシドは次の一般式
【化２０】 （式中のＲ1 は前記のものと同じものを示す）で表され
るアルデヒドをハロゲン化アリルマグネシウム、例えば
臭化アリルマグネシウムと反応させて、次式
るアルデヒドをハロゲン化アリルマグネシウム、例えば
臭化アリルマグネシウムと反応させて、次式
【化２１】 で表されるフェニルブテン３−オール−１を得、その後
生成した化合物をそれ自体既知の方法で、例えばメタ−
クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような有機過酸に
より酸化させることにより次式
生成した化合物をそれ自体既知の方法で、例えばメタ−
クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような有機過酸に
より酸化させることにより次式
【化２２】 で表すエポキシドに転化するすることで得ることができ
る。
る。
【００１２】エポキシドは２つのエナンチオマ対を含む
ジアステレオマ混合物の形態で得られ、次いでこれを前
記方法で対応するｐ−オキシ安息香酸エステルと反応さ
せる。
ジアステレオマ混合物の形態で得られ、次いでこれを前
記方法で対応するｐ−オキシ安息香酸エステルと反応さ
せる。
【００１３】例えば、１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフ
ェニル）−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタ
ンジオール−１，３の調製は（１）４−ｔｅｒｔ．ブチ
ルベンズアルデヒドをハロゲン化アリルマグネシウム、
例えば臭化アリルマグネシウムと反応させて１−（４′
−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）ブテン−３−オール−１
を得、（２）生成した１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフ
ェニル）ブテン−３−オール−１を酸化して１−（４′
−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブ
タノール−１を得、（３）生成した１−（４′−ｔｅｒ
ｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブタノール
−１を４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルと反応さ
せて１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−
（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタンジオ
ール−１，３−ジアステレオマ混合物を得、（４）これ
らのジアステレオマを相互に分離し、（５）分離したエ
ステルをアルカリ鹸化することで行われる。
ェニル）−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタ
ンジオール−１，３の調製は（１）４−ｔｅｒｔ．ブチ
ルベンズアルデヒドをハロゲン化アリルマグネシウム、
例えば臭化アリルマグネシウムと反応させて１−（４′
−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）ブテン−３−オール−１
を得、（２）生成した１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフ
ェニル）ブテン−３−オール−１を酸化して１−（４′
−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブ
タノール−１を得、（３）生成した１−（４′−ｔｅｒ
ｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブタノール
−１を４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルと反応さ
せて１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−
（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタンジオ
ール−１，３−ジアステレオマ混合物を得、（４）これ
らのジアステレオマを相互に分離し、（５）分離したエ
ステルをアルカリ鹸化することで行われる。
【００１４】低脂肪血剤(hypolipemic drug)として治療
上適用するために一般式〔１５〕の新規化合物およびそ
の塩を経口投与するのが好ましい。通常、成人の一日経
口投与量は０．１〜５ｇ、好ましくは０．３〜２ｇであ
る。
上適用するために一般式〔１５〕の新規化合物およびそ
の塩を経口投与するのが好ましい。通常、成人の一日経
口投与量は０．１〜５ｇ、好ましくは０．３〜２ｇであ
る。
【００１５】活性物質は通常の方法で経口投与用の生薬
に加工できる。適した製薬担体物質は通常、補助物質例
えば、ラクトース、サッカロース、マンニット、ジャガ
イモまたはトウモロコシデンプン、セルロース誘導体ま
たはゼラチンであり、できれば潤滑剤例えば、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム、およびポリエチレ
ングリコールを添加する。
に加工できる。適した製薬担体物質は通常、補助物質例
えば、ラクトース、サッカロース、マンニット、ジャガ
イモまたはトウモロコシデンプン、セルロース誘導体ま
たはゼラチンであり、できれば潤滑剤例えば、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム、およびポリエチレ
ングリコールを添加する。
【００１６】
【実施例】本発明を１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェ
ニル）−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタン
ジオール−１，３の製造例およびその薬理学的効果に関
して詳細に説明する。
ニル）−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタン
ジオール−１，３の製造例およびその薬理学的効果に関
して詳細に説明する。
【００１７】１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−ブテン−３−オール−１ １０℃、窒素雰囲気下、１６．２ｇ（０．１００モル）
の４′−ｔｅｒｔ．ブチル ベンズアルデヒドを５０ｍ
ｌの無水エーテルに添加した溶液を１２３ｍｌ（０．１
２３モル）の臭化アリルマグネシウム溶液（１Ｍ、ジエ
チルエーテル中）に滴下し、１０〜１５℃で２時間かき
混ぜ続け、混合物を室温で一夜放置した。次いで５０ｍ
ｌの２５％塩化アンモニウム溶液を冷却しながら攪拌
し、相を分離させ水性相をメチル−ｔｅｒｔ．ブチルエ
ーテルで数回抽出した。有機相を混合し、これを水洗し
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後
黄色がかった液体が残り、これは更に精製することなく
反応した。収量は１９．５ｇ（９６％）であった。
−ブテン−３−オール−１ １０℃、窒素雰囲気下、１６．２ｇ（０．１００モル）
の４′−ｔｅｒｔ．ブチル ベンズアルデヒドを５０ｍ
ｌの無水エーテルに添加した溶液を１２３ｍｌ（０．１
２３モル）の臭化アリルマグネシウム溶液（１Ｍ、ジエ
チルエーテル中）に滴下し、１０〜１５℃で２時間かき
混ぜ続け、混合物を室温で一夜放置した。次いで５０ｍ
ｌの２５％塩化アンモニウム溶液を冷却しながら攪拌
し、相を分離させ水性相をメチル−ｔｅｒｔ．ブチルエ
ーテルで数回抽出した。有機相を混合し、これを水洗し
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後
黄色がかった液体が残り、これは更に精製することなく
反応した。収量は１９．５ｇ（９６％）であった。
【００１８】
【表１】
【００１９】ＮＭＲスペクトルは６０または１００ＭＨ
ｚで記録した。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０）に対
するｐｐｍで表し、相対強度は括弧内に示した。ｓ＝単
一線；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重二重線(double double
t)；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線。
ｚで記録した。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０）に対
するｐｐｍで表し、相対強度は括弧内に示した。ｓ＝単
一線；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重二重線(double double
t)；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線。
【００２０】１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−３，４−エポキシ−ブタノール−１（ジアステレオマ
混合物） 氷で冷却しながら、１８．９ｇ（０．０９３モル）の８
５％ＭＣＰＢＡを１００ｍｌのジクロロメタンに１９．
０ｇ（０．０９３モル）の１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチ
ルフェニル）−ブテン−３−オール−１を添加した溶液
に添加し、しかる後、室温で５時間攪拌した。次いで、
縣濁したクロロ安息香酸を吸引除去し、濾液を希ＮａＯ
Ｈで洗浄して無酸とし、水洗して中性にし、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後黄色の油状
物（２１ｇ）が残り、これをクロロホルムを用いてシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで精製した。収量は１３
ｇ（５９％）であった。
−３，４−エポキシ−ブタノール−１（ジアステレオマ
混合物） 氷で冷却しながら、１８．９ｇ（０．０９３モル）の８
５％ＭＣＰＢＡを１００ｍｌのジクロロメタンに１９．
０ｇ（０．０９３モル）の１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチ
ルフェニル）−ブテン−３−オール−１を添加した溶液
に添加し、しかる後、室温で５時間攪拌した。次いで、
縣濁したクロロ安息香酸を吸引除去し、濾液を希ＮａＯ
Ｈで洗浄して無酸とし、水洗して中性にし、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後黄色の油状
物（２１ｇ）が残り、これをクロロホルムを用いてシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで精製した。収量は１３
ｇ（５９％）であった。
【００２１】
【表２】
【００２２】１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタ
ンジオール−１，３ ａ） ジアステレオマ混合物の製造 ２２．０ｇ（０．１００モル）の１−（４′−ｔｅｒ
ｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブタノール
−１、１５．２ｇ（０．１００モル）の４−ヒドロキシ
安息香酸メチルエステルのおよび０．８５ｇ（０．００
５モル）の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ナ
トリウム塩を８５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
し、１００℃で１２時間かき混ぜた。反応混合物を冷却
した後氷水に注入し酢酸エチルで２度抽出した。有機相
を混合し、これを水洗しＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減
圧下に溶媒を除去した後粗ジアステレオマ混合物が褐色
の樹脂質残物として残った；粗収量は３６．８ｇ（９９
％）であった。
−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタ
ンジオール−１，３ ａ） ジアステレオマ混合物の製造 ２２．０ｇ（０．１００モル）の１−（４′−ｔｅｒ
ｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブタノール
−１、１５．２ｇ（０．１００モル）の４−ヒドロキシ
安息香酸メチルエステルのおよび０．８５ｇ（０．００
５モル）の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ナ
トリウム塩を８５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
し、１００℃で１２時間かき混ぜた。反応混合物を冷却
した後氷水に注入し酢酸エチルで２度抽出した。有機相
を混合し、これを水洗しＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減
圧下に溶媒を除去した後粗ジアステレオマ混合物が褐色
の樹脂質残物として残った；粗収量は３６．８ｇ（９９
％）であった。
【００２３】ｂ） ジアステレオマの分離 粗生成物をクロロブタンから分別晶出した。第一結晶画
分には展開溶媒としてクロロホルム／酢酸エチル ９０
／１０（Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで大きなＲｆ値を示すジアステレオマＡが極めて
豊富に含まれていた。更にこれをクロロブタンからの反
復晶出により精製した。１２１〜１２２℃の融点を有す
る無色結晶を得た。
分には展開溶媒としてクロロホルム／酢酸エチル ９０
／１０（Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで大きなＲｆ値を示すジアステレオマＡが極めて
豊富に含まれていた。更にこれをクロロブタンからの反
復晶出により精製した。１２１〜１２２℃の融点を有す
る無色結晶を得た。
【００２４】
【表３】
【００２５】母液の残留物から不純物をクロロホルム／
酢酸エチル ９０／１０（Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーで除去し、このようにして初め
に精製したジアステレオマ混合物を次いで再びクロロブ
タンから分別晶出した。初め結晶画分は混合物であり、
後者はより小さいＲｆ値を示すジアステレオマＢが極め
て豊富に含まれていた。更にこれらをジイソプロピルエ
ーテル／クロロブタンの比を、１００／１０、９０／２
０および最終的に７５／３５として、晶出することによ
り精製した。１０３〜１０６℃の融点を有する無色結晶
を得た。
酢酸エチル ９０／１０（Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーで除去し、このようにして初め
に精製したジアステレオマ混合物を次いで再びクロロブ
タンから分別晶出した。初め結晶画分は混合物であり、
後者はより小さいＲｆ値を示すジアステレオマＢが極め
て豊富に含まれていた。更にこれらをジイソプロピルエ
ーテル／クロロブタンの比を、１００／１０、９０／２
０および最終的に７５／３５として、晶出することによ
り精製した。１０３〜１０６℃の融点を有する無色結晶
を得た。
【００２６】
【表４】
【００２７】１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオー
ル−１，３： ジアステレオマ
Ａ ３．７２ｇ（０．０１０モル）の１−（４′−ｔｅｒ
ｔ．ブチルフェニル）−４−（４′−メトキシカルボニ
ルフェノキシ）−ブタンジオール−１，３、ジアステレ
オマＡ、を１．６５ｇ（０．０２５モル）の８５％ＫＯ
Ｈを３０ｍｌのメタノールと５ｍｌの水に溶解した溶液
を用いて、弱還流させながら６時間沸騰させた。冷却
後、混合物を水で希釈し、溶液を濃ＨＣｌで酸性化し生
成物を酢酸エチルで２度抽出した。有機相を混合し、こ
れを水洗しＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を
除去した後結晶残留物が残り、これをアセトニトリル／
メタノール（７／１）から再結晶化した。収量は２．９
８ｇ（８３％）であり；１６４〜１６６℃の融点を有す
る無色結晶を得た。
−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオー
ル−１，３： ジアステレオマ
Ａ ３．７２ｇ（０．０１０モル）の１−（４′−ｔｅｒ
ｔ．ブチルフェニル）−４−（４′−メトキシカルボニ
ルフェノキシ）−ブタンジオール−１，３、ジアステレ
オマＡ、を１．６５ｇ（０．０２５モル）の８５％ＫＯ
Ｈを３０ｍｌのメタノールと５ｍｌの水に溶解した溶液
を用いて、弱還流させながら６時間沸騰させた。冷却
後、混合物を水で希釈し、溶液を濃ＨＣｌで酸性化し生
成物を酢酸エチルで２度抽出した。有機相を混合し、こ
れを水洗しＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を
除去した後結晶残留物が残り、これをアセトニトリル／
メタノール（７／１）から再結晶化した。収量は２．９
８ｇ（８３％）であり；１６４〜１６６℃の融点を有す
る無色結晶を得た。
【００２８】Ｃ21Ｈ26Ｏ5 （３５８．４） 分子量は３５８〔電子衝撃イオン化法（７０ｅＶ）によ
る質量分光学で測定した〕であった。
る質量分光学で測定した〕であった。
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオー
ル−１，３： ジアステレオマ
Ｂ 前述のジアステレオマＡに関するのと同様な方法で、１
−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−（４′−
メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３、ジアステレオマＢ、をアルカリ鹸化した。ガラ
ス質の粗生成物をアセトニトリルから晶出した。収率は
９１％；１４０〜１４３℃の融点を有する無色結晶を得
た。
−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオー
ル−１，３： ジアステレオマ
Ｂ 前述のジアステレオマＡに関するのと同様な方法で、１
−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−（４′−
メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３、ジアステレオマＢ、をアルカリ鹸化した。ガラ
ス質の粗生成物をアセトニトリルから晶出した。収率は
９１％；１４０〜１４３℃の融点を有する無色結晶を得
た。
【００３２】Ｃ21Ｈ26Ｏ5 （３５８．４） 分子量は３５８（質量分光学による）であった。
【００３３】
【表７】
【００３４】
【表８】
【００３５】対応する方法により、例えば本発明の次の
化合物を製造できる。： （ａ） １−（４′−イソプロピルフェニル）−４−
（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３； （ｂ） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフ
ェノキシ）−ブタンジオール−１，３； （ｃ） １−〔４′−（１−カルボキシ−１−メチルエ
チル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフェノキ
シ）−ブタンジオール−１，３； （ｄ） １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４
−〔４′−（２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニ
ル）−フェノキシ〕−ブタンジオール−１，３； （ｅ） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチル）−フェニル〕−４−〔４′−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシカルボニル）−フェノキシ〕−ブ
タンジオール−１，３。
化合物を製造できる。： （ａ） １−（４′−イソプロピルフェニル）−４−
（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−
１，３； （ｂ） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフ
ェノキシ）−ブタンジオール−１，３； （ｃ） １−〔４′−（１−カルボキシ−１−メチルエ
チル）−フェニル〕−４−（４′−カルボキシフェノキ
シ）−ブタンジオール−１，３； （ｄ） １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４
−〔４′−（２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニ
ル）−フェノキシ〕−ブタンジオール−１，３； （ｅ） １−〔４′−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチル）−フェニル〕−４−〔４′−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシカルボニル）−フェノキシ〕−ブ
タンジオール−１，３。
【００３６】１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオー
ル−１，３： ジアステレオマＡ およ
び１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−（４′
−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−１，３：
ジアステレオマＢの薬理学的
効果 １） ラットに対する低脂肪血効果の測定 長期の治療に使用されるクロフィブレートと比較して本
発明の化合物の優秀性は脂質低下効果によって明確に立
証することができる。
−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオー
ル−１，３： ジアステレオマＡ およ
び１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−（４′
−カルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−１，３：
ジアステレオマＢの薬理学的
効果 １） ラットに対する低脂肪血効果の測定 長期の治療に使用されるクロフィブレートと比較して本
発明の化合物の優秀性は脂質低下効果によって明確に立
証することができる。
【００３７】供試物質の脂質低下効果を２００〜２２０
ｇの体重の正常な脂肪血の(normolipemic)雄ウィスター
ラット(Wister rats) １０匹の群に対して試験した。
ｇの体重の正常な脂肪血の(normolipemic)雄ウィスター
ラット(Wister rats) １０匹の群に対して試験した。
【００３８】試験は動物の食習慣を３週間再訓練した後
行った。管理した給餌を毎日午前８〜１０時に行った。
供試物質を午前１１時頃投与した。
行った。管理した給餌を毎日午前８〜１０時に行った。
供試物質を午前１１時頃投与した。
【００３９】試験物質は０．２５％寒天および０．８４
％塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解し経口投与した。
３日間にわたり３回投与した後動物から採血した。
％塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解し経口投与した。
３日間にわたり３回投与した後動物から採血した。
【００４０】血清中のコレステロールおよびトリグリセ
リドの測定をホフマン−ラ ロッシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ
−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）の遠心分析装置「コバス−バイオ
（Ｃｏｂａｓ−ｂｉｏ）」を使用して行った。
リドの測定をホフマン−ラ ロッシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ
−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）の遠心分析装置「コバス−バイオ
（Ｃｏｂａｓ−ｂｉｏ）」を使用して行った。
【００４１】方法： ａ） コレステロール測定 ＣＨＯＤ−ＰＡＰ法、ジェー．セイデル（Ｊ．Ｓｅｉｄ
ｅｌ）らの酵素による発色試験〔ジェー．クリン．ケ
ム．クリン．バイオケム．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．） １９、８３８（１９８
１）〕。 ｂ） トリグリセリド測定 ティー．オー．ティファニー（Ｔ．Ｏ．Ｔｉｆｆａｎ
ｙ）ら〔クリニカルケミストリー（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．）、２０、４７６（１９７４）〕に従って、特異リ
パーゼによりトリグリセリドの酵素による開裂とその後
の遊離グリセリンの測定。
ｅｌ）らの酵素による発色試験〔ジェー．クリン．ケ
ム．クリン．バイオケム．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．） １９、８３８（１９８
１）〕。 ｂ） トリグリセリド測定 ティー．オー．ティファニー（Ｔ．Ｏ．Ｔｉｆｆａｎ
ｙ）ら〔クリニカルケミストリー（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．）、２０、４７６（１９７４）〕に従って、特異リ
パーゼによりトリグリセリドの酵素による開裂とその後
の遊離グリセリンの測定。
【００４２】
【表９】
【００４３】２） コレステロール合成阻害の測定 新しく用意した３ｇのラットの肝臓を６ｍｌの氷冷緩衝
液中で均質にし、２００００×ｇで２０分間遠心分離し
た。上清を分離し次の測定に使用した。
液中で均質にし、２００００×ｇで２０分間遠心分離し
た。上清を分離し次の測定に使用した。
【００４４】１０μｌのメタノール性試験物質溶液を１
１０μｌの上清と３００μｌのインキュベーション溶液
(incubation solution) の混合液にピペットで注入し、
３７℃で２０分間インキュベートした。しかる後、１０
μｌの14Ｃ酢酸塩溶液をピペットで注入し、更に３０分
間インキュベートした。次いで、５００μｌのエタノー
ル性ＫＯＨ溶液を混合物に添加し、７５℃で６０分間イ
ンキュベートを続け、しかる後氷浴中で冷却することに
より反応を停止させた。生成した14Ｃコレステロールの
その後の抽出のための収量修正を実施し得るために、3
Ｈコレステロール（≒１０-3μＣｉ）をピペットで注入
した。更に、冷コレステロールのエタノール性溶液５０
０μｌを添加した。混合物中のコレステロールをそれぞ
れ１ｍｌの石油エーテルで２度抽出し、抽出液を濃縮し
乾燥させ、０．６ｍｌのエタノール／アセトン（１／
１）混合液に溶解した。次いで溶解したコレステロール
を１．４ｍｌのジギトニン溶液（＝７ｍｇ）により沈殿
させた。０℃で１５時間放置後沈殿を遠心分離し、０．
５ｍｌのメタノール／氷酢酸（３３／５）に溶解し、２
ｍｌのメタノールで希釈した。次いで、得られたコレス
テロールの放射能を１２ｍｌのシンチレーション溶液
〔ディミリューム（Ｄｉｍｉｌｕｍｅ）〕中でシンチレ
ーションカウンターにより測定した。
１０μｌの上清と３００μｌのインキュベーション溶液
(incubation solution) の混合液にピペットで注入し、
３７℃で２０分間インキュベートした。しかる後、１０
μｌの14Ｃ酢酸塩溶液をピペットで注入し、更に３０分
間インキュベートした。次いで、５００μｌのエタノー
ル性ＫＯＨ溶液を混合物に添加し、７５℃で６０分間イ
ンキュベートを続け、しかる後氷浴中で冷却することに
より反応を停止させた。生成した14Ｃコレステロールの
その後の抽出のための収量修正を実施し得るために、3
Ｈコレステロール（≒１０-3μＣｉ）をピペットで注入
した。更に、冷コレステロールのエタノール性溶液５０
０μｌを添加した。混合物中のコレステロールをそれぞ
れ１ｍｌの石油エーテルで２度抽出し、抽出液を濃縮し
乾燥させ、０．６ｍｌのエタノール／アセトン（１／
１）混合液に溶解した。次いで溶解したコレステロール
を１．４ｍｌのジギトニン溶液（＝７ｍｇ）により沈殿
させた。０℃で１５時間放置後沈殿を遠心分離し、０．
５ｍｌのメタノール／氷酢酸（３３／５）に溶解し、２
ｍｌのメタノールで希釈した。次いで、得られたコレス
テロールの放射能を１２ｍｌのシンチレーション溶液
〔ディミリューム（Ｄｉｍｉｌｕｍｅ）〕中でシンチレ
ーションカウンターにより測定した。
【００４５】使用した溶液： 緩衝液：６．８ｇのＫＨ2 ＰＯ4 、０．６ｇのＭｇＣｌ
2 、０．３７ｇのＥＤＴＡ、１．８３ｇのニコチンアミ
ド、５１．３５ｇのサッカロース、０．４４ｍｌのメル
カプトエタノールを蒸留水に溶解し５００ｍｌに希釈し
た（ｐＨ＝７．２）。
2 、０．３７ｇのＥＤＴＡ、１．８３ｇのニコチンアミ
ド、５１．３５ｇのサッカロース、０．４４ｍｌのメル
カプトエタノールを蒸留水に溶解し５００ｍｌに希釈し
た（ｐＨ＝７．２）。
【００４６】インキュベーション溶液：次のものをそれ
ぞれ個々に溶解した： ８．６ｍｇのＮＡＤと１．３ｍｌの緩衝液 １０．２ｍｇのＮＡＤＰと１．３ｍｌの緩衝液 ３９．６ｍｇのグルコース−６−リン酸と０．６５ｍｌ
の緩衝液 ３１．６μｌのグルコース−６−リン酸脱水素酵素（１
０００Ｕ／０．９ｍｌ）と０．２８５ｍｌの緩衝液
ぞれ個々に溶解した： ８．６ｍｇのＮＡＤと１．３ｍｌの緩衝液 １０．２ｍｇのＮＡＤＰと１．３ｍｌの緩衝液 ３９．６ｍｇのグルコース−６−リン酸と０．６５ｍｌ
の緩衝液 ３１．６μｌのグルコース−６−リン酸脱水素酵素（１
０００Ｕ／０．９ｍｌ）と０．２８５ｍｌの緩衝液
【００４７】これら溶液は使用直前まで混合しなかっ
た。
た。
【００４８】14Ｃ酢酸塩： 溶液１：２５０μＣｉの14Ｃ酢酸塩を１ｍｌの蒸留水に
溶解した。 溶液２：５１２．５ｍｇの酢酸ナトリウムを１０ｍｌの
蒸留水に溶解した。
溶解した。 溶液２：５１２．５ｍｇの酢酸ナトリウムを１０ｍｌの
蒸留水に溶解した。
【００４９】試験前に、０．１ｍｌの溶液１と０．４ｍ
ｌの溶液２とを混合し２ｍｌの蒸留水に添加した。
ｌの溶液２とを混合し２ｍｌの蒸留水に添加した。
【００５０】エタノール性ＫＯＨを１００ｍｌのエタノ
ールに溶解した。
ールに溶解した。
【００５１】方法：アール．イー．ドゥーガン（Ｒ．
Ｅ．Ｄｕｇａｎ）ら アーカイブズオブ バイオケミス
トリー アンド バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅ
ｓＢｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．） １５２、２１、
（１９７２）
Ｅ．Ｄｕｇａｎ）ら アーカイブズオブ バイオケミス
トリー アンド バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅ
ｓＢｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．） １５２、２１、
（１９７２）
【００５２】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/92 9279−4Ｈ (72)発明者 ヘルムット グリール ドイツ連邦共和国 8011 ヴァーターシュ テッテン ツークスピッツシュトラーセ 146 (72)発明者 ハンス−ヘルムット ヘンシェル ドイツ連邦共和国 8000 ミュンヘン 19 グドランシュトラーセ 18 (72)発明者 ミカエル シュリアク ドイツ連邦共和国 8000 ミュンヘン 80 ノイマルクター シュトラーセ 82 (72)発明者 クラウス ザイベル ドイツ連邦共和国 8032 グレフェルフィ ンク ハバールシュトラーセ ９ (72)発明者 ロランド レザー ドイツ連邦共和国 8133 フェルダフィン ク フィヒテンベーク ２ (72)発明者 ゲルハルド ラング ドイツ連邦共和国 8050 フライジング ランドシューター シュトラーセ 114
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中Ｒ1 は次式 【化２】 式中Ｒ2 は次式 【化３】 と示す）で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、その純
粋な形態のジアステレオマおよびエナンチオマまたは立
体異性体の混合物ならびに生理学的に適合するその塩。 - 【請求項２】 １−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニ
ル）−４−（４′−カルボキシフェノキシ）−ブタンジ
オール−１，３の二種のジアステレオマをお互いから分
離した形態、ジアステレオマ混合物の形態または純粋な
エナンチオマとしての物質。 - 【請求項３】 次の一般式 【化４】 （式中Ｒ1 は次式 【化５】 を示し、ＸとＹとは適当な保護基を示す）で表されるエ
ポキシドをそれ自体既知の方法で対応するｐ−オキシ安
息香酸エステルと反応させ、生成したエステルを可能な
限り鹸化し、存在する保護基を解離し、生成したジアス
テレオマ混合物を可能な限り分離し、保護基を解離する
前または後に分離を行うことを特徴とする請求項１記載
のｐ−オキシ安息香酸誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 ジアステレオマを分別晶出により分離す
ることを特徴とする請求項１記載のｐ−オキシ安息香酸
誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 （１）４−ｔｅｒｔ．ブチルベンズアル
デヒドをハロゲン化アリルマグネシウムと反応させて１
−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）ブテン−３−オ
ール−１を得、（２）生成した１−（４′−ｔｅｒｔ．
ブチルフェニル）ブテン−３−オール−１を酸化して１
−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポ
キシ−ブタノール−１を得、（３）生成した１−（４′
−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−３，４−エポキシ−ブ
タノール−１を４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
と反応させて１−（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）
−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）−ブタ
ンジオール−１，３−ジアステレオマ混合物を得、
（４）ジアステレオマを相互に分離し、（５）分離した
エステルをアルカリ鹸化することを特徴とする１−
（４′−ｔｅｒｔ．ブチルフェニル）−４−（４′−カ
ルボキシフェノキシ）−ブタンジオール−１，３の製造
方法。 - 【請求項６】 請求項１記載のｐ−オキシ安息香酸誘導
体を使用することを特徴とする低脂肪血効果を有す低脂
肪血剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4127800A DE4127800A1 (de) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4127800:3 | 1991-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194316A true JPH05194316A (ja) | 1993-08-03 |
| JPH07113002B2 JPH07113002B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=6438847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4221496A Expired - Lifetime JPH07113002B2 (ja) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | ｐ−オキシ安息香酸誘導体、およびその製造方法ならびにｐ−オキシ安息香酸誘導体を有効成分とする低脂肪血剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149865A (ja) |
| EP (1) | EP0529226B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07113002B2 (ja) |
| AT (1) | ATE116282T1 (ja) |
| DE (2) | DE4127800A1 (ja) |
| DK (1) | DK0529226T3 (ja) |
| EE (1) | EE02939B1 (ja) |
| ES (1) | ES2066522T3 (ja) |
| GR (1) | GR3015467T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10331924B2 (en) | 2016-12-14 | 2019-06-25 | Reliant Immune Diagnostics, Inc. | System and method for audiovisual response to retail diagnostic product |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642867A (en) * | 1968-04-26 | 1972-02-15 | Asahi Chemical Ind | Process for the preparation of a 1 2-bis(4-carboalkoxyphenoxy)ethane |
| US4098816A (en) * | 1973-08-23 | 1978-07-04 | Beecham Group Limited | Polycyclic oxy-aromatic acid |
| DE2460689C3 (de) * | 1974-12-20 | 1980-06-26 | Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen | 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1551416A (en) * | 1976-08-27 | 1979-08-30 | Beecham Group Ltd | Long chain dioxy hypolipidaemics |
| DE3326164A1 (de) * | 1983-07-20 | 1985-01-31 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4778925A (en) * | 1985-12-30 | 1988-10-18 | Klinge Pharma Gmbh | New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| US4713472A (en) * | 1986-05-15 | 1987-12-15 | Eastman Kodak Company | Preparation of dimethyl 4,4'-stilbenedicarboxylate and intermediates therefor |
| JP2700522B2 (ja) * | 1993-06-18 | 1998-01-21 | 三菱化工機株式会社 | 汚泥脱水用デカンタ |
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1991
- 1991-08-22 DE DE4127800A patent/DE4127800A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-20 US US07/811,257 patent/US5149865A/en not_active Expired - Fee Related
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1992
- 1992-06-24 DE DE59201085T patent/DE59201085D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1992-06-24 EP EP92110602A patent/EP0529226B1/de not_active Expired - Lifetime
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